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¡¡ UNIVERSIDAD TÉCNICA PARTICULAR DE LOJA La Universidad Católica de Loja FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD CARRERA DE MEDICINA Beneficios del uso de probióticos como tratamiento coadyuvante de la gastroenteritis aguda por rotavirus en niños Trabajo de titulación previo a la obtención del título de: MÉDICO Autora: Ambuludí Jiménez, Yanela Lilibeth Director: Astudillo Romero, Rodrigo Xavier LOJA 2022 Esta versión digital, ha sido acreditada bajo la licencia Creative Commons 4.0, CC BY-NY- SA: Reconocimiento-No comercial-Compartir igual; la cual permite copiar, distribuir y comunicar públicamente la obra, mientras se reconozca la autoría original, no se utilice con fines comerciales y se permiten obras derivadas, siempre que mantenga la misma licencia al ser divulgada. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/deed.es 2022 http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/deed.es II Aprobación del director del Trabajo de Titulación Loja, 10 de mayo del 2022 Doctor Víctor Hugo Vaca Merino Coordinador(a) de Titulación Ciudad.- De mi consideración: Me permito comunicar que, en calidad de director del presente Trabajo de Titulación denominado: Beneficios del uso de probióticos como tratamiento coadyuvante de la gastroenteritis aguda por rotavirus en niños, realizado por Yanela Lilibeth Ambuludí Jiménez, ha sido orientado y revisado durante su ejecución, por cuanto se aprueba la presentación del mismo. Así mismo, doy fe que dicho Trabajo de Titulación ha sido revisado por la herramienta antiplagio institucional arrojando un resultado de 4%. Particular que comunico para los fines pertinentes. Atentamente, Dr. Rodrigo Xavier Astudillo Romero C.I.: 0103311445 Correo electrónico: rxastudillo@utpl.edu.ec III Declaración de autoría y cesión de derechos “Yo, Yanela Lilibeth Ambuludí Jiménez, declaro y acepto en forma expresa lo siguiente: Ser autora del Trabajo de Titulación denominado: Beneficios del uso de probióticos como tratamiento coadyuvante de la gastroenteritis aguda por rotavirus en niños, de la carrera de medicina, siendo el Dr. Rodrigo Xavier Astudillo Romero, director del presente trabajo; y, eximo expresamente a la Universidad Técnica Particular de Loja y a sus representantes legales de posibles reclamos o acciones judiciales o administrativas, en relación a la propiedad intelectual. Además, ratifico que las ideas, conceptos, procedimientos y resultados vertidos en el presente trabajo investigativo son de mi exclusiva responsabilidad. Que la presente obra, producto de mis actividades académicas y de investigación, forma parte del patrimonio de la Universidad Técnica Particular de Loja, de conformidad con el artículo 20, literal j), de la Ley Orgánica de Educación Superior; y, artículo 91 del Estatuto Orgánico de la UTPL, que establece: “Forman parte del patrimonio de la Universidad la propiedad intelectual de investigaciones, trabajos científicos o técnicos y tesis de grado que se realicen a través, o con el apoyo financiero, académico o institucional (operativo) de la Universidad”, en tal virtud, cedo a favor de la Universidad Técnica Particular de Loja la titularidad de los derechos patrimoniales que me corresponden en calidad de autor/a, de forma incondicional, completa, exclusiva y por todo el tiempo de su vigencia. La Universidad Técnica Particular de Loja queda facultada para ingresar el presente trabajo al Sistema Nacional de Información de la Educación Superior del Ecuador para su difusión pública, en cumplimiento del artículo 144 de la Ley Orgánica de Educación Superior. Firma: Autor: Yanela Lilibeth Ambuludí Jiménez C.I.: 1105601932 Correo electrónico: ylambuludi@utlp.edu.ec IV Dedicatoria La presente revisión bibliográfica está dedicada a mi familia, que es el principal motor y apoyo para poder culminar mi carrera. A mis profesores y compañeros, quienes de alguna manera contribuyeron con mi formación académica y personal. V Agradecimiento A Dios por permitirme continuar con vida y guiarme en el camino a seguir para poder realizar cada uno de mis propósitos. A mis padres y demás familiares, que siempre me apoyaron, gracias por su esfuerzo, dedicación y por ser el pilar fundamental en mi formación como persona. A la Universidad Técnica Particular de Loja, por permitirme formarme como médico en sus instalaciones. Además, aprovecho para agradecer a cada uno de mis profesores, que me acompañaron durante toda mi carrera profesional y que han contribuido a mi formación. A mi director de trabajo de titulación, Dr. Rodrigo Astudillo por su paciencia, compromiso y sobre todo por ser un guía, que compartió sus conocimientos y experiencia, para que pueda culminar mi trabajo. VI Índice de Contenido Carátula ....................................................................................................................... I Declaración de autoría y cesión de derechos .......................................................... III Dedicatoria ................................................................................................................IV Agradecimiento......................................................................................................... V Índice de Contenido ..................................................................................................VI Índice de tablas ........................................................................................................VII Índice de figuras ......................................................................................................VII Resumen .................................................................................................................... 1 Abstract...................................................................................................................... 2 Introducción ............................................................................................................... 3 Capítulo uno .............................................................................................................. 4 Marco teórico ............................................................................................................. 4 Rotavirus .................................................................................................................................... 4 1.1 Mecanismo de infección........................................................................................... 4 Gastroenteritis aguda por rotavirus ...................................................................................... 5 2.2 Epidemiología ............................................................................................................. 5 2.3 Cuadro clínico ............................................................................................................ 6 2.4 Diagnóstico ................................................................................................................. 8 2.5 Tratamiento y prevención ........................................................................................ 9 Capítulo 2 ................................................................................................................. 12 Metodología ............................................................................................................. 12 Capítulo 3 ................................................................................................................. 14 Resultados ............................................................................................................... 14 Capítulo 4 .................................................................................................................20 Discusión ................................................................................................................. 20 VII Conclusiones ........................................................................................................... 23 Referencias .............................................................................................................. 24 Apéndice .................................................................................................................. 29 Índice de tablas Tabla 1 Estrategias de búsqueda y limitadores aplicados en cada base de datos ...... 12 Tabla 2 Niveles de evidencia ............................................................................................ 14 Tabla 3 Grados de recomendación .................................................................................. 15 Índice de figuras Figura 1 Flujograma de resultados .................................................................................. 16 1 Resumen Objetivo: Determinar si el uso de probióticos como tratamiento coadyuvante de la gastroenteritis aguda por rotavirus en niños, presenta beneficios en contraste con la terapia sin probióticos. Metodología: se realizó la búsqueda de ensayos clínicos aleatorizados en bases de datos, utilizando las palabras clave “Infecciones por Rotavirus”, “Probióticos” y “Terapéutica”. Resultados: se obtiene 31 artículos, descartandose 23 debido a que no cumplen con los criterios de inclusión, finalmente la presente revisión se realizó con 8 artículos. Se identificó en el grupo de niños a quienes se administró la terapia convencional más probióticos, una reducción en la duración de la diarrea y el número de diarreas por día, disminución en las copias virales del rotavirus en las heces durante el periodo de convalecencia, y un estudio reportó un aumento de IgG que podría evitar las reinfecciones. Conclusiones: El uso de probióticos en niños con infección por rotavirus acorta la duración de la diarrea y disminuye el número de diarreas por día. Además, los Lactobacillus reducen la excreción de rotavirus en heces. Así mismo, algunos probióticos ejercen un efecto inmunomodulador positivo. Palabras clave: Infecciones por Rotavirus, probióticos, terapéutica 2 Abstract Objective: To determine whether the use of probiotics as adjuvant treatment of acute rotavirus gastroenteritis in children has benefits compared to therapy without probiotics. Methodology: randomized clinical trials were searched in databases, using the keywords “Rotavirus infections”, “Probiotics” and “Therapeutics. ” Results: 31 articles were obtained, 23 were discarded because they did not meet the inclusion criteria. Finally, this review was carried out with 8 articles. A reduction in the duration of diarrhea and the number of diarrhea per day, a decrease in the viral copies of rotavirus in the faeces during the convalescence period, and one study reported an increase in IgG that could prevent reinfection. Conclusions: The use of probiotics in children with rotavirus infection shortens the duration of diarrhea and decreases the number of diarrhea per day. In addition, Lactobacillus reduce the excretion of rotavirus in faeces. Also, some probiotics exert a positive immunomodulatory effect. Keywords: Rotavirus Infections, probiotics, therapeutics 3 Introducción Las enfermedades diarréicas constituyen la segunda causa de muerte en niños menores de 5 años, siendo también en algunos casos, causa de severos cuadros de desnutrición. Cada año, se producen alrededor de 1.700 millones de casos de diarrea infantil, en su mayoría como una manifestación de infección intestinal, comúnmente relacionada al consumo de alimentos o agua contaminada, y a los déficits en los sistemas de saneamiento (OMS, 2017). El rotavirus es uno de los dos principales microorganismos que provocan gastroenteritis aguda en niños. En el año 2008, la Organización Mundial de la Salud estimaba que anualmente, los países con bajos recursos económicos, presentaban entre los niños menores de 5 años, cerca de 450.000 muertes debidas a infecciones por rotavirus, que son evitables con la aplicación de vacunas (OMS, 2015). El tratamiento de esta patología, comprende, a más de la hidratación, el uso de agentes como la nitaxozanida, subsalicilato de bismuto, racecadotril, zinc entre otros (Iturriza- Gómara & Cunliffey, 2020). Se ha planteado además el uso de probióticos, sin embargo sus beneficios no están del todo claros por lo que, se pretende en esta revisión bilbiográfica responder la interrogante: ¿En los niños con gastroenteritis aguda por rotavirus el uso de probióticos como tratamiento coadyuvante presenta mejores resultados que un tratamiento sin estos? Para dar respuesta a la pregunta, se seleccionaron ensayos clínicos aleatorizados que comparen los efectos de la administración únicamente del tratamiento estándar (Hidratación, dieta especial, etc.), con los resultados de la aplicación del tratamiento estándar más probióticos, en niños con gastroenteritis por rotavirus. Objetivo general Determinar si el uso de probióticos como tratamiento coadyuvante de la gastroenteritis aguda por rotavirus en niños, presenta beneficios en contraste con la terapia sin probióticos. 4 Capítulo uno Marco teórico Rotavirus Es un virus ARN sin envoltura, perteneciente a la familia de Reoviridae, su tamaño es de aproximadamente 100 nm y su aspecto microscópico en similar a rueda de carreta o bicicleta (Ortíz & Eiros, 2020). Su genoma está compuesto por 11 segmentos de ARN bicatenario que codifican seis proteínas no estructurales denominadas NSP1 a NSP6, y seis estructurales denominadas en función de su peso molecular como VP1, VP2, VP3, VP4, VP6 y VP7 (Franco & Greenberg, 2020). Su estructura es icosaédrica, formada por tres capas que encierra al genoma, compuestas por las proteínas estructurales; la cápside externa está formada por las proteínas VP4 y VP7, la cápside media está formada por VP6 que determina la especie, grupo y subgrupo del virus, y la cápside interna está constituida por la proteína VP2, ésta junto a VP1, VP3 y el genoma viral conforman el núcleo del virión (Romero, 2018). En alrededor del 90% de los niños con infección por rotavirus, la especie que se presenta con mayor frecuencia es la A (Gómez-Rial et al., 2020). Esta especie a su vez, en base a las variaciones de ARN encargadas de codificar las proteínas VP4 y VP7, puede diferenciarse en genotipos (Lestari et al., 2020). La clasificación de los rotavirus tipo A se realiza en función de la combinación del gen de la VP7 (G) y de la VP4 (P). Se han descrito 15 serotipos de la proteína externa VP7, denominada G (glucoproteína), y 14 serotipos de la proteína VP4, llamada P (por su sensibilidad a las proteasas). Los genotipos más frecuentes del rotavirus A son G1P[8], G4P[8], G2P[4], G9P[8], G3P[8] y G12P[8] (Ortíz & Eiros, 2020). 1.1 Mecanismo de infección El rotavirus tiene trasmisión fecal- oral. Al ingresar al sistema digestivo, tiene afinidad por los enterocitos maduros de las vellosidades intestinales, principalmente de la porción del 5 duodeno e íleo, en donde también se da su proceso de replicación (Luchs & Timenetsky, 2016). La proteína VP4, los sialoglicanos y los antígenos del grupo histo-sanguíneo favorecen la a unión del virus y las células huésped (Crawford et al., 2017). Cuando los virus ingresan a los enterocitos, son atrapados por los endosomas, que posteriormente, se va a fusionar con los lisosomas, quienes a través de las enzimas proteolíticas van a hidrolizar la proteína VP6, dejando libre el core viral en el citoplasma. Una vez liberado el core viral, el ARN polimerasa viral que produce ARN mensajeros se activa, ejecutando copiasde los segmentos del ARN viral, para poder sintetizar las proteínas estructurales y no estructurales que ensamblan el precore. Como consecuencia, se forma el viroplasma, mismo que, debido a la acción de NSP2 y NSP5, se convierte en el core definitivo (Tamayo et al., 2007). La replicación y ensamblaje viral se produce en los viroplasmas citoplasmáticos. Los nuevos rotavirus producidos salen de las células mediante lisis celular o transporte vesicular no clásico independiente de Golgi, para infectar a los demás enterocitos. (Crawford et al., 2017). Las partículas virales se eliminan con las heces en concentraciones altas los días 1-2 antes de la enfermedad clínica; es más alta luego de 3-4 días de diarreas y disminuye luego de 1-2 semanas (Baley & González, 2020, p. 886). Para causar enfermedad se necesitan muy pocos viriones infecciosos (Bass, 2020). En el curso de una infección asintomática se eliminan cantidades menores de rotavirus (Akinola et al., 2020). Gastroenteritis aguda por rotavirus 2.2 Epidemiología Los rotavirus son la causa más común de gastroenteritis deshidratante grave entre los niños a nivel mundial (Yen & Cortese, 2018). Representa entre el 10% al 50% de los casos de diarrea en niños (Ochoa & Chea-Woo, 2019, p. 447) y suelen predominar en climas 6 templados durante los meses de invierno siendo, en las zonas tropicales una infección endémica durante todo el año (Baley & González, 2020). Según las apreciaciones de la OMS realizadas en el 2008 aproximadamente 450.000 niños morían al año debido a infecciones por rotavirus (OMS, 2015). La mayor cantidad de muertes se presenta en los niños del África subsahariana y los del sureste de Asia (Parashar & Glass, 2018).Para el año 2013, las muertes en niños menores de 5 años, disminuyeron a 215.000 (OMS, 2020). Múltiples factores pueden ser responsables de la disminución de casos fatales de gastroenteritis por rotavirus, entre estos tenemos las mejoras en la nutrición y el saneamiento, acceso oportuno a la atención médica, uso más común de soluciones de rehidratación oral, tasas reducidas de coinfecciones y los programas de vacunación (Dormitzer, 2020). En niños de 3 meses a 2 dos años de edad la enfermedad tiende a ser de mayor severidad, no obstante el 25% de los casos graves se produce en mayores de 2 años, y la gran mayoría de niños entre 4 a 5 años, presentan indicios serológicos de infección (Bass, 2020). Pese a que el cuadro clínico causado por rotavirus es autolimitado, si la deshidratación no es tratada adecuadamente, genera al año aproximadamente más de 25 millones de consultas médicas y alrededor de 2 millones de hospitalizaciones (Girish Kumar et al., 2020). 2.3 Cuadro clínico La infección por rotavirus en los recién nacidos con frecuencia es asintomática o con sintomatología leve, se considera que esto es debido a que los anticuerpos séricos e intestinales aportados por la madre durante la gestación y los anticuerpos obtenidos a través de la leche materna pueden ser los encargados de prevenir o aplacar la infección (Baley & González, 2020). Las infecciones que se dan en adultos son asintomáticas y se identifican solo por un aumento en el título de anticuerpos, pero en algunos caso la infección puede causar una enfermedad grave e incluso mortal (Dormitzer, 2020). 7 La gastroenteritis por rotavirus es más frecuente en los niños de edades comprendidas entre 6 meses a 3 años. Los síntomas de la infección inician tras un periodo de incubación menor a 48 horas. Las manifestaciones iniciales son fiebre leve a moderada y vómito, que preceden la aparición de la diarrea acuosa no sanguinolenta. La fiebre y los vómitos suelen ceder generalmente al segundo día de la infección, pero la diarrea puede persistir durante 5 a 7 días (Bass, 2020). La diarrea aguda acuosa no sanguinolenta, característica de la gastroenteritis viral, se puede dar por los siguientes mecanismos: el primero es secundario al daño del epitelio intestinal lo cual disminuye las vellosidades de absorción, que junto con la proliferación de las células secretoras de las criptas, provoca una diarrea secretora; además, existe disminución de las enzimas del borde en cepillo, generándose acumulación de disacáridos no metabolizados, lo que conduce a una diarrea osmótica (Parashar & Glass, 2018); el segundo mecanismo está dado por la enterotoxina NSP4 que actúa en el enterocito a nivel del retículo endoplásmico e induce la liberación de péptidos e hipersecreción mediante el bloqueo de la actividad de SLGT1, un trasportador que participa en la reabsorción de agua (Ortíz & Eiros, 2020). En su forma más grave, la infección puede aplanar la superficie epitelial y despojarla de vellosidades, que si persiste produce una reducción de las concentraciones de disacaridasas (maltasa, lactasa y sacarasa) del borde en cepillo y malabsorción de proteínas, carbohidratos y grasas (Haines & Sears, 2018). El niño con enfermedad crónica o desnutrición frecuentemente no repara el epitelio intestinal dañado, lo que lleva a un ciclo continuo de daño epitelial progresivo y desnutrición (Padlipsky & McCormick, 2018). La deshidratación puede aparecer sobre todo en lactantes (Bass, 2020) y suele ser más severa que en la gastroenteritis causada por otros patógenos (Franco & Greenberg, 2020). Es de tipo isotónica, compensada por una acidosis metabólica hiperclorémica y se considera la complicación más grave de la enfermedad debido a que si no se recibe la rehidratación adecuada, puede producir shock. La deshidratación es una causa frecuente de 8 muerte en los países en vías desarrollo, en los cuales, los casos fatales son el 10% a 20% deshidratación (Ortíz & Eiros, 2020) El rotavirus puede integrarse al torrente sanguíneo por lo que se han descrito tanto antigenemia como viremia (Iturriza-Gómara & Cunliffey, 2020), manifestándose con la aparición de sintomatología de las vías respiratorias y sistema nervioso, pero no se han confirmado la relación causal (Parashar & Glass, 2018). Las convulsiones aparecen en aproximadamente el 2 a 3% de niños infectados (Padlipsky & McCormick, 2018). Las complicaciones extraintestinales son raras, sin embargo, se han descrito encefalopatía leve, síndrome de muerte súbita del lactante cerebelitis, miositis aguda, linfohistiocitosis hemofagocítica y parálisis flácida aguda en niños son infección por rotavirus (Leshem & Lopman, 2018). Los datos de laboratorio manifiestan la deshidratación isotónica, acidosis metabólica y una elevación en la densidad urinaria. Usualmente no hay presencia de leucocitosis y en ocasiones se acompaña de un leve aumento de las concentraciones de aminotransferasa y ácido úrico. La diarrea no suele contener hematies ni leucocitos fecales, pero la presencia de estos últimos no excluye al rotavirus como agente causal (Dormitzer, 2020) 2.4 Diagnóstico El diagnóstico diferencial de las gastroenteritis víricas frente a otras gastroenteritis infecciosas es difícil por la similitud clínica que tienen. En algunos casos los datos aportados en la anamnesis sobre los antecedentes de ingesta de algún alimento vinculado a la transmisión de algún patógeno o la distribución epidemiológica de los casos pueden orientar el diagnóstico (Ortíz & Eiros, 2020). La infección por rotavirus se determina mediante el uso de ensayos moleculares creados para detectar antígenos, anticuerpos o ácidos nucleicos específicos del virus en las heces de pacientes infectados (Bartelt & Guerrant, 2020). 9 El análisis de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) tiene una sensibilidad y especificidad mayor al 90% para detectar rotavirus del grupo A y otros virus entéricos en las muestras fecales (Bass, 2020). Si se utiliza esta técnica, los virus se pueden detectar hasta una semana después del inicio de los síntomas, sin embargo, utilizando técnicas como lareacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT- PCR), puede detectarse durante períodos más prolongados (Crawford et al., 2017). La RT-PCR ha incrementado la sensibilidad para la detección de rotavirus y permite facilitar la tipificación viral, ya que a través de esta técnica se identifican los antígenos G y P (Bass, 2020). Puede detectar la presencia de rotavirus en personas infectadas pero asintomáticas (Iturriza-Gómara & Cunliffey, 2020). La RT-PCR es más sensible que la detección de antígenos para la infección por rotavirus, pero continúa siendo principalmente una herramienta de investigación (Yen & Cortese, 2018). También se utilizan los ensayos inmunocromatográficos, estos utilizan anticuerpos monoclonales marcados con oro coloidal contra la proteína VP6 del rotavirus, para poder detectar antígenos del virus; su uso ha incrementado debido a que son rápidos, fáciles de realizar, rentables y tienen una buen sensibilidad y especificidad (Hoque et al., 2019). 2.5 Tratamiento y prevención Debido a que la gastroenteritis por rotavirus se resuelve espontáneamente con el pasar de los días, el tratamiento debe centrarse en evitar la deshidratación, y en caso de que ya se haya establecido hay que evitar su progresión para impedir complicaciones severas (Parashar & Glass, 2018). En función del peso, la deshidratación se clasifica en: leve (pérdida de peso <5%), moderada (pérdida de peso entre 5-10%) y grave (pérdida de peso >10%); en relación al balance de agua y solutos se clasifica en: hipotónica (Na: <130mEq/L), hipertónica (Na: >150 mEq/L) e isotónica (Na: 130-150 mEq/L), esta última es la más frecuente y su principal causa son las gastroenteritis agudas (Cabañero, 2019) 10 Para una deshidratación de leve a moderada se recomienda utilizar la vía oral para rehidratar (Bass, 2020), la solución salina de rehidratación oral (SRO) que se sugiere utilizar es aquella con una concentración de sodio de 50 a 60 mmol / L. Si falla la vía oral se puede utilizar la rehidratación con SRO por vía entérica a través de una sonda nasogástrica (Vesikari et al., 2019). En caso de que la deshidratación sea severa o la rehidratación por vía oral esté contraindicada, se debe utilizar la vía endovenosa, se iniciar con una solución isotónica, como lactato de Ringer o solución salina, y se instituye la rehidratación oral cuando la deshidratación haya disminuido y el niño tolere la vía oral (Dormitzer, 2020). El uso de antieméticos no se recomienda de rutina, pero en caso de vómitos persistentes, se sugiere el uso de ondasetrón (0,15 mg/kg/día) (Franco & Greenberg, 2020). Otras posibles terapias para la gastroenteritis por rotavirus, incluyen racecadotril, octreotida, zinc, la nitaxozanida y probióticos, pero no justifican su uso para el tratamiento de rutina de la diarrea por rotavirus (Iturriza-Gómara & Cunliffey, 2020). No se deben utilizar medicamentos antibióticos ya que no brindan ningún beneficio (Parashar & Glass, 2018). Los probióticos son microorganismos vivos, que al administrarse en las dosis adecuadas, brindan beneficios en la salud del hospedador (Guarner et al., 2017). Los microorganismos de uso más común son bacterias pertenecientes a los grupos Lactobacillus, Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium y la levadura Saccharomyces boulardii (Surawicz & Brandt, 2018). Los mecanismos de acción de los probióticos no están claros, pero se cree que sus acciones incluyen la inhibición del crecimiento bacteriano, prevención de la colonización por otras bacterias patógenas, eliminación de la expresión de factores de virulencia, modulación de las respuestas inmunitarias en las mucosas e incluso a nivel sistémico y mejora de la integridad de la barrera gastrointestinal, disminuyendo su permeabilidad. Debido a la falta de comprensión de su mecanismo de acción, no se puede establecer su utilidad en patologías 11 específicas, por lo tanto, se dificulta la elección del probiótico para su uso en diversas circunstancias clínicas (Chen & Sears, 2020). Para la prevención de infecciones por rotavirus las medidas de higiene personal, como el lavado de manos, la eliminación segura de las heces y la desinfección de superficies contaminadas, son fundamentales para reducir el riesgo de transmisión (Iturriza-Gómara & Cunliffey, 2020). Hay dos vacunas contra el rotavirus en todo el mundo, la pentavalente o RotaTeq y la monovalente Rotarix, contiene virus vivos atenuados y se administran por vía oral (Ochoa & Chea-Woo, 2019). Ambas son muy eficaces (> 90%) para prevenir la enfermedad grave por rotavirus en los países de ingresos altos, pero su eficacia se reduce (50-60%) en países de bajos ingresos. Sin embargo, el impacto de la vacunación contra el rotavirus es mayor en los países de bajos ingresos (Iturriza-Gómara & Cunliffey, 2020). 12 Capítulo dos Metodología Para definir el tema de la revisión bibliográfica: “Beneficios del uso de probióticos como tratamiento coadyuvante de la gastroenteritis aguda por rotavirus en niños” se utilizó la estrategia PICO (Apéndice A1). La búsqueda de los artículos científicos que se analizan posteriormente, fue realizada durante los meses de septiembre a octubre del 2020. Se utilizaron las estrategias de búsqueda mencionadas en la (Tabla 1), en las bases de datos PubMed, Scopus, ClinicalKey y ScienceDirect. Al finalizar la búsqueda con estas estrategias, se obtuvo 42 artículos en PubMed, 10 en Scopus, 35 en ClinicalKey y 332 en ScienceDirect. Luego se aplicó los limitadores señalados en la (Tabla 1) con lo que los resultados de la búsqueda disminuyeron a: 9 artículos en PubMed, 7 en Scopus, 3 en ClinicalKey y 12 en ScienceDirect. Al finalizar toda la búsqueda se obtuvieron un total de 31 artículos. Tabla 1 Estrategias de búsqueda y limitadores aplicados en cada base de datos Base de datos Estrategia de búsqueda Limitadores PubMed ((("Rotavirus Infections"[Mesh]) AND ( "Therapeutics"[Mesh] OR "therapy" [Subheading] )) AND "Probiotics"[Mesh]) AND "Child"[Mesh] Fecha de publicación: 2010- 2020 Ensayos clínicos Ensayos controlados aleatorizados Scopus "Rotavirus infection in child" and treatment and probiotics Intervalo de fecha: 2010 a 2020. Tipo de documento: artículo 13 ClinicalKey Rotavirus infections AND child AND therapeutics AND probiotics Ensayos controlados aleatorizados ScienceDirect "Rotavirus infection in child" AND treatment OR therapeutic AND probiotics Artículos de investigación Fecha: 2010-2020 Fuente: elaboración propia La selección de los artículos científicos que se utilizaron fue realizada en base a los criterios de inclusión y exclusión, que se mencionan a continuación. Criterios de inclusión: • Ensayos clínicos aleatorizados. • Artículos relacionados con el objetivo general de esta revisión. • Artículos publicados en los últimos 10 años incluyendo el año 2020. • Artículos que se encuentren disponibles en idioma español o inglés. • Estudios realizados en la especie humana. Criterios de exclusión: • Artículos repetidos en otras bases de datos. • Artículos que no se pueda obtener el texto completo de manera gratuita. 14 Capítulo tres Resultados A través de la búsqueda realizada con la aplicación de las estrategias de búsqueda y los limitadores se obtuvo 9 artículos en PubMed, 7 en Scopus, 3 en ClinicalKey y 12 en ScienceDirect. Al finalizar toda la búsqueda se obtuvieron un total de 31 artículos. De estos, 2 estudios se encontraban duplicados en las bases de datos. Luego de leer el título y resumen de cada artículo obtenido, se procedió al descarte de 21 artículos, debido a que no se ajustaban con el objetivo del estudio, no cumplían con los criterios de inclusión especialmente las limitaciones de idioma, pero si cumplíancon los de exclusión como por ejemplo la imposibilidad de conseguir el texto completo de manera gratuita. Todo el proceso de selección de los artículos de estudio se evidencia de manera gráfica en la Figura 1. Al final del proceso se seleccionaron 8 artículos, mismos que se serán analizados en esta revisión. Los datos informativos relevantes y resultados (autores, título, año de publicación, tipo de estudio, muestra, grado de recomendación, objetivos y conclusiones) de los artículos seleccionados, fueron agrupados en una tabla que se muestra en la sección de apéndices (Apéndice B1) Para determinar el grado de recomendación de los estudios seleccionados se utilizó las tablas de Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), en las cuales en función del nivel de evidencia (Tabla 2) se determina el grado de recomendación (Tabla 3). Tabla 2 Niveles de evidencia NE Interpretación 1++ Meta-análisis de alta calidad, revisión sistemática (RS) de ensayos clínicos (EC) o EC de alta calidad con muy poco riesgo de sesgo. 1+ Meta-análisis bien realizados, RS de EC o EC bien realizados con poco riesgo de sesgos. 15 1- Meta-análisis, RS de EC o EC bien realizados con alto riesgo de sesgos. 2++ RS de alta calidad de estudios de cohortes o de casos y controles. Estudios de cohortes o de casos y controles con bajo riesgo de sesgo y con alta probabilidad de establecer una relación causal. 2+ Estudios de cohortes o de casos y controles bien realizados, con bajo riesgo de sesgo y con una moderada probabilidad de establecer una relación causal. 2- Estudios de cohortes o de casos y controles con alto riesgo de sesgo y riesgo significativo de que la relación no sea causal. 3 Estudios no analíticos, como informes de casos y series de casos. 4 Opinión de expertos Fuente: Manterola, Asenjo-Lobos & Otzen (2014) Tabla 3 Grados de recomendación Grado de recomendación Interpretación A Al menos un meta-análisis, RS o EC clasificado como 1++ y directamente aplicable a la población diana de la guía; o un volumen de evidencia científica compuesto por estudios clasificados como 1+ y con gran consistencia entre ellos. B Volumen de evidencia científica compuesta por estudios clasificados como 2++, directamente aplicable a la población blanco de la guía y que demuestran gran consistencia entre ellos: o evidencia científica extrapolada desde estudios clasificados como 1++ o 1+ C Volumen de evidencia científica compuesta por estudios clasificados como 2+ directamente aplicables a la población blanco de la guía y que demuestran gran consistencia entre ellos; o evidencia científica extrapolada desde estudios clasificados como 2++ D Evidencia científica de nivel 3 o 4; o evidencia científica extrapolada desde estudios clasificados como 2+ Fuente: Manterola, Asenjo-Lobos & Otzen (2014) 16 Resultados de cada artículo En el estudio realizado por Huang et al. (2014) se utilizó BIO-THREE, una combinación de tres probióticos (E. faecalis, C. butyricum y B. mesentericus) para evaluar PubMed (n=9) Scopus (n=7) ClinicalKey (n= 3) ScienceDirect (n= 12) Estudios totales obtenidos (n=31) Estudios duplicados (n=2) Estudios totales obtenidos (n=29) Estudios que no cumplen los criterios de inclusión y exclusión (n=21) Estudios revisados a texto completo (n= 8) Estudios seleccionados (n=8) Figura 1. Flujograma de resultados Fuente: Elaboración propia PubMed (n=42) Scopus (n=10) ClinicalKey (n= 35) ScienceDirect (n= 332) Aplicación de los limitadores en las bases de datos (n=419) Estudios totales obtenidos (n=419) 17 sus efectos en 159 niños con gastroenteritis aguda, de los cuales en 42 se identificó el rotavirus como agente etiológico. Estos 42 niños se agruparon en dos grupos, uno de intervención al que se le trató con terapia convencional más probióticos (22 niños) y otro al que se le administró solo el tratamiento convencional (20 niños). En los niños del grupo de intervención, la severidad de la diarrea disminuyó significativamente luego de 3 días del inicio del tratamiento (P<0.05). En todos los grupos de intervención independientemente de la etiología de la gastroenteritis, la duración de la diarrea se redujo significativamente en comparación con el grupo de control, sin embargo, no hubo diferencias relevantes en cuanto a la duración de la fiebre, estancia hospitalaria y frecuencia de las deposiciones. En la investigación realizada en 300 niños por Hong Chau et al. (2018) se administró terapia convencional y probióticos (Lactobacillus acidophilus) a 150 niños, y terapia convencional más un placebo a los 150 restantes. Del total de la muestra, se identificó rotavirus en 120 niños, 56 pertenecen al grupo placebo y 64 al grupo de intervención con probióticos. Se determinó una reducción sustancial en el número de copias diana de rotavirus, durante el período de seguimiento de 14 días, luego de dar tratamiento con probiótico, sin embargo, no fueron diferencias significativas. Además, no hubo resultados que respalden el uso de este probiótico para la reducción de las manifestaciones clínicas de gastroenteritis por rotavirus. Con el uso de Saccharomyces boulardii en un grupo de 30 niños con gastroenteritis por rotavirus, se logró una disminución significativa en la duración de la diarrea con una media de 60 horas, en comparación con el grupo control (30 niños) en el cual la media fue de 89 horas. Las horas de hospitalización fueron menores (74 horas vs 91 horas del grupo control); además, la duración del vómito, la proporción de niños que requerían hidratación parenteral y la de niños con diarrea luego de los 7 días posteriores fue menor, pero no fueron diferencias significativas en contraste con el grupo de control (Das et al., 2016). Con 124 niños de los cuales, 101 tenían diarrea por cryptosporidium y 82 tenían gastroenteritis por rotavirus, se realizó un estudio clínico aleatorizado, en el cual se administró Lactobacillus rhamnosus a un grupo de niños (grupo probiótico) y un placebo a otro grupo 18 (grupo control) para determinar su respuesta inmune y su permeabilidad intestinal. No se obtuvo beneficios notables con el uso de este probiótico, únicamente se pudo determinar una mejoría en la función intestinal de los niños con infección por rotavirus (L:M= 0.096 antes de la intervención a 0.078 después de la intervención) pero no fueron datos estadísticos significativos; además se identificó un incremento mayor de la IgG (P=0,03) y menos episodios diarreicos durante el periodo de seguimiento, en relación a los niños del grupo control (Sindhu et al., 2014). En el estudio de Smiyan et al. (2019) introduciendo al tratamiento convencional un probiótico que contiene Bacillus clausii, y administrándolo a un grupo de 31 niños (grupo II) con gastroenteritis por rotavirus, se obtuvo resultados favorables en comparación con el grupo que recibió solo la terapia estándar (34 niños, grupo I), se apreció una disminución de los signos de compromiso general 1,17 días antes, el dolor abdominal se redujo en 0,72 días, el periodo de temperatura elevada fue más corto, la duración de diarrea se redujo en 1,13 días y los vómitos en 0,6 días. Además, durante el periodo de convalecencia los niños del grupo II, tuvieron una normalización en los valores de IgA, IgM, IgG séricas y de IgA secretora, mismas que lograron alcanzar los valores de los 28 niños del grupo control que eran totalmente sanos. Lee et al. (2015) en su estudio realizado con 48 niños, de los cuales a 24 (grupo de intervención) se aplicó un suplemento que contiene seis bacterias probióticas (Bifidobacterium longum, B. lactis, Lactobacillus acidophilus, L. rhamnosus, L. plantarum, y Pediococcus pentosaceus), lograron obtener como resultados una disminución en la duraciónde la diarrea (6,1 ± 0,5 días), en comparación con el grupo de control (7,2 ± 1,9 días). No hubo diferencias significativas en cuanto a la duración del vómito, el dolor abdominal y la fiebre. Con el uso de un producto de Lactobacillus plantarum llamado LRCC5310, Shin et al. (2020) lograron determinar una mejora significativa al tercer día de evaluación en cuanto al número de niños con diarrea persistente, el número de deposiciones diarreicas al día, la duración de la diarrea y la puntuación en la escala Vesikari, en contraste con el grupo que no 19 recibió el probiótico (8 niños). Sin embargo, no existieron diferencias significativas en relación a la duración del vómito, los días de hospitalización y la duración de la fiebre. En el estudio de las heces encontró que el título de rotavirus se redujo significativamente en los pacientes que recibieron LRCC5310 (15 niños). En el estudio de Dalgic et al. (2011) se realizaron intervenciones terapéuticas en varios grupos y con múltiples tratamientos. En el grupo en que se utilizó Saccharomyces boulardii (60 niños), la duración de la diarrea, el vómito y los días de hospitalización (4.78 ± 1.46, 20.31 ±12.94 y 5.30 ± 1.73, respectivamente), fueron menores en comparación al grupo control (16.35 ± 11.34, 5.35 ±1.80 y 5.81 ± 2.08, respectivamente). El grupo al que solo se administró S. boulardii, no obtuvo los mejores resultados en relación a los otros grupos de intervención, sin embargo, los niños que recibieron S. boulardii más zinc, demostraron una disminución importante en la duración del vómito, diarrea y fiebre. 20 Capítulo cuatro Discusión Das et al. (2016) y Dalgic et al. (2011) en sus estudios utilizaron el probiótico Saccharomyces boulardii. Lo administraron durante mínimo cinco días, dos veces al día y una vez al día únicamente en la investigación realizada por Dalgic et al. (2011). Los niños tuvieron menor la duración y severidad de la diarrea, además se asoció con una disminución de la estancia hospitalaria. Los demás síntomas como vómito y fiebre tuvieron buena evolución en estos niños, pero las diferencias con el grupo de control no fueron significativas. Los beneficios como la reducción de la duración de la diarrea, el vómito, la fiebre, dolor abdominal y mejoría del compromiso del estado general fueron significativos, con el uso del probiótico Bacillus clausii (Smiyan et al., 2019). Sin embargo, este microorganismo se utilizó para realizar la intervención únicamente en uno de los estudios analizados, por lo que no se pudo comparar los resultados con los de otros ensayos clínicos, para determinar si estos beneficios se presentan en niños que están dentro de un contexto clínico diferente al de los niños con los que Smiyan et al. (2019) realizó su estudio. La administración de combinaciones de probióticos al igual que el uso de un solo probiótico, ha brindado resultados favorables en cuanto a la reducción de la severidad y duración de la diarrea. El resto de manifestaciones clínicas como vómitos y fiebre, y la duración de la estancia hospitalaria, a pesar de que mostraron una reducción, no es suficiente para considerar que la inclusión al tratamiento convencional de formulaciones que incluyen varios probióticos, ofrecen más beneficios que el tratamiento estándar en el control de los síntomas de gastroenteritis aguda por rotavirus; estos resultados se respaldan con las investigaciones de Lee et al. (2015) y Huang et al. (2014). Los efectos del probiótico Lactobacillus rhamnosus, en la mejoría de la permeabilidad de la mucosa intestinal en los niños con gastroenteritis por rotavirus, investigados en el 21 estudio de Sindhu et al. (2014), no mostraron efectos benéficos significativos en comparación con los niños a los que no se administró este microorganismo. Menor eliminación del rotavirus en heces, que se evidenció por una reducción en el número de copias virales durante el periodo de seguimiento, fue uno de los beneficios obtenidos con el uso de Lactobacillus acidophilus y de Lactobacillus plantarum (producto LRCC5310) utilizados en los estudios de Hong Chau et al. (2018) y Shin et al. (2020) respectivamente. Debido a que solo en estos estudios se investigó sobre la eliminación del rotavirus, no se puede descartar o afirmar que los demás probióticos tengan este mismo efecto. La normalización de los valores de IgA, IgG séricas y de IgA secretora evidenciado en el estudio de Smiyan et al. (2019) respalda los efectos en el sistema inmunitario que ejercen los probióticos. Además, con el uso de Lactobacillus rhamnosus, se obtuvo un efecto inmunomodulador positivo, manifestado por el incremento de IgG, que puede llegar a ser útil para disminuir las reinfecciones (Sindhu et al., 2014). A pesar de que las manifestaciones clínicas de la gastroenteritis por rotavirus disminuyeron en menor tiempo en los niños a los que se administró probióticos, en contraste con aquellos que únicamente se administró un tratamiento estándar (hidratación, consideraciones dietéticas, etc.), las diferencias no fueron significativas. Ninguno de los probióticos que se utilizaron produjeron efectos adversos. Existen diferencias en los resultados obtenidos en estas investigaciones revisadas, debido a la variación en el tamaño de la muestra y a que el microorganismo probiótico seleccionado para para realizar la intervención no era el mismo en todos los estudios. En la mayor parte de ensayos clínicos, no se mencionan las razones por las que se seleccionaron los microorganismos utilizados. Las limitaciones de esta revisión incluyen la falta de accesibilidad a más artículos de investigación debido al acceso restringido. En relación a los artículos seleccionados no se 22 pudo determinar con exactitud si con el uso de probióticos existían beneficios o no, debido a que se utilizaron diferentes formulaciones de probióticos para realizar las intervenciones, por lo que en algunos casos no se pudo comparar resultados entre estos. Además, los estudios fueron realizados en pacientes con gastroenteritis modera-severa, por lo que los efectos de los probióticos en niños con enfermedad leve no se pueden definir en esta revisión. 23 Conclusiones El uso de microorganismos probióticos como tratamiento coadyuvante de la gastroenteritis por rotavirus en niños, genera una reducción de los días de duración de la diarrea y en el número de diarreas por día. No se ha demostrado la eficacia de los probióticos en la reducción de otros síntomas como vómito, fiebre y dolor abdominal, que forman parte del cuadro clínico de la gastroenteritis aguda por rotavirus. Con el uso del microorganismo probiótico Lactobacillus, se redujo la duración de la eliminación del rotavirus en heces, durante el periodo de recuperación. Los probióticos ejercen un efecto inmunomodulador positivo al incrementar las concentraciones de IgG, lo cual es beneficioso en la prevención de la reinfección por rotavirus. Se puede considerar a los probióticos como tratamiento coadyuvante de la gastroenteritis por rotavirus. 24 Referencias Akinola, M. T., Uba, A., Umar, A. F., & Agbo, E. B. (2020). Asymptomatic Rotavirus Infections among Children in Maiduguri, Borno State, Northeast, Nigeria. Annals of African Medicine, 19(3), 198–202. https://bit.ly/3w4JmV9 Baley, J., & González, B. (2020). Viral Infections in the Neonate. In Viral Infections in the Neonate (11.a, pp. 844–911). Elsevier Inc. https://bit.ly/3yfpVvp Bartelt, L. A., & Guerrant, R. L. (2020). Diarrhea With Little or No Fever. 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Intervención Tratamiento coadyuvante con probióticos Comparación Tratamiento sin probióticos. Resultados Identificar si el uso de probióticos como tratamiento coadyuvante presenta algún tipo de beneficio en niños con gastroenteritis aguda por rotavirus. Fuente: Elaboración propia. 30 Apéndice B Apéndice B1. Resultados de los artículos seleccionados Autor Título País, Año Tipo de estudio Tamaño de la muestra GR Objetivo del estudio Conclusiones Huang et al. Three- combination probiotics therapy in children with salmonella and rotavirus gastroenteritis Taiwan, 2014 Ensayo controlado aleatorizado, a doble ciego. N=159 A Describir el cambio de gravedad y la evolución temporal de la gastroenteritis por rotavirus y Salmonella después de la administración de tratamiento con probióticos (BIO-THREE) El uso de BIO-THREE durante 7 días resultó eficaz y seguro para tratamiento de gastroenteritis severa en pacientes pediátricos, y la incidencia de gastroenteritis severa fue menor en el grupo de intervención, principalmente en los niños que el agente etiológico fue rotavirus. Hong Chau et al. A Double-blind, Randomized, Placebo- controlled Trial of Lactobacillus acidophilus for Vietnam, 2018 Ensayo controlado aleatorizado, a doble ciego N= 300 A Demostrar la hipótesis de que 5 días de 2 dosis diarias orales de 2 × 108 UFC de Lactobacillus acidophilus, sería superior al placebo en la reducción Con la administración de L. acidophilus no hubo diferencias entre el grupo de intervención y el de placebo en cuanto a la duración total de la diarrea, días de 31 the Treatment of Acute Watery Diarrhea in Vietnamese Children del tiempo desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta el inicio del primer período de 24 horas sin diarrea. hospitalización, la frecuencia de las deposiciones durante los primeros 3 días de tratamiento. Hubo diferencias en cuanto a la eliminación de cargas virales de rotavirus en las heces, pero no fueron significativas. Das et al. Efficacy and safety of saccharomyces boulardii in acute rotavirus diarrhea: Double blind randomized controlled trial from a developing country India, 2016 Ensayo clínico aleatorizado a doble ciego. N=60 A Evaluar el uso de Saccharomyces boulardii, como una posible intervención terapéutica en la diarrea aguda por rotavirus en niños indios. La administración de Saccharomyces boulardii a niños menores de cinco años con diarrea aguda por rotavirus acortó significativamente la duración de la diarrea y los días de hospitalización. No se presentaron efectos adversos. Lee et al. Probiotic bacteria, B.longum and L.acidophilus inhibit infection by rotavirus in Corea, 2014 Ensayo clínico aleatorizado a doble ciego. N=48 A Evaluar la eficacia de cepas probióticas aisladas de coreanos para el tratamiento de gastroenteritis viral en Las bacterias probióticas B. longum y L. acidophilus, pueden tener la capacidad de disminuir la duración de la diarrea. Se puede considerar a estas cepas de probióticos 32 vitro and decrease the duration of diarrhea in pediatric patients niños pequeños y contra rotavirus in vitro útiles para el tratamiento de la gastroenteritis por rotavirus. Shin et al. Effect of a new Lactobacillus plantarum product, LRCC5310, on clinical symptoms and virus reduction in children with rotaviral enteritis Corea, 2020 Ensayo clínico aleatorizado. N= 50 A Investigar la eficacia y efectividad de Lactobacillus plantarum (LRCC5310) en el rotavirus y en lactantes con enteritis por rotavirus. Lactobacillus plantarum (LRCC5310) mejoró la diarrea y la puntuación de Vesikari, en niños con gastroenteritis por rotavirus. Además, se redujo significativamente el título del virus. Smiyan et al. Optimization of the treatment of rotavirus infection in children by using Bacillus clausii Ucrania, 2019 Ensayo clínico aleatorizado N=65 A Optimizar el tratamiento de la infección por rotavirus en niños mediante el uso de Bacillus clausii. La inclusión de Bacillus clausii en el tratamiento de niños con infección por rotavirus contribuyó a la reducción de la duración de los síntomas clínicos. Además, en el periodo de convalecencia los valores de IgA, IgG, IgM y sIgA alcanzaron los niveles que tenían los niños del grupo 33 de control (niños totalmente sanos). Sindhu et al. Immune response and intestinal permeability in children with acute gastroenteritis treated with lactobacillus rhamnosus GG: A randomized, double-blind, placebo- controlled trial India, 2014 Ensayo clínico aleatorizado N=124 A Evaluar el efecto de LGG (ATCC 53103) sobre la función intestinal de niños con diarrea por rotavirus o criptosporidium. El tratamiento con lactobacillus rhamnosus GG en niños con gastroenteritis aguda, mejora la integridad intestinal postinfección. El efecto inmunomodulador positivo de LGG también puede ser útil para disminuir las reinfecciones. Dalgic et al. Probiotic, zinc and lactose-free formula in children with rotavirus diarrhea: Are they effective? Turquía, 2011 Ensayo controlado aleatorizado, a simple ciego 480 A Evaluar la efectividad del zinc, las bacterias probióticas y la fórmula sin lactosa y sus diferentes combinaciones en el tratamiento de la diarrea por rotavirus en niños pequeños Con el uso de Saccharomyces boulardii no se encontraron mejorías significativas del cuadro clínico en comparación con el grupo de control. Los beneficios fueron más claros al asociar el Saccharomyces boulardii con zinc. Fuente: elaboración propia
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