Ataxia espinocerebelosa tipo 2 Diagnostico, pronostico y evolucion

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La Habana, 2012
Edición y corrección: Lic. María Luisa Acosta Hernández
Diseño de cubierta: D.I. Meylín Sisniega Lorigados
Realización: Elvira M. Corzo
Emplane: Teresa Bernabeu Castrisano
© Luis Velázquez Pérez, 2012
© Sobre la presente edición:
Editorial Ciencias Médicas, 2012
ISBN 978 -959- 212-713-5
Editorial Ciencias Médicas
Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas
Calle 23, No. 654, entre D y E, El Vedado,
La Habana, Cuba
Correo electrónico: ecimed@infomed.sld.cu
Teléfono: 836 1893
Catalogación Editorial Ciencias Médicas
Velázquez Pérez, Luis.
 Ataxia espinocerebelosa tipo 2. Diagnóstico, pronóstico y
evolución.—3 ed.——La Habana: Editorial Ciencias Médicas, 2012.
 120 p. : il., tab.
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Ataxias Espinocerebelosas 
WL 390
ecimed@infomed.sld.cu
A la memoria de mi madre, principal artífice de mis metas. Ella me enseñó que
merece la pena tener un objetivo e ir hacia este, independientemente de las
circunstancias.
A mi padre, por inculcarme los valores más puros que deben caracterizar al
hombre de cualquier tiempo.
A mi querida esposa, que me acompaña desde hace más de veinte años, y a su
extraordinaria paciencia, la cual me permitió lograr este noble empeño. Ella
es un claro ejemplo de que el amor eterno es posible.
A mis adorados hijos, que me imprimen los deseos de vivir
y luchar por la vida. Sin ellos nada tendría sentido .
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En esta nueva edición, quiero agradecer a todos mis familiares, amigos y compañe-
ros de trabajo que me apoyaron en la realización de esta obra; en especial, al doctor
Gilberto Sánchez Cruz, quien me estimuló y aportó sus ideas para desarrollar la
primera edición, así como a los licenciados Roberto Rodríguez Labrada y José
Miguel Laffita Mesa por sus valiosos aportes y ayuda en la revisión del texto.
También, a los doctores Raúl Aguilera Rodríguez y Jacqueline Medrano Montero;
a los licenciados Nalia Canales Ochoa, Julio C. Rodríguez Díaz, Yanetza González
Zaldívar, Dany Coello Almarales, Dennis Almaguer Gotay, Luis Enrique Almaguer
Mederos y Yaimeé Vázquez Mojena.
A la Universidad Médica “Mariana Grajales Coello”, de Holguín, por todo su
apoyo en estos últimos años, en la ejecución de diferentes investigaciones, prin-
cipalmente a las doctoras Marieta Cutiño Rodríguez y Katia Ochoa Aguilera.
A los colaboradores internacionales que han contribuido al desarrollo y la capaci-
tación científica de nuestra institución.
A todos los trabajadores del Centro de Investigación y Rehabilitación de las
Ataxias Hereditarias (CIRAH) que, desde sus puestos de trabajo, facilitan el desa-
rrollo de todo nuestro trabajo.
Es el momento de dar agradecimientos a todos los enfermos con ataxias heredi-
tarias y sus familiares, que durante tres décadas han contribuido con todas las
investigaciones que se realizan en el país, sobre esta enfermedad.
A todos, mis más sinceros agradecimientos.
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El desarrollo vertiginoso de la biología molecular y el estudio del genoma humano
ha permitido delinear el vínculo entre el genotipo y el fenotipo en su sentido más
amplio, así como la influencia del medio ambiente en múltiples enfermedades. Uno
de los campos más impactados y, además, el más retador, es el de las neurociencias.
Cientos de enfermedades neurodegenerativas son muy estudiadas y la gran ma-
yoría de las investigaciones están dirigidas a entender este vínculo entre lo que se
lleva dentro y lo que se expresa. Las investigaciones clínicas y neurofisiológicas
sobre las ataxias hereditarias en Cuba son un ejemplo fehaciente de lo anterior y
constituyen la base del contenido de este libro en todas sus ediciones.
He sido testigo y partícipe de varias generaciones de investigadores y fue un
honor que el autor me pidiera prologar esta tercera edición del libro, por diversas
razones: primero porque Cuba es el país que concentra las más altas tasas de
prevalencia e incidencia para un tipo particular de ataxia, la ataxia espinocerebelosa
tipo 2 (SCA2; del inglés Espinocerebellar Ataxia Type 2 ), siendo la provincia de
Holguín la más afectada; en segundo lugar, el autor es un científico que ha dedica-
do casi la mitad de su vida a las investigaciones de esta enfermedad de manera
integral, pero con particular énfasis en las alteraciones neurofisiológicas, él ha
obtenido resultados únicos internacionalmente en este campo y le ha impreso
nuevas aplicaciones a la neurofisiología clínica desde el ángulo molecular.
En esta edición, el autor ha introducido importantes cambios para la actualiza-
ción de los diferentes capítulos, así como la incorporación de otros. Refleja las
investigaciones neurofisiológicas que durante más de 20 años ha realizado en
sujetos con la mutación SCA2. Aborda la interpretación fisiopatológica y su rela-
ción con las alteraciones moleculares. Describe marcadores electrofisiológicos
relacionados con el daño genético, la progresión de la enfermedad y predicción del
inicio de esta; por lo cual incorpora nuevos conceptos y aplicaciones de esta
ciencia en el campo de las ataxias hereditarias, pero que son extensibles a otras
enfermedades neurodegenerativas.
Un capítulo que merece atención especial es el segundo, donde el autor carac-
teriza la enfermedad y brinda las herramientas para el diagnóstico clínico positivo
y diferencial, y las principales alternativas terapéuticas, lo cual permite que el
médico se actualice sobre el manejo de los enfermos y sus familiares. Por lo tanto
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se convierte en una guía de prácticas clínicas e investigación para neurofisiólogos,
genetistas, biólogos y otros profesionales involucrados en investigaciones de indi-
viduos con trastornos neurológicos relacionados con las ataxias. Los demás capítu-
los abordan las principales alteraciones de la conducción nerviosa, las vías sensoria-
les aferentes, los movimientos oculares sacádicos, la actividad eléctrica cerebral, los
principales trastornos del movimiento durante el sueño, así como el estado funcional
del sistema nervioso autónomo.
Sin duda, el presente libro es sui generis, al establecer nexos entre los hallazgos
electrofisiológicos y los moleculares, evocando el concepto de “neurofisiología
molecular”; por lo que, coincidiendo con el prólogo a la primera edición considero
que el texto resume el trabajo de muchos años dedicado a la comprensión de la
fisiopatología de la SCA2 y la búsqueda de biomarcadores para el desarrollo de
ensayos clínicos, lo que la convierte en obligada referencia nacional e internacional.
Dra. PURA CONCEPCIÓN AVILÉS CRUZ
Doctora en Ciencias
Profesora Titular
Investigadora Demérito
Académica Titular
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La ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2) representa un problema de salud para
Cuba, especialmente para la provincia de Holguín, que concentra la población
enferma y en riesgo más grande que se haya reportado a nivel mundial hasta el
momento. Lo anterior ha permitido la ejecución de importantes investigaciones
durante más de 30 años, así como la creación del Centro para la Investigación y
Rehabilitación de las Ataxias Hereditarias (CIRAH), único de su tipo en el área de
Iberoamérica y uno de los pocos, internacionalmente; estas investigaciones han
tenido un impacto significativo en los enfermos y los descendientes con riesgo de
enfermar. Por otra parte, la SCA2 constituye la segunda forma molecular más fre-
cuente a nivel mundial; sin embargo, muchas veces el manejo y la conducta sobre
estos pacientes no son los más adecuados por diversas razones. Estos elementos,
de conjunto, constituyen razones importantes para transmitir la experiencia cuba-
na mediante un texto que, de manera práctica, pone al servicio de los especialistas
y del médico general herramientas para la comprensión, y el manejo de los enfer-
mos con estas entidades nosológicas.
Esta nueva edición incluye importantes cambios en la mayoría de los capítulos
y la ampliación de otros. En el primero se elimina el acápite de las ataxias heredita-
rias en Cuba y se actualizan los tiposmoleculares de ataxias, en los que ya se ha
mapeado el locus cromosómico y se conoce la mutación; se incluyen las SCA29,
SCA30, SCA31 y SCA32.
El segundo capítulo surge con el objetivo de brindar una información actualiza-
da, a los especialistas, en el manejo de los enfermos con ataxias hereditarias en
general y, específicamente, de la SCA2, así como de los sujetos portadores de la
mutación. Se plantean las principales características epidemiológicas, clínicas,
fisiopatología, el diagnóstico positivo y diferencial, evolución y pronóstico, trata-
miento, y los programas de diagnóstico presintomático y prenatal.
El resto de los capítulos constituyen una extensión y ampliación del se-
gundo, se analiza parte de las investigaciones neurofisiológicas que, duran-
te más de 20 años, se realizaron en enfermos y portadores asintomáticos
cubanos de la mutación; se aborda la interpretación de los principales aspec-
tos fisiopatológicos y su relación con las alteraciones moleculares. En el
tercero se estudia la cuantificación de los principales signos clínicos de la
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enfermedad, como trastornos de la coordi nación, estabilidad postural y reflejos
osteotendinosos; se eliminan algunas figuras e introducen otras nuevas. En el cuarto
se resumió parte del contenido introductorio para centralizar las alteraciones básicas
oculomotoras de la SCA2. El quinto actualiza y describe los principales marcadores
de progresión de la enfermedad durante un período de 20 años. En el sexto se introdu-
cen aspectos de los capítulos quinto y sexto de la anterior edición, y se incluyen otras
alteraciones relacionadas con el daño olfatorio y el estado funcional de la actividad
eléctrica cerebral. El séptimo es nuevo, aborda las principales alteraciones motoras
durante el sueño, lo cual completa el fenotipo de la SCA2. El octavo trata las principa-
les alteraciones del sistema nervioso autónomo (SNA).
Mis propósitos fundamentales están encaminados a entregar información científi-
ca con claridad sobre la SCA2 cubana, que permita utilizar las herramientas prácticas
en la evaluación y análisis no solo de esta forma molecular, sino que es aplicable a
otros tipos de ataxias, ya sean hereditarias o esporádicas y que, de manera conse-
cuente, se puedan aplicar para bien de las personas que necesitan atención. No creo
que sea una obra acabada ni mucho menos perfecta. He querido ofrecer también la
experiencia acumulada durante años en el trabajo diario, con sencillez, claridad, obje-
tividad y actualidad.
El texto va dirigido, en particular, a neurofisiólogos, neurólogos, internistas, fisiatras,
biólogos, genetistas, médicos generales, neurocientíficos y, en general, a todos los
profesionales y personal técnico que desde diferentes áreas trabajen con personas
discapacitadas.
EL AUTOR
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Capítulo 1. INTRODUCCIÓN AL ESTUDIO DE LAS ATAXIAS
ESPINOCEREBELOSAS/ 1
Antecedentes históricos universales sobre las ataxias hereditarias/ 1
Características generales de las ataxias espinocerebelosas autosómicas
dominantes/ 3
Bibliografía/ 21
Capítulo 2.ATAXIA ESPINOCEREBELOSATIPO 2/ 27
Epidemiología/ 27
Fisiopatología/ 29
Caracterización molecular/ 31
Caracterización bioquímica/ 35
Caracterización neuropatológica/ 38
Diagnóstico semiológico/ 39
Evolución y pronóstico/ 41
Tratamiento/ 42
Bibliografía/ 47
Capítulo 3.ALTERACIONES CUANTITATIVAS DEL SÍNDROME CEREBELOSO
EN LAATAXIA ESPINOCEREBELOSATIPO 2/ 51
Coordinación/ 52
Estabilidad postural/ 54
Reflejos osteotendinosos/ 58
Bibliografía/ 60
Capítulo 4. MOVIMIENTOS OCULARES/ 62
Estructuras que forman el aparato oculomotor/ 63
Movimientos oculares sacádicos/ 63
Movimientos oculares sacádicos en los enfermos de ataxia espinocerebelosa
tipo 2/ 65
Estudio longitudinal y evolución de las alteraciones sacádicas/ 70
Movimientos oculares sacádicos en portadores de la mutación de ataxia
espinocerebelosa tipo 2/ 70
Bibliografía/ 72
Capítulo 5. ESTUDIOS DE CONDUCCIÓN NERVIOSAY POTENCIALES
EVOCADOS EN LAATAXIA ESPINOCEREREBELOSA TIPO 2/ 75
Estudios de conducción nerviosa periférica/ 75
Potenciales evocados / 81
Bibliografía/ 85
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Capítulo 6.ALTERACIONES FUNCIONALES MULTISISTÉMICAS
DE LAATAXIA ESPINOCEREBELOSATIPO 2/ 88
Respuestas tardías (onda F y reflejo H)/ 89
Electromiograma convencional/ 91
Daño olfatorio/ 93
Cerebro y electroencefalograma/ 94
Bibliografía/ 95
Capítulo 7. MOVIMIENTOS PERIÓDICOS YACTIVIDAD MOTORA
DURANTE EL SUEÑO/ 97
Aspectos fisiológicos y genéticos del sueño/ 97
Trastornos motores durante el sueño/ 99
Trastornos motores durante el sueño en pacientes con ataxia espinocerebelosa
tipo 2/ 101
Bibliografía/ 106
Capítulo 8. RESPUESTA SIMPÁTICA DE LA PIEL EN ENFERMOS Y
 PORTADORESASINTOMÁTICOS DEATAXIA ESPINOCEREBELOSA
TIPO 2/ 108
Características anatomofuncionales del sistema nervioso autónomo/ 108
Respuesta simpática de la piel en enfermos de ataxia espinocerebelosa
tipo 2/ 110
Respuesta simpática de la piel en portadores asintomáticos de ataxia
espinocerebelosa tipo 2/ 112
Bibliografía/ 112
Anexo/ 114
Siglas/ 116
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El término ataxia se refiere a un estado patológico de la coordinación de
los movimientos. Se utiliza para describir un trastorno de la marcha que se
manifiesta por inestabilidad, incoordinación y aumento de la base de
sustentación. Es una disfunción a nivel del cerebelo y sus vías, así como
alteraciones en la médula espinal, nervios periféricos o una combinación de
estas tres condiciones.
El conocimiento científico sobre las ataxias hereditarias transitó por dife-
rentes etapas, desde las primeras observaciones clínicas y morfológicas del
siglo XIX, hasta los más novedosos descubrimientos de la década de los 90,
relacionados con la identificación de nuevos genes, caracterización de las
mutaciones dinámicas y modelos animales transgénicos, lo que contribuyó a
la profundización del conocimiento fisiopatológico de estas enfermedades.
Las observaciones iniciales sobre la marcha atáxica se realizaron por Galen
en 1821, quien sustentó el efecto de la senilidad como desencadenante de
esta. A estos supuestos se le añadieron las enfermedades venéreas, como la
sífilis. Flourens, en 1824, planteó la hipótesis de que la lesión de la médula
espinal, más que la del cerebelo, era la base para este trastorno de la marcha.
Jowitt, citando a Platón, en 1892 dio valor a las teorías iniciales del efecto del
alcoholismo y el estado de senilidad. En 1963, Rolando consideró el valor de
las alteraciones de la médula espinal sobre la ataxia de la marcha, por lo que
coincidió con los argumentos iniciales expuestos por otros autores.
Con el desarrollo sistemático de la neuroanatomía y la fisiología, la aten-
ción médica y científica se concentró en la “ataxia locomotora”, causada
por lesiones cerebelosas. Nicolás Friedreich realizó la primera descripción
clínica en 1863, de una forma de ataxia familiar progresiva que observó en
los habitantes de los pueblos de la región de Heidelberg, en Alemania. Este
trastorno se caracterizaba por tener un modo de herencia autosómico
recesivo y una edad de inicio promedio de 10,5 años. La enfermedad co-
menzaba con ataxia de la marcha progresiva, abolición de los reflejos pro-
fundos de miembros inferiores, voz escandida, hipopalestesia en las cuatro
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extremidades con predominio de los miembros inferiores y manifestaciones
de un síndrome piramidal de inicio en las piernas e hipotonía (síndrome ataxo-
tabeto-piramidal). Además, aparecían alteraciones esqueléticas, oculares, car-
díacas y endocrinológicas.
En 1891, Menzel describió una familia en la cual cuatro miembros presen-
taron ataxia de las extremidades, disartria y movimientos coreicos. Él nombró
este síndrome como atrofia olivopontocerebelosa (OPCA, del inglés Olivo-
ponto-cerebellar-atrophia). Estos casos se diferenciaban, de los descritos
por Dejerine y Thomas (1900), únicamente en su presentación familiar.
En 1893, Pierre Marie publicó bajo el término de Ataxia hereditariatipo
Pierre Marie un grupo de ataxias familiares descritas por otros autores. Es-
tas se distinguían, de la ataxia de Friedreich, por el modo de herencia
autosómico dominante y la edad de inicio tardía; así como el predominio de los
signos cerebelosos, reflejos profundos normales o exaltados, oftalmoplejías,
atrofias de los nervios ópticos y el hallazgo morfológico de una degeneración
acentuada del cerebelo.
Muchos intentos se realizaron para establecer una clasificación de las
ataxias hereditarias de inicio tardío, a partir de elementos clínicos y
anatomopatológicos. Según las alteraciones morfológicas, los casos se divi-
dieron en atrofia olivopontocerebelosa, degeneración cerebelo-olivar y
cerebelosa cortical.
En los pacientes con atrofia olivopontocerebelosa, además del síndrome
cerebeloso, se describieron otras características adicionales, según Eadie en 1975.
Por tanto, se demostró la existencia de una variabilidad dentro de las mismas
familias. Los elementos clínicos que se asociaron fueron la oftalmoplejia, atrofia
óptica, demencia, signos extrapiramidales, retinosis pigmentaria y amiotrofia.
Los reflejos osteotendinosos se encontraban aumentados o disminuidos en
miembros de una misma familia, lo que fue descrito por Schut en 1954. Por
consiguiente, la clasificación, a partir de los elementos clínicos, tampoco per-
mitió agrupar correctamente a estos enfermos debido a la gran heterogenei-
dad clínica.
Schut en 1954 y Currier en 1972 estudiaron dos grandes familias con
ataxia cerebelosa dominante procedentes de los Estados Unidos de
Norteamérica. Posteriormente, en 1974, Yakura y colaboradores localiza-
ron el locus del gen de esta ataxia hereditaria [ataxia espinocerebelosa
tipo 1 (SCA1)] en el cromosoma 6p. Jackson, en 1977, demostró ligamiento
entre el locus de esta ataxia y el sistema HLA con un lod score de + 3,15
a una distancia del HLA de 12 cM. El diagnóstico prenatal en familiares
con riesgos de desarrollar la enfermedad se pudo establecer con 90 % de
seguridad por medio del HLA.
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En 1978, Countinho y Andrade describieron una familia con más de 200 enfer-
mos con ataxia cerebelosa autosómica dominante en las Islas Azores, bajo el
término enfermedad de Machado-Joseph (MJD), con una prevalencia de
1 por cada 140 habitantes. Los criterios diagnósticos propuestos fueron el
modo de herencia autosómico dominante, ataxia de la marcha, signos
piramidales, síndrome extrapiramidal, neuropatía periférica, disfagia y
oftalmoplejía. Desde el punto de vista anatómico se reportó la ausencia de
lesión en el núcleo olivar inferior.
Entre 1992 y 1994 se identificaron, por Kawaguchi y Orr, las mutaciones
de estos dos tipos de ataxias espinocerebelosas (SCA1 y SCA3/MJD). Estas
se producen por expansiones de un trinucleótido en la región de codificación
de los genes respectivos.
En noviembre de 1996, se publicó el locus del gen productor de la SCA2,
así como la mutación génica, que consistió en la expansión del trinucleótido
CAG. Estos estudios demostraron que, para las familias con SCA2 proceden-
tes de Francia, los alelos normales eran de 17-29; para las de Japón, 15-24; y
de 22 para las de los Estados Unidos de Norteamérica; sin embargo, en los
enfermos, estos alelos alcanzaron valores de 37-50, 35-59 y 36-52, respecti-
vamente.
Después, se realizaron valiosos aportes que en la actualidad permiten co-
nocer parte de las características genéticas de al menos 30 formas moleculares
de ataxias espinocerebelosas autosómicas dominantes.
Según la edad de inicio de las ataxias hereditarias, estas suelen clasificarse
en dos grandes grupos: las de inicio temprano y las tardías. Dentro del primer
grupo se encuentran las que se heredan con un patrón de herencia autosómico
recesivo, asociadas o no a trastornos metabólicos. Entre las asociadas con
trastornos metabólicos se incluye una extensa gama de enfermedades que se
caracterizan por ataxia intermitente o progresiva. Las ataxias recesivas no
asociadas con trastornos metabólicos definidos, son progresivas y entre estas
se encuentran las ataxias de Friedreich, por déficit de vitamina E,
telangiectásica y otros síndromes que cursan con trastornos en la reparación
del ácido desoxirribonucleico (ADN), con apraxia oculomotora, espástica
autosómica recesiva y mioclónica recesiva.
Las ataxias hereditarias de inicio tardío o del adulto, generalmente se trans-
miten con un patrón de herencia autosómico dominante. Estas se caracteri-
zan por la degeneración aislada o predominantemente combinada del cerebe-
lo, la médula espinal y sus vías de conexión, por lo que tradicionalmente se les
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ha llamado ataxias espinocerebelosas (SCA; del inglés Spinocerebellar
Ataxia). Dentro de las ataxias con patrón de herencia autosómico dominante
se encuentran las SCA, los síndromes atáxicos, las ataxias episódicas y otros
síndromes dominantes que cursan con ataxia.
La clasificación de las ataxias hereditarias autosómicas dominantes de
tipo SCA ha transitado por diferentes etapas, pero no fue hasta el desarrollo
de la “Era Genómica”, en la década de los 90, cuando realmente se pudo
establecer una verdadera y objetiva clasificación. Esta se basa en aspectos
moleculares, en dependencia de la mutación o del gen que las origina.
Hasta la fecha se conocen 32 formas moleculares de SCA; de estas, la
SCA9 no tiene locus asignado aún. La SCA16 es causada por una variante
alélica del gen de la SCA15, mientras que la SCA24 tiene un patrón de heren-
cia autosómico recesivo y, actualmente, no se trata como una SCA, sino como
la ataxia espinocerebelosa autosómica recesiva tipo 4 (SCAR4). De los 29
subtipos con asignación de locus se conoce el gen y la mutación causante en 17
formas (SCA1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 13, 14, 15/16, 17, 23, 27, 28 y 31). En las
restantes todavía no se ha identificado el gen (SCA 4, 11, 18, 19, 20, 21, 22, 25,
26, 29, 30 y 32; Anexo). La heterogeneidad genética de las ataxias autosómicas
dominantes sugiere que, por lo menos, faltan por identificar 20 % de la etiología
molecular de estas.
La ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1), también se conoce como en-
fermedad de Schut, atrofia hereditaria olivopontocerebelar (OPCA) y ataxia
de Marie. Esta fue la primera de las SCA, en la que se identificó el defecto
genético. En la mayor parte del mundo es menos común que las SCA2, SCA3
y SCA6; los mayores porcentajes se encuentran en Italia y Sudáfrica. Las
investigaciones de la SCA1 empezaron en la década de los 40 del pasado
siglo, conducidas por dos neurólogos americanos, cuyas familias tenían riesgo
de desarrollarla. El éxito en la investigación de la SCA1 llegó en 1993, cuando
investigadores de Minnesota y Texas identificaron el gen responsable en el
brazo corto del cromosoma 6 (6p22-23).
Se trata de un desorden neurodegenerativo y progresivo que se caracteri-
za por una disfunción cerebelar, amiotrofia y oftalmoparesias. Los síntomas
iniciales se caracterizan por incoordinación de las manos y trastornos del
equilibrio, a una edad promedio de 30 años. Existe la forma juvenil, con inicio
antes de los 15 años de edad, la cual se asocia con el fenómeno de la “antici-
pación genética”, en el cuadro clínico predominan las manifestaciones
cerebelosas. La disfagia y disartria son, comúnmente, progresivas después
de varios años de evolución. En algunos enfermos existen neuropatía periférica,
espasticidad, debilidad y dificultades de la memoria. Cuando el inicio ocurre a
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edades tempranas, los síntomas neurológicos son más severos y los adiciona-
les más frecuentes. También se presentan nistagmo y trastornos de la motilidad
ocular que progresan hasta la oftalmoparesia.
La amiotrofia distal de las extremidades, la espasticidad y la coreoatetosis
se pueden observar, pero el parkinsonismo es infrecuente. El intelecto se
conserva hasta los estadios más avanzados, cuando puede ocurrir un síndro-
me parecido al del lóbulo frontal. La expresión fenotípica de la SCA1 tiene
variabilidad intrafamiliare interfamiliar. Sin embargo, la enfermedad siempre
es moderada a lo largo de los años.
La SCA1 se produce por una repetición expandida del trinucleótido de CAG
el cual codifica para la síntesis de una proteína con expansión de poliglutamina,
la Ataxina-1. Las repeticiones normales de CAG, en el gen SCA1, son de 6 a
38 unidades y las mayores de 21 se interrumpen por 1 a 4 repeticiones de CTG.
Los alelos patológicos presentan repeticiones ininterrumpidas de CAG, desde
39 hasta 82 unidades. Al igual que en otras enfermedades producidas por
poliglutaminas (poli-Q), las grandes repeticiones de CAG se correlacionan,
significativamente, con el inicio temprano de la enfermedad.
Mediante los estudios de Orr y Zoghbi (2001), se profundizó en la patogenia
de la SCA1, lo que permitió obtener resultados para la terapia génica en esta
enfermedad. Se demostró que la proteína mutada forma agregados
intranucleares en neuronas específicas, lo que constituye un elemento crítico
en la patogénesis y la expresión de los genes específicos, con la temprana
aparición de la enfermedad.
La mayor descripción de enfermos con ataxia espinocerebelosa tipo 2
(SCA2), se produjo en las familias cubanas, lo que se abordará en el capítulo
2. Se caracteriza por un síndrome cerebeloso asociado con alteraciones de
los movimientos oculares sacádicos y alteraciones de los reflejos
osteotendinosos. Los estudios genéticos demuestran que la SCA2 es una de
las formas moleculares de SCA más encontradas a nivel mundial.
Los síntomas se inician, generalmente, entre la tercera y la cuarta déca-
das de la vida, con una evolución de 10 a 15 años. La enfermedad progresa
muy rápido cuando se inicia antes de los 20 años. Belal y colaboradores, en
1994 describieron en 23 % la presencia de distonía y corea, así como de mencia
en un tercio de los pacientes. Durr y colaboradores, en 1996, enfatizaron en el
predominio de demencia en la SCA2 y reportaron un estado mental anormal
en 29 % de sus pacientes.
Geschwind y colaboradores (1997) encontraron la presencia casi universal
de ataxia cerebelosa y movimientos oculares lentos en el exámen clínico, así
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como distonía o corea (38 %) y demencia (37 %). En una serie de 111 pacien-
tes procedentes de 32 familias con diversos orígenes, Cancel y colaboradores
(1997) reportaron similares resultados e identificaron movimientos oculares
lentos en 56 %, fasciculaciones en 25 % y distonía en 9 %.
La ataxia es poco progresiva y puede asociarse con nistagmo. Los refle-
jos osteotendinosos están incrementados en los primeros años de evolución,
pero desaparecen después. No hay rasgos clínicos que permitan un diagnós-
tico con certeza, este depende del estudio genético molecular, porque los
movimientos oculares sacádicos enlentecidos son muy frecuentes, pero no
patognomónicos. Los estudios radiológicos y anatomopatológicos muestran
una atrofia olivopontocerebelosa, que se distingue de la SCA3, pero no de
la SCA1.
El gen de la SCA2 se localiza en el brazo largo del cromosoma 12
(12q23-24,1) y la mutación consiste en una repetición expandida del
trinucleótido de CAG que oscila entre 32 y 77 unidades. Se reportaron ex-
pansiones súbitas de hasta 200 repeticiones. El gen SCA2 codifica para la
síntesis de una proteína citoplasmática, la ataxina-2, cuya función no se cono-
ce. Se caracteriza por un dominio poliglutamínico, por lo que la SCA2 clasifi-
ca dentro del grupo de las enfermedades producidas por poli-Q. Los alelos
normales tienen interrupciones de citosina adenina adenina (CAA), que se
pierden en los expandidos. Los alelos expandidos entre 32 y 34 repeticiones
tienen una penetrancia reducida, por lo que no todos los individuos que los
portan manifiestan signos de la enfermedad a lo largo de sus vidas. Al compa-
rar los alelos de la SCA2 con los de la SCA1, SCA3 y SCA7, el rango de
patogenicidad en la SCA2 es el de menor repetición de CAG.
La ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3) se conoce como enfermedad
de Machado-Joseph (MJD), por la combinación de los nombres o apellidos de
las primeras dos familias descritas con esta dolencia en el año 1972. Los
enfermos que, originalmente, se describieron residían en América del Norte y
tenían sus orígenes en las Islas de Azores, Portugal. Se piensa que la muta-
ción genética quizás se originó en Portugal, y se concentró en Azores en los
siglos XV y XVI, donde 1/3 de la población se relacionaba con esta. Se diseminó
por todo el mundo a lo largo de las rutas portuguesas de comercio por el
negocio ballenero, en el siglo XIX, por lo cual también se le conoce como
enfermedad neurológica azoriana, así como atrofia espinopontina y degene-
ración nigroespinodentada.
Primero se pensó que era una enfermedad poco frecuente, solo encontra-
da en ciertos grupos étnicos aislados, pero con la posibilidad actual del diag-
nóstico molecular confirmativo se conoce que es la más frecuente de todas
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las SCA a nivel internacional, fundamentalmente en Portugal, Brasil, Alema-
nia, China y Japón, pero rara en Rusia e Italia.
El gen responsable de la SCA3/MJD se localiza en el brazo largo del
cromosoma 14 (14q32.1) y se identificó por un equipo de investigadores de
Japón, en 1993. La mutación se reportó por Kawaguchi y colaboradores, en
1994, como una repetición expandida de CAG en el gen MJD1. Esta muta-
ción resulta en la síntesis de una proteína con una expansión de poliglutamina,
la ataxina-3. La repetición de CAG en el alelo normal es de 12 a 42 unidades
y en el patológico de 60 a 84 repeticiones. Este espacio entre el nivel de
repeticiones de CAG del alelo normal y del patológico es superior que en
cualquier otra de las enfermedades por poli-Q. Solo en pocos individuos se
han identificado alelos con tamaños intermedios (53 y 54 repeticiones), en los
cuales se puede observar el síndrome de las piernas inquietas y polineuropatía.
Se trata de una degeneración espinocerebelosa de carácter progresivo,
que se caracteriza por una disfunción cerebelar asociada con manifestacio-
nes piramidales y oftalmoplejía. Se inicia hacia la mitad de la vida en los
adultos (tercera o cuarta décadas) y la progresión se extiende durante varios
años (un promedio de 15), con una duración de unos 30 años. Existen enfermos
con inicio en la adolescencia y en edades tan avanzadas como los 70 años. El
primer síntoma se manifiesta con deterioro del equilibrio, seguido por
incoordinación de las manos o dificultades del lenguaje. También presentan
limitación de los movimientos oculares, con enlentecimiento de estos, lo que
da la apariencia de “observar fijamente”.
Otros signos son la distonía y las contracciones de los músculos faciales
periorbital, perioral y linguales, así como la oftalmolplejía externa progresiva
que, inicialmente, afecta la mirada fija hacia arriba, después la horizontal y por
último la mirada hacia abajo. Existen manifestaciones piramidales y
extrapiramidales, trastornos de nervios periféricos, amiotrofia e inteligencia
normal. Pueden asociarse manifestaciones sistémicas, como las infecciones
pulmonares, diabetes mellitus e hiperuricemia. También se reportan la pre-
sencia de hipotensión ortostática y otras alteraciones disautonómicas.
También son síntomas la fatiga, la depresión, las perturbaciones del sueño
y el temblor. Un tercio de los enfermos muestra retracción del párpado y
disminución del pestañeo, lo que le imprime a los ojos la característica de
“ojos en bamboleo”. La disartria se inicia, normalmente, después de varios
años de evolución, seguida de disfagia y disfonía. Las fasciculaciones son
más frecuentes en la SCA3 que en otras SCA. Los pacientes evolucionan a
la postración y fallecen en unos 15 a 25 años, conservando las funciones
cognitivas.
El fenotipo también muestra variabilidad intrafamiliar y depende en gran
medida del tamaño de la repetición de CAG. En los pacientes con grandes
expansiones, la edad de inicio suele ser juvenil y clínicamente evidencian
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rigidez y distonía. Existen cuatroformas clínicas: la tipo 1 cursa con distonía
y la tipo 2 es la más común, comienza en la adultez, y cursa con manifesta-
ciones cerebelosas y piramidales; la tipo 3 tiene una edad de inicio tardía,
mayor de los 40 años, y se caracteriza por una ataxia ligera que se acompaña
de neuropatía periférica y pérdida de neuronas motoras; la tipo 4 se caracteriza
por parkinsonismo sensible a la dopamina. La mayor variabilidad del cua dro de
la SCA3 se produce en el grado de afectación periférica, por lo que algunos
pacientes desarrollan hiperreflexia, mientras que otros evidencian marcada
amiotrofia distal con arreflexia. En la SCA3 tampoco existen hallazgos
patognomónicos.
Las alteraciones neuropatológicas incluyen la degeneración de las vías
cerebelosas aferentes y eferentes, el puente, el núcleo dentado, la sustancia
nigra, los núcleos subtalámicos, el globo pálido, los núcleos motores de pares
craneales y las células del asta anterior de la médula espinal. Existe una
reducción de las poblaciones neuronales de la corteza cerebral, la cerebelosa,
el striatum y la oliva.
En los estudios de resonancia magnética nuclear (RMN) se reportan el
agrandamiento del cuarto ventrículo, la atrofia espinopontina severa y la dis-
minución de las olivas. La tomografía por emisiones de positrones y emisión
de fotón simple demuestran la disminución del metabolismo de la glucosa y
del flujo sanguíneo en estructuras del tallo cerebral.
La ataxia espinocerebelosa tipo 4 (SCA4) también se conoce como “ataxia
con síndrome cerebeloso, trastornos piramidales y neuropatía axonal”. El locus
genético del gen se mapeó en el brazo largo del cromosoma 16 (16q22, 1) por
Nagaoka y colaboradores, en el año 2000, pero la mutación aún no se ha
reportado.
Es una forma de ataxia hereditaria autosómica dominante de inicio tardío,
en la que la rigidez piramidal, la lentitud de los movimientos y la neuropatía
axonal sensitiva son los síntomas predominantes. Los movimientos de los ojos
se describen como normales, aunque las familias japonesas presentaron alte-
raciones de la persecusión ocular sacádica en 57 %.
Se describió, inicialmente, en seis familias japonesas; en las que se obser-
vó variabilidad interfamiliar en su expresión clínica, manifestada como un
síndrome cerebeloso puro. Los enfermos mostraron una edad de inicio tardía
(desde 45 hasta 59 años, con una media de 56). En algunos casos de familias
escandinavas y alemanas, se asociaron manifestaciones neurológicas
extracerebelosas de tipo piramidales, extrapiramidales y neuropáticas. Las fa-
milias escandinavas mostraron una edad de inicio más temprana que las japo-
nesas (mínimo de 19 años y máximo de 59, con una media de 39 años). Existe
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el fenómeno de la anticipación genética. El síntoma inicial, por lo común, es la
ataxia de la marcha. Las familias japonesas con síndrome cerebeloso puro
evidenciaron los trastornos de la marcha en 100 % de los casos, con predomi-
nio proximal; también expresaron dismetría, disartria, hipotonía, alteraciones
de la persecusión sacádica, movimientos anormales de los dedos y evolución
lenta durante décadas. Otras manifestaciones son la polineuropatía, la respuesta
plantar presente en 20 % de los casos y la ausencia de oftalmoplejías. La
polineuropatía se manifiesta por trastornos pansensoriales distales y faciales,
alteraciones de los reflejos osteotendinosos, debilidad distal y manifestacio-
nes electrodiagnósticas de pérdida axonal con predominio sensitivo.
Los estudios de RMN evidencian una atrofia cerebelosa y el examen
morfológico refleja una atrofia cerebelosa generalizada con pérdida de las
células de Purkinje, de los axones de los cordones posteriores de la médula
espinal, disminución de las células de los ganglios de la raíz dorsal y de los
axones de los nervios periféricos sensitivos.
Las primeras descripciones clínicas de la ataxia espinocerebelosa tipo 5
(SCA5) se realizaron en 1907, por Holmes, en cuatro hermanos, de ahí que se
conoce también como “ataxia de Holmes”. Otros autores la llaman “ataxia de
Lincoln”, por la relación de esta con la familia del ex presidente de los Esta-
dos Unidos de Norteamérica, Abraham Lincoln. Los estudios moleculares se
iniciaron en 1993. El gen de la SCA5 se localizó en el brazo corto del cromosoma
11q13.2 y codifica para la proteína espectrina ß-III. Ikeda y colaboradores
(2006) demostraron que la enfermedad es causada por tres mutaciones dis-
tintas en este gen: dos deleciones de 39 pb y 14 pb en los exones 12 y 14,
respectivamente, así como una transición de timina a citosina en la posición
758 del séptimo exon que produce una mutación sin sentido en el dominio
proteico correspondiente.
Los efectos de estas mutaciones se limitan más al cerebelo que en otras
SCA. El inicio de los síntomas suele ser tardío, generalmente después de los
50 años, aunque la edad promedio es a los 33 años. Estas características
permiten una evolución favorable. El fenotipo se restringe al síndrome
cerebeloso con trastornos de la coordinación, del equilibrio, la marcha y el
lenguaje. Se conservan la fuerza muscular, las funciones cognitivas,
esfinterianas, vesicales, intestinales y esofágicas.
Esta enfermedad tiene una frecuencia de presentación baja; se limita a
una familia de descendientes de los abuelos paternos de Abraham Lincoln, en
los Estados Unidos de Norteamérica y a otra en Alemania. Los estudios de
RMN muestran atrofia del vermis y de los hemisferios cerebelosos, así como
conservación de las estructuras supratentoriales y del tallo cerebral. Los es-
tudios de conducción nerviosa son normales.
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La ataxia espinocerebelosa tipo 6 (SCA6), junto con la SCA2 y SCA3, es
una de las SCA más frecuentes encontradas. En contraste con las anteriores, la
SCA6 es una enfermedad menos severa. Se caracteriza por un síndrome
cerebeloso puro, aunque pueden asociarse manifestaciones neurológicas
extracerebelosas, fundamentalmente en estadios avanzados de la enfermedad.
La SCA6 se produce por una expansión de CAG/poli-Q, la cual es relati-
vamente pequeña. El gen (CACNL1A4) se localiza en el brazo corto del
cromosoma 19 (19p13.1) y codifica para una subunidad de los canales de calcio
dependientes del voltaje, los cuales existen en todas las células nervio sas. Esta
subunidad, llamada alfa1A, crea un poro en la membrana de la neurona que
permite la entrada de calcio, con el consecuente efecto excitador e interviene
en la comunicación celular. El gen de la SCA6 es el mismo, que con otras
mutaciones, codifica para la ataxia episódica tipo 2 (AE2) y para la migraña
hemipléjica familiar.
En el alelo normal, la repetición de CAG oscila entre 3 y 17 unidades,
mientras que el alelo expandido tiene desde 21 hasta 30 repeticiones, por lo
que el rango patológico del nivel de CAG para producir la SCA6 difiere del de
otras enfermedades por poli-Q, lo que sugiere la existencia de otro mecanis-
mo patogénico en esta enfermedad. No obstante, recientes evidencias sugie-
ren que la proteína mutada aumenta, anormalmente, dentro de las neuronas
afectadas. En la SCA6 no existe el fenómeno de la anticipación genética.
Las manifestaciones clínicas son uniformes, inespecíficas y de lenta evo-
lución. La edad de inicio oscila entre 19 y 71 años, y el término medio está
entre 43 y 52 años. Los primeros síntomas son los trastornos de la marcha en
90 % de los casos y la disartria en el resto. Otras alteraciones son la diplopia,
los problemas visuales que se relacionan con dificultad para fijar los objetos
en movimiento, así como el nistagmo horizontal y vertical. Existe hiperreflexia,
repuesta de los músculos plantares, disfagia y signos de lesión de los ganglios
basales, como distonía y blefaroespamos. Las capacidades mentales están
preservadas, pero 10 % tienen demencia.
Existe una superposición fenotípica entre la SCA6 y la EA2. Los pacien-
tes con SCA6, ocasionalmente, manifiestan ataxia episódica. Geschwind y
colaboradores (1997) observaron en 33 % de los pacientes con más de 21
repeticionesde CAG, la presencia de rasgos episódicos prominentes y sufi-
cientes para el diagnóstico de EA2. En una familia, varios miembros afecta-
dos tuvieron ataxia progresiva y otras ataxias episódicas, todos con 23 repe-
ticiones CAG en el alelo anormal.
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La ataxia espinocerebelosa tipo 7 (SCA7) está dada por una expansión de
CAG superior a 37 unidades en el brazo corto del cromosoma 3 (3p21-p12),
pudiendo llegar hasta 200 repeticiones. El alelo normal tiene un rango de 7 a
17 unidades, mientras que los alelos intermedios oscilan entre 28 a 36.
En relación con el resto de las enfermedades por poli-Q, esta SCA pre-
senta mayor inestabilidad intergeneracional, dependiente del sexo del proge-
nitor. Las grandes expansiones se producen con la transmisión paterna; en
algunos casos originan la enfermedad en la infancia o se manifiestan como un
“embrión abortivo”.
La SCA7 se caracteriza, clínicamente, por la presencia de degeneración
retiniana y un síndrome cerebeloso. Las personas con ataxia pueden perder
la visión por muchas razones: retinopatía diabética, esclerosis múltiple, dege-
neración macular relacionada con la edad y otras; por lo que el estudio molecular
es un pilar importante para el diagnóstico confirmativo de la SCA7.
El electrorretinograma demuestra la degeneración retiniana con funciones
anormales de los conos y los bastones, así como defectos en los exámenes de
la visión en color (azul/amarillo). Con la progresión de la enfermedad apare-
cen cambios maculares en el fondo de ojo. Las alteraciones de la visión de
colores y la agudeza visual son los signos iniciales de la enfermedad y se
presentan al final de la adolescencia o al comienzo de la segunda década de la
vida, antes del inicio de los signos cerebelosos. La degeneración retiniana es
progresiva hasta la ceguera. De la misma forma, las manifestaciones
cerebelosas progresan, severamente.
Cuando los síntomas cerebelosos se manifiestan muy temprano, la degene-
ración retiniana progresa más rápido hacia la ceguera. Por ejemplo, en los ca-
sos que la enfermedad se inicia antes o durante la adolescencia, la ceguera se
presenta en el transcurso de una década o menos. En el inicio infantil, la dege-
neración cerebelosa y del tronco cerebral es tan rápida que la lesión retiniana
no tiene tiempo de manifestarse y la pérdida visual no se expresa clínicamente.
El inicio tardío se relaciona, igual que en otras SCA, con un curso evolu-
tivo más lento. Los signos cerebelosos y demás síntomas progresan hacia un
estado de postración. Otra manifestación que se puede presentar en el adulto
es el enlentecimiento de los movimientos oculares sacádicos.
Existe el fenómeno de la anticipación genética y puede ser tan dramático
que, en ocasiones, se diagnostica un niño con una “enfermedad neurodegenerativa
esporádica” muchos años antes que los padres o abuelos .
La SCA7 puede confundirse, clínicamente, con otros tipos de ataxia. En tre
los diagnósticos por descartar se encuentran las ataxias mitocondriales que
cursan con degeneración visual. Estas se distinguen de la SCA7 por el patrón
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de herencia materno y la no asociación con el fenómeno de la anticipación
genética. En niños, la combinación de la afección retiniana y de la ataxia puede
ser confundida con enfermedades producidas por almacenamiento de lípidos.
También se deben diferenciar las ataxias secundarias a la diabetes mellitus y la
esclerosis múltiple, en las cuales se presentan alteraciones visuales.
La ataxia espinocerebelosa tipo 8 (SCA8) representa alrededor de 3 % de
todas las SCA a nivel mundial. Las manifestaciones clínicas están dadas por
un síndrome cerebeloso de inicio tardío, aunque la edad de comienzo varía
desde 1 hasta 65 años. La evolución, por lo general progresa lentamente
durante décadas.
La SCA8 se inicia con disartria e inestabilidad al caminar. Algunos pacien-
tes presentan nistagmo, dismetría sacádica y raramente oftalmoplejía. La
hiperreflexia osteotendinosa y la respuesta plantar extensora están presentes
en los pacientes más afectados.
La mutación se identificó por Koob y colaboradores en 1999 y consiste en
la expansión repetida del trinucleótido CTA/CTG. Se localiza en el brazo largo
del cromosoma 13 (13q21) y tiene una escasa penetrancia. La asociación de
repeticiones de CTA polimórfico hace difícil determinar un nivel de afectación,
por lo que se sugiere combinar la cuantificación de ambos tripletes (CTA/ CTG)
y realizar una sumatoria de estas para el diagnóstico molecular.
Esta expansión se transcribe en el ácido ribonucleico (ARN), pero no se
traduce en una proteína. Algunos individuos con grandes expansiones de CTG
no desarrollan la enfermedad, probablemente por no tener una penetrancia
completa. También se piensa que la verdadera mutación que origina la SCA8
se produzca en otras regiones del gen, por lo que se debe interpretar con
cautela el diagnóstico molecular confirmatorio. Por estos motivos se plantea
que el mecanismo patogénico de la SCA8 todavía es incierto.
El rango normal de repeticiones de CTA/CTG combinado es de 15 a 50 unida-
des, mientras que el patológico alcanza valores de 80 a 250 unidades . Sin embar-
go, en algunos enfermos, estas repeticiones varían de 71 a 800 unidades. El
fenómeno de poca penetrancia es más frecuente entre los individuos con
menos de 100 repeticiones.
En contraste con otras SCA, en las cuales la transmisión paterna se aso-
cia con el incremento de la expansión del triplete, en la SCA8 este fenómeno
se relaciona con la transmisión materna, lo que se puede explicar por la
desaparición de los espermatozoides con grandes expansiones, durante el pro-
ceso de espermatogénesis.
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La ataxia espinocerebelosa tipo 10 (SCA10) se caracteriza por ser lenta-
mente progresiva, asociada con convulsiones. Se inicia con trastornos del
equilibrio, disartria y disfagia. Los movimientos oculares anormales son fre-
cuentes. Las convulsiones periódicas están presentes entre 20 y 100 % de
los pacientes. Algunos tienen trastornos cognitivos, alteraciones del compor-
tamiento, signos piramidales y neuropatía periférica. La anticipación genética
también se observa en este tipo de SCA.
El gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 22 (22q13). Esta
enfermedad se describió en familias de procedencia mexicana, aunque en
los años 2002 y 2003 se comunicó la identificación de esta en familias de
etnias brasileñas y francesas. Su prevalencia mundial aún se desconoce,
pero en México ocupa el segundo lugar, después de la SCA2. Matsuura y
colaboradores (1999) identificaron el defecto genético como una expansión
repetida, sumamente grande, del pentanucleótido ATTCT en el noveno intrón
del gen SCA10. La repetición de ATTCT en los alelos normales es de 10
hasta 22. En los alelos patológicos la expansión puede llegar hasta varios
miles de repeticiones (desde 800 hasta 4 500 repeticiones).
La ataxia espinocerebelosa tipo 11 (SCA11) no tiene definición molecular.
Worth y colaboradores (1999) identificaron el ligamiento en el brazo largo del
cromosoma 15 (15q14-21,3), en dos familias británicas. Se trata de una ataxia
cerebelosa de intensidad moderada, de inicio a los 25 años y lenta progresión,
lo que permite una expectativa de vida normal. El cuadro clínico se caracte-
riza por manifestaciones cerebelosas, trastornos de los movi -mientos ocula-
res sacádicos e hiperreflexia. No existen manifestaciones extrapiramidales,
toma de la fuerza muscular ni alteraciones sensoriales. La RMN muestra una
atrofia cerebelosa aislada y los estudios de conducción nerviosa son normales.
La descripción clínica de la ataxia espinocerebelosa tipo 12 (SCA12) deriva
del reporte de Holmes y colaboradores (1999), a partir de una familia america-
na descendiente de alemanes. Posteriomente se realizaron estudios en la India,
que demostraron la implicación de 25 familias, donde representa 7 % de todas
las ataxias cerebelosas autosómicas dominantes.
El fenotipo es inconstante, pero se caracteriza poruna ataxia espino-
cerebelosa. El rango de edad de inicio varía entre los 8 y 55 años, fundamental-
mente en la cuarta década de la vida. La enfermedad comienza con tem blor de
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acción de los brazos y la cabeza, lo que la distingue de otras SCA. También
existe enlentecimiento de los movimientos oculares y demencia en los pacien-
tes mayores. Los estudios imagenológicos evidencian la atrofia cerebelosa y
cortical.
En el año 1999, Holmes y colaboradores identificaron la mutación. Esta se
caracteriza por una expansión de CAG en la región 5´ del gen que codifica
para la proteína fosfatasa 2A. Se localiza en el brazo largo del cromosoma 5
(5q32). La repetición de CAG en el alelo normal oscila entre 7 y 32 unidades,
mientras que en el expandido es de 55 hasta 93 repeticiones ininterrumpidas.
La proteína fosfatasa 2A interviene en una gran variedad de procesos
reguladores del crecimiento y la división celular, y la transcripción del gen,
entre otros. Esta proteína está compuesta por 36-kD de subunidades
catalizadoras, 65-kDa de subunidades estructurales y por una subunidad
reguladora que controla su especificidad.
La ataxia espinocerebelosa tipo 13 (SCA13) se conoce como ataxia auto-
sómica dominante con retraso mental. Se reportó por Herman-Bert y colabo-
radores (2000) en 8 miembros de una extensa familia francesa. Los estudios
de ligamiento indican la localización del locus en la región 19q13.33. En el año
2006, Waters y colaboradores identificaron dos mutaciones en el gen KCNC3,
que codifica para un canal de K dependiente de voltaje. Estas consisten en el
cambio de una adenina por guanina en la posición 1554 y una adenina por
citosina en la posición 1639.
La enfermedad se inicia en la niñez temprana con síntomas cerebelosos,
retardo en el desarrollo psicomotor, retrazo mental y lenta progresión. Se
asocian piramidalismo e hiperreflexia osteotendinosa. No existe el fenómeno
de la anticipación genética y los estudios de RMN evidencian una atrofia del
puente y el cerebelo.
La ataxia espinocerebelosa tipo 14 (SCA14) se describió, inicialmente, en
una familia de origen japonés. La enfermedad comienza entre los 12 y
42 años de edad, con una lenta progresión. Se caracteriza por ataxia, temblor
y mioclono axial, así como manifestaciones extrapiramidales, cuando se inicia
por debajo de los 20 años.
En el año 2003, Van de Warrenburg y colaboradores estudiaron una fami-
lia holandesa y publicaron la mutación. Se localiza en el brazo corto del
cromosoma 19 (19q13,4), al igual que los genes de la SCA6 y SCA13. Se
caracteriza por un cambio de guanina por adenina en el nucleótido 353 del
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cuarto exón de la proteína C kinasa (PRKCG), lo que implica una sustitución
del aminoácido glicina por ácido aspártico en el residuo 118 de este polipéptido.
La proteína PRKCG pertenece a un grupo de kinasas de serina y treonina
que desempeña un papel importante en la transducción de señales, la prolife-
ración celular, así como la transmisión sináptica; presenta altos niveles de
expresión en el cerebro y las neuronas de Purkinje, y la médula espinal. La
RMN muestra una atrofia del vermis y de los hemisferios cerebelosos.
La ataxia espinocerebelosa tipo 15 (SCA15) y su variante SCA16 se ca-
racteriza por un trastorno genéticamente heterogéneo, ataxia cerebelosa pura
de intensidad moderada, edad de inicio tardío y lenta progresión. Los indivi-
duos severamente afectados también presentan hiperreflexia, temblor de ac-
ción y postural en las manos, el cuello y el tronco.
Se describió, inicialmente, por Storey y colaboradores (2001), en una
descendencia australiana. Posteriormente, Hara y colaboradores (2004)
reportaron otras dos familias que procedían del norte de Japón, con iguales
características clínicas. Knight y colaboradores (2004) encontraron, en los
descendientes australianos reportados por Storey y colaboradores (2001),
que la alteración se localiza en el brazo corto del cromosoma 3. Por otra
parte, Hara y colaboradores (2004) identificaron la región candidata, en las
familias japonesas, en la región 3p26,1, donde se localiza el gen del receptor
de inositol-trifosfato tipo 1 (ITPR1). La mutación causante de la enfermedad
consiste en la deleción de un segmento del gen.
Los estudios de conducción nerviosa evidenciaron velocidades normales.
La RMN demostró atrofia del vermis superior, conservación de las amígdalas
y de los hemisferios.
La ataxia espinocerebelosa tipo 17 (SCA17) o “ataxia con deterioro inte-
lectual” es una enfermedad producida por poli-Q, cuya alteración genética se
localiza en el brazo largo del cromosoma 6 (6q27). La mutación fue identifi-
cada por Nakamura y colaboradores (2001) y consiste en la repetición ex-
pandida de CAG en el gen que codifica para la proteína de unión a la secuen-
cia de bases nitrogenadas TATA. La proteína de unión a TATA (TBP, del
inglés TATA binding protein) es un componente importante de las reaccio-
nes bioquímicas que intervienen en el proceso de transcripción.
El tamaño de la expansión en el alelo normal es de 29 a 42 repeticiones
de CAG, mientras que en el patológico es de 47 a 55. En esta enfermedad
existe el fenómeno de la anticipación genética. Este tipo de ataxia se reporta,
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fundamentalmente, en familias japonesas y menos frecuentes en Europa, sin
conocerse el comportamiento en los Estados Unidos de Norteamérica.
La edad de inicio de la enfermedad varía desde la primera hasta la sépti-
ma décadas de la vida, con mayor frecuencia en la tercera. El cuadro clínico
se caracteriza por ataxia, disminución de la capacidad intelectual y manifes-
taciones extrapiramidales. Aunque las manifestaciones cerebelosas suelen
constituir los síntomas iniciales, algunos pacientes pueden debutar con
parkinsonismo, trastornos psiquiátricos o demencia. También se presentan
disfagia, movimientos oculares sacádicos lentos, hiperreflexia, Babinski y con-
vulsiones de gran mal y crisis de ausencia. Los signos extrapiramidales se
caracterizan por distonías (del pie, blefaroespasmos, tortículis y espasmo del
escribiente), corea, bradicinesia y parkinsonismo. El hipogonadismo
hipogonadotrópico ocurre en casos aislados.
La ataxia espinocerebelosa tipo 18 (SCA18) también se conoce como
“ataxia con trastornos sensoriales y atrofia muscular neurogénica”. El defec-
to genético está ligado al brazo largo del cromosoma 7 (7q31-32) y aún no se
conoce la mutación.
Se describió, recientemente, por Brkanac y colaboradores (2002) como
una ataxia asociada con neuropatía sensoriomotora en una familia americana
de origen irlandés. Se inicia con dificultad de la marcha, fundamentalmente
nocturna, en edades comprendidas entre 13 y 27 años. Otras características
son las alteraciones piramidales, pérdida de la audición en 20 % de los casos,
cognición normal, progresión lenta, postración en la silla de ruedas en edades
tardías y expectativa de vida normal.
Los estudios de conducción nerviosa evidencian una neuropatía axonal
sensitiva, con denervación en el electromiograma. Los estudios de RMN
muestran una ligera atrofia cerebelosa.
La ataxia espinocerebelosa tipo 19 (SCA19) también se denomina “ataxia
con daño cognitivo”. La alteración genética está ligada al cromosoma 1 (1p21-
q21) según reportó Verbeek (2002), en una familia holandesa descrita,
clínicamente, por Schelhaas y colaboradores (2004). Se caracteriza por ataxia
moderada, mioclonus, temblor postural de baja frecuencia y deterioro cognitivo
moderado. También existen manifestaciones de lesión del tracto piramidal y
neuropatía periférica. La edad de inicio oscila entre 20 y 45 años. No se
observa la anticipación genética.
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La ataxia espinocerebelosa tipo 20 (SCA20) o “ataxia con disfonía y cal-
cificación del núcleo dentado”, fue descrita por Knight y colaboradores (2004)
en una familia del sudeste australiano, de origen anglocéltica. La edad prome-
dio de inicio de los síntomas es de 46,5 años (desde 19 hasta 64). Existe una
anticipacióngenética de aproximadamente 10 años. La disartria es el síntoma
más común, seguido por la ataxia de la marcha y de los miembros superiores.
También existen manifestaciones piramidales, bradicinesia, sácadas
hipermétricas y nistagmo ligero, así como movimientos involuntarios de los
dedos, disfonía tipo espasmódica, temblor palatino y mioclonus.
El defecto genético se localiza en el cromosoma 11 (11p13-q11), muy próxima
a la región candidata de la SCA5. Aunque la homogeneidad del sitio con el de la
SCA5 no se excluye, los autores consideran bastante improbable que se trate de
una misma enfermedad por las características epidemiológicas y el fenotipo.
En la tomografía de cráneo se describe una pronunciada calcificación del
núcleo dentado. La RMN evidencia una atrofia cerebelosa generalizada. Los
estudios de conducción nerviosa son normales.
La ataxia espinocerebelosa tipo 21 (SCA21) o “ataxia con manifestacio-
nes extrapiramidales” se describió por Devos y colaboradores (2001), en una
familia francesa. La alteración genética se mapeó en el cromosoma 7 (7p21.3-
15.1) por Vuillaume y colaboradores (2002). Las principales manifestacio nes
clínicas se relacionan con el síndrome cerebeloso, acinesia, hiporreflexia, tem-
blor postural, rigidez y deterioro cognitivo.
La progresión de la enfermedad es más lenta que en otras SCA. La edad
de inicio varía entre 6 y 30 años, con una media de 17 años, y se asocia con el
fenómeno de anticipación genética. Los estudios de RMN muestran atrofia
cerebelosa con normalidad del tallo encefálico y los ganglios basales.
La ataxia espinocerebelosa tpo 22 (SCA22) se reportó por Chung y cola-
boradores (2003), como una nueva forma molecular de SCA ligada al
cromosoma 1 (1p21-q23). Se observó en cuatro generaciones de una familia
china, cuya edad de inicio tuvo un rango de 10 hasta 46 años. Se caracteriza
por la presencia de un síndrome cerebeloso asociado con hiporreflexia, mani-
festaciones bulbares, persecución microsacádica intermitente, velocidad
sacádica normal y nistagmo horizontal evocado por la mirada, con lenta evo-
lución. También existe una anticipación de 10 años en la edad de inicio.
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En los estudios de resonancia se demuestra una atrofia cerebelosa homo-
génea con compromiso del tallo cerebral. El electromiograma y los estudios
de conducción nerviosa son normales.
Aunque Chung y colaboradores (2003) excluyeron las SCA conocidas, a
principios del año 2004 Schelhaas y colaboradores refirieron que el sitio
cromosómico para la SCA22 (1p21-q23) ya se había designado para la SCA19
por el Comité de Nomenclatura del Genoma, con evidencias de solapamiento
para los genes de ambas SCA. Estos autores señalan que no puede excluirse
la íntima aproximación de los genes de ambas SCA, pero es más probable que
las familias holandesas y chinas presenten una mutación en el mismo gen, por lo
que la SCA19 y la SCA22 representarían una misma condición patoló gica.
En el año 2004, Verbeek y colaboradores mapearon la región candidata
del gen de la ataxia espinocerebelosa tipo 23 (SCA23) en el brazo corto del
cromosoma 20 (20p13-12.2), en familias holandesas. Se caracteriza por una
edad de inicio tardía, promedio de 50 años (rango desde 43 hasta 56). Las
manifestaciones clínicas más frecuentes son las cerebelosas, pérdida de la
sensibilidad vibratoria en las piernas, signos piramidales y curso evolutivo len-
to. La RMN muestra atrofia cerebelosa. El defecto genético consiste en una
mutación sin sentido en el gen de la prodinorfina. Los estudios patológicos
evidencian atrofia del cerebelo, tallo cerebral y médula espinal, con pérdida
de las neuronas de Purkinje y del núcleo dentado.
El defecto genético de la ataxia espinocerebelosa tipo 25 (SCA25) se
mapeó en el brazo corto del cromosoma 2 (2p15-21) por Stevanin y colabora-
dores (2004). Se describió en familias procedentes del sudeste de Francia,
con una penetrancia incompleta.
Los síntomas, generalmente, se inician en la edad pediátrica, con un rango
desde 17 meses hasta 39 años, sin anticipación genética. El cuadro clínico
evidencia variabilidad intrafamiliar y se caracteriza por trastornos cerebelosos,
neuropatía sensitiva, vómitos, dolor gástrico episódico y otras alteraciones
gastrointestinales. También se observan movimientos de persecución ocular
enlentecidos Los estudios de conducción nerviosa periférica muestran res-
puestas sensitivas ausentes y motoras normales. La RMN evidencia una atrofia
cerebelosa severa y global, con tallo encefálico normal.
En el año 2005, Yu y colaboradores publicaron que la región candidata del
gen de la ataxia espinocerebelosa tipo 26 (SCA26) se localiza en el brazo
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corto del cromosoma 19 (19p13,3), adyacente a los genes de la ataxia de las
Islas Gran Caimán (Hipoplasia Cerebelosa) y la SCA6, en descendientes de
una familia noruega. Se caracteriza por una ataxia cerebelosa de lenta pro-
gresión, con ataxia de tronco y de las extremi dades, disartria y nistagmo en
algunos casos. La inteligencia es normal y no se alteran la fuerza muscular,
los sistemas sensitivos, ni la vía piramidal. La edad de inicio es variable, entre
los 26 y 60 años, sin demostrarse la anticipación genética. Los estudios de
RMN demostraron una atrofia limitada al cerebelo.
La ataxia espinocerebelosa tipo 27 (SCA27) es causada por una muta-
ción en el gen que codifica para el factor 14 de crecimiento de fibroblastos
(del inglés Fibroblast Growth Factor-14, FGF14 ), el cual interviene en el
desarrollo y el funcionamiento del cerebro. Este gen se localiza en el brazo
largo del cromosoma 13 (13q33.1).
Fue descrita por van Swieten y colaboradores (2003), en una familia ho-
landesa con temblor de inicio en la infancia, disquinesias orofaciales y ataxia
cerebelosa de lenta progresión. Existe dismetría sacádica, trastornos en los
movimientos de persecución ocular, nistagmo evocado por la mirada e
hipopalestesia. No se ha demostrado anticipación genética. La expectativa
de vida llega hasta los 80 años de edad.
Los trastornos del aprendizaje, el déficit cognitivo y la agresividad-depresión
en algunos de los pacientes se han relacionado con cambios en el desa rrollo y la
supervivencia de poblaciones neuronales en la corteza cerebral, la amígdala y
los ganglios basales. La RMN es normal o evidencia atrofia cerebelosa en
algunos de los pacientes. Existe neuropatía axonal periférica en los estudios
de conducción nerviosa.
Hay dos variantes alélicas conocidas, la de la familia holandesa descrita
por Van Swieten y colaboradores (2003) en la que encontraron una mutación
en este gen (fenilalanina por serina en la posición 145, F145S), la cual concurre
de conjunto con el cuadro clínico en el ratón Knockout Fgf14. Esta mutación le
confirió una pérdida de la estabilidad estructural de la proteína. La otra se
identificó en un paciente con retraso mental moderado e inicio temprano de la
enfermedad, caracterizada por la delección heterocigótica de la adenina ubi-
cada en la posición 487 (487delA), en el exón 4 del gen FGF14, produciendo
truncamiento prematuro de la proteína y pérdida de un tercio de los residuos
aminoacídicos. Esta mutación no se identificó en sujetos controles.
Ataxia espinocerebelosa tipo 28 (SCA28) fue descrita por Cagnoli y colabo-
radores (2006), en una familia italiana con ataxia cerebelosa de inicio juvenil,
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lenta progresión y sin anticipación genética. Los síntomas iniciales son el des-
equilibrio a la estancia de pie, la incordinación de la marcha y el nistagmo evo-
cado por la mirada. Después de largo tiempo de evolución aparecen la
oftalmoparesia, sácadas enlentecidas, ptosis palpebral e hiperreflexia
osteotendinosa.
La enfermedad es causada por una mutación sin sentido en el gen AFG3L2
que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 18 (18p11,22-q11,2) y
codifica para una metaloproteasa involucrada en el desarrollo axonal. La RMN
muestra atrofia cerebelosa. Los estudios de conducción nerviosa son norma-
les, igual que la morfologíay las enzimas oxidativas mitocondriales en la biop-
sia de músculo.
La ataxia espinocerebelosa tipo 29 (SCA 29) es también conocida como
“ataxia cerebelosa congénita no progresiva” debido a su inicio temprano y la
lenta evolución de los síntomas. Se caracteriza por un síndrome cerebeloso
ligero con nistagmo bilateral horizontal y la ocurrencia de vértigos en pacien-
tes con edades más avanzadas. Los estudios de imagenología por RMN re-
velan una atrofia o aplasia del vermis cerebeloso y conservación del tallo
cerebral. Los estudios genómicos desarrollados por Dudding y colaboradores
(2004) en una familia caucasiana identificaron ligamiento al cromosoma 3p26,
en una región muy cercana al locus definido por la SCA15, por lo que algunos
autores la consideran como una variante de esta última. El gen asociado con
la enfermedad no se ha identificado aún.
La ataxia espinocerebelosa tipo 30 (SCA 30) se identificó en una familia
australiana por Storey y colaboradores (2009). Se caracteriza por un síndro-
me cerebeloso puro, asociado con signos piramidales. Su inicio es después de
la tercera década de la vida y su progresión es lenta. Los estudios de RMN
muestran una atrofia cerebelosa con preservación del tallo cerebral. El análi-
sis del ligamiento ubicó al gen en el cromosoma 4 (4q34.3q35). Se considera
que el gen ODZ3 ubicado en esta región sea el más probable en provocarla.
La ataxia espinocerebelosa tipo 31 (SCA31) fue identificada en familias
japonesas y representa la tercera forma de ataxia dominante más común en
Japón, detrás de la SCA3 y la SCA6. Se caracteriza por un síndrome cerebeloso
moderadamente puro, con hipotonía y pérdida auditiva ligera, que puede o no
estar asociada con la ataxia. Los pacientes no presentan signos piramidales y
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desde el punto de vista oculomotor poseen nistagmo horizontal. La edad de
inicio es tardía, aproximadamente en la quinta década de vida. Los estudios
de RMN indican una atrofia cerebelosa.
La región candidata de la mutación fue primeramente identificada por
Nagaoka y colaboradores (2000) en el cromosoma 16q y posteriormente
refinada por Hirano y colaboradores (2004) en la región 16q22.1. En el
año 2005, Ishikawa y colaboradores reportaron que la enfermedad era
causada por una sustitución de un nucleótido 16 C-T en el gen PLEKH64
que codifica para la purotrofina 1; sin embargo, la presencia de dos individuos
afectados sin esta mutación condujo a una reconsideración del locus relacio-
nado con la SCA31, a partir de lo cual Sato y colaboradores demostraron que
esta era causada por la inserción del pentanucleótido TGGAA ,en una región
intrónica de los genes BEAN (del inglés brain expressed, associated with
Nedd4) y TK2 (del inglés thymidine kinase 2), los que se localizan en cade-
nas opuestas y se transcriben en direcciones contrarias.
La ataxia espinocerebelosa tipo 32 (SCA32) fue identificada en familias
chinas por Jiang y colaboradores (2010). Se caracteriza por una edad de
inicio variable, generalmente anterior a los 40 años. La presentación clínica
está dada por ataxia cerebelosa, deterioro cognitivo y azoospermia en los
individuos del sexo masculino. Los estudios de RMN muestran una atrofia
cerebelosa. Los estudios moleculares demostraron un ligamiento de enfer-
medad a un locus en el cromosoma 7q32-q33.
Teniendo en cuenta la alta prevalencia de la SCA2 en Cuba, y por consti-
tuir la segunda forma molecular más frecuente a nivel internacional, se dedi-
cará el capítulo 2 al estudio de las características epidemiológicas, clínicas,
fisiopatológicas y los principales pilares para el diagnóstico, así como la evo-
lución, pronóstico y tratamiento de esta.
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