Síndromes de neoplasia endocrina múltiple

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Síndromes de neoplasia 
endocrina múltiple
Terry C. Lairmore, Jeffrey F. Moley
Í N D I C E
Neoplasia endocrina múltiple de tipo 1
Síndromes de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2
Conclusiones
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pondientes a este capítulo.
Los cambios genéticos en un gen supresor tumoral (MEN1) y un 
protooncogén (RET) dan lugar a los síndromes de neoplasia endocrina 
múltiple (MEN) de los tipos 1 y 2, respectivamente. Estos síndromes 
de cáncer hereditario se caracterizan por transformación neoplásica en 
numerosos tejidos diana endocrinos, así como por afectación patológica 
de algunos tejidos no endocrinos. Los tumores endocrinos asociados 
pueden ser benignos o malignos y desarrollarse de forma sincrónica o 
metasincrónica. En el tejido diana endocrino afectado, una hiperplasia 
preneoplásica difusa suele preceder al desarrollo de invasión microscópica 
o al carcinoma multifocal macroscópicamente evidente. En los síndromes 
de MEN, la predisposición genética a la MEN con potencial maligno es 
conferida a personas jóvenes por lo demás sanas. Es importante reseñar
que el reciente descubrimiento de la base genética de los síndromes de
MEN1 y 2 ha permitido el desarrollo de estrategias destinadas a la con-
secución de pruebas genéticas directas, de intervención quirúrgica precoz 
y de tratamientos sistémicos. La tiroidectomía precoz está indicada en
pacientes con diagnóstico genético de MEN2, con el fin de prevenir el
desarrollo subsiguiente de metástasis de carcinoma medular tiroideo
(CMT) regionales o a distancia. La intervención quirúrgica precoz más
idónea para evitar la diseminación metastásica de tumores neuroendo-
crinos (TNE) potencialmente malignos en pacientes con diagnóstico
genético de MEN1 se mantiene como cuestión controvertida.
Los síndromes de MEN se caracterizan por distintos patrones de 
afectación de órganos endocrinos. En la MEN1 es típico el desarrollo 
de enfermedad paratiroidea multiglandular, TNE en el sistema gas-
troenteropancreático, adenomas en la hipófisis anterior, carcinoides en 
intestino anterior y timo, y otras neoplasias no endocrinas asociadas, 
como angiofibromas, lipomas y colagenomas faciales. El síndrome de 
MEN2A se caracteriza por hiperplasia de las células C tiroideas, CMT,1 
hiperplasia de la médula suprarrenal, feocromocitomas y tumores para-
tiroideos. Las características de la MEN2B son hiperplasia de células 
C, CMT, hiperplasia de la médula suprarrenal, feocromocitomas, neu-
romas mucosos, anomalías esqueléticas, ganglioneuromatosis del tubo 
digestivo y un hábito distintivo (denominado, a veces, marfanoide).
NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE DE TIPO 1
Estudios genéticos y patogenia
La MEN1 es un síndrome autosómico dominante de cáncer heredi-
tario, con una prevalencia de alrededor de 2-3 por 100.000 personas. 
El síndrome de MEN1 se debe a mutaciones de pérdida de función 
de la línea germinal, heterocigóticas, en el gen MEN1, que inducen 
la aparición de neoplasias en múltiples tejidos diana endocrinos y no 
endocrinos. El gen MEN1 codifica una proteína denominada menina, 
que actúa como supresora de tumores en tejidos endocrinos. Una 
proteína supresora de tumores suele conferir una influencia negativa 
o frenar el crecimiento y la proliferación celular, de manera que la
pérdida de su función determina una proliferación celular no regulada o 
inapropiada y transformación neoplásica. La mayoría de las mutaciones 
causales del gen MEN1 dan por resultado la producción de una menina 
truncada o no funcional. De acuerdo con el modelo de oncogenia de
«doble impacto», el primer episodio es una mutación heredada en la
línea germinal que confiere sensibilidad al cambio neoplásico en los
tejidos afectados. La eliminación de la copia funcional remanente del
gen en una determinada célula a través de un episodio mutacional
somático fortuito, o segundo impacto (p. ej., la deleción de un gen),
da lugar a expansión clonal y desarrollo del cáncer. El hecho de que se
produzcan segundos impactos individuales en varias células de órganos 
diana explica la afectación multifocal característica en los tejidos endo-
crinos afectados.
El gen MEN12 codifica un producto de 610 aminoácidos que es, 
principalmente, una proteína nuclear, aunque hay cantidades más 
pequeñas en el citoplasma y en la membrana celular. La menina 
se expresa de manera ubicua en tejidos tanto endocrinos como no 
endocrinos, pero los niveles de expresión varían según los diferentes 
tejidos. Desde el punto de vista evolutivo, la secuencia de la proteína 
menina está conservada desde Drosophila hasta los seres humanos, y 
el gen MEN1 murino presenta homología del 98%. En los ratones, 
la desactivación de ambos alelos MEN1 causa letalidad embrionaria, 
lo que demuestra que la menina es esencial para el desarrollo tem-
prano y que tiene una participación más amplia en la regulación del 
crecimiento celular que no se limita a los tejidos endocrinos afectados 
en la MEN1. Los ratones heterocigóticos MEN1+/– muestran pérdida 
somática del alelo MEN1 salvaje en los tumores y presentan una cons-
telación de tumores endocrinos notablemente similar al síndrome de 
MEN1 humano.
La menina se une a múltiples proteínas con diversas funciones y 
puede actuar como un represor o un activador de la transcripción. Si 
bien la menina ejerce acciones supresoras de tumores en los tejidos 
endocrinos, es un cofactor esencial de las proteínas de fusión MLL 
(leucemia de linaje mixto) oncógenas.3,4 Los reordenamientos cromo-
sómicos del gen MLL en la banda cromosómica 11q23 determinan 
la fusión del producto de MLL con más de 60 proteínas asociadas 
diferentes. La alteración del gen MLL por estos reordenamientos regula 
de manera positiva la expresión de los genes de la caja homeótica 
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HOXA9 y MEIS1, que son cruciales para la génesis de la leucemia. El 
papel dicótomo de la menina es específico de tejido, según demuestra 
su función supresora de tumores en tejidos endocrinos y su papel 
esencial en la aparición de leucemias asociadas con MLL. Estudios 
de la estructura cristalina de la menina y su interacción con proteínas 
asociadas revelan que la menina es una proteína de andamiaje clave que 
regula de manera diversa la transcripción génica a través de su relación 
recíproca con múltiples vías de señalización.5
La menina interviene en diversos procesos celulares, como la regu-
lación de la transcripción génica, la progresión del ciclo celular, las 
vías apoptósicas, el procesamiento y la reparación del ADN, la inte-
gridad citoesquelética y la estabilidad del genoma. Se une a JunD, un 
miembro de la familia de factores de transcripción AP-1, y reprime la 
transcripción mediada por JunD.6 Además, interactúa con múltiples 
proteínas que median otras importantes vías de señalización celular. 
Estas comprenden las proteínas SMAD, que son transductoras de la 
señalización del factor de crecimiento transformador β; la β-catenina, 
un miembro de la vía de señalización Wnt; los receptores nucleares, 
como receptor de estrógeno y receptor γ activado por proliferadores 
de peroxisomas, y la proteína SOS1 activadora de Ras. Es impor-
tante destacar que a través de su interacción como corregulador del 
receptor de estrógeno α, la menina ha sido implicada en la progresión 
del cáncer de mama. Las pacientes de sexo femenino con MEN1 
presentan mayor riesgo de cáncer de mama y, por consiguiente, las 
mutaciones de MEN1 están implicadas en la carcinogenia mamaria 
humana.7 Si bien ahora se están expandiendo con rapidez los cono-
cimientos acerca de diversas interacciones e influencias de la menina 
sobre distintas funciones y vías celulares, todavía no hay un conoci-
miento completo de sus complejas funciones en estos procesos.
En 2008, Lhemos y Thakker crearon una base de datos de más 
1.330 mutacionesindependientes de MEN1 publicadas,8 y, aunque 
después no se han compilado otras bases de datos, hay casi tantas 
mutaciones únicas como familias. La distribución aproximada de 
las mutaciones de MEN1 comprende un 20% de mutaciones de 
cambio de sentido, un 23% de mutaciones sin sentido, un 41% 
de inserciones o deleciones con cambio del marco de lectura, un 
6% de inserciones o deleciones en el marco de lectura, un 9% 
de mutaciones en el sitio de corte y empalme del ARN, y un 1% de 
mutaciones grandes.9 Estos distintos cambios genéticos aparecen en 
toda la secuencia de codificación y las uniones intrón-exón del gen,10 
sin «puntos calientes» de mutación, como se ilustra en la figura 40-1. 
Alrededor del 80% de las mutaciones de MEN1 dan por resultado 
una proteína menina truncada que no llega al núcleo celular y ejerce 
su papel como oncosupresor.
Las mutaciones somáticas del gen MEN1 son frecuentes en los 
adenomas paratiroideos esporádicos, los tumores del páncreas endo-
crino, los tumores hipofisarios y los carcinoides bronquiales, lo que 
indica que la pérdida alélica del gen MEN1 es un acontecimiento 
genético clave en la aparición de algunos tumores endocrinos no 
hereditarios.
La investigación de mutaciones directas del ADN permite identi-
ficar a individuos asintomáticos afectados por el síndrome de MEN1, 
lo que posibilita mayor vigilancia e intervención temprana en las neo-
plasias endocrinas que presentan estos pacientes. La aplicación clínica 
de las pruebas genéticas tiene limitaciones asociadas. Las pruebas de 
ADN en una familia con una mutación previamente definida se sim-
plifican y se pueden realizar mediante una prueba dirigida solo a ese 
cambio genético específico. En cambio, en una familia con MEN1 
recién identificada, en la que no se conoce por adelantado la mutación 
específica, es necesaria una búsqueda completa en la secuencia de 
codificación y las uniones intrón-exón para investigar todas las posi-
bles mutaciones, y solo se identificará la mutación específica mediante 
pruebas convencionales de todo el gen en alrededor del 80% de estas 
nuevas familias. Por esta razón, una detección sistemática completa 
negativa de mutaciones del gen MEN1 no descarta MEN1. El aseso-
ramiento genético formal y el consentimiento informado, incluidas 
declaraciones respecto de la privacidad de la información médica, y la 
posible repercusión de la información genética en el tratamiento son 
esenciales para un programa integral de investigación genética.
No se han establecido correlaciones genotipo-fenotipo frecuentes 
para MEN1, aunque se han descrito variantes fenotípicas (hiperpa-
ratiroidismo aislado, prolactinomas frecuentes). Sin embargo, como 
no se han asociado mutaciones específicas del gen MEN1 con mayor 
progresión de la enfermedad en los pacientes afectados, por ahora no es 
posible recurrir a pruebas genéticas para predecir el potencial maligno 
y el pronóstico. Cuando un paciente índice con sospecha de MEN1 
es diagnosticado clínicamente, ha de procederse a evaluación genética 
del paciente y de los familiares de primer grado. Los individuos pre-
sintomáticos en los que resulta positiva la prueba para detección de 
una mutación en MEN1 han de someterse posteriormente a pruebas 
bioquímicas más frecuentes y más intensas, con especial atención 
a los tumores enteropancreáticos e intratorácicos potencialmente 
malignos. La observación estrecha y la vigilancia frecuente de los 
pacientes con mutaciones en MEN1 facilitan la detección mucho 
FIGURA 40-1 Mutaciones de línea germinal en el gen MEN1 en un conjunto de 25 grupos familiares 
independientes. Las mutaciones se distribuyen en los nueve exones que codifican el gen. Las alteraciones 
genéticas pueden ser mutaciones sin sentido, de sentido erróneo, por cambio de marco de lectura y defectos 
de corte y empalme del ARN que se localizan en cualquier parte de los exones codificantes y flanqueando en 
posición inmediata las secuencias de intrones. En la parte superior del gen MEN1 se ubican cinco defectos 
de corte y empalme, así como dos mutaciones de sentido erróneo, mientras que en la inferior se indican siete 
mutaciones sin sentido y seis por cambio del marco de lectura. (Tomado de Mutch MG, Dilley WG, Sanjurjo 
F, et al: Germline mutations in the multiple endocrine neoplasia type 1 gene: Evidence for frequent splicing 
defects. Hum Mutat 13:175–185, 1999.)
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más temprana de las anomalías bioquímicas asociadas a neoplasia.11 
Por su parte, un resultado de las pruebas negativo en un paciente 
cuya mutación específica es conocida hace innecesarios el cribado o 
las pruebas de por vida, con la consiguiente reducción de costes y del 
impacto psicológico.
Las mutaciones de la línea germinal que desactivan el gen CDKN1B, 
que codifica la proteína p27kip1 inhibidora de la cinasa dependiente 
de ciclina, se asocian con el síndrome de MEN de tipo 4 descrito en 
forma reciente (OMIM #610755), en el que los pacientes presentan 
un fenotipo similar a MEN1, con hiperparatiroidismo secundario a 
agrandamiento paratiroideo multiglandular y TNE enteropancreáticos, 
sin mutaciones del gen MEN1.12
Manifestaciones clínicas y tratamiento
La manifestación clínica que aparece en más del 90% de los individuos 
con una mutación de MEN1 es el hiperparatiroidismo secundario a 
neoplasias paratiroideas multiglandulares. Los pacientes con MEN1 
también presentan, con menor frecuencia, TNE de páncreas y duo-
deno, carcinoides bronquiales y tímicos, y adenomas de la hipófisis 
anterior. Además, se observa mayor frecuencia de hiperplasia nodular 
corticosuprarrenal, lipomas, colagenomas y angiofibromas faciales 
en pacientes con MEN1. Los angiofibromas, colagenomas y lipomas 
asociados a MEN1 tienen pérdida alélica del gen MEN1, lo que sugiere 
una relación causal con las mutaciones asociadas a la enfermedad. 
Desde el punto de vista clínico, la MEN1 se define como aparición 
en una persona de neoplasias en al menos dos tejidos endocrinos diana 
(paratiroides, páncreas endocrino, hipófisis). La MEN1 familiar se 
define como desarrollo adicional de al menos un tipo tumoral en un 
familiar de primer grado.
Como predice el patrón de herencia autosómica dominante, hom-
bres y mujeres se ven afectados en igual medida por la MEN1. El 
síndrome se ha descrito en numerosas regiones geográficas y gru-
pos étnicos, sin que se haya constatado preferencia étnica alguna. El 
carácter de la MEN1 es transmitido con una penetrancia de casi el 
100%, aunque con expresividad variable, por lo que cada persona 
afectada puede presentar algunos de los componentes del síndrome, 
aunque no necesariamente todos. En más del 90% de los individuos 
afectados, sobreviene hiperparatiroidismo. El TNE enteropancreático, 
que presenta potencial maligno, se registra entre el 30 y el 80% de 
los casos, mientras que los tumores hipofisarios son clínicamente 
evidentes en un porcentaje de pacientes comprendido entre el 15 y 
el 30%. En estudios de autopsia, la afectación anatomopatológica en 
los tres tejidos endocrinos se ha detectado en casi todos los pacientes. 
Cuando se comparan con los tumores endocrinos esporádicos, los 
tumores endocrinos desarrollados en asociación con síndrome de 
MEN1 familiar se caracterizan por edad de aparición más temprana, 
afectación multifocal en tejido endocrino diana y desarrollo de tumores 
en tejidos endocrinos diana múltiples.
Las manifestaciones clínicas de los pacientes con MEN1 dependen 
del tejido endocrino afectado, la hormona específica sobreproducida, 
el efecto de masa local y la progresión maligna de la neoplasia. Ante-
riormente, las complicaciones relacionadas con el exceso de hormonas,como enfermedad ulcerosa grave o hipoglucemia, eran los motivos de 
consulta que se presentaban con mayor frecuencia. En la actualidad, 
la principal causa de mortalidad en pacientes con MEN1 son la pro-
gresión maligna de los cánceres neuroendocrinos enteropancreáticos 
o los carcinoides malignos intratorácicos. Recientemente se han 
propuesto directrices clínicas de consenso para la evaluación clínica, 
la detección sistemática bioquímica y la vigilancia imagenológica 
de los pacientes con MEN1.13 Se deben proponer investigaciones 
de mutaciones germinales de MEN1 a los pacientes índice y a sus 
familiares directos, incluidos pacientes asintomáticos y pacientes con 
enfermedad evidente desde el punto de vista clínico. La investigación 
de mutaciones del ADN debe ser precedida de asesoramiento gené-
tico, y se debe proponer lo antes posible, porque las manifestaciones 
patológicas de la MEN1 pueden aparecer a los 5 años de edad. Las 
pruebas específicas y la cronología de la detección sistemática y la 
vigilancia dependen de los recursos disponibles, la pericia y el criterio 
clínicos, y de factores del paciente. La figura 40-2 muestra un resumen 
de nuestras recomendaciones sobre vigilancia clínica y bioquímica de 
los pacientes con MEN1.
Glándulas paratiroideas
El hiperparatiroidismo es la alteración endocrina más frecuente en 
pacientes con MEN1 (que aparece en más del 90% de los indivi-
duos que heredan una mutación de MEN1), con un inicio clínico 
dependiente de la edad a fines de la segunda década de la vida y con 
un máximo alrededor de los 21-30 años de edad. En la MEN1, el 
hiperparatiroidismo se asocia con enfermedad paratiroidea multi-
glandular. Por contra, menos del 15% de los pacientes con hiperpara-
tiroidismo primario esporádico presentan afectación multiglandular. 
El característico aumento de tamaño de las glándulas paratiroideas en 
los pacientes con MEN1 es asimétrico (fig. 40-3) en cualquier punto 
en la intervención.14
La hipercalcemia suele ser la primera anomalía bioquímica en 
pacientes con MEN1 y puede preceder en varios años a la presentación 
clínica de un TNE pancreático. El diagnóstico se realiza demostrando 
hipercalcemia en asociación con una concentración inadecuadamente 
elevada de hormona paratiroidea (PTH). También hay aumento de la 
calciuria en orina de 24 h. La detección sistemática genética prospectiva 
permite el diagnóstico de hiperparatiroidismo varios años antes de que 
aparezca la enfermedad clínicamente evidente (fig. 40-4).11
Aunque el hiperparatiroidismo es la principal endocrinopatía 
asociada con MEN1, la neoplasia paratiroidea subyacente al hiper-
paratiroidismo es benigna. En cambio, los TNE enteropancreáticos, 
bronquiales y tímicos que aparecen en estos pacientes conllevan un 
riesgo de progresión maligna. Las tasas de hipoparatiroidismo pos-
toperatorio e hiperparatiroidismo recidivante son más altas en el 
tratamiento quirúrgico del hiperparatiroidismo en la MEN1 que en 
la paratiroidectomía por hiperparatiroidismo esporádico, que se debe 
la mayoría de las veces a un único adenoma. El momento óptimo 
de la intervención quirúrgica y la extensión de la resección plantean 
características y dificultades singulares.
El cirujano debe identificar las cuatro glándulas paratiroideas y 
llevar a cabo una búsqueda de glándulas ectópicas o supernumerarias, 
incluida una timectomía parcial transcervical, en pacientes con MEN1. 
Por esta razón, las pruebas de localización radiográfica tienen limitada 
utilidad en la evaluación preoperatoria. La medición de las concen-
traciones de PTH con análisis rápidos intraoperatorios permite pruebas 
biomecánicas para determinar la extensión adecuada de la resección 
de tejido paratiroideo.15
Se han empleado dos procedimientos quirúrgicos frecuentes para 
el tratamiento del hiperparatiroidismo en pacientes con MEN1. El 
primero es la paratiroidectomía total con autotrasplante intramuscular 
heterotópico de injertos de tejido paratiroideo en músculo esquelético. 
El fundamento de este abordaje es reducir de manera adecuada el 
volumen de tejido paratiroideo para lograr normocalcemia, mientras se 
reseca todo el tejido paratiroideo del cuello y se crean autoinjertos vas-
cularizados en un sitio heterotópico, por ejemplo, el músculo braquio-
rradial del antebrazo. Si sobreviene hiperparatiroidismo recidivante, los 
pacientes pueden ser sometidos, después, a una reducción del tejido 
paratiroideo injertado bajo anestesia local y sin necesidad de una segun-
da cirugía de cuello. Con esta estrategia quirúrgica, se deben alcanzar 
altas tasas de función del injerto paratiroideo para tener una tasa 
aceptablemente baja de hipoparatiroidismo permanente. Un segundo 
abordaje quirúrgico es una paratiroidectomía subtotal (3½ glándulas), 
que deja un remanente vascularizado de una glándula paratiroidea in 
situ en el cuello. El fundamento de este abordaje es reducir el volumen 
de tejido paratiroideo funcionante a la cantidad apropiada y evitar 
la necesidad de injerto de tejido paratiroideo en un sitio alternativo, 
lo que quizá reduzca el hipoparatiroidismo permanente al mínimo 
nivel alcanzable. Pese a las posibles ventajas y desventajas de estas 
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dos operaciones practicadas con frecuencia, estudios retrospectivos 
previos demostraron tasas similares de hiperparatiroidismo recidivante e 
hipoparatiroidismo postoperatorio permanente en pacientes sometidos 
a una u otra operación. Un estudio prospectivo, aleatorizado,16 que 
comparó los resultados de la paratiroidectomía total más autotrasplante 
con paratiroidectomía subtotal en el tratamiento de pacientes con 
hiperparatiroidismo y MEN1, no reveló diferencias significativas de 
resultados para los criterios de valoración mayores de hipoparatiroidis-
mo permanente e hiperparatiroidismo recidivante de las dos estrategias 
quirúrgicas. Si bien ambos procedimientos se asocian con excelentes 
resultados, se sugirió que la paratiroidectomía subtotal puede ofrecer 
ventajas al practicarse con una única incisión quirúrgica y evitar un 
período obligado de hipoparatiroidismo postoperatorio transitorio.
El trasplante retardado de tejido paratiroideo autólogo criopreser-
vado facilita la recuperación de una proporción de pacientes afectados 
de hipocalcemia postoperatoria permanente tras cada una de las téc-
nicas. En un estudio,17 aproximadamente el 60% de los autoinjertos 
paratiroideos criopreservados retardados mostraron indicios de función 
del injerto, en función de los gradientes de PTH venosa entre los brazos 
injertados y no injertados. El 40% de los autoinjertos alcanzaron una 
función completa sin suplementos.
Tumores neuroendocrinos enteropancreáticos
El segundo componente más frecuente de la MEN1 es el desarrollo de 
TNE en duodeno o páncreas. Dependiendo del método de estudio, del 
30 al 80% de los pacientes con MEN1 padecen tumores clínicamente 
evidentes. Estos tumores (junto con los tumores carcinoides tímicos y 
bronquiales) se asocian con un riesgo de progresión maligna y causan 
FIGURA 40-2 Vigilancia clínica y bioquímica en pacientes con MEN1. (Tomado de Whaley JG, Lairmore TC: 
Multiple endocrine neoplasia type 1: Current diagnosis and management. In Morita SY, Dackiw APB, Zeiger 
MA, editors: McGraw-Hill’s manual of endocrine surgery, New York, 2009, McGraw-Hill, pp 334–347.)
FIGURA 40-3 Fotografía de cuatro glándulas paratiroideas y astas del 
timo resecadas de un paciente con síndrome de MEN1, dispuestas según 
su localización en el cuello. Obsérvese la afectación asimétrica de los 
tumores paratiroideos.Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en octubre 05, 2017.
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la mayor parte de la morbimortalidad relacionada con la enfermedad 
en la MEN1. La alteración patológica suele ser multifocal y, en áreas 
del páncreas distantes del tumor macroscópicamente evidentes, pue-
de haber hiperplasia difusa de células de los islotes y formación de 
microcarcinoma. Los gastrinomas son comunes en la submucosa del 
duodeno y muy poco frecuentes en localizaciones extrapancreáticas. Los 
tumores enteropancreáticos en pacientes con MEN1 originan síntomas 
causados por hipersecreción de hormona o efecto de masa debido al 
propio crecimiento del tumor. Si bien un TNE de páncreas provoca un 
síndrome clínico específico basado en la hormona dominante secretada 
en exceso, este se puede teñir para múltiples péptidos por inmunohis-
toquímica. Algunos TNE no son secretores o secretan productos, como 
polipéptido pancreático, que no se asocian con síntomas clínicos.
Se dispone de varios métodos de imagen radiográfica para la detec-
ción preoperatoria de los TNE gastroenteropancreáticos. Una prueba 
de imagen transversal (tomografía computarizada [TC] o resonancia 
magnética [RM]) puede efectuarse inicialmente en casi todos los 
pacientes, a fin de descartar neoplasias primarias o metástasis de gran 
tamaño. Se ha comunicado que la TC helicoidal multifásica tiene una 
sensibilidad de hasta el 94% para TNE de páncreas. Sin embargo, 
las sensibilidad se reduce en tumores pequeños (< 1 cm), tumores 
múltiples (frecuentes en la MEN1), tumores en localizaciones extrapan-
creáticas (p. ej., pared duodenal) o localizados en la cola del páncreas 
distal. Algunos especialistas recomiendan la RM, que puede detectar 
tumores pequeños. En cualquier caso, no se ha constatado una ventaja 
clara de la RM sobre la TC.
La ecografía endoscópica (EE) es un estudio diagnóstico útil para 
los TNE de páncreas, con una sensibilidad algo menor para los TNE 
duodenales pequeños, pero depende de la disponibilidad y la habili-
dad del operador en determinados centros. En 1992, Rosch et al.18 
comunicaron una sensibilidad del 82% y una especificidad del 95% 
de la EE para detectar TNE de páncreas. La sensibilidad de la EE 
en la detección de insulinomas es similar a la de la TC helicoidal o 
de múltiples cortes, entre el 82 y el 94%, y en estudios recientes, la 
combinación de TC y EE identificó el 100% de los insulinomas.19 En 
muchos centros, la EE es el siguiente estudio diagnóstico en orden de 
preferencia después de una TC inicial. La EE puede detectar pequeños 
tumores submucosos del duodeno y ganglios linfáticos aumentados de 
tamaño, y se puede practicar aspiración con aguja para un diagnós-
tico citológico. Asimismo, la EE es útil para determinar la relación 
anatómica de los tumores respecto del conducto pancreático principal. 
Sin embargo, puede no detectar pequeños gastrinomas duodenales y, 
cuando se los detecta, se los puede visualizar solo por endoscopia y no 
por ecografía. El estudio con octreótido, o gammagrafía de receptores 
de somatostatina (GRS), es un método sensible para la localización 
dirigida de tumores endocrinos, pero su sensibilidad depende del 
número de receptores de somatostatina en la superficie de las células 
tumorales y del tamaño del tumor. La GRS localiza gastrinomas, 
que tienen receptores de somatostatina en la superficie celular que se 
unen a octreótido. La combinación de TC o RM y EE aporta la mejor 
información, incluida la detección de pequeños tumores primarios del 
duodeno, otros TNE de páncreas, metástasis ganglionares y metás-
tasis a distancia o localizaciones extrapancreáticas inusuales dentro 
del abdomen.20
Por último, se puede practicar arteriografía pancreática selectiva 
e inyección intraarterial de un secretagogo, seguidas de medición del 
incremento de secreción de la hormona a intervalos periódicos a través 
de un catéter en la vena hepática. La inyección arterial selectiva de un 
secretagogo (IASS) es una prueba invasiva, pero puede ser el estudio de 
localización aislado más exacto. Esta prueba proporciona localización 
regional de tumores funcionales (insulinoma, gastrinoma) dentro del 
páncreas o del duodeno, y es especialmente útil para identificar el 
tumor funcional específico en pacientes con MEN1 que, típicamente, 
tienen múltiples TNE.21 La sensibilidad y la especificidad de la IASS 
FIGURA 40-4 Concentraciones séricas de calcio frente a edad en seis pacientes genéticamente positivos 
para MEN1. Los datos se obtuvieron de manera prospectiva, basándose en el diagnóstico genético. La curva 
de cada paciente se representa con color y puntos de datos diferentes según la leyenda del ángulo superior 
izquierdo. La concentración sérica de calcio (mg/dl) se traza como función de la edad (años). El límite superior del 
calcio normal es señalado por la línea discontinua. En este subgrupo seleccionado de pacientes genéticamente 
positivos sometidos a seguimiento prospectivo, se hace patente una rápida elevación de los niveles de calcio 
entre los 10 y los 15 años. (Tomado de Lairmore TC, Piersall LD, DeBenedetti MK, et al: Clinical genetic tes-
ting and early surgical intervention in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 [MEN1]. Ann Surg 
239:637–645, 2004.)
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para la detección tanto de gastrinomas como de insulinomas ha mos-
trado ser mayor del 90%.22
Según el estudio, alrededor del 40-60% de los TNE enteropan-
creáticos que aparecen en pacientes con MEN1 son gastrinomas. Los 
signos y síntomas de presentación en pacientes con hipergastrinemia, o 
síndrome de Zollinger-Ellison (SZE), son dolor epigástrico, esofagitis 
por reflujo, diarrea secretora y pérdida de peso. Gracias al uso gene-
ralizado de inhibidores de la bomba de protones para el tratamiento 
médico, solo se observa enfermedad ulcerosa péptica activa en menos 
del 20% de los pacientes en el momento del diagnóstico. Rara vez 
los pacientes pueden presentar enfermedad ulcerosa péptica activa o 
estenosis o perforación de esófago debido a esofagitis por reflujo grave. 
El diagnóstico de gastrinoma es bioquímico. Las recomendaciones 
sobre la determinación de las concentraciones séricas de gastrina en 
ayunas y tras pruebas de provocación procedieron de un estudio pros-
pectivo de 309 pacientes de los National Institutes of Health y la 
comparación con 2.229 pacientes de la bibliografía disponible.23 Las 
concentraciones séricas de gastrina en ayunas (GSA) que decuplicaban 
los valores normales indicaban la presencia de gastrinoma. Sin embargo, 
dos tercios de los pacientes con gastrinoma tienen concentraciones de 
GSA menores del décuplo del valor normal que se superponen con las 
de pacientes con hipergastrinemia secundaria a otras afecciones más 
frecuentes, como infección por Helicobacter pylori e hiperplasia de las 
células G del antro. En estos casos, las concentraciones de GSA no 
son diagnósticas de SZE, y se necesitan pruebas de provocación con 
gastrina para confirmar el diagnóstico.
Entre el 60 y el 90% de los gastrinomas asociados a MEN1 son 
malignos, y alrededor de la mitad tendrán metástasis ganglionares 
regionales o a distancia en el momento del diagnóstico. Los gastri-
nomas son de 3 a 10 veces más frecuentes en la submucosa duodenal 
que en una localizaciónintrapancreática16 (fig. 40-5), y casi siempre 
son múltiples. Los tumores pueden medir tan solo 1 o 2 mm, y a 
veces la TC o la angiografía no permiten la localización preoperatoria 
del gastrinoma primario. Con frecuencia, estos estudios identifican el 
gastrinoma metastásico en un ganglio linfático regional como la masa 
tumoral dominante. Se han descrito posibles gastrinomas primarios 
que aparecen en los ganglios linfáticos, pero estos casi siempre se han 
comunicado en pacientes con SZE esporádico.24 Si bien tanto los 
gastrinomas pancreáticos como duodenales metastatizan a ganglios 
linfáticos regionales, las metástasis hepáticas se asocian más a menudo 
con gastrinomas pancreáticos y se correlacionan con un tumor primario 
de más de 3 cm, así como con menor supervivencia. Hay estudios 
que respaldan la separación de formas agresivas y no agresivas de gas-
trinoma. La forma agresiva representa alrededor del 24% de los casos 
y es más frecuente en mujeres y en los que no tienen MEN1. Los 
pacientes con la forma agresiva de gastrinoma tienden a tener concen-
traciones séricas más altas de gastrina, tiempo de evolución más breve 
de la enfermedad, tumores primarios pancreáticos de mayor tamaño 
y metástasis hepáticas.20 La supervivencia a largo plazo de la forma 
agresiva es de alrededor del 30%, en comparación con el 96% en la 
forma no agresiva.
El valor de la resección quirúrgica con intención curativa del gastri-
noma en pacientes con MEN1 continúa siendo un tema controvertido. 
La revisión de las series existentes indica que los pacientes con SZE y 
MEN1 rara vez muestran curación bioquímica a largo plazo después de 
la operación sin pancreatoduodenectomía.20,25 No obstante, en determi-
nados pacientes, la resección localizada o la pancreatoduodenectomía 
pueden estar indicadas para controlar el proceso tumoral y prevenir la 
diseminación maligna ulterior. Dado el reconocimiento de que los gas-
trinomas primarios suelen localizarse en la pared duodenal y se asocian 
con una alta incidencia de metástasis en los ganglios linfáticos, algunos 
han sugerido que la pancreatoduodenectomía combinada con una 
linfoadenectomía regional completa puede mejorar las tasas de curación 
de la cirugía por SZE en el contexto de MEN1. Por ahora, no se 
ha definido el papel preciso de la pancreatoduodenectomía, que no ha 
mostrado prolongar la supervivencia en pacientes con SZE que presen-
tan, o no, MEN1.20 En los pacientes con gastrinoma no está indicada 
la gastrectomía total para controlar la hipersecreción ácida, dado que el 
tratamiento médico con inhibidores de la bomba de protones previene 
de manera eficaz los síntomas o las complicaciones secundarios a este 
exceso de gastrina. Aparecen carcinoides gástricos en cuadros hipergas-
trinémicos, y en el 13-37% de los pacientes con SZE y MEN1. La 
mayoría de estos carcinoides son pequeños y pasibles de vigilancia 
y resección endoscópicas; en cambio, en un subgrupo de individuos 
aparecen tumores más grandes, invasivos y agresivos, y la gastrectomía 
parcial o total puede ser un tratamiento adecuado para determinados 
pacientes. Se necesita vigilancia endoscópica, porque la administración 
a largo plazo de inhibidores de la bomba de protones a pacientes con 
MEN1 y SZE se ha asociado con la aparición de tumores carcinoides 
gástricos.20,26 Los pacientes con hiperparatiroidismo primario deben ser 
sometidos a paratiroidectomía, porque la normalización de la concen-
tración sérica de calcio mejora mucho el SZE.20
Los insulinomas representan alrededor del 10-27% de los TNE que 
aparecen en pacientes con MEN1, y son el segundo tumor funcional 
en orden de frecuencia después del gastrinoma. Suelen ser pequeños 
(< 2 cm) y se pueden presentar en todo el páncreas. Los pacientes se 
presenten con síntomas recurrentes de neuroglucopenia, tales como 
sudor, mareo, confusión o síncope. La documentación de hipoglucemia 
sintomática, en asociación con concentraciones plasmáticas anormal-
mente elevadas de insulina y péptido C durante un ayuno supervisado 
FIGURA 40-5 Gastrinoma en la pared duodenal de un paciente con MEN1. A. Ecografía intraoperatoria 
que muestra un tumor hipoecoico circunscrito en la submucosa de la pared duodenal, localizado en posición 
inmediatamente superior a la luz duodenal. B. Aspecto macroscópico del tumor de la pared duodenal desde 
la superficie serosa.
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VIII Sistema endocrino1002
de 72 h, confirma el diagnóstico de insulinoma. Los insulinomas suelen 
estar ocultos y puede resultar difícil localizarlos mediante estudios por 
imagen preoperatorios convencionales, como TC, ecografía, RM o 
angiografía.
Los tratamientos médicos del insulinoma tienen limitada eficacia 
y son mal tolerados; por consiguiente, el abordaje terapéutico prefe-
rido se centra en la localización precisa y la resección quirúrgica del 
tumor funcional para corregir la hiperinsulinemia de potencial riesgo 
vital. Los pacientes con MEN1 desarrollan de forma característica 
TNE múltiples, lo que puede complicar la identificación del tumor 
funcional específico responsable del hiperinsulinismo. La localización 
regional preoperatoria del tumor funcionante dentro del páncreas se 
puede realizar por IASS utilizando gluconato de calcio como secretago-
go, con medición de los gradientes de insulina en las venas hepáticas. 
El abordaje quirúrgico incluye movilización completa del páncreas y 
examen minucioso de la glándula mediante inspección y palpación. 
La ecografía intraoperatoria es esencial para la identificación de los 
tumores pequeños, en especial en la cabeza o el proceso unciforme del 
páncreas. Los tumores benignos pequeños son susceptibles de enu-
cleación. La pancreatectomía parcial es a veces necesaria en tumores 
múltiples o potencialmente malignos.21 Cuando el insulinoma no 
se identifica a pesar de proceder a una investigación intraoperatoria 
exhaustiva, no se recomienda la pancreatectomía subtotal a ciegas. 
En torno al 10% de los insulinomas que se registran en pacientes con 
MEN1 son malignos. Los pacientes con insulinoma maligno y metás-
tasis diseminadas pueden responder al tratamiento con estreptozocina 
y, mediante administración de diazóxido u octreótido, es posible lograr 
cierto control de la hipoglucemia.
Otros TNE funcionales de páncreas, como glucagonoma, somatos-
tatinoma y tumores que secretan péptido intestinal vasoactivo (VIP), 
aparecen rara vez (menos del 2-4%) en asociación con MEN. Los 
efectos de la secreción excesiva de hormona en los glucagonomas son 
una erupción característica (eritema necrolítico migratorio), pérdida 
de peso y anemia. Por lo general, los TNE productores de glucagón 
se localizan en la cola del páncreas y, a menudo, son metastásicos en 
el momento del diagnóstico. Los tumores productores de VIP causan 
una diarrea secretora profusa (más de 1 l/día durante un ayuno), hipo-
potasemia, aclorhidria, acidosis e inestabilidad vasoactiva (rubefacción 
e hipotensión). Los VIPomas también se suelen localizar en la cola 
del páncreas y, en general, son tumores grandes con alto potencial 
maligno. Los TNE no funcionales o que producen predominantemente 
polipéptido pancreático son responsables de alrededor del 20 al 55% de 
los TNE en la MEN1, lo que depende de la serie. Se pueden detectar 
tumores pancreáticos pequeños, relativamente inactivos, productores 
de polipéptido pancreático con mayor frecuencia debido a los estudios 
de imagen más sensibles, y su evolución natural no está bien definida. 
Para estos tumores se han comunicado tasas de supervivencia a 10 años 
estimadas del 23 al 62%.27
La afectación inducida por los TNE en el páncreas de pacientes 
con MEN1 es característicamente multifocal (fig. 40-6). Existe cierta 
controversia en lo que se refiere a cuáles son el momento óptimo y 
la operación más adecuada para los TNE de páncreas y duodeno en 
casos de MEN1. Este debate es reflejo de la incertidumbre sobre la 
evolución natural de los tumores pequeños,potencialmente benignos 
o no funcionales, que ha de ser valorada teniendo en cuenta los ries-
gos de las intervenciones pancreáticas mayores iniciales o repetidas, 
que comportan a su vez riesgo significativo de morbilidad. Algunos 
investigadores se muestran reacios a recomendar la exploración pan-
creática de rutina o inicial en pacientes jóvenes por lo demás sanos 
con la finalidad de detectar tumores no funcionales pequeños, que 
pueden ser clínicamente no significativos. Por otro lado, estos tumores 
presentan potencial maligno, por lo que el retraso del diagnóstico y el 
tratamiento eficaz conlleva riesgo de desarrollo de metástasis locales o a 
distancia. Es evidentemente deseable intervenir de forma precoz, a fin 
de prevenir la diseminación maligna y reducir al mínimo la morbilidad 
y la mortalidad (por cáncer o cirugía). Entre los factores de posible 
complicación se cuentan ausencia de correlación genotipo-fenotipo en 
MEN1 (que puede por lo demás favorecer la estratificación genética de 
quienes están expuestos a alto riesgo de progresión maligna) y ausencia 
de estudios que establezcan una relación clara entre tamaño del tumor 
y riesgo de metástasis en ganglios linfáticos regionales o a distancia.28 
El grado y la extensión del tumor son los determinantes principales 
del pronóstico de los TNE malignos. Ki67 es un marcador celular 
asociado con proliferación celular, y los tumores neuroendocrinos 
bien y moderadamente diferenciados se caracterizan por la presencia 
de antígeno Ki67 en menos del 20%.
El espectro de estrategias clínicas propuestas va desde el abordaje 
más agresivo, consistente en exploración y resección quirúrgica inicial 
de tumores cuando los marcadores tumorales de péptido del paciente 
se elevan (incluso sin detección radiográfica de tumores),29 hasta el 
planteamiento más conservador, que reserva la operación solo para 
tumores que superen un tamaño aproximado de 1 cm en los estudios 
radiográficos o que muestren hiperfunción hormonal.21,30 El potencial 
maligno de estas neoplasias es evidente, con hasta un 50% de los 
pacientes que en última instancia desarrollan metástasis en ganglios 
linfáticos regionales o a distancia.21 Numerosos grupos recomiendan 
actualmente la intervención precoz y la escisión de estos tumores a fin 
de evitar la progresión maligna.21,30,31 Un extenso estudio retrospectivo 
ha indicado mejora de la supervivencia global en pacientes sometidos 
a cirugía, especialmente en jóvenes con tumores localizados y en los 
que presentaban tumores hormonalmente funcionales. La estrategia 
quirúrgica para los TNE en pacientes con MEN1 debe enfocarse hacia 
la extirpación de todos los tumores macroscópicamente evidentes, 
con preservación de las funciones exocrina y endocrina pancreáticas 
y evitación de una morbilidad operatoria excesiva. Estos factores son 
complejos y han de individualizarse en cada paciente.
Hipófisis
Los adenomas de la glándula hipofisaria anterior se registran en pro-
porción variable (15-30%) en los pacientes con MEN1. Los tumores 
de hipófisis inducen síntomas por hipersecreción de hormonas o por 
compresión de estructuras adyacentes. Los adenomas grandes pueden 
causar defectos del campo visual, por presión sobre el quiasma óptico, 
o manifestaciones de hipopituitarismo, por compresión de la glándula 
normal adyacente. El tumor hipofisario más frecuente en esta población 
es el prolactinoma. Los tumores secretores de prolactina producen 
amenorrea y galactorrea en mujeres o hipogonadismo en hombres. 
Los casos de MEN1 con tumores hipofisarios pueden presentar acro-
megalia, derivada de sobreproducción de hormona del crecimiento, o 
enfermedad de Cushing, causada por un tumor hipofisario productor 
de hormona adrenocorticótropa.
La detección sistemática bioquímica consiste en la determinación 
anual de las concentraciones plasmáticas de prolactina y factor de 
FIGURA 40-6 Tumores neuroendocrinos múltiples pancreáticos en una 
muestra de pancreatectomía distal de un paciente con MEN1.
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crecimiento similar a la insulina I, así como RM de hipófisis cada 3-5 
años, lo que depende del criterio clínico y las características específicas 
del paciente. El tratamiento médico con un agonista de la dopamina, 
como bromocriptina o cabergolina, es eficaz para controlar la hiper-
prolactinemia en la mayoría de los pacientes con prolactinoma. El trata-
miento médico de los tumores productores de hormona de crecimiento 
(somatotropinomas) consiste en análogos de la somatostatina, como 
octreótido y lanreótido. Está indicada la hipofisectomía transesfenoidal 
selectiva en los macroadenomas no funcionales de crecimiento rápido 
que no responden al tratamiento médico o que causan síntomas com-
presivos locales por efecto de masa, y se reserva la radioterapia para el 
tejido tumoral residual irresecable.
Otros tumores
Los tumores carcinoides bronquiales y tímicos, tumores carcinoides 
gástricos de tipo II, lipomas, angiofibromas cutáneos faciales y colage-
nomas,32 así como los meningiomas y ependimomas del sistema nervio-
so central, también se asocian con MEN1. Se recomienda TC o RM de 
tórax cada 1 a 2 años para detectar tumores carcinoides intratorácicos. 
La resección quirúrgica completa de los tumores carcinoides tímicos y 
bronquiales es el tratamiento preferido, cuando es factible, y se indica 
quimioterapia o radioterapia en pacientes con tumores avanzados 
no pasibles de cirugía curativa. Corresponde considerar timectomía 
preventiva en pacientes de sexo masculino, en especial fumadores, o en 
familias en las que ha habido tumores tímicos malignos.33 Alrededor 
del 30% de los pacientes con MEN1 presentan nódulos corticosu-
prarrenales o hiperplasia suprarrenal nodular bilateral. La detección 
sistemática de los tumores suprarrenales debe incluir estudios por 
imagen transversales (TC o RM) cada 3 años o más frecuentes según 
las alteraciones clínicas y bioquímicas. Se deben realizar pruebas bio-
químicas en tumores corticosuprarrenales de más de 1 cm, que se deben 
centrar en hiperaldosteronismo e hipercortisolismo. Las indicaciones 
de tratamiento quirúrgico de los tumores suprarrenales son similares, 
ya sea que estén asociados a MEN1 o no, y comprenden tumores fun-
cionantes, tumores con signos radiográficos atípicos, tamaño superior 
a 4 cm y crecimiento significativo en el intervalo entre estudios por 
imagen seriados. La vigilancia y el tratamiento óptimos de los tumores 
carcinoides gástricos de tipo II continúan siendo controvertidos. En 
la actualidad, las directrices sugeridas son gastroscopia cada 3 años en 
pacientes con hipergastrinemia y vigilancia endoscópica de lesiones 
pequeñas (< 10 mm). En caso de tumores más grandes, se debe prac-
ticar resección endoscópica o local, con gastrectomía parcial o total. No 
se ha definido con claridad el papel de los análogos de la somatostatina 
en el tratamiento de los carcinoides gástricos de tipo II.13
SÍNDROMES DE NEOPLASIA ENDOCRINA 
MÚLTIPLE DE TIPO 2
Perspectiva general
Los síndromes de MEN2 son MEN2A, MEN2B y CMT familiar no 
asociado a MEN (CMTF). El signo distintivo de los síndromes de 
MEN2 es el CMT,1 en el contexto de hiperplasia de células C, que tiene 
una penetrancia casi completa. Otras manifestaciones, de penetrancia 
variable, son hiperplasia de la médula suprarrenal y feocromocitomas, 
en la MEN2A y la MEN2B, e hiperparatiroidismo, en la MEN2A 
(fig. 40-7). La tabla 40-1 resume estas características. Los síndromes 
de MEN2 presentan un patrón de herencia autosómico dominante y 
son causados por activaciónde mutaciones en el protooncogén RET 
en el cromosoma 10.34 Las características clínicas y el comportamiento 
tumoral observados en los síndromes de MEN2 se correlacionan estre-
chamente con la mutación de línea germinal específica presente en 
el gen RET. El tratamiento de los pacientes y los familiares afectados 
FIGURA 40-7 Características de los síndromes de MEN2A y MEN2B. A. Muestra de tiroidectomía biseccio-
nada que presenta tumores de carcinoma medular de tiroides multifocales bilaterales. B. Muestra de supra-
rrenalectomía de un paciente con MEN2B con feocromocitoma. C. Megacolon en un paciente con MEN2B. 
D. Nódulos linguales en un paciente con MEN2B. (A, por cortesía del Dr. S. A. Wells; B-D, por cortesía del 
Dr. R. Thompson; tomado de Moley JF: Medullary thyroid cancer. In Clark OH, Duh QY, editors: Textbook of 
endocrine surgery, Philadelphia, 1997, WB Saunders.)
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VIII Sistema endocrino1004
por estos síndromes ha de partir de la base de que se ha alcanzado un 
conocimiento idóneo de la correlación genotipo-fenotipo asociada a 
la mutación RET específica presente en los miembros de la familia.
La comprensión de la base genética de los síndromes de MEN2 ha 
dado lugar a un cambio paradigmático en el cribado y el tratamiento 
de los pacientes afectados y de sus familias. El tratamiento actualmente 
se centra en la identificación precoz de los portadores de la mutación 
RET y la tiroidectomía asimismo temprana, a fin de prevenir el CMT 
cuando sea posible. A continuación, se describen la genética, las carac-
terísticas clínicas, el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con 
síndromes de MEN2.
Protooncogén RET
El protooncogén RET (REordenado durante la Transfección) codifica 
una proteína receptora de la tirosina cinasa implicada en el crecimiento, 
la diferenciación y la migración de los tejidos en desarrollo. La proteína 
de longitud completa incluye un dominio extracelular de unión a ligando 
rico en cisteína, un dominio transmembrana, un dominio yuxtamem-
brana intracelular y un dominio de tirosina cinasa intracelular (fig. 40-8). 
Las mutaciones responsables del CMT son mutaciones sin sentido 
inductoras de cambios aminoacídicos aislados que inducen alteracio-
nes de la ganancia de función en la proteína. Existen sólidas asocia-
ciones entre la mutación del gen RET específica (genotipo) y el fenotipo 
clínico de los pacientes con formas familiares de CMT,35 como la edad 
de aparición, agresividad del CMT y presencia o ausencia de otras neo-
plasias endocrinas. Los pacientes con MEN2B que expresan la mutación 
M918T padecen las formas más agresivas de CMT, con evidencias de 
enfermedad presentes a menudo en las primeras etapas de la lactancia. En 
pacientes con MEN2A, la evolución de la presentación y la progresión 
del CMT es variable, mientras que los afectados de CMTF muestran una 
forma gradual, que en su mayoría se manifiesta en décadas posteriores de 
la vida. Las mutaciones del gen RET en la MEN2 se heredan según un 
patrón autosómico dominante. Así, los portadores de MEN2 confieren 
un riesgo de transmisión genética del 50% a su descendencia.
El gen RET se expresa en numerosos tejidos descendidos de la 
cresta neural, como las células parafoliculares tiroideas (células C), 
las glándulas paratiroideas, las células cromafines suprarrenales, los 
ganglios entéricos y otras neuronas centrales y periféricas. Basándose 
en estudios de modelos animales, se ha constatado que la señalización 
del RET es necesaria para el desarrollo normal del riñón, el sistema 
nervioso parasimpático, el tejido linfoide asociado al intestino y el sis-
tema nervioso entérico. En ratones con el gen RET inactivado se han 
puesto de manifiesto características entre las que se cuentan agenesia 
renal y neurofisiología intestinal aberrante. En humanos, la inactivación 
(pérdida de función) de las mutaciones en el gen RET se asocia a 
enfermedad de Hirschsprung (HSCR), un defecto en la migración 
y el desarrollo de las neuronas entéricas que produce megacolon en 
lactantes. La activación (ganancia de función) de las mutaciones de 
línea germinal en RET se asocia, por su parte, a síndromes de MEN2, 
mientras que la activación de las mutaciones somáticas se relaciona con 
carcinomas tiroideos esporádicos. Este mecanismo es diferente del de 
la MEN1 y la mayoría de los demás síndromes de cáncer hereditario 
(incluidos los cánceres hereditarios de mama y colon), que son causados 
por mutaciones con pérdida de función en el gen predisponente (genes 
supresores tumorales).
La proteína RET tiene cuatro ligandos que inducen su activación: 
factor neurotrófico derivado de las células gliales (GDNF), artemina, 
persefina y neurturina, que en conjunto son conocidos como ligandos 
de la familia GDNF. La activación de RET por cada uno de estos ligan-
dos de la familia GDNF es medida por uno de los cuatro correceptores 
específicos de ligando, pertenecientes al grupo de receptores α de la 
familia GDNF (GFRα). Estos correceptores GFRα están anclados a 
la membrana plasmática por un residuo glucosilfosfatidilinositol, lo 
que probablemente facilita su interacción con la proteína RET unida 
a membrana. La activación normal de RET se produce con el ensam-
blaje de un complejo dimérico, constituido por dos proteínas RET, dos 
moléculas de ligando y dos correceptores GFRα. Las actuales evidencias 
indican que este complejo completo es necesario para la señalización 
de RET y que la unión a ligandos y la activación hacia 3’ precisa de la 
presencia del correceptor.
El complejo receptor RET dimerizado activa diversas vías de seña-
lización intracelular implicadas en la supervivencia y la diferenciación 
celular. Entre ellas se cuentan las vías Ras/ERK y PI3K/AKT, que son 
importantes para la proliferación, la diferenciación y la supervivencia 
celulares. Otras vías activadas por RET son p38 MAPK, fosfolipasa 
C-γ, JNK y ERK5, lo que indica funciones adicionales para RET en la 
diferenciación y la migración celulares, y en la producción de citocinas. 
La RET activada también presenta un residuo de serina fosforilado 
(S696) en el dominio yuxtamembrana. Esta localización se ha visto 
implicada en la mediación mediada por Rac de las células entéricas de 
la cresta neural durante el desarrollo normal. En ratones, una mutación 
inactivadora en esta localización dio lugar a falta de neuronas entéricas 
en el colon distal, de manera similar a lo que sucede en el fenotipo de 
la HSCR en humanos.
MEN2A y CMTF
En los años sesenta, Sipple y Steiner describieron la asociación del 
cáncer tiroideo al feocromocitoma y al hiperparatiroidismo, respecti-
vamente.36 La MEN2A se caracteriza por su predisposición hereditaria 
a padecer CMT. La penetrancia de este rasgo es casi completa, es decir, 
TABLA 40-1 Características clínicas de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple
ENTORNO 
CLÍNICO
CARACTERÍSTICAS 
DEL CMT
PATRÓN 
DE HERENCIA ANOMALÍAS ASOCIADAS DEFECTO GENÉTICO
CMT esporádico Unifocal Ninguno Ninguna Mutaciones somáticas del gen RET 
en > 20% de los tumores
MEN2A Multifocal bilateral Autosómico dominante Feocromocitomas, 
hiperparatiroidismo
Mutaciones de sentido erróneo de línea 
germinal en codones de cisteína de RET 
extracelulares
MEN2B Multifocal bilateral Autosómico dominante Feocromocitomas, neuromas 
mucosos, megacolon, anomalías 
óseas
Mutaciones de sentido erróneo de línea 
germinal en el dominio de tirosina cinasa 
de RET
CMTF Multifocal bilateral Autosómico dominante Ninguna Mutaciones de sentido erróneo de línea 
germinal en codones de cisteína de RET 
extra- o intracelulares
Adaptado de Moley JF, Lairmore TC, Phay JE: Hereditary endocrinopathies. Curr Probl Surg 36:653–764,1999.
CMT, carcinoma medular de tiroides; CMTF, carcinoma medular de tiroides familiar; MEN, neoplasia endocrina múltiple.
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que casi todos los pacientes que heredan una mutación asociada a 
MEN2A de línea germinal en el protooncogén RET desarrollan CMT. 
Los pacientes con MEN2A desarrollarán un CMT a lo largo de su 
vida, aunque la edad de inicio puede variar, desde la primera infancia 
a la edad adulta, dependiendo de la mutación específica y de la familia 
(fig. 40-9). Del 40 al 50% de los pacientes con MEN2A desarrollan 
un feocromocitoma, que puede ser o no sincrónico con el CMT en 
su presentación. El feocromocitoma se registra en un 42-46% de los 
casos de MEN2A en conjunto, aunque la prevalencia oscila entre el 
5 y el 100% según los grupos familiares. El grado de penetrancia del 
feocromocitoma en la MEN2A se correlaciona con mutaciones del RET 
específicas, alcanzándose la máxima expresión en portadores de muta-
ciones en el codón 634.37 La hiperplasia paratiroidea, en una o varias 
glándulas, da lugar a hiperparatiroidismo primario en un 20-35% de 
los pacientes con MEN2A, aunque también varía en función de las 
familias (fig. 40-10).
La amiloidosis cutánea liquenoide (ACL) se ha descrito en diversas 
familias y pacientes con MEN2A. Se trata de un trastorno infrecuente 
caracterizado por depósito de amiloide en la dermis papilar, que da 
lugar a placas cutáneas pruriginosas que a menudo se localizan en la 
región interescapular o las superficies extensoras de las extremidades. 
En estas familias con MEN2A, el fenotipo de ACL coincide con las 
características clínicas de la MEN2A. Hasta la fecha, todas las muta-
ciones del gen RET comunicadas en familias con rasgos combinados 
de MEN2A y ACL se sitúan en el codón 634.
La HSCR se ha asociado a MEN2A y CMTF. Esta enfermedad, 
relativamente común (1 de cada 5.000 nacimientos), se caracteriza 
por la ausencia congénita de células ganglionares en los plexos 
mientérico y submucoso del colon distal. Los pacientes con HSCR 
neonatal se presentan con obstrucción neonatal distal y megacolon. 
La HSCR no asociada a MEN2A frecuentemente se relaciona con 
mutaciones del RET inactivadoras (con pérdida de función). Los 
grupos familiares con MEN2A o CMTF y HSCR cosegregantes 
presentan mutaciones en los codones del RET 609, 618 y 624.35,38 
En las familias afectadas, la penetrancia comunicada en portadores 
de mutaciones de RET generadoras de HSCR oscila entre el 16 y 
el 50%.
Los pacientes que heredan el CMTF también desarrollan CMT, 
pero no feocromocitoma o hiperplasia paratiroidea. El CMTF es 
causado por las mismas mutaciones que la MEN2A, así como por 
mutaciones menos frecuentes en la porción intracelular de la proteí-
na. Los pacientes con MEN2A experimentan una evolución variable 
de la presentación y la progresión del CMT, mientras que los que 
padecen CMTF sufren una forma gradual, que suele presentarse en 
décadas más tardías de la vida. Existe un considerable solapamiento 
entre los codones RET afectados en el CMTF y los de la MEN2A, 
lo que da apoyo a la teoría de que el CMTF es una variante de la 
MEN2A y no una entidad clínica diferenciada.39 Algunos pacientes 
con CMTF no llegan a manifestar indicios clínicos de CMT (sínto-
mas o masa cervical palpable), aunque las pruebas bioquímicas y la 
FIGURA 40-8 Sitios de mutaciones del gen RET asociados a síndromes de MEN2. Los codones previamente 
comunicados en asociación a síndromes de MEN2 se enumeran en función de su dominio estructural en la 
proteína RET. El nivel de riesgo se basa en directrices de consenso o en los informes clínicos más recientes. Se 
muestran los fenotipos previamente referidos para cada codón. *, nivel de riesgo basado en informes clínicos 
recientes (no disponible en el momento de la publicación de las directrices de consenso); CMT, carcinoma 
medular de tiroides; CMTF, carcinoma medular de tiroides familiar; Feo, feocromocitoma; HPT, hiperparati-
roidismo; HSCR, enfermedad de Hirschsprung. (Tomado de Traugott AL, Moley JF: The RET protooncogene. 
Cancer Treat Res 153:303–319, 2010.)
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VIII Sistema endocrino1006
evaluación histológica de la glándula tiroidea pongan de manifiesto 
la existencia de CMT.
Las mutaciones más frecuentes asociadas a MEN2A y CMTF se 
producen en los exones 10 y 11, en el dominio rico en cisteína extra-
celular de la proteína RET. Los residuos de cisteína en los codones 
609, 611, 618, 620, 630 y 634 quedan en esta región. Los cambios 
aminoacídicos causados por estas mutaciones desestabilizan la estruc-
tura terciaria normal de la proteína RET, lo que induce dimerización 
independiente de ligandos y señalización intracelular persistente por 
parte de la RET.
MEN2B
Al igual que en la MEN2A, en la MEN2B todos los pacientes desa-
rrollan CMT. Todos los afectados por MEN2B presentan neuromas 
mucosos y megacolon, y entre el 40 y el 50% de los pacientes pade-
cen feocromocitomas. Los pacientes con MEN2B no desarrollan 
hiperparatiroidismo. El CMT en la MEN2B se presenta a muy corta 
edad, en la lactancia, y parece ser la forma más agresiva de CMT 
hereditario. Los pacientes que lo padecen a menudo tienen un aspecto 
físico característico, con labio superior central prominente, párpados 
evertidos, nódulos linguales múltiples y constitución corporal mar-
fanoide, con extremidades y dedos largos y delgados. Los neuromas 
mucosos son proliferaciones engrosadas no encapsuladas de nervios 
que aparecen principalmente en labios y lengua, aunque también se 
desarrollan en encías, mucosa oral, mucosa nasal, cuerdas vocales y 
conjuntiva. Los pacientes con MEN2 también desarrollan ganglio-
neuromas intestinales en los plexos submucoso y mientérico. Tienen 
nervios aumentados de tamaño (fig. 40-11). Todos los pacientes con 
MEN2B presentan megacolon y suelen padecer problemas intes-
tinales crónicos. La disfunción del intestino se puede manifestar en 
etapas tempranas de la vida, con mala alimentación, retraso en el 
desarrollo, estreñimiento o seudoobstrucción. Los adultos con este 
trastorno padecen en ocasiones disfagia por dismotilidad esofágica. 
En ocasiones poco frecuentes se dan casos de megacolon tóxico. No 
obstante, los afectados por MEN2B no desarrollan HSCR, cosa que 
sí hacen algunos pacientes con MEN2A.
FIGURA 40-9 Tiroidectomía total y disección cervical central en un paciente con MEN2A y carcinoma medular 
de tiroides (CMT) multifocal. Las flechas indican los tumores de CMT visibles.
FIGURA 40-10 A. TC que muestra focos bilaterales múltiples de un carcinoma medular de tiroides en un 
paciente de edad avanzada con MEN2A. B. Fotografía operatoria del mismo paciente que muestra un foco 
de carcinoma medular de tiroides en la tiroides (flecha superior) y una paratiroides aumentada de tamaño 
(flecha inferior).
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40 Síndromes de neoplasia endocrina múltiple 1007
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Mutaciones de RET en carcinomas tiroideos esporádicos
Las mutaciones somáticas o los reordenamientos somáticos que 
afectan al RET se han identificado en el 40-50% de los CMT espo-
rádicos y en hasta el 70% de los carcinomas papilares de tiroides 
(CPT) esporádicos.40 La mayor parte de las mutaciones identificadas 
en los CMT son mutaciones puntuales que afectan a los mismos 
codones asociados a los síndromes de MEN2, incluidos el 918, el 
634 y el 883. En CMT esporádicos con alteraciones del RET, se 
ha observado que entre el 60 y el 80% de los casos presentan la 
mutación M918T.40,41 Los pacientes con CMT esporádico portadores 
de una mutación del gen RET (en particular la M918T) presentan 
un estadio más avanzado en el momento del diagnóstico, mayores 
tasas de enfermedad recurrente o persistente tras la resección y peor 
supervivencia a largo plazo (de 10 a 20 años) que los que carecen de 
la mutación en el RET.40,41
Los reordenamientos cromosómicos del RET, más que las muta-
ciones puntuales, se asocian a CPT esporádicos Se han comunicado 
numerosos reordenamientos que son consecuencia de la fusión del 
dominio de tirosina cinasa del RET a porciones activadoras de otros 
genes. Colectivamente, estos genes de fusión se designan como de 
RET/CPT —se han detectado hasta la fecha 13 variantes de los 
 mismos—, resultantes de episodios de reordenamiento de los dife-
rentes genes.42
Cribado y pruebas genéticas para la MEN2
Antes de que la base genética de la MEN2 quedara bien tipificada, la 
prueba de calcitonina estimulada con pentagastrina se empleaba en 
el cribado de la MEN2 y el CMT en pacientes expuestos a riesgo de 
heredar un síndrome de MEN2. Sin embargo, ocasionales pruebas 
con resultados falsos positivos y falsos negativos dieron lugar a inter-
venciones quirúrgicas innecesarias o a pérdida de la oportunidad de 
intervenir más precozmente. La secuenciación del gen RET para detec-
tar mutaciones de línea germinal es actualmente la prueba de cribado 
estándar para los síndromes de MEN2. La prueba de las mutaciones del 
RET permite identificar a los portadores de menor edad en un estadio 
temprano de la enfermedad, a menudo antes de que se desarrolle el 
cáncer, y se registra, además, menor número de falsos positivos y falsos 
negativos que con la prueba de calcitonina. Se recomienda que, antes de 
la prueba, los pacientes o sus familiares consulten a un asesor genético. 
El consejo genético es un importante componente del consentimiento 
informado y de la impartición de instrucciones a estos pacientes, que 
han de afrontar un episodio que afectará decisivamente a su propia 
vida y a la de sus familiares.
La prueba de mutaciones del gen RET ha de aplicar de rutina a 
todos los miembros de riesgo de familias con MEN2 y CMTF. Si es 
posible, la prueba se realiza en el momento del nacimiento, ya que la 
condición de portador determina la necesidad de proceder a cribado 
clínico y cirugía preventiva. En familias en las que la mutación en el gen 
RET heredada ya se conoce, la secuenciación del RET puede limitarse 
al sitio de la mutación conocida. Los familiares que sean negativos 
para la mutación conocida de su familia presentan el mismo riesgo de 
MEN2 que la población general, por lo que no necesitan someterse 
a nuevas pruebas de cribado. Cuando, en un paciente con CMT y 
sin antecedentes familiares conocidos de CMT o MEN2, se detecta 
una mutación en el RET (probando inicial), todos los familiares de 
primer grado han de recibir consejo genético y someterse a las pruebas 
pertinentes.
La prueba de mutaciones del RET también está indicada para 
pacientes adultos o pediátricos que se presentan con CMT o feo-
cromocitoma, con independencia de cualquier posible antecedente 
familiar de tumores endocrinos. Aproximadamente entre el 5 y el 
7% de los pacientes que se considera que padecen CMT esporádico 
presentan una mutación del RET de línea germinal. Hasta el 24% 
de los feocromocitomas son hereditarios, con un 5% originado por 
mutaciones del RET.43 Los lactantes que se presentan con HSCR han 
de ser sometidos a pruebas de mutaciones del RET. Todos los casos 
comunicados de MEN2A asociados a HSCR afectan a pacientes con 
mutaciones en el exón 10 del RET, en los codones 609, 618 y 620.
Carcinoma medular de tiroides
El CMT1 representa entre el 3 y el 9% de los cánceres y se desarrolla 
a partir de células C. El CMT puede ser esporádico (en el 75% de los 
casos) o hereditario, afectando a todos los pacientes con síndrome de 
MEN2 (25% de los casos). El CMT hereditario es a menudo multifocal 
y bilateral. Se ha constatado que la hiperplasia de células C multicén-
trica precede al desarrollo de CMT hereditario.44 El CMT es una 
neoplasia maligna de desarrollo relativamente gradual, con tasas de 
supervivencia a 10 años referidas del 69-89%.45 En contraste con lo 
que sucede en el cáncer de tiroides diferenciado, las células del CMT 
no concentran yodo radiactivo y no son sensibles a la manipulación de 
la hormona estimulante de la tiroides. Tales rasgos han de considerarse 
cuando se planifica el tratamiento de un paciente con CMT.46
Los pacientes con diagnóstico establecido de CMT pueden presen-
tarse con una masa o nódulo tiroideos palpables. En aproximadamente 
el 15% de los casos hay síntomas de disfagia, disnea o ronquera. Las 
metástasis en ganglios linfáticos cervicales regionales se dan hasta 
FIGURA 40-11 Reintervención con disección cervical central izquierda en un joven paciente con MEN2B. 
Obsérvense el gran tamaño del nervio laríngeo recurrente (flecha) y el nódulo de carcinoma medular de tiroides 
recurrente adyacente al cricoides. (Tomado de Moley JF: Medullary thyroid carcinoma: Management of lymph 
node metastases. J Natl Compr Canc Netw 8:549–556, 2010.)
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VIII Sistema endocrino1008
en el 75% de los casos presentados con enfermedad palpable.47 Las 
localizaciones más frecuentes de la diseminación linfática se sitúan en 
el compartimento central del cuello (nivel VI), las segundas son los 
ganglios yugulares ipsolaterales (niveles del II al V) y las terceras 
los ganglios linfáticos contralaterales. Otras localizaciones metastásicas 
frecuentes son mediastino, pulmones, hígado y hueso.48
Las células C tiroideas y las células del CMT producen calcitonina. 
Se trata de un marcador tumoral sensible y específico que puede ser 
medido en sangre, en estado basal o tras administración de secretagogos 
como calcio o pentagastrina (ya no disponible en EE. UU.). Los niveles 
de calcitonina están casi siempre elevados en pacientes con CMT. 
La medición de los niveles de calcitonina resulta útil para el cribado 
de pacientes con riesgo de CMT y para el seguimiento posterior al 
tratamiento. Tras cirugía primaria para tratar un CMT, las elevaciones 
persistentes o recurrentes de las concentraciones de calcitonina indican 
metástasis ganglionar regional persistente o metástasis a distancia. 
Algunos CMT también secretan antígeno carcinoembrionario, aunque 
su prolongada semivida y su escasa especificidad hacen que este sea 
menos útil como marcador.
En la TC, el CMT se manifiesta en forma de nódulos con cal-
cificaciones y, en ocasiones, se detecta enfermedad extratiroidea. La 
aspiración con aguja fina del nódulo tiroideo palpable o de la metástasis 
en un ganglio cervical es una manera sensible de establecer el diagnós-
tico de CMT. La exploración ecográfica del cuello resulta de utilidad 
en la identificación de metástasis en ganglios cervicales.
Cirugía para el carcinoma medular de tiroides 
establecido en MEN2 y CMTF
Directrices recientemente publicadas incluyen una serie de recomen-
daciones para el tratamiento del CMT en múltiples entornos clínicos, 
quesin duda resultarán de utilidad para tratar a estos pacientes.39 Los 
afectados por CMT establecido (palpable o presente en estudios de 
imagen, con concentraciones de calcitonina elevadas) han de someterse 
a tiroidectomía total, disección del cuello central y disección unilateral 
o bilateral de los ganglios presentes en los niveles comprendidos entre 
el II y el V. La decisión de resecar los ganglios laterales depende del 
alcance de la afectación de los ganglios cervicales centrales y de los 
resultados de los estudios de imagen preoperatorios.39,47,49 El examen 
ecográfico de los ganglios cervicales, con marcado preoperatorio de 
los ganglios anómalos o sospechosos, resulta útil en la planificación 
del alcance de la cirugía.50 Sin embargo, en pacientes con metástasis 
en ganglios linfáticos centrales y estudios de imagen del cuello lateral 
normales, se ha de considerar la realización de al menos una disección 
de ganglios linfáticos del compartimento ipsolateral de los niveles com-
prendidos entre el II y el IV, dada la elevada probabilidad de afectación 
ganglionar microscópica.47
La disección de los ganglios centrales a menudo afecta a la irrigación 
de las glándulas paratiroideas. La preservación de la función parati-
roidea puede conseguirse mediante una combinación de preservación 
cuidadosa de las glándulas en un pedículo vascular, cuando sea posible, 
y el autotrasplante de las glándulas desvascularizadas. En el centro del 
autor, el abordaje se centra en la resección y el autotrasplante de las 
dos paratiroides del lado del tumor primario, así como de la parati-
roides inferior contralateral, dejando si es posible la glándula superior 
contralateral in situ, en un pedículo vascular. Todas las paratiroides 
extirpadas deben ser cuidadosamente trituradas en fragmentos de 
1 × 3 mm y trasplantados a bolsas musculares individuales (dos o tres 
fragmentos por bolsa) que se cierran con sutura.51 El trasplante del 
conjunto de las glándulas trituradas a una sola bolsa no se recomienda. 
Los fragmentos de paratiroides se pueden trasplantar a bolsas mus-
culares individuales en el músculo esternocleidomastoideo en caso de 
enfermedad esporádica, CMTF o MEN2B. En caso de MEN2A es 
posible trasplantarlos al antebrazo no dominante cuando exista riesgo 
significativo de futuro hiperparatiroidismo (p. ej., en portadores de 
mutación del RET en el codón 634). La razón de esta diferencia es el 
riesgo de ulterior hiperparatiroidismo dependiente del injerto en ciertos 
pacientes con MEN2A, en los que es más fácil localizarlo y tratarlo si 
los injertos se hallan en el antebrazo.
Cirugía preventiva
Aunque la edad de aparición y la velocidad de progresión de la enfer-
medad son variables, la penetrancia a lo largo de la vida del CMT es 
de cerca del 100% en portadores de mutaciones del RET asociadas a 
síndromes de MEN2. En consecuencia, todos los pacientes diagnos-
ticados de MEN2 han de someterse a tiroidectomía total. Numerosos 
estudios han constatado mejoras en la tasa de curación bioquímica y/o 
reducción de las tasas de recidiva con la tiroidectomía temprana, reali-
zada tras cribado positivo mediante pruebas de calcitonina o pruebas 
de mutaciones del gen RET.52
Se han modificado las categorías de riesgo de la American Thyroid 
Association para CMT hereditario. La anterior categoría de nivel D 
se ha cambiado a máximo riesgo (HST, highest), que incluye a los 
pacientes con MEN2B y mutación del codón M918T de RET. La 
anterior categoría de nivel C se ha cambiado a una nueva categoría, alto 
riesgo (H, high), que incluye a los pacientes con MEN2A y mutaciones 
del codón C634 de RET. Las anteriores categorías de nivel A y B se 
han combinado en una nueva categoría, riesgo moderado (MOD), 
que incluye a los pacientes con CMT hereditario y mutaciones de RET 
distintas de los codones M918T y C634.39
Los pacientes con MEN2B (HST) tienen la forma más agresiva 
de CMT, con enfermedad invasiva observada en pacientes menores 
de 1 año.48 A estos pacientes se les debe practicar una intervención 
quirúrgica preventiva lo antes posible en el primer año de vida, siempre 
que ello sea viable.53 La identificación y la preservación de las glándulas 
paratiroideas son, en ocasiones, extremadamente difíciles en estos 
lactantes, debido a su pequeño tamaño, al aspecto translúcido y a la 
presencia de tejido ganglionar peritiroideo exuberante. Tales técnicas 
han de ser efectuadas, pues, por cirujanos con experiencia en interven-
ciones paratiroideas y en tiroidectomía pediátrica.
Los afectados de MEN2A debido a mutaciones en los codones 634 
se consideran de alto riesgo (H). Estos pacientes han de someterse a 
tiroidectomía total a los 5 o 6 años de edad. Existen evidencias de que, 
en pacientes con MEN2A de menos de 8 años con concentraciones 
de calcitonina normales, el riesgo de metástasis en ganglios linfáticos 
es muy bajo.54,55 La disección de ganglios linfáticos centrales se asocia 
a mayor riesgo de hipoparatiroidismo y lesión del nervio laríngeo 
recurrente, por lo que se reserva para pacientes con niveles elevados 
de calcitonina.39,44,56
Un amplio subgrupo de mutaciones del gen RET, asociado a 
MEN2A o CMTF, se consideran de riesgo moderado (MOD). Estas 
comprenden mutaciones en codones distintos de 918 y el 634.39,48 
Para casos de riesgo moderado se recomienda la tiroidectomía total; la 
intervención es apropiada antes de entre los 5 y los 10 años. Como en 
las mutaciones de alto riesgo (H), la necesidad de proceder a disección 
de los ganglios linfáticos centrales ha de determinarse en virtud de las 
concentraciones de calcitonina y las características clínicas del paciente 
y la familia.
Nuestro grupo de la Washington University ha referido seguimiento 
a largo plazo de una serie de 50 pacientes jóvenes con MEN2A tras 
tiroidectomía total, disección de ganglios centrales y paratiroidectomía 
total, con autotrasplante de todo el tejido paratiroideo al músculo del 
antebrazo no dominante durante el abordaje quirúrgico primario.51 El 
control de la enfermedad a largo plazo resultó excelente. La función 
paratiroidea a largo plazo fue normal (sin suplementación) en 47 de 
los 50 pacientes. Otros grupos han comunicado buenos resultados con 
extirpación selectiva de ganglios linfáticos y paratiroides en pacientes 
jóvenes expuestos a riesgo.1,57 Los estudios de seguimiento recientes han 
indicado que la probabilidad de metástasis ganglionares en casos de 
MEN2A y CMTF es extremadamente baja en pacientes de menos 
de 8 años y en pacientes con concentración basal de calcitonina inferior 
a 40 pg/ml.51,54 Así pues, en niños con concentraciones de calcitoni-
na bajas (< 40 pg/ml), actualmente nosotros solemos practicar una 
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40 Síndromes de neoplasia endocrina múltiple 1009
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tiroidectomía total, dejando las paratiroides in situ. Con niveles eleva-
dos de calcitonina, optamos por la tiroidectomía total con disección 
de ganglios centrales y autotrasplante de paratiroides. En cualquier 
caso, estas operaciones solo han de ser llevadas a cabo por cirujanos 
experimentados en cirugía tiroidea y paratiroidea infantil.
Desde la publicación de las directrices de consenso, se han descrito 
varias nuevas mutaciones en asociación a síndromes de MEN2 en 
los codones 912, 630, 631, 606 y 533 y una duplicación de 9 pares 
de bases en el exón 8. Se trata de mutaciones inhabituales y, ante la 
falta de experiencia clínica, su penetrancia y agresividad no están bien 
tipificadas.
Seguimiento
Tras la tiroidectomía, la reposición de hormona tiroidea se hace 
necesaria de por vida. Los pacientes requieren varias