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Lisker R. Medicina genómica. Mitos y realidades. Rev Invest Clin 2004; 56 (4): 554-560554Revista de Investigación Clínica / Vol. 56, Núm. 4 / Julio-Agosto, 2004 / pp 554-560
Versión completa de este artículo disponible en internet: www.imbiomed.com.mx
CONFERENCIA NOMINATIVA
�DR. SALVADOR ZUBIRÁN�
Medicina genómica. Mitos y realidades
Rubén Lisker*
* Dirección de Investigación, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.
El término �genomics� fue acuñado por Mcku-
sick y Ruddle1 en 1987, en el primer número de la
revista Genomics, que abrieron con un documento
cuyo título fue: �Una nueva disciplina, un nombre
nuevo y una nueva revista�. Años después, Gutt-
macher y Collins2 propusieron que el inicio de la
era genómica fuera el 14 de abril de 2003, día en
que el proyecto internacional del genoma humano
anunció la terminación de la secuencia completa de
dicho genoma. A esta fecha sólo le faltaron 11 días
para coincidir con el 50 aniversario de la descrip-
RESUMEN
Una definición adecuada de medicina genómica, es sencilla-
mente el uso rutinario del análisis genómico, de preferencia
mediante el análisis directo del DNA, para mejorar la calidad
de la atención médica. Un efecto importante será la capacidad de
predecir y prevenir diversas enfermedades, incluyendo las co-
munes como cáncer, hipertensión, diabetes y otras. El tipo
más común de variabilidad en el genoma son los SNPs (single
nucleotide polymorphisms), teniendo cada persona entre tres
y 10 millones. Esta variabilidad puede o no ser inocua y se
realizan estudios de casos y controles para contestar la pre-
gunta de si estas variaciones explican el porqué una persona y
no otra tienen una enfermedad dada, y si intervienen en la
respuesta individual a los medicamentos. En el mismo sentido
se discuten los mapas de haplotipos (HapMap) que se emplean
como una herramienta para facilitar la investigación sobre
posibles asociaciones entre cambios en el DNA y enfermeda-
des frecuentes. Se analizan los resultados de la terapia génica
en la inmunodeficiencia severa combinada, por ser el ejemplo
más exitoso de este procedimiento. Dio buenos resultados en
17 de 18 enfermos tratados, pero dos de ellos desarrollaron
como complicación tardía cuadros muy similares a la leucemia
aguda. Los problemas éticos, sociales y legales se discuten de
manera muy somera, proporcionando al lector interesado al-
gunas referencias sobre el particular.
Palabras clave. Medicina genómica. Predicción y prevención
de enfermedades. SNPs. Farmacogenómica. Terapia génica.
Genomic medicine. Myths and reality
ABSTRACT
Genomic medicine is simply the routine use of genomic
analysis, preferably by direct DNA studies, to improve the
quality of medical care. A likely consequence will be to in-
crease the predictive and prevention capacities of medicine,
including common diseases, such as cancer, diabetes and
others. The most common variability of the genome are the
SNPs (single nucleotide polymorphisms), every person ha-
ving between 3 and 10 million of them. SNPs may or not be
harmless, and studies are in progress in cases and controls
studies to answer the question of whether they determine why
some persons have a given disease and others do not, and if
they have something to do with that the individual variation
in the response to drugs. We discuss in the same context the
haplotype map project (HapMap) as a tool to facilitate
the study of possible associations of genome changes and
common diseases. We discuss the most successful effort in
gene therapy, that of severe combined immunodeficiency, in
which 17 out of 18 patients responded well to the procedure,
although 2 of them developed late side effects in the form of
acute leukemia, very likely related to the therapy. The ethical
social and legal problems of genomic medicine are discussed
very lightly and several references are given to readers inter-
ested in this matter.
Key words. Genomic medicine. Disease prediction and pre-
vention. SNPs. Pharmacogenomics. Gene therapy.
ción por Watson y Crick de la estructura de doble
hélice del DNA.3
La genética médica, a pesar de no ser bien enten-
dida por el gremio médico, quien la consideró mu-
chos años como una especialidad un tanto esotéri-
ca,4 en realidad lleva años de tener un papel
importante en la atención de relativamente pocos pa-
cientes, la mayoría con enfermedades raras. La ge-
nómica, seguramente menos comprendida aun que
la genética, promete ser una disciplina fundamental
en el cuidado de numerosos enfermos, con padeci-
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desde hace algún tiempo. Debemos enfrentar no sólo
el reto de identificar genes que producen enfermeda-
des, sino también identificar genes que aumentan la
susceptibilidad de padecer enfermedades.
Identificación de genes
que producen enfermedades
En la actualidad hay dos situaciones en función
de las posibilidades de tratamiento:
1. Enfermedades cuyas manifestaciones clínicas se
pueden evitar si se identifican de manera oportu-
na, como la galactosemia y la fenilcetonuria.
2. Enfermedades en que el diagnóstico no lleva,
cuando menos en la actualidad, a medidas pre-
ventivas útiles, como la enfermedad de Hunting-
ton o la fibrosis quística del páncreas.
Identificación de genes que
incrementan el riesgo de enfermedades
La presencia del gen anormal indica que la perso-
na tiene mayor posibilidad que la población general
de padecer alguna enfermedad, más no hay certeza de
ello. Un buen ejemplo son las mujeres con cambios
en los genes denominados BRCA-1 y BRCA-2, que
tienen mucha mayor posibilidad de desarrollar cán-
cer de mama y ovario, que quienes no los tienen. El
problema es qué hacer con la información. Algunos
piensan que lo recomendable es realizar mastogra-
fías periódicas desde una edad temprana (35 o 40
años), con la esperanza de detectar el tumor lo más
precoz posible. Otros recomiendan mastectomía bila-
teral, sin que haya consenso sobre la edad para ha-
cerla, lo cual nos conduce al dilema de una cirugía
mayor para quitar tejido sano, con el objeto de evi-
tar una enfermedad cuya aparición no es segura. Lo
que sí se sabe es que esta cirugía reduce de manera
considerable la morbilidad y mortalidad de esta en-
fermedad.10
EL GENOMA HUMANO. VARIABILIDAD
El conocimiento de la secuencia de nucleótidos de
nuestro genoma muestra algunos datos interesan-
tes, entre ellos, que tenemos alrededor de 3 mil 200
millones de pares de bases en cada complemento ha-
ploide y que hay entre 30 y 40 mil genes, que codifi-
can unas 100 mil proteínas. No más del 2% del geno-
ma codifica proteínas y más del 50% está formado
por secuencias repetitivas cuya función no se cono-
ce, si bien se piensa que están involucradas en la re-
mientos comunes, tales como el cáncer del colon y
recto5 y las enfermedades de Alzheimer y Parkin-
son.6
¿En qué difieren la genética y la genómica? La
primera estudia a los genes y sus efectos, y lo hace
uno por uno de manera individual. La genómica es
más ambiciosa y estudia las funciones e interaccio-
nes de numerosos genes de manera simultánea, in-
cluyendo, además, sus relaciones con factores am-
bientales. Esto nos conduce a pensar que se trata de
un quehacer difícil y complejo. Sin embargo, Beau-
det,7 en su discurso de salida como presidente de la
Asociación Americana de Genética Humana, planteó
que la medicina genómica es sencillamente el uso ru-
tinario del análisis genotípico (pruebas genéticas),
de preferencia mediante el estudio directo del DNA,
para mejorar la calidad de la atención médica. En
otras palabras, es el uso de viejas y nuevas técnicas
bajo la perspectiva de los nuevos conocimientos del
genoma humano. La definición de prueba genética,
en opinión de Burke,8 no se limita al análisis del
DNA sino incluye también al estudio del RNA, así
como el de cromosomas, proteínas y metabolitos,
que permiten identificar alteraciones heredadas que
tienen repercusiones clínicas.Lo dicho desmitifica la idea de que la medicina ge-
nómica es muy compleja y que sólo la gente ilumina-
da puede entender. Estoy de acuerdo con Beaudet7
de que en realidad no es más que la utilización de
nuevos conocimientos y técnicas, para mejorar
nuestro quehacer diario. Lo que sí es muy laborioso
es la adquisición de los nuevos conocimientos, que
requiere un gran esfuerzo en investigación, como
mostraré más adelante. Quiero hacer énfasis ahora,
en que no todo es genético, y que las diversas carac-
terísticas, normales o patológicas de los organismos
vivos, resultan de la interacción entre su estructura
genética y el medio ambiente. Además, no se debe ol-
vidar la importancia de la relación médico paciente y
de los aspectos psicológicos de cada enfermo, recor-
dando que más que enfermedades hay enfermos, cada
uno con su manera individual de reaccionar ante el
mismo agente agresor.
CONSECUENCIAS DE
LA MEDICINA GENÓMICA
Se va a incrementar el papel de la genética en la
práctica médica. Se podrán diagnosticar in utero
la totalidad de las enfermedades mendelianas senci-
llas, y es probable que pasemos del diagnóstico se-
guido de tratamiento, a la predicción seguida de pre-
vención,9 lo cual ya se realiza de manera parcial
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gulación de la actividad genética.4 Nuestro genoma
muestra gran parecido con el de otras especies, al
grado de que la diferencia entre nosotros y el chim-
pancé es del orden del 1%, y la de los humanos, en-
tre sí, de 0.1%.11 Esta última cifra parecería peque-
ña, pero en realidad permite cuando menos 3
millones de cambios, lo que seguramente explica
nuestra individualidad. Esto me recuerda que la pri-
mera referencia escrita sobre individualidad genética
y su importancia médica, la hizo Garrod en 1931,12
al señalar que las diátesis, entendidas como predis-
posiciones a padecer enfermedades, no son más que
reflejo de nuestra individualidad bioquímica.
Los tipos más frecuentes de variabilidad genética
son los que conocemos como SNPs, (del inglés Sin-
gle Nucleotide Polymorphisms). Son pequeños cam-
bios genéticos que ocurren cuando un solo nucleóti-
do substituye a otro en una secuencia de DNA.
SNPs
Los SNPs13 pueden considerarse como mutacio-
nes o polimorfismos. La mutación es un cambio
poco frecuente en la población que suele tener efec-
tos contrarios a la salud. Un ejemplo es el cambio
en el codón (de GAG a GTG) que codifica para el
aminoácido número 6 de la cadena beta de la hemo-
globina, lo cual hace que en lugar de estar un áci-
do glutámico en ese sitio, esté una valina. Ello
altera las propiedades de la hemoglobina y produce
la anemia de células falciformes si el sujeto es un
homocigoto a la mutación.14 En cambio, los poli-
morfismos son cambios relativamente frecuentes en
la secuencia del DNA (presentes en más del 1% de la
población), que habitualmente no tienen efectos fe-
notípicos indeseables. La diferencia entre mutación
y polimorfismo no es siempre clara, por ejemplo,
5% de la población blanca en los EUA es portador
(heterocigoto) de un cambio en el gen que produce
en el estado homocigoto la fibrosis quística del
páncreas. Por su frecuencia y aparente ausencia de
efectos fenotípicos en el heterocigoto pudiera consi-
derarse como un polimorfismo; sin embargo, la fre-
cuencia del gen anormal es mayor que la esperada
en pacientes con asma, bronquitis crónica y ausen-
cia congénita bilateral de vas deferens, sugiriendo
todo ello que sí tienen efectos deletéreos, y por tan-
to podrían considerarse como mutaciones. Por cier-
to, conviene recordar que se han descrito más de
800 mutaciones diferentes en el gen de la fibrosis
quística, cuya frecuencia difiere en diferentes pobla-
ciones y que explican en parte la variabilidad clíni-
ca de la enfermedad.
Los SNPs ocurren con una frecuencia mayor a
una por cada 1,000 bases y se piensa que hay entre
3 y 10 millones en el genoma de todas las personas.
Se está investigando si tienen importancia como
factores de riesgo de enfermedades y su utilidad
para predecir la respuesta individual a fármacos.
En otras palabras, se quiere contestar la pregunta
de si estas variaciones en el genoma explican el
porqué unas personas y no otras, padecen una en-
fermedad dada y si la variabilidad en la respuesta a
medicamentos depende en alguna medida de este fe-
nómeno.
Factores de riesgo
Se han investigado tanto enfermedades monogé-
nicas (las determinadas por un solo par de genes),
como las poligénicas o multifactoriales, caracteri-
zadas etiológicamente por la intervención de varios
pares de genes y el medio ambiente.
Enfermedades monogénicas. La hemocroma-
tosis es una enfermedad en que se acumula hierro
en el organismo, dañando principalmente al cora-
zón, hígado y páncreas. Mata a los enfermos si no
se tratan oportunamente con flebotomías repetidas.
Se hereda en forma autosómica recesiva 15 y se ha
identificado como gen responsable al llamado HFE.
En un estudio de 178 pacientes, publicado en
1996,16 se informó que 83% eran homocigotos y 5%
heterocigotos para la mutación conocida como
C282Y. En estos últimos se encontró otra mutación
en el mismo gen HFE, la H63D, por lo que en rigor
también tenían dos genes mutados y eran doble he-
terocigotos. Se pensó que la identificación de estos
genes en etapa preclínica podría contribuir de algu-
na manera a evitar la aparición de la enfermedad,
pero estudios subsecuentes mostraron que sólo 1%
de los individuos homocigotos para estas mutacio-
nes manifiestan el padecimiento, por lo que no se
justifican los estudios de tamiz en la población ge-
neral.17
En pacientes con trombosis venosas repetidas,18
se han identificado dos SNPs, uno en el factor V
de la coagulación sanguínea denominado G1961A
(la llamada variante Leiden) y otro en el gen que
codifica para la protrombina conocido como
G20210A. Las mujeres heterocigotas para este úl-
timo tienen un riesgo cercano a ocho veces mayor
de desarrollar trombosis venosas si usan anticon-
ceptivos orales, y en el embarazo de las doble hete-
rocigotas, su riesgo es 107 veces mayor al de muje-
res normales.
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Enfermedades multifactoriales. Se investigan
ya enfermedades poligénicas comunes como la diabe-
tes, la hipertensión arterial, la cefalea y otras. Los
estudios de casos y controles se emplean para averi-
guar si determinados SNPs son más frecuentes en
unos u otros como una manera expedita de averi-
guar si son factores de riesgo en dichas enfermeda-
des. Esto demanda un buen número de SNPs distri-
buidos en todo el genoma para confiar en los
resultados pero que, de ser positivos, abren la posi-
bilidad de poder tomar medidas preventivas eficaces.
En la actualidad se conocen los loci de genes de
susceptibilidad para varias enfermedades, entre
ellos: 19q13 y 12q en la enfermedad de Alzheimer;
19p13 y Xq24 en migraña; 12q y 2q en diabetes tipo
2; y 3q21 en psoriasis.19 En nuestro instituto, se de-
sarrollan cuatro estudios de casos y controles de ce-
falea, cirrosis hepática por alcoholismo, enfermedad
de Alzheimer y malformaciones congénitas. La tarea
es laboriosa pues se estudian unos 300 mil SNPs
distribuidos por todo el genoma, para investigar su
posible asociación con estas enfermedades. Estos es-
tudio se realizan en colaboración con una compañía
norteamericana -Pearlgen- quien se encarga de iden-
tificar los SNPs.
Farmacogenómica
La variabilidad en la respuesta a medicamentos no
sólo es de origen genético, sino que depende, entre
otros, de factores como edad, sexo, estado funcional
hepático y renal y tipo y gravedad de enfermedad. Se
buscan en la actualidad diferencias heredadas entre
individuos que permitan predecir la respuesta a sus
medicamentos, tanto en términos de eficiencia como
de toxicidad. La meta de llegar a una medicina total-
mente personalizada está aún lejana,19,20 pero ya es
posible individualizar algunos tratamientos farmaco-
lógicos, conbase en datos genómicos, para evitar me-
dicamentos letales o inútiles en un individuo en parti-
cular, como en pacientes con leucemia aguda que
reciben 6-mercaptopurina.
La importancia de los factores hereditarios en la
respuesta al uso de fármacos se identificó desde
mediados del siglo pasado.21 En esa época se identifi-
caron casos de apnea prolongada después de admi-
nistrar un relajante muscular, la succinilcolina, uti-
lizado rutinariamente para entubar a los enfermos
quirúrgicos. Este relajante es metabolizado normal-
mente por la pseudocolinesterasa sérica y cuando
existe el estado homocigoto para la variante denomi-
nada atípica, el medicamento puede persistir durante
horas en la circulación. También es historia vieja la
ocurrencia de crisis hemolíticas consecutivas a la ad-
ministración de un antipalúdico, la primaquina, en
sujetos con deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshi-
drogenasa eritrocítica, la cual es común en la cuen-
ca del mediterráneo y en el África ecuatorial. Un úl-
timo ejemplo es la neuropatía periférica inducida por
la isoniacida, utilizada en el tratamiento de la tuber-
culosis. Ella se debe a diferencias hereditarias en la
capacidad de acetilar a la isoniacida. Estas y otras
observaciones constituyeron el campo de la farmaco-
genética dedicado al estudio de variaciones (polimor-
fismos) de los genes encargados de codificar enzimas
necesarias para el metabolismo de ciertos fárma-
cos.22
La farmacogenómica, por otra parte, difiere de la
farmacogenética, ya que el nuevo campo trata de es-
tudiar a todos los genes involucrados en el metabo-
lismo de un fármaco, y no sólo a uno de ellos. Ade-
más, analiza la variación genética de receptores de
medicamentos en las células blanco, lo cual puede
determinar asimismo su eficacia.23
Hay ejemplos claros de que una vía metabólica
tiene que ver con el metabolismo de uno o varios
grupos de medicamentos. Uno de ellos son las va-
riantes del gen de la enzima tiopurina metiltransfe-
rasa, que metaboliza a los compuestos que contie-
nen dos azufres. Éstos en circunstancias normales
no tienen ninguna importancia, pero los pacientes
con el defecto manejan lentamente varias drogas
antileucémicas, v.gr. mercaptopurina, tioguanina o
azatiopurina. Esta lentitud puede llevar a toxicidad
en la médula ósea y el hígado con resultados fata-
les.13 De hecho, se recomienda ahora identificar di-
chas variantes enzimáticas antes de que los enfer-
mos reciban estos medicamentos y la FDA
considera la posibilidad de etiquetar medicamentos
para ser utilizados por sujetos con determinado
perfil genético.
Un segundo ejemplo de enzimas que metabolizan
varios fármacos, son los de la familia P450. Estas
enzimas oxidantes se producen en el hígado e inacti-
van diversos productos químicos. De los 57 genes de
esta familia identificados en humanos, hay dos muy
importantes en el manejo de medicamentos:13,24 uno
es el que codifica para la enzima CYP3A4 que está
involucrada con el metabolismo de alrededor de la
mitad de los medicamentos que recetan los médicos; el
otro gen es el de la enzima CYP2D6, que metaboliza
la cuarta parte de las drogas recetadas. Las varian-
tes de estos genes determinan el grado de actividad
enzimática, clasificando a las personas como con ca-
pacidad enzimática pobre, normal y elevada. De-
pendiendo de la etnia,25 hasta 17% de la población
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puede tener variantes que afectan la velocidad meta-
bólica y por consiguiente hacer variar los niveles
circulantes de varios antihipertensivos, antiarrít-
micos, antidepresivos, neurolépticos y de otros fár-
macos como la codeína.13
Es evidente que el desarrollo tecnológico permiti-
rá estudios genotípicos en posibles usuarios de medi-
camentos. Ello hará posible establecer la dosis ópti-
ma para cada persona, lo cual tendrá un impacto
positivo en la calidad de vida de los enfermos.
MAPAS DE HAPLOTIPOS (HAPMAP)
En 1995 se pidió apoyo a la UNESCO para reali-
zar el proyecto HGDP (del inglés Human Genome
Diversity Project), que permitiera conocer la compo-
sición genética de diferentes poblaciones. Se planteó
obtener sangre de grupos aborígenes de todo el mun-
do, con objeto de estudiar un buen número de mar-
cadores genéticos en todos ellos, lo cual permitiría
comparaciones válidas y conocer el grado de relación
biológica entre poblaciones y su correlación con el
idioma y otros fenómenos culturales. El proyecto era
atractivo pero no fue apoyado ya que produjo una
gran controversia y hubo numerosas protestas de
grupos que se sintieron discriminados y de hecho, lo
bautizaron el �proyecto vampiro�.
El HapMap surgió en cierta forma como sustituto
del HGDP, a realizar en un número mucho menor
de poblaciones. Su objetivo central no es antropoló-
gico, sino la creación de una herramienta que facili-
te los estudios de asociación entre factores genéticos
y enfermedades comunes.26 De hecho los haplotipos
son bloques de DNA de unas 10 mil bases o más, que
se identifican por la presencia de unos cuantos
SNPs en sitios específicos. Se utilizan en forma simi-
lar a lo que señalamos para los SNPs y sus posibles
asociaciones con enfermedades multifactoriales. Así,
en lugar de investigar millones de SNPs en muchos
enfermos y sus controles respectivos, las investiga-
ciones se reducirán considerablemente, haciendo
más sencilla la búsqueda de asociaciones. Las leccio-
nes que dejó el tratar de hacer andar el HGDP, llevó
al consorcio del HapMap a vigilar cuidadosamente
los aspectos éticos del proyecto, y a involucrar a la
comunidad en sus tomas de decisión.
Los haplotipos tradicionales se refieren a las va-
riaciones hereditarias en las secuencias de bases de
los genes, y se identifican habitualmente con enzi-
mas de restricción. Se ha comprobado la presencia
de varios haplotipos que difieren en su frecuencia
dentro y entre poblaciones y que están presentes en
muchos genes. Un ejemplo muy claro es el estudio
del gen que codifica para las cadenas beta de la he-
moglobina, que permite identificar en cualquier gru-
po con anemia de células falciformes, el origen geo-
gráfico de la mutación.27 Conviene aclarar que el
término haplotipo se usó inicialmente para referirse
a las asociaciones de antígenos codificados por va-
rios loci de un mismo sistema, en particular los an-
tígenos de histocompatibilidad HL-A y posterior-
mente del DNA mitocondrial.
El proyecto HapMap se inició oficialmente en oc-
tubre de 2002 con financiamiento de Canadá, China,
Estados Unidos, Inglaterra y Japón, aportando los
EUA 100 millones de dólares26 para los primeros
tres años. La meta es realizar un mapa completo de
haplotipos de 270 personas formados por 90 africa-
nos del grupo Yoruba de Nigeria; 90 asiáticos que
incluyen a 45 japoneses y 45 Chinos del grupo Han;
y 90 estadounidenses de Salt Lake City con ances-
tros del norte y oeste de Europa. Se tuvo un gran
cuidado en respetar la privacía de los donantes y los
resultados estarán disponibles de manera gratuita
en internet. Habrá además una colección de líneas
celulares de los 270 sujetos a disposición de los in-
vestigadores interesados.
TERAPIA GÉNICA
Es la manipulación del DNA de células vivas con
el fin de curar o mejorar enfermedades. Se puede
realizar en células somáticas o células germinales.
En el primer caso, las complicaciones que puedan
surgir no afectan más que al sujeto en que se realizó
el procedimiento, pero en el caso de las células ger-
minales, se podría afectar a una o más generaciones
de individuos, lo cual ha conducido al consenso de
que no se utilice más que en células somáticas hasta
adquirir mucha más experiencia.
El procedimiento consiste en introducir DNA pu-
rificado al paciente para restablecer la función de al-
gún gen anormal. Un ejemplo es el de la hemofilia y
otros son los intentos de destruir células cuyo creci-
miento está fuera de control como el cáncer. El gen
terapéutico se introduce a las células deseadas me-
diante algún vector (generalmente un virus),lo que
se puede realizar in vivo o más comúnmente en lo
que se llama ex vivo. En este caso se requiere ex-
traer del paciente las células relevantes, para expo-
nerlas al agente terapéutico, y después reintroducir-
las al organismo con la esperanza de haber
�infectado� un número suficiente de células. Este
tipo de procedimiento tiene el potencial no sólo para
curar enfermedades, sino de �mejorar� algunas ca-
racterísticas personales, lo que entra en el campo de
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la eugenesia. En este caso se suele hablar de ingenie-
ría genética y no de terapia génica, e involucra antes
que nada la necesidad de realizar juicios de calidad,
altamente discriminatorios, de cuáles son las carac-
terísticas deseables de nuestra especie.
En la actualidad28 hay 907 proyectos de terapia
génica aprobados a nivel mundial. Mayoritariamen-
te son estadounidenses (613 de 907= 68%) seguidos
por 248 de los países europeos (27%). Los 46 restan-
tes (5%) están repartidos entre 10 países, incluyen-
do uno de México. Quiero hacer énfasis que la tera-
pia génica es un tratamiento experimental que, a 13
años de haberse iniciado, sólo ha mostrado eficacia
en niños con inmunodeficiencia severa combinada
conocida más por el acrónimo SCID del inglés seve-
re combined immunodeficency.29
La SCID es una falla poco común del desarrollo
del sistema inmune y los afectados mueren en los
primeros años de la vida. Hay una SCID de herencia
autosómica recesiva por deficiencia de la adenosina
deaminasa. La otra se hereda en forma recesiva liga-
da al cromosoma X, y se conoce también como defi-
ciencia de cadenas gama.30 A la fecha se ha emplea-
do la terapia génica en 18 enfermos de los que
curaron 17 personas, restituyendo sus funciones in-
munes por cuando menos cinco años y que se en-
cuentran aún vivos.30
Lo anterior se consideró como el primer éxito real
de terapia génica en el hombre,29 con corrección de la
anormalidad al insertar el gen terapéutico unido a un
retrovirus atenuado que funcionó como vector. El
procedimiento se hizo ex vivo �infectando� células
troncales de médula ósea de los propios pacientes.
Lamentablemente, dos de los pacientes más jóvenes,30
posteriormente desarrollaron cuadros muy parecidos
a la leucemia aguda, lo cual produjo una reacción ne-
gativa contra la terapia génica. Sin embargo, estoy de
acuerdo con quienes piensan que la terapia génica
debe considerarse como un tratamiento en fase expe-
rimental, y que debe conocerse más de ella por ser un
procedimiento capaz de salvar vidas si logramos
aprender a evitar sus complicaciones.
INFARTO DEL MIOCARDIO
El riesgo de infarto del miocardio (IM) aumenta de
manera aditiva, en función de los factores de riesgo
que tenga una persona, entre ellos hipertensión arte-
rial, diabetes e hipercolesterolemia. Cada uno de es-
tos factores tiene un origen parcialmente genético,
pero una historia familiar positiva de infarto es un
predictor independiente que sugiere la existencia de
genes de susceptibilidad adicionales. Esto tal vez ex-
plique que algunos enfermos con IM no tienen los
factores de riesgo convencionales ya citados. A conti-
nuación y a manera de ejemplo, les describo un estu-
dio realizado con el objeto de averiguar si existe algu-
na asociación del IM con polimorfismos de DNA.31
Es un estudio japonés de 3,309 varones y 1,752
mujeres. De ellos, 2003 hombres y 816 mujeres tu-
vieron un IM bien comprobado y el resto (1,306
varones y 956 mujeres) se usaron como controles,
pese a que tenían cuando menos un factor de ries-
go para la enfermedad. En una fase preliminar
analizaron 112 polimorfismos de 71 genes poten-
cialmente asociados a IM. De allí seleccionaron 19
polimorfismos en varones y 18 en mujeres que
analizaron en toda su muestra. En hombres no
hubo diferencias significativas de casos vs. contro-
les en edad, índice de masa corporal, tabaquismo,
hipertensión, diabetes, hipercolesterolemia e hipe-
ruricemia, pero en mujeres hubo más tabaquismo
y diabetes en los casos. En hombres se asoció el
IM con un polimorfismo en el gen de la conexina
37 y en mujeres con dos polimorfismos: uno en el
activador-inhibidor del plasminógeno tipo I, y otro
en el gen de la estromolisina-1. Estas asociaciones
fueron claras y significativas con una p de 0.001.
Los autores concluyen que el estudio de estos poli-
morfismos puede ser confiable para predecir el
riesgo del infarto del miocardio y, por tanto, con-
tribuir a su prevención.
ASPECTOS ÉTICOS, LEGALES Y SOCIALES
La preocupación principal de la sociedad ante el
progreso de la genética, es que se use de manera ne-
gativa y dañe a la gente. Por ejemplo, hay temor de
que pudiera utilizarse para acciones como: negarles
acceso a seguros de gastos médicos o de vida, o bien
interferir en la adjudicación de empleos o préstamos
bancarios. Sería una nueva forma de discriminación
sobre bases genéticas. Por fortuna, estos temores
han estimulado la discusión sobre diversos aspectos
éticos relacionados con la privacidad de los enfer-
mos, la confidencialidad de la información y las deci-
siones reproductivas. Referimos al lector interesado
a dos de estas publicaciones (ver referencias 9 y 32)
que peden servir como introducción al tema ético-ge-
nómico, de suyo muy complejo.
ACKNOWLEDGEMENT
The author thanks Alvar Loria for his suggestio-
ns to improve the manuscript. The errors are the
author�s responsibility.
Lisker R. Medicina genómica. Mitos y realidades. Rev Invest Clin 2004; 56 (4): 554-560560
REFERENCIAS
1. Mckusick V, Ruddle F. A new discipline, a new name, a new jo-
urnal. Genomics 1987; 1: 1-2.
2. Guttmacher A, Collins F. Welcome to the genomic era. N Engl
J Med 2003; 349: 996-8.
3. Watson J, Crick F. Molecular structure of nucleic acids. A
structure for deoxyribose nucleic acid. Nature 1953; April 25:
737-8.
4. Guttmacher A, Collins F. Genomic medicine�a primer. N Engl
J Med 2002; 347: 1512-20.
5. Lynch H, de la Chapelle A. Hereditary colorectal cancer. N
Engl J Med 2003, 348: 919-32.
6. Nussbaum R, Ellis Ch. Alzheimer�s disease and Parkinson�s di-
sease. N Engl J Med 2003; 348: 1356-64.
7. Beaudet A. ASHG Presidential address. Making genomic medici-
ne a reality. Am J Hum Genet 1999, 64: 1-13.
8. Burke W. Genetic testing. N Engl J Med 2002; 347: 1867-75.
9. Lisker R. Aspectos éticos del proyecto genoma humano. En:
Gascón P (ed.) La revolución genómica. México: UAM; 2003,
p 65-78.
10. Hartmann L, Schaid D, Woods J, et al. Efficacy of bilateral
prophylactic mastectomy in women with a family history of
breast cancer. N Engl J Med 1999; 340: 72-84.
11. Dennis C, Gallagher R. An owners guide to the genome. In:
Dennis C, Gallagher R (eds.). The human genome. London: Na-
ture Publ Group; 2001, p. 9-22.
12. Garrod AE. Inborn factors in disease. London: Oxford Universi-
ty Press; 1931.
13. Winn-Deen E. SNPs: will human genetic variation lead to new
medical practices? Lab Medica International May-June 2003;
15-6.
14. Lisker R, Armendares S. Introducción a la genética humana
México. Manual Moderno; 2001, p. 195.
15. Edwards C, Kushner J. Screening for hemochromatosis. N Engl
J Med 1993; 328: 1616-20.
16. Feder J, Gnirke A, Thomas W, et al. A novel MHC class 1- like
gene is mutated in patients with hereditary hemochromatosis.
Nat Genet 1996; 13: 399-408.
17. Burke W, Thomson E, Khoury M, et al. Hereditary hemochro-
matosis. Gene discovery and its implications for population ba-
sed screening. JAMA 1998; 280: 172-8.
18. Selighson U, Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous
thrombosis. N Engl J Med 2001; 344: 1222-31.
19. Roses A. Pharmacogenetics and the practice of medicine. Na-
ture 2000; 405: 857-65.
20. Abbott A. With your genes? Take one of these, three times a
day. Nature 2003; 425: 760-2.
21. Kalow W. Pharmacogenetics: heredity and the response to
drugs. Philadelphia; WB Saunders; 1962.
22. Weinshilboum R. Inheritance and drug response. N Engl J Med
2003; 348: 529-37.
23 . Jimenez-Sánchez G, Valdés-Olmedo C. SoberónG. En el um-
bral de la medicina genómica. Este País, 2003 Septiembre: 21-
30 .
24. Evans W, Relling M. Pharmacogenomics: translating functio-
nal genomics into rational therapeutics. Science 1999; 286:
487-91.
25. Wilson J, Weale M, Smith A. Population genetic structure of
variable drug response. Nature Genet 2001; 29: 265-9.
26. Dennis C. The rough guide to the genome. Nature 2003; 425:
758-9.
27. Peñaloza R, García-Carranca A, Coras T, et al. Frequency of
haplotypes in the beta-globin gene-cluster in a select sample of
the Mexican population. Am J Hum Biol 1995; 7: 45-9.
28. Cavazzana-Calvo M, Thrasher A, Mauilio F. The future of
gene therapy. Nature 2004; 427: 779-81.
29. Cavazzana-Calvo M, Hacein-Bay S, Saint Baslle G, et al. Gene
therapy of human severe combined immunodeficiency (SCID�
XI) disease. Science 2000; 228: 669-72.
30. Hacein-Bay S, Von Kalle C, Schmidt M, et al. LM02-associated
clonal T cell proliferation in two patients after gene therapy
for SCID-XI. Science 2003; 302: 415-9.
31. Yamada Y, Izawa H, Ichichara S, et al. Prediction of the risk
of myocardial infarction from polymorphisms in candidate ge-
nes. N Engl J Med 2002; 347: 1916-22.
32. Wright-Clayton E. (2003) Ethical, legal and social implications
of genomic medicine. N Eng J Med 349: 562-69.
Reimpresos:
Rubén Lisker
Dirección de Investigación,
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Nutrición Salvador Zubirán,
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14000, México D.F.
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Recibido el 13 de julio de 2004.
Aceptado el 12 de agosto de 2004.