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REVISTA DE DIVULGACIÓN DEL INSTITUTO DE BIOTECNOLOGÍA DE LA UNAM
NÚMERO 32 ENERO-FEBRERO-MARZO DE 2023 ISSN 2954-4718
Toxinas de alacranes, 
víboras y arañas
Nanotecnología y 
bioingeniería en 
la producción de 
medicamentos
Antivenenos contra 
animales ponzoñosos
Medicina molecular y bioprocesos
Generando ciencia y tecnologías para la salud
Producción de 
anticuerpos sin inmunizar 
animales
¿Cómo prevenir obesidad, 
colitis y Alzheimer ?
Descifrando estructuras y 
movimiento de proteínas 
con luz brillante
Toxinas de alacranes, 
víboras y arañas
Nanotecnología y 
bioingeniería en 
la producción de 
medicamentos
Antivenenos contra 
animales ponzoñosos
Producción de 
anticuerpos sin inmunizar 
animales
¿Cómo prevenir obesidad, 
colitis y Alzheimer ?
Descifrando estructuras y 
movimiento de proteínas 
con luz brillante
Medicina molecular y bioprocesos
Generando ciencia y tecnologías para la salud
NÚMER
O 
ESPEC
IAL
Disponible en 
biotecmov.ibt.unam.mx
REVISTA DE DIVULGACIÓN DEL INSTITUTO DE BIOTECNOLOGÍA DE LA UNAM
DIRECTORIO
UNAM
RECTOR
Dr. Enrique Luis Graue Wiechers
SECRETARIO GENERAL
Dr. Leonardo Lomelí Vanegas
SECRETARIO ADMINISTRATIVO
Dr. Luis Álvarez Icaza Longoria 
SECRETARIA DE DESARROLLO INSTITUCIONAL
Dra. Patricia Dolores Dávila Aranda
SECRETARIO DE PREVENCIÓN, ATENCIÓN 
Y SEGURIDAD UNIVERSITARIA
Lic. Raúl Arcenio Aguilar Tamayo
OFICINA DE LA ABOGACÍA GENERAL
Mtro. Alejandro Concha Cantú
COORDINADOR DE LA INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA
Dr. William Henry Lee Alardín
DIRECTOR GENERAL DE COMUNICACIÓN SOCIAL
Lic. Néstor Martínez Cristo
IBt
DIRECTORA
Dra. Laura Alicia Palomares Aguilera
SECRETARIO ACADÉMICO
Dr. Alfredo Martínez Jiménez
SECRETARIA DE VINCULACIÓN
Dra. Brenda Valderrama Blanco
SECRETARIO ADMINISTRATIVO
Lic. Christian Rodríguez Caro
COORDINADORA GENERAL DE DOCENCIA
Dra. Marcela Ayala Aceves
COORDINADOR DE INFRAESTRUCTURA
Dr. Gerardo Corzo Burguete
COORDINADOR DE ANÁLISIS NORMATIVO
Dr. Héctor Rosales Zarco
JEFES DE DEPARTAMENTO
BIOLOGÍA MOLECULAR DE PLANTAS
Dr. José Luis Reyes Taboada
GENÉTICA DEL DESARROLLO Y FISIOLOGÍA MOLECULAR
Dra. Hilda Ma. Lomelí Buyoli
INGENIERÍA CELULAR Y BIOCATÁLISIS
Dr. Guillermo Gosset Lagarda 
MEDICINA MOLECULAR Y BIOPROCESOS
Dra. Leonor Pérez Martínez
MICROBIOLOGÍA MOLECULAR
Dr. Enrique Merino Pérez
EDITOR 
Dr. Enrique Galindo Fentanes
enrique.galindo@ibt.unam.mx
EDITOR EJECUTIVO
Dr. Jaime Padilla Acero
jaime.padilla@ibt.unam.mx
ASISTENTE EDITORIAL
Dra. Mónica Pineda Castellanos
monica.pineda@ibt.unam.mx
COMITÉ EDITORIAL
Dr. Edmundo Calva Mercado 
Dra. Claudia Díaz Camino
Dr. Ricardo Grande Cano
Dr. Carlos Peña Malacara
M.C. Blanca Ramos Cerrillo
Dr. Enrique Reynaud Garza
Dr. Paul Rosas Santiago
Biotecnología en Movimiento Año 9, No. 32. Publicación 
trimestral, editada por la Universidad Nacional Autónoma 
de México, Av. Universidad 3000, Col. Universidad 
Nacional Autónoma de México, C.U. Alcaldía Coyoacán 
C.P. 04510, a través del Instituto de Biotecnología, Av. 
Universidad 2001, Col. Chamilpa, C.P. 62210, Cuernavaca, 
Morelos, México. Tel. +52 777 329 16 71 o -1777 x38122; 
correo electrónico biotecmov@ibt.unam.mx. 
Editores responsables Enrique Galindo y Jaime Padilla. 
Reserva de derechos al uso exclusivo del título:
04-2015-060211444700-102 otorgada por el Instituto 
Nacional del Derecho de Autor. ISSN 2554-4718. 
Responsable de la última actualización M.C. Walter 
Santos. Publicado como HTML y PDF el 15 de marzo del 
2023. 
Disponible en biotecmov.ibt.unam.mx
FOTOGRAFÍA
Colaboración especial del Sistema de Archivos 
Compartidos UAEM-3Ríos (Adalberto Ríos Szalay, 
Ernesto y Adalberto Ríos Lanz).
DISEÑO EDITORIAL E ILUSTRACIÓN
Equipo editorial
NÚMERO 32 ENERO-FEBRERO-MARZO DE 2023 ISSN 2954-4718
Medicina Molecular y Bioprocesos
Presentación editorial 32.0
Un interés dedicado al conocimiento 
y las tecnologías para la salud 
a partir de venenos de alacranes 32.1
Por Lourival Domingos Possani Postay
Antivenenos contra animales ponzoñosos: 
una historia de aventuras científicas 
y de éxitos para México 32.2
Por Alejandro Alagón Cano
Desarrollo de un antiveneno de nueva generación 
para tratar accidentes por picadura 
de alacranes mexicanos 32.3
Por Baltazar Becerril Luján y Lidia Riaño Umbarila
De Japón a México: de neurotoxinas en venenos 
de arañas y de otros animales ponzoñosos 32.4
Por Gerardo Corzo Burguete
¿Por qué investigamos víboras, toxinas 
y antivenenos? 32.5
Por Edgar Neri Castro
Integración productiva desde lo hiper-diminuto 
hasta los procesos bioindustriales: 
la ingeniería bioquímica en acción 32.6
Por Laura A. Palomares, Vanessa Hernández, Martha A. Contreras, 
A. Ruth Pastor y Octavio Tonatiuh Ramírez Reivich
Avances en medicina traslacional 
para entender mecanismos de la salud y 
el tratamiento de enfermedades complejas 32.7
Por Gustavo Pedraza Alva y Leonor Pérez Martínez
Explorando cómo son las proteínas por dentro 
y cómo se mueven: historia, actualidades y retos 
del grupo de Bioquímica Estructural del IBt 32.8
Por Enrique Rudiño Piñera
NÚMER
O 
ESPEC
IAL
Biotecnología en Movimiento, Num. 32 ~ Enero-Febrero-Marzo de 2023 ~ ISSN 2954-4718 
Medicina molecular y bioprocesos 
Generando ciencia y tecnologías para la salud 
Número Especial 
En este número especial de la revista, se relatan historias, conceptos, estrategias científicas y técnicas, así como 
perspectivas académicas y aplicadas, del trabajo de los integrantes del Departamento de Medicina Molecular y 
Bioprocesos (DMM&B), en seguimiento al simposio conmemorativo por los 40 años del Instituto de 
Biotecnología (IBt) desde su fundación (disponible en: https://bit.ly/Sem-DMMB_IBt40). 
El DMM&B surgió hace 21 años (marzo de 2002) y desde su 
creación ha contribuido de manera muy importante a la 
generación de desarrollos tecnológicos de utilidad para la 
sociedad, y de interés para el sector productivo. En este 
departamento se desarrolla investigación básica y aplicada y, 
desde distintas perspectivas se atienden aspectos relevantes 
de la salud humana. La riqueza y versatilidad de los proyectos 
permite ver la importancia del trabajo colaborativo que se 
desarrolla en el IBt, ya que está organizado en varios grupos y 
consorcios (grupos asociados) que hace posible impulsar 
proyectos con mayor alcance, que serían impracticables para 
personas o equipos individuales. 
 
Los artículos de este número especial, escritos por los/las líderes y el personal académico del departamento, 
describen sus descubrimientos, modelos de estudio, sus estrategias experimentales y capacidades técnicas, 
publicaciones y gestiones, así como las aplicaciones médicas preventivas o terapéuticas. Considerando 
aspectos básicos, se cubren aquellos sobre la estructura y función de varias biomoléculas propias de los 
organismos vivos. Algunas participan en el metabolismo celular (enzimas alostéricas, proteasas). Otras 
moléculas neurotóxicas producidas por arácnidos y reptiles han servido para estudiar sus efectos y producir 
anticuerpos neutralizantes en distintos “formatos”, que son capaces de restaurar rápidamente la salud en caso 
de intoxicación por venenos de animales ponzoñosos (alacranes, serpientes o arañas mexicanos y de diversas 
zonas del mundo). 
Hay otras moléculas características de la inflamación asociada con algunas enfermedades infecciosas, con 
padecimientos autoinmunes y con enfermedades crónico-degenerativas (diabetes, colitis, Alzheimer) y la 
intención de probar, inducir o producir compuestos preventivos y terapéuticos contra estas moléculas. También 
se describen investigaciones sobre evaluaciones clínicas y para la producción de anticuerpos recombinantes y de 
antivenenos, así como tecnologías y alternativas para generar vacunas de calidad. Los objetivos, logros y 
perspectivasen cada área de investigación muestran ejemplos de colaboración, innovación y vinculación interna 
y externa. 
Líderes académic@s del DMM&B, expositores en el 
simposio; autores y autoras de los artículos de este 
número
https://bit.ly/Sem-DMMB_IBt40
Varios descubrimientos o invenciones resultantes han sido protegidos para transferir tecnologías que puedan 
entrar al circuito comercial, así como ofrecer servicios tecnológicos; esto con el fin de satisfacer demandas 
sociales (antivenenos) contra el alacranismo y el viperismo, así como el desarrollo de anticoagulantes, nuevos 
antibióticos, antiinflamatorios y vacunas de nueva generación. 
Confiamos que este número especial de la revista, sobre una promisoria área de desarrollo académico, 
profesional e interinstitucional, sea de interés de las y los lectores, considerando las vocaciones y trayectorias 
personales que la han hecho posible. 
Dra. Leonor Pérez Martínez, Jefa del Departamento, Editora invitada 
Un interés dedicado al conocimiento y las tecnologías para la
salud a partir de venenos de alacranes
Lourival Domingos Possani Postay
Palabras clave: arácnidos, canales iónicos, antivenenos, péptidos antimicrobianos, noxiustoxina
El Dr. Possani es Investigador Emérito de la UNAM y un reconocido científico a nivel internacional que ha con-
tribuido importantemente al conocimiento, formación de recursos humanos y a la propiedad intelectual sobre
animales venenosos, en particular los alacranes.
contacto: lourival.possani@ibt.unam.mx
El veneno de los alacranes
Los alacranes son artrópodos pertenecientes al gru-
po de los arácnidos. Son animales muy antiguos que
aparecieron en la superficie terrestre hace más de
450 millones de años. Durante este amplio periodo de
tiempo, hubo oportunidad para seleccionar muchas
sustancias en su veneno, que les ha permitido de-
fenderse de sus depredadores y obtener las presas
de las que se alimentan. La biodiversidad de estos
arácnidos es enorme: se conocen cerca de 2 mil 700
especies distintas, de las cuales México tiene por lo
menos 280, además de las que aún no han sido des-
critas.
El veneno de alacrán de cualquier especie contiene
una mezcla bastante compleja con miles de sustan-
cias con una diversidad de funciones que seguimos
descubriendo. Lo que mejor sabemos hoy es que en
sus venenos hay gran cantidad de compuestos de ti-
po proteico, como péptidos (pequeñas proteínas), con
efectos tóxicos que interfieren con la comunicación
celular, principalmente en células excitables como las
células nerviosas y musculares, en cuyas membranas
existen otras moléculas de gran tamaño —los cana-
les iónicos— (que describimos más adelante) y que
son necesarias para la comunicación sensorial y mo-
tora.
Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-1 Número especial
Sabemos también que hay muchos otros componen-
tes proteicos y no proteicos con función desconocida.
Los canales iónicos son poros moleculares que controlan actividades celula-
res vitales
Las membranas celulares contienen insertadas algu-
nas proteínas que funcionan como canales iónicos; es
decir, forman ‘poros’ a nivel molecular que permiten
para cada caso, el paso de iones específicos, prin-
cipalmente átomos eléctricamente cargados de sodio
(Na+), potasio (K+), calcio (Ca2+) y cloro (Cl�). Sus
concentraciones relativas a cada lado de la membrana
regulan la polaridad (esto es, el nivel de acumulación
de cargas a uno y otro lado de ésta) de las membra-
nas celulares, que es una característica de las células
vivas, lo cual se mantiene a través de procesos activos
y selectivos de transporte. El movimiento de los iones
durante la conducción nerviosa y la excitación muscu-
lar (lo que se llama, en términos técnicos, “potenciales
de acción”), genera corrientes eléctricas a través de
ellos, que podemos medir —en milivolts (mV) — en
sistemas experimentales [Fig. 1]
Figura 1: Modelo molecular (representación) de proteínas que muestran dominios en ambos lados de la membrana
celular y componentes asociados en un complejo multimérico [adaptado de Dreamstime ©].
Esto es importante saberlo, porque los componentes
mejor conocidos de los venenos de alacrán son pép-
tidos que reconocen canales iónicos de sodio (afec-
tando principalmente sus mecanismos de apertura y
cierre), de potasio (bloqueando los canales) o de cal-
cio (como modificadores y bloqueadores de canales);
también existe un péptido llamado ‘intercambiador’,
que afecta canales de cloro.
Actualmente sabemos que estos péptidos o pequeñas
proteínas —cuyas unidades en secuencia lineal son
aminoácidos (aa)— existen en dos grandes grupos: a)
www.biotecmov.ibt.unam.mx/numeros/32/1.html Pág 2 de 13
Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-1 Número especial
péptidos de alrededor de 65 aa que reconocen cana-
les iónicos de sodio, y b) péptidos de cerca de 40 aa
que reconocen canales de potasio, calcio y cloro. Los
mecanismos moleculares de acción de las toxinas pa-
ra canales de sodio y potasio son conocidos, para lo
cual, recomiendo, para el público especializado, una
revisión general de estos hallazgos disponible en va-
rias de las publicaciones científicas de nuestro grupo
de investigación [ver ejemplo en la referencia 1].
Existen otros componentes conocidos como son los
antibióticos que son péptidos (Hadrurina, Imperatoxi-
na y Vejovina); los péptidos con actividad antiparasita-
ria (Escorpina), insecticida (Faiodotoxina); y las enzi-
mas (fosfolipasas, hialuronidasas, lisozimas, antarea-
sas y metaloproteinasas), que participan en reaccio-
nes bioquímicas de degradación. También se han re-
conocido péptidos analgésicos, agentes antiepilépti-
cos, péptidos similares a la bradicinina (que, actuan-
do como vasodilatador en el organismo, tiene otros
efectos fisiológicos), así como moléculas que degra-
dan grasas (llamados “agentes lipolíticos”) y péptidos
que forman poros en las membranas.
Lo que sabemos sobre las toxinas del veneno de alacranes
Antes de mencionar algunos trabajos específicos rea-
lizados en México, quiero mostrar cuál es el estado
del arte sobre la estructura y función de los venenos.
Esto requiere algunos conceptos para entender cómo
es que estas toxinas, después de una picadura, cau-
san los efectos en las células y órganos del cuerpo.
Partiendo de lo que explicamos sobre las proteínas de
membrana (canales iónicos), diremos que están muy
relacionados a los cambios de polaridad eléctrica (po-
sitiva, negativa, o neutral), a lo largo o en zonas parti-
culares de las membranas de músculos y nervios du-
rante los llamados “potenciales de acción” (que se han
definido antes).
En el caso de los canales de iones sodio y potasio, se
conocen las secuencias de aminoácidos (esto es, el
orden en el que se encuentran constituyendo una pro-
teína) y su forma tridimensional, las cuales son muy
parecidas entre ellas. Estos canales proteicos contie-
nen 4 componentes, llamados subunidades o monó-
meros, los cuales, al asociarse, forman un poro, per-
mitiendo el paso de los iones por su interior y de un
lado a otro de la membrana celular. La primera publi-
cación sobre el canal de potasio fue hecha por el gru-
po del Dr. Roderick MacKinnon, del Instituto Médico
Howard Hughes (HHMI - Universidad Rockefeller, EE.
UU.), quien ganó el Premio Nobel de Química en 2003
por este trabajo.
www.biotecmov.ibt.unam.mx/numeros/32/1.html Pág 3 de 13
Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-1 Número especial
Cuando los alacranes pican con su cola en un determi-
nado tejido, las toxinas de su veneno ‘reconocen’ (quí-
micamente) a estos canales iónicos (como una llave a
su cerradura) en las células, e interaccionan causando
lo que se conoce como una despolarización anómala,
ocasionado que presenten los efectos fisiológicos per-
niciosos asociados a los síntomas de envenenamien-
to (parálisis, asfixia, entre otros), que pueden llegar a
producir la muerte del individuo picado.
Un vistazo al funcionamientode los canales iónicos
De manera general, en esta sección les mostraré al-
gunos aspectos del funcionamiento de los canales de
membranas celulares, para iones de sodio [Na+] y po-
tasio [K+], los cuales son afectados por las toxinas de
los alacranes.
Normalmente, los canales son producto de la aso-
ciación de dos o más proteínas que atravesando la
membrana celular, forman unidades de poro en varios
tipos de células, como se puede apreciar en la figura 1.
Figura 2: Tipos de movimientos moleculares a través de la membrana celular, mediado por poros, transportadores y
canales iónicos. [adaptado de *Dreamstime* ©].
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Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-1 Número especial
A través de las membranas se mueven distintas mo-
léculas, en ambos sentidos y por diferentes mecanis-
mos. El que nos interesa aquí es el transporte por ca-
nales iónicos regulables, con ‘compuertas’ [Fig. 2, re-
cuadro rojo]. Estos canales experimentan cambios de
forma que abren o cierran ‘compuertas’ por donde flu-
ye o se bloquea el paso de iones. Podemos detectar
microcorrientes a través de sistemas experimentales
de membranas con canales insertados.
La polaridad de una membrana (como en las baterías),
se refiere al nivel de acumulación de cargas a uno y
otro lado de ésta, que se mide en miliVolts (mV); la
despolarización ocurre cuando las cargas se mueven
de un lado a otro (¡es una corriente que dura milise-
gundos!) a través y por la superficie de la membra-
na, por efecto de algún estímulo (p. ej., la propaga-
ción de un potencial de acción —o impulso nervioso—
o una activación neuronal para contraer un músculo).
Se distinguen varios pasos del proceso y cambios en
su identidad y duración por efecto de las toxinas [Fig.
3].
En estado basal o de equilibrio, y con base en pro-
cesos de transporte activo (que consumen energía),
hay mayor concentración de iones de sodio en el exte-
rior y más de potasio adentro de la célula; esto puede
cambiar drástica y rápidamente por la actividad de los
canales (despolarización). En sistemas experimenta-
les, es posible medir los cambios en la polaridad por la
adición de sustancias efectoras, y en este caso, por la
presencia de los venenos de alacranes [Fig. 4].
En la figura 5 se muestra un dibujo esquemático que
ilustra el mecanismo molecular de acción de las toxi-
nas del alacrán en los canales para iones de sodio y
potasio, capaces de modificar los potenciales de ac-
ción de las células excitables. Las toxinas que afectan
los canales de sodio son de dos tipos: alfa (α) y beta
(β), las cuales interaccionan con la subunidad IV (D-
IV) o subunidad II (D-II), respectivamente. Las toxinas
llamadas alfa causan un retraso en el cierre del ca-
nal, prologando el potencial de acción, mientras que
las beta inducen a los canales a abrirse a potenciales
más negativos [Fig. 5, Izq.]. En esta misma podemos
observar a la toxina tipo (α-KTx) que bloquea la salida
de potasio [Fig. 5, Der.].
Varios investigadores hemos estudiado la estructura fi-
na de los canales (sus componentes) y de varios pép-
tidos presentes en los venenos, para saber qué par-
tes de sus moléculas están involucradas en funciones
normales o anómalas y, aprovechar ese conocimiento
para mejorar antivenenos, diseñar fármacos, entender
la evolución de interacciones depredador-presa, entre
otros [1, 2, 3, 5].
www.biotecmov.ibt.unam.mx/numeros/32/1.html Pág 5 de 13
Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-1 Número especial
Figura 3: Comparación del perfil del potencial de membrana en sistema basal (izquierda) y modificado por la acción del
veneno (derecha).
El trabajo hecho en México
Les comparto los cuatro eventos históricos que resu-
men el trabajo y experiencia que hemos acumulado, al
investigar los componentes del veneno de alacranes
en México:
1. La colecta de alacranes en su hábitat, la purifica-
ción de las toxinas incluyendo la determinación
de la estructura y función, así como, un intento
para obtener una vacuna sintética en contra del
piquete de alacrán [4].
2. El aislamiento de los genes (que son los elemen-
tos que dan las instrucciones para “codificar” ta-
les proteínas) y su posterior clonación (inserción
en una determinado conjunto de genes) para la
obtención de toxinas recombinantes (híbridas) a
las que se les ha añadido, molecularmente, algu-
nas secuencias de nucleótidos que codifican pa-
ra proteínas llamadas ‘acarreadoras’ que sirven
para tener un mayor efecto inmunogénico (esto
es, una mayor capacidad para producir anticuer-
pos) para la producción de antivenenos, tanto en
ratones, como conejos y caballos [6].
3. La utilización de equipos y técnicas modernas
que han permitido obtener información del to-
tal de las proteínas (proteómica) y del mate-
rial genético (los ARN mensajeros) (transcrip-
tómica) que existen en los componentes del
veneno, facilitando la identificación de insec-
ticidas, moduladores de la respuesta inmune,
anti-maláricos, antibióticos peptídicos y, en años
recientes (2019), de antibióticos no proteicos
del tipo de compuestos orgánicos heterocíclicos
de bajo peso molecular (ver [BiotecMov 18: 20-
22] y explicado más adelante), muy eficientes
para el control de bacterias como Staphylococ-
cus aureus (causante de infecciones en piel y
otras complicaciones graves) y Mycobacterium
tuberculosis (agente causal de la tuberculosis)
[10].
4. Un cuarto grupo de eventos incluye las gestiones
para proteger y comercializar algunos productos
(ver [BiotecMov 31 .5]) y la planificación de pro-
yectos futuros sobre las enzimas (proteínas que
tienen capacidad de llevar a cabo reacciones es-
pecíficas) de los alacranes, los componentes no
proteicos y la posible determinación del genoma
de un alacrán mexicano [9].
www.biotecmov.ibt.unam.mx/numeros/32/1.html Pág 6 de 13
https://biotecmov.ibt.unam.mx/services/pdfDownloader.php?id=MTgqKl8qKjU=
https://biotecmov.ibt.unam.mx/services/pdfDownloader.php?id=MTgqKl8qKjU=
https://biotecmov.ibt.unam.mx/numeros/31/5.html
Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-1 Número especial
Figura 4: Comparación del perfil del potencial de membrana en sistema basal (izquierda) y modificado por la acción del
veneno (derecha).
Los reportes principales del grupo
Un par de artículos científicos primigenios sobre las to-
xinas que estudiábamos fueron publicados, uno en la
revista Carlsberg Research Communication [2] y otro
en la revista Nature [3], en donde describíamos la es-
tructura y la función de la Noxiustoxina (NTX), un pép-
tido de 39 aminoácidos purificado del veneno del ala-
crán de Nayarit Centruroides noxius, revelando que es
un bloqueador de canales de potasio.
Esta toxina se sintetizó químicamente para caracteri-
zarla mejor y sirvió como primera patente de invención
concedida en los EE. UU., en mayo de 1990, al enton-
ces Centro de Investigación sobre Ingeniería Genética
y Biotecnología (CEINGEBI) de la UNAM, actualmente
Instituto de Biotecnología.
Figura 5: Representación gráfica de la interacción de toxinas de alacrán y los canales iónicos que ocasiona la despolari-
zación anómala de las células sensoras o motoras (ver Fig. 4].
www.biotecmov.ibt.unam.mx/numeros/32/1.html Pág 7 de 13
Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-1 Número especial
Al mismo tiempo que trabajamos con la NTX nos de-
dicamos al estudio de las toxinas que afectan el fun-
cionamiento de canales de sodio. Como son el tipo de
toxinas que realmente influyen más en los procesos
de intoxicación, dedicamos mucho tiempo y esfuerzo
para desarrollar una vacuna sintética que protegiera a
los humanos en contra del piquete de alacranes.
La toxina 2 de este alacrán nayarita (C. noxius) llama-
da Cn2 —que es la toxina más potente conocida de un
alacrán mexicano y que reconoce con mucha rapidez
canales de sodio denominados tipo Nav1.6— contiene
66 aminoácidos, expone cuatro de los llamados enla-
ces disulfuro |-S—S-| que ‘amarran’distintas partes de
la cadena peptídica. Esta toxina, con 2.5 microgramos
por 20 g de peso corporal, causa una letalidad prome-
dio del 50 % del grupo de ratones sometidos al ensayo
toxicológico (una DL 50 o dosis letal media compara-
tivamente baja). Estas fueron algunas de las razones
de nuestro interés por purificar y caracterizar esta to-
xina.
Usando varias técnicas sofisticadas, pero que actual-
mente son estándar en un laboratorio de Bioquímica,
la toxina se purificó y se dilucidaron tanto su secuencia
primaria como su estructura tridimensional. Esta últi-
ma fue determinada en colaboración con la Dra. Muriel
Delepierre del Instituto Pasteur en París.
También purificamos y secuenciamos una serie de to-
xinas similares de otras especies de alacranes mexi-
canos [mencionados en la Ref. 1], e implementamos la
síntesis química de segmentos de estas toxinas para
su uso como posibles inmunógenos capaces de gene-
rar anticuerpos protectores (esto es, anticuerpos que
neutralizan a la toxina en cuestión) en animales expe-
rimentales.
¿Vacunas o antivenenos contra alacranes?
Con la intención de reducir los efectos de alacranismo
en México sabíamos que este conocimiento era impor-
tante, y queríamos desarrollar una vacuna en contra
del veneno de los alacranes mexicanos. Sintetizamos
entonces cientos de péptidos con secuencias parcia-
les de las toxinas y en experimentos cuidadosos, estos
péptidos fueron ensayados en ratones.
Estos péptidos, que funcionan aquí como “antígenos”,
sí generan anticuerpos que reconocen a la toxina. Sin
embargo, desafortunadamente, la afinidad (esto es, la
capacidad y fuerza con la que un antígeno se une a
su anticuerpo) de este grupo de anticuerpos, deriva-
dos de la inmunización, no fue capaz de proteger in
vivo a los animales previamente inmunizados con di-
chos péptidos sintéticos. Consecuentemente, esto nos
llevó a publicar en la revista Vaccine, un artículo donde
concluimos que esta estrategia no era la más adecua-
da para atacar el problema del envenenamiento por
picadura de alacranes [4], que es un evento muy agu-
do que sucede muy rápidamente.
A partir de esta experiencia, diseñamos otra estrate-
gia y entablamos una larga y duradera colaboración
con el laboratorio del Dr. Francisco Bolívar Zapata [5]
para ahondar en el conocimiento de los genes y avan-
zar en la síntesis de la toxina Cn2 completa y activa,
para probar las aplicaciones terapéuticas de la inge-
niería genética. El gen sintético de Cn2 fue introducido
en bacterias Escherichia coli (que abundan en nuestro
intestino y que son un modelo de trabajo muy usado
en la biología molecular) y crecidas para producir una
toxina modificada para inmunizar.
Por otro lado, se habían incorporado mutaciones es-
pecíficas a este ADN (que se traducen en cambios
de ciertos aminoácidos de la Cn2), para identificar los
segmentos activos de la toxina. Finalmente, los frag-
mentos de ADN de alacranes que codifican para la
toxina Cn2, y para otras toxinas similares aisladas de
Centruroides limpidus (alacrán de Guerrero y Morelos)
y Centruroides suffusus (alacrán de Durango), se mo-
dificaron para producir moléculas híbridas, que iban
fusionadas a una proteína ‘acarreadora’ llamada thio-
redoxina.
Estas proteínas híbridas son menos tóxicas, pero son
excelentes inmunógenos para la producción de anti-
cuerpos protectores en ratones, conejos y caballos.
Además, han sido capaces de proteger en los mode-
www.biotecmov.ibt.unam.mx/numeros/32/1.html Pág 8 de 13
Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-1 Número especial
los de ensayo, en contra de todos los venenos de ala-
cranes peligrosos aplicados, como se describió en un
reporte que publicamos en la revista Toxicon [6].
Con todo, esta estrategia se patentó y la UNAM licen-
ció los derechos de la patente a Laboratorios Silanes
S.A. de C.V., y su subsidiaria Instituto Bioclon S.A. de
C.V., para la producción de antivenenos. Esto sustitui-
ría al uso de macerados de las glándulas venenosas
de alacrán que usualmente se inyectan en caballos
con el fin de generar el complejo coctel de anticuer-
pos que típicamente se encuentran en las preparacio-
nes de antivenenos que usan tal técnica de inmuniza-
ción.
Antivenenos de nueva generación
Asimismo, la toxina Cn2 fue utilizada para la produc-
ción de anticuerpos monoclonales (generados como
poblaciones únicas e inmunológicamente muy especí-
ficos), que a su vez sirvieron para diseñar una estra-
tegia de producción para un nuevo tipo de antiveneno
anti-alacránico. Una de las poblaciones de anticuerpos
obtenidos (con código BCF2), mostró ser neutralizan-
te, no sólo de la toxina nativa Cn2, sino también en
contra del veneno total de Centruroides noxius. Más
aún, un fragmento ‘recortado’ (denominado “F·a·b”)
del anticuerpo monoclonal BCF2, también era neutra-
lizante [7].
Esto fue el punto de partida para que el grupo de nues-
tro colaborador, el Dr. Baltazar Becerril y de su estu-
diante, actualmente la investigadora Dra. Lidia Riaño,
se dedicaran a optimizar la producción y capacidades
neutralizantes de los anticuerpos monoclonales. Esto
implicaba encontrar aquellos fragmentos del anticuer-
po BCF2 que conservaran las funciones de los sitios
de acoplamiento con la toxina (que se localizan en los
conocidos como ‘dominios variables’ de los anticuer-
pos/ inmunoglobulinas; (ver art. 32. 3 en este núme-
ro).
Esta población podría seleccionarse usando una téc-
nica sofisticada llamada ‘despliegue en fagos’. Al final,
se obtienen secuencias de ADN recombinante para
producir proteínas que actúan como ‘anticuerpos de
cadena única’ (abreviado ScFv, en la literatura científi-
ca), que son capaces de neutralizar a la o las toxinas
principales de todos los alacranes peligrosos a los hu-
manos del país. Empleando técnicas genéticas, pero
ahora usando ADN humano, se generó una colección
(o “banco”) del cual pudieran obtenerse segmentos de
anticuerpos humanos de cadena única que protejan
en contra de los principales venenos de alacranes de
México y de los Estados Unidos. Se registraron varias
patentes al respecto y se espera que alguna compañía
farmacéutica pueda usar este producto recombinante
para substituir el antiveneno obtenido actualmente de
caballos, por antivenenos de origen humano [8], aho-
ra producidos en fermentadores. Esta información se
describe con más detalle en el artículo del Dres. Bal-
tazar y Riaño en este número [BiotecMov 32.3]
www.biotecmov.ibt.unam.mx/numeros/32/1.html Pág 9 de 13
http://biotecmov.ibt.unam.mx/numeros/32/3.html
Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-1 Número especial
El uso de nuevas tecnologías
En una tercera etapa de nuestro trabajo, avanzamos
hacia el uso de los métodos de secuenciación masiva
(ver artículo de R. Grande en [BiotecMov 13: 12-21]
para la caracterización de transcritos de genes (los
fragmentos de ARN que son ‘leídos’ por complejos
moleculares de las células para sintetizar una proteí-
na), que codifican para todas las proteínas en las glán-
dulas productoras de veneno de los alacranes; es de-
cir, las que se obtienen a partir del ARN aislado de las
células productoras de veneno y que —utilizando apli-
caciones de la bioinformática para el procesamiento y
análisis computacional de secuencias— permite dilu-
cidar las secuencias nucleotídicas que codifican para
la síntesis de todas las proteínas del veneno. Esto nos
proporcionó información bajo el enfoque de la trans-
criptómica, que junto con otros complementarios po-
dría ser llamado el venoma, con todos aquellos com-
ponentes genéticos, proteicos y metabólicos involucra-
dos en la producción de los venenos por los alacra-
nes.
A esto sumamos estudios por otras técnicas de se-
paración e identificación como la Espectrometría de
Masas, que permite reconocer las proteínas del ve-
neno como estrategia de la investigación en proteómi-
ca. Esta aproximación técnica permitió obtener miles
de nuevas secuenciasde las proteínas presentes en
los diversos venenos de los alacranes. En los últimos
años, varios estudiantes de doctorado trabajaron, pu-
blicaron y se graduaron con este tema [9].
En este respecto, debo mencionar que el trabajo de
identificación de nuevos componentes de los venenos
de alacranes se continuó con el descubrimiento de la
existencia de muchos péptidos con funciones antibió-
ticas e insecticida, tales como: Hadrurina, Vejovina,
Faiotoxina, Imperatoxina y Escorpina, que se descri-
ben más adelante.
Nuevas sorpresas: componentes que no son proteicos
Desde los primeros trabajos de separación de los ve-
nenos con técnicas cromatográficas, encontramos que
usando ‘filtración molecular’ —que separa por tama-
ños— se podía identificar una fracción de moléculas
de bajo peso molecular, que contenía gran cantidad
de substancias de naturaleza no-proteica, esto es, que
no eran polímeros de aminoácidos.
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Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-1 Número especial
Debido al interés médico apremiante por conocer los
componentes que causaban la intoxicación de pique-
tes de alacranes en humanos, esto nos impulsó a ana-
lizar los componentes no proteicos de forma inmedia-
ta. Por ejemplo, hace poco reportamos la existencia de
un alcaloide en el veneno de un alacrán del Estado de
Hidalgo (Megacormus gertschi), cuya función todavía
es desconocida. Este trabajo se hizo en colaboración
con el grupo del Dr. Richard Zare, de la Universidad de
Stanford en California, EE.UU. Se determinó la estruc-
tura del alcaloide y también se logró la síntesis quími-
ca del mismo.
Más recientemente, con el mismo grupo del Dr. Zare,
identificamos dos compuestos no proteicos en el ve-
neno de un alacrán del Estado de Veracruz de la espe-
cie Diplocentrus melici [10]. El veneno de este alacrán,
al extraerse es hialino –transparente-; pero en contac-
to con el oxígeno del aire, adquiere color. Entonces,
intentamos identificar si había pigmentos y en cambio,
encontramos dos compuestos con estructura química
semejante a las benzoquinonas, las que, por la con-
formación de su molécula, adquieren la capacidad de
interactuar con la luz y mostrar color. El veneno como
tal, no contiene pigmentos, aunque incluye precurso-
res de los pigmentos; digamos que son las moléculas
necesarias para sintetizarlos.
Esto explica que un extracto obtenido con acetona co-
mo solvente permitió obtener ahora, dos pigmentos
coloridos: uno azul y otro rojo, cuyas estructuras quí-
micas se determinaron [Fig. 6] En una colaboración
con la Universidad de Stanford, se sintetizaron ambos
pigmentos en el laboratorio y se obtuvieron cristales
de ellos. La estructura química se pudo confirmar por
difracción de rayos-X, colaborando asimismo con el
Instituto de Química de la UNAM.
Este hallazgo nos sugirió hacer ensayos de posibles
efectos terapéuticos, ya fuera como antibióticos (para
eliminar bacterias patógenas) o como supresor de cé-
lulas neoplásicas (tumorales) en cultivos in vitro, para
tratamientos de cáncer por quimioterapia.
En el primer caso, se pudo verificar que los compues-
tos funcionan como antibióticos que impiden el cre-
cimiento de la bacteria Mycobacterium tuberculosis,
causante de la tuberculosis humana. Esto se reportó
en una muy importante revista de los EE. UU.: Pro-
ceedings of the National Academy of Sciences. [revis-
ta conocida como P.N.A.S., 10]. Esto se llevó a cabo
gracias a la colaboración con el grupo del Dr. Rogelio
Hernández Pando del Instituto Nacional de Ciencias
Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ) de
la Secretaría de Salud, en la ciudad de México.
Es importante mencionar que se comprobó la eficien-
cia del antibiótico azul para el control de la tubercu-
losis, tanto en un sistema de cultivo in vitro, como en
experimentos in vivo realizado en ratones, que presen-
taban un cuadro inducido de esta enfermedad; la apli-
cación de este antibiótico se hizo por aspersión direc-
tamente dirigida a los pulmones. Debido al éxito obte-
nido con estas substancias obtenidas de precursores
aislados del veneno del alacrán D. melici, se redactó
y sometió una solicitud de patente (UNAM-Nutrición-
Stanford), para proteger el aprovechamiento de este
uso de los precursores obtenidos del veneno de ala-
crán.
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Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-1 Número especial
Figura 6: Estructura de las benzoquinonas derivadas de precursores químicos encontrados en el veneno del alacrán
Diplocentrus melici
En el otro caso, el efecto de dichas benzoquinonas se
ensayó en cultivos de células neoplásicas (cancero-
sas) en tres experimentos: en unas derivadas de un
tipo de leucemia (células Jurkat), otras del tipo rab-
domasarcoma (E671) y de neuroblastoma de médu-
la (SH-SY5Y); mostrando que las moléculas probadas
causaron una letalidad mayor en los tres tipos celu-
lares respecto a los controles; sin embargo, no tuvie-
ron efecto en células de adenocarcinoma de pulmón
(A549). Esto último resultó ser muy importante porque
permitió ensayar las benzoquinonas en tejido pulmo-
nar infectado con M. tuberculosis, sin generar neumo-
nía. Otras pruebas clínicas, le darán mayor viabilidad
como alternativa terapéutica eficaz, segura y accesible
contra este tipo de padecimientos.
Agradecimientos
Estos trabajos fueron apoyados económicamente por
la UNAM (principalmente por DGAPA), el CONACyT,
el Instituto Médico Howard Hughes, los N.I.H. de los
EE.UU., la Fundación Bill y Melinda Gates, y los Labo-
ratorios Silanes S.A. junto a su subsidiaria, el Instituto
Bioclon S.A., entre los principales.
Referencias
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Antivenenos contra animales ponzoñosos: una historia de aven-
turas científicas y de éxitos para México
Alejandro Alagón Cano
Palabras clave: venenos, alacranes, serpientes, monstruo de Gila, faboterápicos, caballos
Médico cirujano, Maestro y Doctor en Investigación Biomédica Básica por la UNAM. Hizo un postdoctorado
en la Rockefeller University en Nueva York. Sus intereses de investigación son los venenos y los antivenenos.
Tiene dos antivenenos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA). En 2004 le fue otorgado el Pre-
mio Universidad Nacional y, en 2005, el Premio Nacional de Ciencias y Artes 2005. En 2013 recibió el Premio
Luis Elizondo del Sistema Tecnológico de Monterrey. En marzo de 2018 fue nombrado Investigador Emérito
de la UNAM.
contacto: alejandro.alagon@ibt.unam.mx
El veneno de los alacranes
México es un país con una diversidad enorme de
especies, vegetales y animales. Su fauna venenosa
es también considerable, ya que cuenta con víboras
(cascabeles, nauyacas y cantiles), serpientes de co-
ral, arañas (viudas negras y violinistas) y alacranes.
Las picaduras y mordeduras en la población humana
son muy frecuentes y su tratamiento requiere del uso
de antivenenos [Fig.1]
¿Dónde nace mi interés por los venenos y los antivenenos?
A mi abuelo Alejandro, nacido en Pénjamo, Guana-
juato, le gustaba más la ganadería que la agricultura,
por lo que compró un terreno selvático en el munici-
pio de Venustiano Carranza, Puebla (antes Agua Fría)
y con mucho esfuerzo lo convirtió en un rancho ga-
nadero, tanto para la producción de carne como de
leche.
Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-2 Número especial
Figura 1: Fauna peligrosa para las personas. (a) alacranes, (b) araña viuda negra, (c) víbora de cascabel, (d) serpiente
de coral. Los números indican el número de casos reportados por año en México.
Ahí fue donde conocí, o me conoció, don Ramón, a la
edad de tres meses. Don Ramón fue uno de los tra-
bajadores que ayudaron a mi abuelo a desmontar el
monte y convertirlo en potreros para ganado a fuerza
de hacha y machete. A don Ramón le mordió una “cua-
tro narices”, también conocida como nauyaca (Both-
rops asper), años antes de mi nacimiento (1954). Ca-
si muere pues no había antiveneno; sangraba por las
encías, vomitaba sangre y defecaba heces sanguino-
lentas; el músculo de su pantorrilla derecha, donde le
mordió la víbora, se destruyó casi por completo y que-
dó semi incapacitado, aún así siguió trabajando co-
mo jardinero del rancho “Ojo de Agua”. Cada vez que
iba al rancho le pedía que me contara sobre cómo lle-
gó, casi desmayado, a buscar ayuda. Ése fue mi pri-
mer encuentro de una persona mordida por una víbo-
ra.
Antes de entrar a la primaria me compré un álbum
de estampitas de Walt Disney sobre el Desierto de
Arizona-Sonora. Ahí conocí a mi animal favorito, el
monstruo de Gila (Heloderma suspectum), que junto
con su primo hermano, el lagarto ‘enchaquirado’ (He-
loderma horridum), son los únicos reptiles con patas
venenosas en el planeta. En el Museo de Historia Na-
tural de Chapultepec de la Ciudad de México, en la
mera entrada, había un terrario con dos Heloderma
suspectum vivos; era lo mejor que tenía ese hermoso
museo. Después aprendí que los Heloderma eran fó-
siles vivientes que durante 50 millones de años habían
cambiado muy poco [Fig. 2].
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Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-2 Número especial
Entré a estudiar medicina en la UNAM en 1973. Ahí
concursé para ser instructor de Bioquímica, lo que
quería decir: dar las prácticas de laboratorio a los estu-
diantes de medicina, e impartir clases cuando el titular
de la materia no podía dar la clase. En estos intríngulis
conocí al Dr. Lourival D. Possani, que entonces estaba
a prueba para conseguir un contrato en la universidad.
Me dio a escoger entre dos proyectos; elegí el que te-
nía que ver con el aislamiento y caracterización de la
toxina principal del veneno del alacrán brasileño, co-
múnmente conocido como escorpión amarillo (Tityus
serrulatus), por una simple razón: el alacranismo en
México era y es, la primera causa de envenenamiento
por animales ponzoñosos, y lo que pudiera aprender
del alacrán brasileño me permitiría aplicarlo a los ala-
cranes mexicanos.
Figura 2: Los Heloderma: el lagarto ‘enchaquirado’ (arriba) y el monstruo de Gila (abajo). (B) Portada de un suplemento
infantil dominical de 1991, sobre el trabajo del Dr. Alagón.
Logré purificar la toxina del alacrán brasileño y el Dr.
Possani me apoyó para irme a la Rockefeller Univer-
sity para obtener su composición bioquímica; me fui
seis meses a la ciudad de Nueva York. Fueron meses
de mucho trabajo que cristalizaron en un par de ar-
tículos en revistas científicas, pero, sobre todo, me di
cuenta de que lo mío era la investigación biomédica y
que tenía la capacidad para hacerla.
El proyecto que el Dr. Te Piao King me asignó duran-
te esos seis meses en la Rockefeller University fue la
identificación de alergenos de venenos de avispas, al
mismo tiempo que trabajaba en la composición de la
toxina de Tityus serrulatus. Los alergenos son subs-
tancias, mayormente proteínas, que causan respues-
tas alérgicas en las personas sensibles, inclusive reac-
ciones anafilácticas que pueden ser letales. Con ayu-
da de investigadores de la Johns Hopkins University
pudimos encontrar y caracterizar, en este caso, a los
principales alergenos de las avispas Dolichovespula y
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Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-2 Número especial
Vespula, el llamado ‘antígeno 5’, la enzima fosfolipa-
sa A1 y otra conocida como hialuronidasa. Al acabar y
graduarme de medicina volví al laboratorio del Dr. King
como Research Associate (Investigador Asociado). En
su laboratorio, aprendí a inmunizar conejos y ratones
para obtener anticuerpos; que son proteínas produci-
das por el sistema inmune provenientes de animales
(o de humanos) inmunizados, que son capaces de re-
conocer y pegarse a antígenos —cuerpos extraños al
cuerpo—. También aprendí muchas técnicas para ca-
racterizarlos; lo que me llevó a desarrollar y mejorar
antivenenos, ahora en caballos, con el apoyo de los
productores de antivenenos en México.
Cuando había regresado de mi primera estancia en
la Rockefeller University, el Dr. Possani me tenía una
sorpresa: un Heloderma horridum colectado en la Es-
tación de Biología de la UNAM en Chamela, Jalisco.
Así es que, preocupado por mí mismo y mis compañe-
ros de laboratorio, desarrollé un antiveneno en 1977,
inmunizando borregas en el Rancho “Ojo de Agua”.
Este era un antiveneno de segunda generación, es
decir, con inmunoglobulinas (anticuerpos) purificadas
con la ayuda del personal del Instituto Nacional de Hi-
giene (hoy Birmex); el preparado se usó en un veteri-
nario del Zoológico de Chapultepec que fue mordido,
con excelentes resultados [Fig. 3]. Después, hice mi
tesis de doctorado con mi animal favorito, caracteri-
zando una proteasa (calicreína) y la fosfolipasa A2 de
su veneno.
Siguen antecedentes importantes
En el año 1985, el Dr. Francisco Bolívar, director del
recién creado Centro de Ingeniería Genética y Biotec-
nología —ahora Instituto de Biotecnología— me invitó
como jefe de grupo al nuevo Centro junto con el Dr.
Paul Lizardi que veníade Nueva York. Con Paul, ini-
ciamos una nueva línea de investigación: la caracteri-
zación de los genes relacionados con los ribosomas
y también, los de la ruta secretoria de un parásito im-
portante, como es la amiba intestinal (Entamoeba his-
tolytica). En paralelo, continué investigando las activi-
dades anticoagulantes en las salivas del murciélago
hematófago (Desmodus ratundus o vampiro común) y
de la chinche besucona (Triatoma pallidipenis, trans-
misora de la enfermedad de Chagas).
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Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-2 Número especial
El vampiro tiene una enzima muy especial, un activa-
dor de plasminógeno, que no es un anticoagulante,
sino que degrada los coágulos sanguíneos para ali-
mentarse, pero que nos sirve en enfermedades donde
se forman trombos (taponamiento de vasos y capila-
res), como en las trombosis cerebrales.
Con base en ese producto, en diciembre de 2004, la
UNAM firmó un arreglo económico con la compañía
alemana Schering AG como compensación a nuestra
contribución científica, como entidad pública de inves-
tigación y desarrollo, y recibió la mayor suma pagada
a la UNAM, hasta ahora, por la transferencia de un
desarrollo tecnológico.
Figura 3: Facsímil de la Gaceta UNAM, del 17 de marzo
de 1980, que reporta la utilización clínica de un suero deri-
vado de los trabajos del autor y el Dr. L. Possani.
Ahora sí, muchos antivenenos desde el 1994 a 2022.
En 1994, un hijo de Ernesto Zedillo (expresidente de
México), fue picado por un alacrán en el sur del Esta-
do de México; lo llevaron a un hospital, del entonces
Distrito Federal (hoy CDMX), para atenderlo. Por fal-
ta de experiencia, los médicos no sabían qué hacer.
Afortunadamente, el epidemiólogo del IMSS, José A.
Maraboto estaba ahí y recomendó el uso del producto
Alacramyn ®. Se lo pusieron y se recuperó en menos
de treinta minutos. Zedillo dio entonces instrucciones
para impartir talleres a médicos, personal paramédi-
co y estudiantes de medicina del IMSS, para que co-
nocieran el manejo de los antivenenos disponibles. El
impacto de los talleres fue enorme, ya que la mortali-
dad por picadura de alacrán en México, se redujo casi
a cero en dos años. En esos tiempos, a mí me invi-
taron para hablar de la fisiopatología del envenena-
miento por picaduras de alacrán y, también, de mor-
deduras de serpiente. Fue en esos talleres en donde
conocí a don Juan López de Silanes Pérez; en ese en-
tonces, director del Instituto Bioclon y fue cuando co-
menzó una relación muy fructífera. En los siguientes
seis años, el IBt y el Instituto Bioclon en conjunto, de-
sarrollamos dos nuevos antivenenos para México, uno
contra la araña ‘viuda negra’ y otro contra las serpien-
tes coralillos.
Algo importante es que, en 1999, la Dra. Leslie Bo-
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Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-2 Número especial
yer, directora del Viper Institute de la Universidad de
Arizona en Tucson (EE. UU.), convenció a Juan Ló-
pez de Silanes para iniciar el licenciamiento del an-
tiveneno mexicano para la picadura de alacrán, que
requería la autorización de la Food and Drug Adminis-
tration (FDA). Con ese objetivo, conjuntamos esfuer-
zos y después de diez años y medio, el 3 de agosto
de 2011, el Anascorp® fue aprobado [Fig. 4].
Figura 4: Mis principales colaboradas clínicas para obtener la autorización de la FDA estadounidense para un antiveneno
comercial contra alacranes (Izq.) y para producir anticuerpos contra el veneno de arañas violinistas, a partir de proteínas
recombinantes (Der.).
Fueron años de mucho trabajo en los que tuvimos que
desarrollar y validar los métodos analíticos y los pasos
de fabricación del antiveneno, incluyendo al plasma de
caballos inmunizados con veneno de alacrán, que es
la materia prima para la manufactura del antiveneno
[Fig. 5]. En este proceso tuve el apoyo de Raúl So-
ria, del Instituto Bioclon, de Felipe y Alejandro Olvera,
del Instituto de Biotecnología, y de los trabajadores del
rancho “Ojo de Agua”, supervisados por mi hermano
Andrés. Los estudios clínicos de efectividad y seguri-
dad fueron dirigidos por Leslie Boyer, e involucraron
a más de veinte hospitales en Arizona y a cientos de
médicos y enfermeras voluntarios.
Luego, ya en 2015, la FDA aprueba al Anavip® mexi-
cano para su uso en envenenamientos por víboras en
los EE. UU. Con el antecedente del Anascorp®, Ana-
vip ® se aprobó más rápido. Lo mejor de todo este pe-
riplo fue que los antivenenos para México alcanzaron
los más altos estándares, además de mayor difusión y
confiabilidad.
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Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-2 Número especial
Figura 5: Sólo caballos felices producen plasmas (la materia prima en la manufactura de antivenenos) con alta potencia
neutralizante. (A) inmunización, (B) sangría, (C) colección de sangre, (D) separación del plasma –(arriba) del paquete
celular (al fondo).; (E) transferencia del paquete celular a otra bolsa; el plasma se conserva -ya que es la materia prima
para la manufactura de los antivenenos- y (F) devolución del paquete celular, 2 horas después de la sangría.
Fue un 16 de febrero de 2009, que la Comisión Fede-
ral para la Prevención contra Riesgos Sanitarios (CO-
FEPRIS, de México) aprobó el uso del antiveneno pa-
ra ‘arañas violinistas’ (Reclusmyn ®). Lo interesante
de este antiveneno, es que no se utiliza veneno extraí-
do para inmunizar a los caballos, sino toxinas recom-
binantes, es decir, producidas en cultivos bacterianos
modificados con biotecnología [6]. En este proyecto la
participación de María del Carmen Sánchez del Cen-
tro Médico Nacional “La Raza” del IMSS, fue funda-
mental en los estudios clínicos, así como la de la Dra.
Hilda Vázquez y el Mtro. Alejandro Olvera en la pro-
ducción de las proteínas recombinantes [Fig. 4].
Después decidimos, esta vez con Inosan Biopharma,
desarrollar antivenenos para especies venenosas de
África [7], con la ayuda del Dr. Jean-Philippe Chip-
paux para los estudios clínicos y la epidemiología, tan-
to para las serpientes del Subsahara (víboras, cobras
y mambas), así como las del norte de África y el Me-
dio Oriente; contra los alacranes del norte de África
y el Medio Oriente y también para las víboras de Eu-
ropa [8], así como el art. [32.4 de G. Corzo] en este
número].
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Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-2 Número especial
Hoy en día investigamos los venenos de vipéridos, in-
cluyendo serpientes de coral mexicanos, para conocer
las diferencias asociadas a la distribución geográfica
de las poblaciones y también cómo cambian los vene-
nos de las serpientes juveniles a las adultas (conocido
como desarrollo ontogénico), con el objetivo de mejo-
rar la cobertura de los antivenenos (ver art. 32.5 por
E. Neri en este número).
Finalmente, en el IBt, contamos con un banco de vene-
nos muy diverso de especímenes de toda la República
Mexicana, así como de un aracnario y un herpetario
con animales vivos, que nos ayudan a resolver nues-
tras preguntas y obtener muestras valiosas. La creati-
vidad y esfuerzo de los Dres. Melisa Bénard y Edgar
Neri, así como de muchos miembros de mi laboratorio,
son fundamentales en el avance de este conocimiento
y sus aplicaciones.
Referencias
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video]. Youtube. https://www.youtube.com/watch?v=VTJCyweQtP0 y
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4. Alagón A, C Carillo, A Chavez-Haro, , C De la Mora-Zerpa, C Larralde, N Lamas, E Martin, N Osnaya-
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Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-2 Número especial
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8. Archundia Jiménez IG (2016). Las europeas también son venenosas. Biotec Mov 6 (3): 9-11. IBt-UNAM.
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https://www.doi.org/10.1016/j.toxicon.2008.09.002
https://biotecmov.ibt.unam.mx/services/pdfDownloader.php?id=NioqXyoqMw==
Desarrollo de un antiveneno de nueva generación para tratar
accidentes por picadura de alacranes mexicanos
Baltazar Becerril Luján y Lidia Riaño Umbarila
Palabras clave: anticuerpos simplificados, alacranismo, neutralización, genes humanos, biorreactores
El Dr. Baltazar Becerril Luján se doctoró en Ciencias Químicas (Bioquímica) en la Facultad de Química de la
UNAM. Actualmente es Investigador Titular “C” y Líder Académico en el Instituto de Biotecnología. Ha gene-
rado 92 publicaciones arbitradas con más de 4 mil 100 citas, 8 capítulos de libros y cuenta con 14 patentes
otorgadas. En 2010 obtuvo el Premio Nacional de la Industria Farmacéutica (CANIFARMA). La Dra. Lidia Ria-
ño Umbarila es Química Farmacéutica de la Universidad Nacional de Colombia y concluyó los posgrados en
Ciencias Bioquímicas en el IBt. Actualmente es Investigadora por México - CONACyT adscrita al Departamen-
to del Medicina Molecular y Bioprocesos de IBt. Es coautora en múltiples artículos del grupo y tiene una amplia
experiencia en el manejo de todas las técnicas relatadas en este artículo. En 2010 obtuvo el Premio Nacional
de la Industria Farmacéutica (CANIFARMA).
contacto: baltazar.becerril@ibt.unam.mx, lidia.riano@ibt.unam.mx
Iniciando un grupo con nuevas propuestas para producir anticuerpos
A finales de los años 90 del siglo pasado, en el IBt pla-
neamos e impulsamos nuevas estrategias para obte-
ner anticuerpos usando técnicas de la ingeniería ge-
nética, por lo que son llamados *recombinantes* (pro-
pios de un organismo y producidos en otro). Éstos se-
rían de origen humano y producidos en biorreactores
o fermentadores usando bacterias o levaduras, y di-
rigidos contra diferentes antígenos como los compo-
nentes tóxicos del veneno de animales ponzoñosos.
Nos propusimos en particular, disponer de una amplia
colección, o bien ‘repertorio’ o ‘biblioteca’ de fragmen-
tos de anticuerpos de origen humano. En general, los
produciríamos y seleccionaríamos como estructuras
simplificadas y específicas del anticuerpo, denomina-
das “fragmento variable de cadena sencilla” o bien,
con el acrónimo scFv por single chain fragment
Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-3 Número especial
variable, que aquí usaremos como apelativo [1].
Anticuerpos simplificados
Un anticuerpo es una proteína generada por el siste-
ma inmune de organismos vertebrados, como un me-
canismo de protección contra agentes extraños al or-
ganismo. Son producidos por los linfocitos B en órga-
nos linfoides como la médula ósea, bazo y timo. El
anticuerpo completo tiene forma de Y [Fig. 1] y está
constituido por 4 cadenas proteicas (constituidas por
unidades moleculares llamadas aminoácidos): dos ca-
denas pesadas (las de mayor tamaño) y dos cadenas
ligeras (las de menor tamaño). Cada cadena tiene a
su vez varios ‘dominios’ o segmentos y, si estos se se-
paran aún siguen siendo funcionales; es decir estas
proteínas tienen una estructura modular. La cadena li-
gera posee dos dominios (uno variable y uno constan-
te), mientras que la cadena pesada posee 4 dominios
(uno variable y tres constantes). Los dominios varia-
bles se llaman así porque sus secuencias son dife-
rentes entre ellas, es decir que cada linfocito produce
una secuencia única a nivel de los dominios variables,
mientras que las secuencias constantes son las mis-
mas que las producidas por otro linfocito B. Los domi-
nios más interesantes son los dominios variables de
los anticuerpos ya que son los encargados de reco-
nocer a las moléculas extrañas al organismo. Con los
avances en Biología Molecular es posible manipular la
información genética de los anticuerpos para generar
nuevas formas estructurales o formatos.
Figura 1: Estrategia general para obtener fragmentos de anticuerpos con fines terapéuticos. La región de reconocimiento
al antígeno, de un anticuerpo intacto es la región superior (doble), formada por dominios variables en las cadenas pesadas
(VH) y ligera (VL) [Arriba, izq.]. Como partes de una proteína, estos dominios o secciones pueden ser integrados en
el formato scFv (fragmento variable de cadena sencilla) y ser modificados (‘madurados’) y producidos por medio de
procedimientos específicos de biotecnología moderna. Otros formatos importantes son el Fab conformado por los dominios
variables de las cadenas pesada y ligera y las regiones constantes 1 de la cadena pesada y ligera. El formato ‘F(ab�)2’ de
los *faboterápicos*, está constituido por dos fragmentos Fab que permanecen unidos entre sí después de una eliminación
selectiva del fragmento constante (FC). Este último formato es el típico de los antivenenos comerciales.
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Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-3 Número especial
La forma estructural de ‘anticuerpo mínimo funcional’
es una construcción molecular artificial que correspon-
de a las regiones que reconocen los antígenos —el
dominio variable de las cadenas pesadas (VH ) y el co-
rrespondiente de las ligeras (VL) de un anticuerpo—
que estarían unidos por un péptido conector [Fig. 1].
Entre un mar de posibilidades para obtener anticuer-
pos que tuvieran un ajuste de interacción preciso con
los antígenos, el objetivo sería aislar de estas biblio-
tecas los genes de anticuerpos neutralizantes de las
principales toxinas presentes en los venenos de ala-
cranes ponzoñosos y así, poder producir un antive-
neno recombinante.
Técnicas avanzadas para terapias modernas
Para implementarlas metodologías necesarias para
arrancar estos proyectos, uno de nosotros (Baltazar
Becerril), hizo una estancia de investigación en el labo-
ratorio del Dr. James Marks de la Universidad de Cali-
fornia en San Francisco (UCSF) en 1997. Allí aprendi-
mos a construir las mencionadas bibliotecas de scFvs
de origen humano, en donde encontramos las secuen-
cias que codifican a diversos fragmentos de anticuer-
pos y de esta manera ‘construir’ un conjunto de múl-
tiples versiones con este formato simplificado de anti-
cuerpo. También aprendimos a ‘desplegar’ (o exponer)
los scFv’s en la superficie de un tipo de virus bacte-
riano, lo cual permite hacer la exploración y selección
de anticuerpos específicos [2].
Pero sigamos con la historia: más adelante explicare-
mos las ventajas y ciertas limitaciones de la metodo-
logía que utilizamos (ilustrada en la Figura 2) y de có-
mo difiere de otras estrategias para obtener antivene-
nos. Lo que es relevante ahora es que para desarrollar
y aprovechar este formato, requeríamos producir ver-
siones reorganizadas (recombinantes y simplificadas),
de fragmentos de anticuerpos de origen humano; que
tendríamos que mejorar su efectividad a través de in-
ducir una diversificación adicional de las moléculas,
para luego tamizarlas o cribarlas a fin de mejorar su
capacidad de reconocer y neutralizar venenos; ade-
más de poder producirlos por medios biotecnológicos
sin utilizar animales domesticados; solo con microor-
ganismos.
Reiniciando en México.
Al regresar en 1998, el Dr. Becerril se reintegró co-
mo líder académico para conformar nuestro grupo de
investigación. Después de varios intentos y con Lidia
Riaño como estudiante de doctorado, para el 2002 ha-
bíamos logrado construir una biblioteca de scFv’s de
origen humano. A partir de ensayos específicos con
esta biblioteca, seleccionamos los primeros “fragmen-
tos variables de cadena sencilla” capaces de reco-
nocer a la Cn2 —la toxina principal del veneno del
alacrán más mortífero de México, el Centruroides no-
xius—. Aunque encontramos que este grupo de frag-
mentos de anticuerpo reconocían a la toxina Cn2 (in
vitro), desafortunadamente, no tenían la capacidad de
neutralizarla (en ensayos con animales vivos).
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Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-3 Número especial
¿Cómo madurar los anticuerpos de cadena sencilla?
Para evadir este obstáculo y encausar el objetivo del
proyecto, empezamos un trabajo de ingeniería de an-
ticuerpos (una modificación racional, inteligente de los
mismos) con el fin de ‘madurar’ —digamos reconver-
tir/ optimizar los scFv’s humanos seleccionados pre-
viamente— mediante dos procesos fundamentales:
primero, una mutagénesis dirigida a los menciona-
dos fragmentos variables, que permite generar mayor
diversidad en las secuencias involucradas con el reco-
nocimiento y luego, aplicar múltiples rondas de tami-
zaje para identificar nuevos y mejores scFv’s [Fig. 2].
Para nuestro beneplácito, al final de estos procesos
pudimos neutralizar a la toxina Cn2 y, por ser la toxina
principal, también al veneno completo de este alacrán
[3, 4].
Figura 2: Detalles del proceso de ‘maduración’ de la afinidad para “fragmentos (de anticuerpo) variables de cadena
sencilla”. (1.) A partir de la selección previa de scFv’s reactivos, se construye un banco con mutaciones (nuevos fragmentos
variantes, 7), que pueden desplegarse como parte de la cubierta de bacteriófagos (2). A partir de esta nueva colección,
mediante tamizados es posible aislar aquellas variantes que reconozcan a una toxina particular (3); se continúan las
rondas de tamizaje para identificar las mejores variantes. Estos ensayos de inmunodetección se realizan en placas de
ELISA (5). Los fragmentos así perfeccionados se someten a evaluación en ratones, para corroborar su capacidad de
neutralizar a la toxina contra la que fueron seleccionadas (6). Si aún no presentan un nivel adecuado de neutralización, se
inicia un nuevo ciclo de maduración o evolución dirigida (mutagénesis y selección).
www.biotecmov.ibt.unam.mx/numeros/32/3.html Pág 4 de 9
Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-3 Número especial
El enfoque terapéutico de los investigadores del grupo
y también del consorcio sobre venenos y antivenenos,
se basa en el fenómeno de que la unión de las toxi-
nas a proteínas transportadoras de iones, provoca una
afectación funcional de uno o varios tipos de esos ca-
nales iónicos presentes en las células nerviosas [ver
art. 32.1 de L. Possani en este número], lo cual resulta
en un bloqueo de los impulsos nerviosos y eventual-
mente, un paro cardiorrespiratorio y la muerte. Los an-
ticuerpos simplificados hasta ahora obtenidos (nuevo
antiveneno) en el formato de scFv capturan y neutrali-
zan a las toxinas. En pruebas muy exigentes de neu-
tralización (ratones severamente envenenados), los
scFv generados son capaces de rescatar a estos ani-
males en el transcurso de 20-30 minutos posteriores
a la inyección de los scFv’s. Nuestro trabajo de mu-
chos años ha sido encontrar y optimizar las mejores
alternativas de antivenenos en cuanto a efectividad,
seguridad y acceso.
Hacia los antivenenos de nueva generación
Queremos enfatizar que nuestro grupo reportó el pri-
mer fragmento de anticuerpo de origen humano, ca-
paz de neutralizar al veneno de un alacrán del que
se tenga registro. Mas adelante generamos por evo-
lución dirigida variantes de los primeros scFv huma-
nos y demostramos que permitían neutralizar otras to-
xinas, así como a sus respectivos venenos completos
[5, 6]. Cuando iniciamos esta línea de investigación
nos planteamos como meta neutralizar el veneno de
las especies tóxicas conocidas en ese momento (7 es-
pecies de alacranes mexicanos). A la fecha, el número
de especies identificadas como venenosas va en 21 y
probablemente sean algunas más.
Antecedentes que justifican y animan nuestra línea de investigación
Y bueno, ¿por qué hacemos todo esto? A nivel mun-
dial, la población mexicana es una de las más afecta-
das por las picaduras de alacrán (*alacranismo*) con
una media de 300 mil accidentes por año. Los sínto-
mas de envenenamiento son provocados por las to-
xinas letales de los venenos. Hay varias reacciones
fisiológicas notables [ver el art. 32.2 de A. Alagón en
este mismo número], aunque todo indica que el efecto
local y sistémico de las toxinas en células del sistema
nervioso, muscular, digestivo, etc., es debido a tras-
tornos de la función de los canales moleculares (que
actúan como poros selectivos en las membranas de
las células) y que, en nuestro caso, transportan iones
de sodio (Na+).
Se han podido implementar y optimizar las metodo-
logías para cumplir con el objetivo central de la in-
vestigación de nuestro grupo. Las metas se enfocan
en la generación de un antiveneno recombinante con-
www.biotecmov.ibt.unam.mx/numeros/32/3.html Pág 5 de 9
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https://biotecmov.ibt.unam.mx/numeros/32/2.html
Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-3 Número especial
tra la picadura de alacrán en México, el cual estaría
constituido por 4-5 fragmentos de anticuerpos recom-
binantes en formato de cadena sencilla, que sean ca-
paces de neutralizar los venenos de las 21 o más es-
pecies de alacranes ponzoñosos de México. Generar
un antiveneno de ‘amplio espectro’ es más eficiente,
ya que la atención médica debe ser rápida y efectiva,
sin necesidad de saber cuál especie de alacrán nos
picó.
Pruebas de concepto y pasos cruciales
Como es claro en otras contribuciones de este núme-
ro, las opciones que se han utilizado para la genera-
ción de antivenenos han sido múltiples, con ventajas y
desventajas en ‘pruebas de concepto’ (viabilidad fun-
cional); facilidad técnica en su producción, seguridad
sanitaria y otras. Aquí comentaremos la importancia
de incorporar tecnologías avanzadas para desarrollar
un producto que contrarreste algunosde los proble-
mas que han enfrentado las otras opciones, o también
las ventajas que se pueden desarrollar con los anti-
venenos de “fragmentos variables (de anticuerpos) de
cadena sencilla”.
Si bien los antivenenos producidos por la hiperinmu-
nización de caballos son eficientes en términos te-
rapéuticos [ver Biotec Mov 32.2], éstos siguen sien-
do una mezcla compleja de anticuerpos que recono-
cen a todos los componentes de los venenos usados
para su producción, lo que pudiera ‘diluir’ su poten-
cia. Además, al provenir de otra especie, tendrían al-
gunos efectos secundarios en humanos. No obstan-
te, han podido ser convertidos a versiones ‘recorta-
das’ (que son menos inmunógenicas), conservando un
buen rendimiento (producción) y una buena afinidad
por las toxinas. Sin embargo, una versión más simplifi-
cada podría ser aún más eficiente. Pero para avanzar
con el desarrollo de los scFv como potenciales agen-
tes terapéuticos, ha sido necesario realizar estudios
elaborados de caracterización, para aprobar las dife-
rentes fases clínicas. Algunos ejemplos en este for-
mato desarrollados en otros grupos de investigación
ya cuentan con la aprobación de la FDA (agencia fe-
deral de los EE. UU., encargada de evaluar y controlar
la seguridad en el uso de drogas y alimentos).
Hemos abordado la eficiencia de los antivenenos re-
combinantes con respecto a su afinidad por las toxi-
nas y que están a niveles sub·nano·molares (alrede-
dor de una décima parte de la mil millonésima parte
de la unidad del parámetro de concentración química,
llamada mol; 10−10 Molar), mientras que la de los an-
ticuerpos obtenidos por el sistema inmune natural es
aproximadamente 10 veces menor, en la escala nano-
molar (10−9 Molar). Otro aspecto importante de los an-
ticuerpos simplificados que estamos generando es su
inmunoreactividad cruzada (p. ej., un solo tipo de scFv
es capaz de reconocer y neutralizar a por lo menos 13
toxinas diferentes). Finalmente, es relevante que los
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Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-3 Número especial
scFvs muestren una buena estabilidad para lograr que
tengan una larga duración funcional de su formulación
para utilizarse como biomedicamento. Varias de es-
tas propiedades, especialmente la neutralización, han
sido mejoradas a través de un proceso iterativo (re-
petitivo) de mutagénesis, despliegue en fagos de los
fragmentos de anticuerpos y de ensayos de neutrali-
zación contra las principales toxinas de los venenos,
en múltiples rondas de tamizado. Esta optimización ya
no depende de la respuesta inmune de ningún modelo
animal sino del número de procesos cíclicos de mejo-
ramiento que hagamos.
¿Cómo neutralizar toxinas específicas y también, venenos completos de más
especies de alacranes?
Algunos aspectos clave relacionados y que se están
abordando en nuestra investigación, son su comple-
ta caracterización a nivel molecular, entre otros, por
lo que, al determinar y comparar sus capacidades, los
nuevos antivenenos se consideran como una alternati-
va prometedora para que en su momento puedan sus-
tituir a los antivenenos que se usan actualmente (ob-
tenidos mediante la inmunización de caballos y el pos-
terior procesamiento de los anticuerpos). Es por esto
que, como parte de la caracterización de venenos rea-
lizados en estrecha colaboración con el grupo del Dr.
L. Possani, hemos aprendido que, dependiendo de la
complejidad de los venenos (número de toxinas clí-
nicamente importantes), uno o más de estos scFv’s
han sido capaces de neutralizar el veneno completo.
Por ejemplo, con nuestra estrategia hemos optimizado
dos ‘unidades’ de scFv’s (nombrados LR y 10FG2),
con patentes de invención concedidas [3,4], los cua-
les, neutralizan a los venenos en ensayos con ratones,
de 8 de las 21 especies de alacranes consideradas de
importancia médica en México; una de ellas también
en los EE. UU. [Fig. 3, Ref. 7 y registro de patente en
[BiotecMov 25(4): 21-22].
Otros aspectos destacables de la ‘modernización’ en
la generación de antivenenos específicos o genéricos
contra picaduras de alacrán en México, es el no te-
ner que depender del empleo de animales (alacranes,
caballos o ratones). También es relevante el reducido
tamaño molecular del formato scFv comparado con el
formato actual de antivenenos —los ‘faboterápicos’ o
F(ab’)2 — ya que aquellos representan sólo un 25 %
de la masa (peso) de estos últimos. Esto significa que,
considerando su alta afinidad hacia las toxinas, sería
posible aplicar una menor cantidad de proteína en ca-
da dosis del nuevo antiveneno, para lograr una neutra-
lización total de los venenos.
Ahora bien, tomando en cuenta la simplicidad estruc-
tural del formato scFv, suponemos que tendrá un ca-
rácter inmunogénico mínimo; es decir, un bajo poten-
cial para generar anticuerpos en el paciente picado
que inactivaran al antiveneno. Además de que el an-
tiveneno idealmente se aplica una vez en la vida, su
efectividad se basa en una distribución más rápida
en el cuerpo y una completa eliminación de las toxi-
nas ligadas a los scFv’s por los riñones. Como parte
del conjunto de ‘pruebas de concepto’ del proyecto,
hemos demostrado esta hipótesis particular, tanto en
ratones (seguimiento con marcadores fluorescentes),
como en borregos de aproximadamente 50 Kg (res-
cate del envenenamiento y la detección de los scFvs
en la orina), en una reciente colaboración con el Dr.
Alejandro Alagón.
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Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-3 Número especial
Figura 3: Nombres científicos de los alacranes cuyas toxinas principales (claves internas) han sido neutralizadas con
los antivenenos recombinantes generados en nuestro grupo, utilizando bancos de fragmentos de anticuerpos humanos,
mutagénesis dirigida, despliegue en fagos y rondas de tamizado.
Aspectos prácticos respecto de la producción y autorización como biomedica-
mento
De las validaciones técnicas y académicas, comenta-
remos ahora otras proyecciones en cuestiones apli-
cadas, que implican el escalamiento y producción de
antivenenos en reactores biológicos (fermentadores
o biorreactores). Actualmente estos equipos pueden
controlar las variables del proceso de biosíntesis de
forma muy precisa, lo cual garantiza lotes del produc-
to muy homogéneos en cuanto cantidad (rendimien-
to) y calidad (diversidad y estabilidad de sus compo-
nentes), derivado de bioprocesos diseñados específi-
camente (ver [art. 32.6 en este número] y [BiotecMov
21(4):27]).
Pronto dispondremos de un lote de este formato del
antiveneno para implementar los ensayos preclínicos
(evaluación intensiva usando animales modelo); los
resultados guiarán la forma de continuar los ensayos
clínicos (evaluación en humanos) y así, lograr un pro-
ducto comercial o de interés público o ambos, que
pudiera aplicarse y atender rápidamente a los indivi-
duos que sean afectados por la picadura de alacra-
nes ponzoñosos. Como proyectos complementarios
hemos generado nuevos bancos de scFv’s tanto de
origen humano como de ratón, dirigidos contra un gru-
po de toxinas con secuencias divergentes (diferentes
de las ya neutralizadas). Estos nuevos scFv’s, junto
con LR y 10FG2, nos permiten neutralizar de manera
preliminar un total de 8 venenos de los alacranes que
están ilustrados en la Figura 3.
A través de estas estrategias se podría disponer de
una formulación del nuevo antiveneno que sea capaz
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Biotecnología en Movimiento / Núm. 32-3 Número especial
de neutralizar a todos los venenos