Hígado

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Hígado 
David A. Geller, John A. Goss y Allan Tsung 
Historia de la cirugía hepática
Anatomía del hígado
Anatomía segmentaria 
Arteria hepática 
Vena porta 
Venas hepáticas y vena cava inferior 
Conductos biliares y hepáticos 
Inervación y drenaje linfático 
Fisiología hepática
Metabolismo de las bilirrubinas 
Formación de bilis 
Metabolismo de fármacos 
Pruebas de función hepática 
Lesión hepatocelular 
Anomalías en la función de síntesis 
Colestasis
Ictericia
Prehepática
Intrahepática
Poshepática
Vías de señalización molecular en el hígado
Reacción de fase aguda 
Señalización por lipopolisacáridos 
Óxido nítrico 
Sistema de oxigenasa de hem 
Receptores tipo toll 
Valoración radiológica del hígado
Ecografía
Tomografía computadorizada 
Resonancia magnética nuclear 
Tomografía por emisión de positrones 
Insuficiencia hepática aguda
Causas
Manifestaciones clínicas 
Diagnóstico y tratamiento 
Pronóstico
Trasplante hepático 
Apoyo hepático extracorpóreo 
Cirrosis e hipertensión portal
Cirrosis
Clasificación de la cirrosis
Causas y manifestaciones clínicas de la cirrosis
Datos de laboratorio asociados con cirrosis
Biopsia hepática
Reserva hepática y valoración del riesgo quirúrgico
en individuos con cirrosis 
Hipertensión portal 
Imágenes del sistema venoso portal y medición
de la presión venosa portal
Definición de hipertensión portal
Causas y manifestaciones clínicas de la hipertensión portal
Tratamiento de las várices esofágicas
Tratamiento de las várices gástricas
Derivación quirúrgica
Derivación portosistémica intrahepática transyugular
Tratamiento quirúrgico sin derivación de la hemorragia
por várices resistente al tratamiento
Trasplante hepático 
Síndrome de Budd-Chiari 
Infecciones del hígado
Absceso hepático piógeno 
Absceso hepático amebiano 
Enfermedad hidatídica 
Ascariosis
Esquistosomiasis
Hepatitis vírica 
Estudio diagnóstico de tumoraciones
hepáticas descubiertas en forma incidental
Quistes hepáticos
Quistes congénitos 
Cistadenoma biliar 
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HISTORIA DE LA CIRUGÍA HEPÁTICA
El antiguo mito griego de Prometeo nos recuerda que el hígado es el único 
órgano que se regenera. De acuerdo con la mitología griega, Zeus estaba 
furioso con el titán Prometeo porque le entregó el fuego a los mortales. 
Como castigo, Zeus encadenó a Prometeo a la montaña del Cáucaso y 
envió a un águila gigante a que se comiera su hígado durante el día, para 
que se regenerara durante la noche. Aunque esto es una exageración, los 
principios son correctos, pues luego de una resección hepática, el hígado 
residual sufrirá hipertrofia después de unas semanas o meses para recupe-
rar la mayor parte de la masa hepática original. Cabe hacer notar que los 
antiguos griegos parecían estar conscientes de este hecho, porque la pala-
bra griega para hígado, hēpar se deriva del verbo hēpaomai, que significa 
“remiendo” o “reparación”, por lo que hēpar se traduce en términos sim-
ples como “reparable”.1 La conciencia de la importancia del hígado data 
desde los tiempos bíblicos, por ejemplo, los babilonios (2000 años antes de 
Cristo) consideraban al hígado como el asiento del alma. Existen escasos 
reportes de cirugía hepática por lesiones en el campo de batalla, pero la 
primera resección hepática programada registrada se realizó en 1888 en 
Alemania por Langenbuch. A ésta le siguieron reportes de resecciones he-
páticas en Estados Unidos (Tiffany, 1890) y Europa (Lucke, 1891), así 
como la primera serie grande de resecciones hepáticas realizadas por Keen 
en 1899.2,3 En 1908, Pringle describió en la revista Annals of Surgery la 
“detención de la hemorragia hepática por traumatismo” mediante la com-
presión del hilio hepático, una maniobra que hoy en día lleva su nombre.4 
En los siguientes 50 años se registraron muy pocos progresos en la técnica 
quirúrgica tal vez por la hemorragia masiva potencial durante la cirugía 
hepática. Los trabajos llevados a cabo por Rex, Cantlie y otros sentaron las 
bases para los reportes experimentales y clínicos realizados en el decenio 
de 1950 por Couinaud, Hjortsjo, Healey, Lortat-Jacob y Starzl.5,6 Estas 
contribuciones fundamentales prepararon el terreno para la cirugía de re-
sección hepática de la era moderna.
ANATOMÍA DEL HÍGADO
El hígado es el órgano más grande del cuerpo, con un peso aproximado de 
1 500 g. Se ubica en el cuadrante superior derecho de la cavidad abdomi-
nal, por debajo del diafragma y es protegido por la caja torácica. Tiene un 
color pardo rojizo y está rodeado por una cápsula fibrosa conocida como 
cápsula de Glisson. El hígado se conserva en su lugar por la acción de va-
rios ligamentos (fig. 31-1). El ligamento redondo es un remanente de la 
vena umbilical obliterada y entra a la izquierda del hilio hepático en el 
borde frontal del ligamento falciforme. El ligamento falciforme separa los 
segmentos lateral izquierdo y medial izquierdo a lo largo de la cisura um-
bilical y fija al hígado a la pared abdominal anterior. Profundo en el plano 
entre el lóbulo caudado y el segmento lateral izquierdo se encuentra el li-
gamento venoso fibroso, que es el conducto venoso obliterado y está cu-
bierto por la placa de Arancio. Los ligamentos triangulares derecho e iz-
quierdo fijan ambos lados del hígado al diafragma. Extendiéndose desde 
los ligamentos triangulares en sentido anterior sobre el hígado se encuen-
tran los ligamentos coronarios. El ligamento coronario derecho también 
se extiende de la superficie inferior derecha del hígado hasta el peritoneo 
que recubre el riñón derecho, por lo que fija el hígado al retroperito-
neo derecho. Estos ligamentos (redondo, falciforme, triangular y corona-
rio) pueden dividirse en un plano avascular para la movilización plena del 
hígado a fin de facilitar la resección hepática. En dirección central y justo 
Enfermedad hepática poliquística 
Enfermedad de Caroli 
Lesiones hepáticas benignas
Quistes
Hemangioma
Adenoma
Hiperplasia nodular focal 
Hamartoma de los conductos biliares 
Tumores hepáticos malignos
Carcinoma hepatocelular 
Colangiocarcinoma (cáncer de las vías biliares) 
Cáncer de la vesícula biliar 
Cáncer colorrectal metastásico 
Cáncer neuroendocrino (tumor carcinoide) 
Otros tumores metastásicos 
Opciones terapéuticas para el cáncer hepático 
Resección hepática 
Trasplante hepático 
Ablación por radiofrecuencia 
Ablación con etanol, criocirugía y ablación
con microondas 
Quimioembolización y quimioperfusión
con bomba de la arteria hepática 
Microesferas de itrio 90 
Radiocirugía estereotáctica 
Quimioterapia sistémica 
Técnicas quirúrgicas de resección hepática
Nomenclatura
Técnicas y dispositivos para dividir el parénquima hepático 
Pasos en las resecciones hepáticas realizadas con frecuencia 
Pasos comunes a todas las resecciones hepáticas mayores
Lobectomía hepática derecha (hepatectomía derecha
o hemihepatectomía)
Lobectomía hepática izquierda (hepatectomía izquierda
o hemihepatectomía)
Segmentectomía lateral izquierda
Maniobra de Pringle y preacondicionamiento isquémico 
Embolización preoperatoria de la vena porta 
Hepatectomía en etapas y resección hepática repetida
por cáncer hepático recurrente 
Resección hepática laparoscópica
Ligamento
triangular
izquierdo
Diafragma
Ligamento
triangular
derecho
Ligamento
redondo
Ligamento
falciforme
Figura 31-1. Los ligamentos hepáticos fijan el hígado al diafragma y a la 
pared anterior del abdomen.
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a la izquierda de la fosa de la vesícula biliar, el hígado se une a través de los 
ligamentos hepatoduodenal y gastrohepático (fig. 31-2). El ligamento he-
patoduodenal se conoce como hilio hepático y contiene la vía biliar co-
mún, arteria hepática y vena porta. Desde el lado derecho y en direcciónprofunda (dorsal) al hilio hepático se encuentra el agujero de Winslow, 
también conocido como agujero epiploico (fig. 31-2). Este orificio tiene 
conexión directa con la retrocavidad de los epiplones y permite el control 
total del flujo vascular al hígado cuando se pinza el ligamento hepatoduo-
denal por medio de la maniobra de Pringle.
Anatomía segmentaria
En términos generales el hígado se divide en dos lóbulos, derecho e iz-
quierdo, por el plano que va desde la fosa de la vesícula biliar a la vena cava 
inferior (IVC, inferior vena cava), conocida como línea de Cantlie.5 El ló-
bulo derecho por lo común constituye 60 a 70% de la masa hepática, en 
tanto que el lóbulo izquierdo (y el lóbulo caudado) constituyen el resto del 
hígado. El lóbulo caudado se encuentra a la izquierda y por delante de la 
IVC y contiene tres subsegmentos: el lóbulo de Spiegel, la porción paraca-
val y el proceso caudado.7 El ligamento falciforme no separa los lóbulos 
derecho e izquierdo, sino más bien divide a los segmentos en lateral iz-
quierdo y medial izquierdo. Los subsegmentos lateral izquierdo y medial 
izquierdo también se conocen como secciones, como las definió la termi-
nología de Brisbane del año 2000, como se menciona más adelante en la 
página 1125, Técnicas quirúrgicas de resección hepática. Un gran avance 
en la comprensión de la anatomía hepática proviene de los estudios del 
cirujano y anatomista francés Couinaud a principios del decenio de 1950. 
Couinaud dividió el hígado en ocho segmentos, y los numeró en sentido 
contrario al de las manecillas del reloj iniciando en el lóbulo caudado, al 
cual denominó segmento I.6 Los segmentos II y III comprenden el seg-
mento lateral izquierdo, el segmento IV corresponde al segmento medial 
izquierdo (fig. 31-3). Así, el lóbulo izquierdo está constituido por los seg-
mentos lateral izquierdo (segmentos de Couinaud II y III) y el segmento 
medial izquierdo (segmento IV). El segmento IV puede subdividirse en 
segmento IVB y IVA. El segmento IVA se encuentra en posición cefálica y 
justo por debajo del diafragma, abarcando desde el segmento VIII al liga-
mento falciforme que se encuentra adyacente al segmento II. El segmento 
IVB se encuentra en sentido caudal y adyacente a la fosa de la vesícula bi-
liar. Muchos textos de anatomía también se refieren al segmento IV como 
el lóbulo cuadrado. El término lóbulo cuadrado es obsoleto y se prefiere el 
término segmento IV o segmento medial izquierdo. La mayor parte de los 
cirujanos aún se refieren al segmento I como lóbulo caudado, en lugar del 
término segmento I. El lóbulo derecho está constituido por los segmentos 
1. Comprender la anatomía y fisiología intrahepática y extrahe-
pática.
2. Comprender las vías de señalización molecular.
3. Conocer las características de la insuficiencia hepática aguda y 
la cirrosis, junto con las opciones terapéuticas.
4. Formular un plan para el estudio de una lesión hepática en-
contrada en forma incidental.
5. Comprender las opciones terapéuticas actuales para el cáncer 
hepático primario y metastásico.
6. Describir la nomenclatura y los pasos en la realización de re-
secciones hepáticas derechas o izquierdas, anatómicas.
PUNTOS CLAVE
Ligamento
hepatoduodenal
abierto
Hígado in situ
Agujero
de Winslow
Ligamento
gastrohepático
Figura 31-2. Anatomía hepática in situ con los ligamentos 
hepatoduodenal y gastrohepático. Se ilustra el agujero de Winslow.
Lóbulo caudado
Lóbulo derecho Lóbulo izquierdo
Lóbulo derecho Lóbulo izquierdo
IVC
Figura 31-3. Segmentos hepáticos de Couinaud (del I al VIII) numerados 
en sentido contrario al movimiento de las manecillas del reloj. En el 
lóbulo izquierdo se encuentran los segmentos II a IV, el lóbulo derecho 
incluye los segmentos V a VIII y el lóbulo caudado corresponde al 
segmento I. IVC, vena cava inferior.
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V, VI, VII y VIII, con los elementos V y VIII formando parte del lóbulo 
anterior derecho y los segmentos VI y VII del lóbulo posterior derecho.
La anatomía funcional fue resaltada por Bismuth con base en la distri-
bución de las venas hepáticas. Las tres venas hepáticas transcurren en la 
cisura correspondiente y dividen al hígado en cuatro sectores.8 La vena 
hepática derecha transcurre sobre la cisura derecha y separa el sector pos-
terolateral derecho del sector anterolateral derecho. La cisura principal 
contiene la vena hepática media y separa los lados derecho e izquierdo del 
hígado. La cisura izquierda contiene el trayecto de la vena hepática iz-
quierda y separa los sectores posterior izquierdo y anterior izquierdo. Mu-
chos otros investigadores han contribuido a las descripciones de la anato-
mía hepática, pero es claro que el trabajo de Couinaud proporcionó la 
comprensión más detallada de la anatomía segmentaria. Él dedicó décadas 
a la comprensión de la anatomía hepática; una búsqueda en PubMed con 
los términos “Couinaud C” e “hígado” devuelve 72 publicaciones.
Arteria hepática
El hígado tiene una irrigación dual, que consiste de la arteria hepática y de 
la vena porta. La primera suministra casi 25% de la irrigación, en tanto 
que la vena porta representa casi el 75% restante. La arteria hepática se 
origina del tronco celiaco, dando origen a las arterias gástrica izquierda, 
esplénica y hepática común (fig. 31-4). Más tarde, la arteria hepática co-
mún se divide en la arteria gastroduodenal y la arteria hepática propia. La 
arteria gástrica derecha por lo común da origen a la arteria hepática pro-
pia, pero esto es variable. La arteria hepática propia se divide en las arterias 
hepáticas derecha e izquierda. Esta anatomía “clásica” o estándar se pre-
senta en casi 75% de los casos, mientras que el 25% restante tienen anato-
mía variable. Es fundamental comprender las variantes de la anatomía 
arterial (y biliar) para evitar complicaciones quirúrgicas cuando se opera 
hígado, vesícula biliar, páncreas u órganos adyacentes.
En la figura 31-5 se muestran las variantes más comunes de la arteria 
hepática. Casi en 18 a 22% de los casos la arteria hepática derecha proviene 
de la arteria mesentérica superior (SMA, superior mesenteric artery). 
Cuando hay una arteria hepática derecha accesoria o proveniente de otro 
sitio, por lo común atraviesa por detrás de la vena porta y más tarde toma 
su posición lateral derecha antes de dividirse en el interior del parénquima 
hepático. Esto puede identificarse por visualización directa en una tomo-
grafía computadorizada (CT, computed tomography) o resonancia magné-
tica nuclear (MRI, magnetic resonance imaging) y se confirma por la pal-
pación del hilio hepático cuando se percibe una pulsación posterior 
derecha separada, diferente de la proveniente de la arteria hepática propia, 
que se encuentra por delante de ligamento hepatorrenal, a la izquierda de 
Posición anómala de la arteria hepática derecha,
que proviene de la SMA (18-22%)
Posición anómala de la arteria hepática izquierda,
que proviene de la arteria gástrica izquierda (12-15%)
Posición anómala de la arteria hepática común,
que proviene de la SMA (1-2%)
Bifurcación precoz de la arteria
hepática común (1-2%)
Figura 31-5. Variantes anatómicas de la arteria hepática común. SMA, arteria mesentérica superior.
Arteria esplénica
Arteria
hepática
propia
Arteria
gástrica
derecha
Arteria
gastroduodenal
Arteria hepática
común
Arteria gástrica
izquierda
Tronco
celiaco
LHARHA
Figura 31-4. Anatomía arterial de la porción superior del abdomen e 
hígado, lo que incluye el tronco celiaco y las ramas de la arteria hepática. 
LHA, arteria hepática izquierda; RHA, arteria hepática derecha.
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la vía biliar común. La arteria hepática izquierda accesoria proviene de la 
arteria gástrica izquierda en 12 a 15% de loscasos y transcurre en sentido 
oblicuo en el ligamento gastrohepático por delante de lóbulo caudado an-
tes de entrar a la placa hiliar en la base de la cisura umbilical. Otras varian-
tes menos comunes (casi 2% de cada una) son la bifurcación temprana de 
las arterias hepáticas derecha e izquierda, así como una sustitución com-
pleta de la arteria hepática común que proviene de la SMA (fig. 31-5). 
Aunque no se muestra en la ilustración, un indicio de la sustitución com-
pleta de la arteria hepática común que proviene de la SMA es la presencia 
de un pulso arterial fuerte a la derecha de la vía biliar común, en lugar del 
lado izquierdo, en el hilio hepático. Otro punto importante es que la arte-
ria hepática derecha pasa profunda y por detrás de la vía biliar común en 
casi 88% de los casos, pero cruza en sentido anterior a la vía biliar común 
en alrededor de 12% de los casos. La arteria cística irriga a la vesícula biliar 
y por lo común se origina de la arteria hepática derecha en el triángulo de 
Calot.
Vena porta
La vena porta se forma por la confluencia de la vena esplénica y de la vena 
mesentérica superior. La vena mesentérica inferior por lo común drena en 
la vena esplénica, distal al punto de confluencia (fig. 31-6). La vena porta 
principal atraviesa el hilio hepático antes de dividirse en las ramas venosas 
portales derecha e izquierda. La vena porta izquierda por lo común se ra-
mifica a partir de la vena porta principal fuera del hígado, y consiste de la 
porción transversa seguida por un giro de 90° en la base de la cisura um-
bilical para transformarse en la porción umbilical antes de penetrar en el 
parénquima hepático (fig. 31-7). La vena porta izquierda se divide para 
dar origen a las ramas de los segmentos III y II hacia el segmento lateral 
izquierdo, así como al segmento IV que da irrigación al segmento medial 
izquierdo. La vena porta izquierda también proporciona el flujo sanguíneo 
dominante al lóbulo caudado (aunque las ramas también pueden originar-
se de las venas porta principal y derecha) por lo común cerca del punto 
donde cambia de dirección entre las porciones transversa y umbilical. La 
división de la vena porta derecha por lo común tiene una posición más 
alta en el hilio y puede encontrarse cercana al parénquima hepático (o en 
el interior del mismo) al nivel de la placa hiliar.
La vena porta drena la sangre esplácnica proveniente del estómago, 
páncreas, bazo, intestino delgado y la mayor parte del colon hacia el híga-
do antes de regresar a la circulación sistémica. La presión de la vena porta 
en un individuo con fisiología normal es baja, con cifras de 3 a 5 mmHg. 
La vena porta carece de válvulas, sin embargo en casos de hipertensión 
portal la presión puede ser bastante elevada (20 a 30 mmHg). Esto da ori-
gen a la descompresión hacia la circulación sistémica a través de anasto-
mosis portocava, más a menudo a través de la vena coronaria (gástrica 
izquierda), lo que da origen a várices gástricas y esofágicas con mayor pro-
pensión a la hemorragia. Otra rama de la vena porta principal es la vena 
pancreaticoduodenal superior (que proviene de una posición anterolateral 
baja y se divide durante la pancreaticoduodenectomía). Cerca del hígado, 
la vena porta principal por lo común da origen a ramas cortas (posterola-
terales) al proceso caudado en el lado derecho. Es importante identificar 
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Vena
porta
derecha P
orción tr
ansversa
de LPV
Ligamento
redondo
Vena
porta
principalFigura 31-7. Anatomía de la vena 
porta izquierda (LPV, left portal vein). Los 
moldes en cadáver muestran las 
porciones transversa y umbilical de la 
LPV. (Reproducida con autorización de 
Botero AC, Strasberg SM: Division of the left 
hemiliver in man—segments, sectors, or 
sections. Liver Transpl Surg 4:226, 1998.)
Vena gástrica
izquierda
Vena
porta
Vena
esplénica
Vena mesentérica superior
Vena mesentérica
inferior
Figura 31-6. Anatomía de la vena porta. La vena porta se forma por la 
confluencia de las venas esplénica y mesentérica superior. La vena 
mesentérica inferior vierte su contenido en la vena esplénica. La vena 
coronaria (gástrica izquierda) vierte su contenido a la vena porta muy 
cerca de la confluencia.
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esta rama y ligarla durante la disección del hilio hepático durante una he-
mihepatectomía derecha anatómica para evitar la avulsión.
Venas hepáticas y vena cava inferior
Hay tres venas hepáticas (derecha, media e izquierda) que pasan en senti-
do oblicuo a través del hígado para drenar la sangre hacia la IVC suprahe-
pática y finalmente a la aurícula derecha (fig. 31-8). La vena hepática de-
recha drena los segmentos V a VIII; la vena hepática media drena los 
segmentos IV, V y VIII y la vena hepática izquierda drena los segmentos II 
y III. El lóbulo caudado es singular porque vierte su contenido directa-
mente a la IVC. Además, el hígado por lo común tiene unas cuantas venas 
hepáticas cortas, pequeñas y variables que entran directamente a la IVC 
desde el mismo órgano. Las venas hepáticas izquierda y media forman un 
tronco común en casi 95% de los casos antes de entrar a la IVC, en tanto 
que la vena hepática derecha se introduce por separado (en sentido obli-
cuo) en la IVC. Hay una gran vena hepática derecha accesoria inferior en 
15 a 20% de los casos que transcurre en el ligamento hepatocaval. Esto 
puede ser origen de hemorragia grave si se pierde el control durante la 
hepatectomía derecha. Las ramas de la vena hepática dividen las ramas 
portales en el interior del parénquima hepático (es decir, la vena hepática 
derecha transcurre entre las venas portales anterior y posterior; la vena 
hepática media pasa entre las venas portales izquierda y anterior derecha 
y la vena hepática izquierda atraviesa entre las ramas de los segmentos 
III y II de la vena porta izquierda.
Conductos biliares y hepáticos
En el interior del ligamento hepatorrenal, la vía biliar común se ubica en 
dirección anterior y a la derecha. Da origen al conducto cístico hacia la 
vesícula biliar y se transforma en el conducto hepático común antes de di-
vidirse en los conductos hepáticos derecho e izquierdo. En términos gene-
rales, los conductos hepáticos siguen el patrón de las ramas arteriales en el 
interior del hígado. La bifurcación del conducto hepático anterior derecho 
por lo común entra al hígado por arriba de la placa hiliar, en tanto que el 
conducto posterior derecho penetra por detrás de la vena porta derecha y 
puede encontrarse la superficie del proceso caudado antes de entrar al hí-
gado. El conducto hepático izquierdo por lo común tiene un trayecto ex-
trahepático largo antes de dar origen a ramas segmentarias por detrás de la 
vena porta izquierda en la base de la cisura umbilical. Existen variaciones 
considerables y en 30 a 40% de los casos hay una confluencia no estándar 
del conducto hepático con conductos accesorios o aberrantes (fig. 31-9). El 
conducto cístico por sí mismo tiene un patrón variable de drenaje hacia la 
vía biliar común. Esto puede dar origen a lesiones potenciales o a fuga bi-
liar posoperatoria durante la colecistectomía o la resección hepática y el 
cirujano debe esperar estas variantes. La vesícula biliar se adhiere a los seg-
mentos hepáticos IVB (lóbulo izquierdo) y V (lóbulo derecho) (cap. 32).
Inervación y drenaje linfático
La inervación parasimpática del hígado proviene del vago izquierdo y del 
vago derecho que dan origen a las ramas hepáticas anterior y posterior, 
Lóbulo derecho
Estructuras
segmentarias
posteriores
Vena
hepática
media
Estructuras
segmentarias
anteriores
Vesícula biliar
Vena porta
Arteria hepática
Ligamento
falciforme
Lóbulo izquierdo
Estructuras
segmentarias
medias
Estructuras
segmentarias
laterales
HV media
HV derecha
HVizquierda
IVC y tres HV
IVC 
Figura 31-8. Confluencia de las tres venas hepáticas (HV, hepatic veins) y la vena cava inferior (IVC). Obsérvese que las venas hepáticas media e 
izquierda vierten su contenido al tronco común antes de entrar a la IVC. (Adaptada con autorización de Cameron JL [ed]: Atlas of Surgery. Vol. I, Gallbladder 
and Biliary Tract, the Liver, Portasystemic Shunts, the Pancreas. Toronto: BC Decker, 1990, p 153.)
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respectivamente. La inervación simpática incluye a los nervios esplácnicos 
torácicos mayores y al ganglio celiaco, aunque la función de estos nervios 
es mal comprendida. El hígado desnervado después de trasplante hepático 
parece funcionar con capacidad normal. El nervio frénico derecho es una 
fuente común de dolor irradiado al hombro derecho y omóplato así como 
al lado derecho o a la espalda; dicho nervio es estimulado por tumoracio-
nes que aplican tensión sobre la cápsula de Glisson o por irritación dia-
fragmática.
La linfa que se produce en el hígado drena a través de espacios perisi-
nusoidales de Disse y hendiduras periportales de Mall hacia ganglios lin-
fáticos grandes que drenan hacia los ganglios linfáticos del conducto císti-
co en el hilio hepático (ganglio del triángulo de Calot) así como a los 
ganglios linfáticos de la vía biliar común, arteria hepática, retropancreáti-
cos y celiacos. Esto es de particular importancia para la resección del co-
langiocarcinoma hiliar, y tiene una alta incidencia de metástasis a ganglios 
linfáticos. La linfa hepática también drena en dirección cefálica hacia los 
ganglios linfáticos cardiofrénicos y más tarde pueden ser identificados en 
la CT o la MRI realizada con fines de estadificación.
FISIOLOGÍA HEPÁTICA
El hígado es la glándula más grande del cuerpo y tiene un espectro ex-
traordinario de funciones, muchas de las cuales incluyen procesos como 
almacenamiento, metabolismo, producción y secreción. Una función cru-
cial es el procesamiento de nutrientes absorbidos a través del metabolismo 
de glucosa, lípidos y proteínas. El hígado mantiene las concentraciones de 
glucosa en un intervalo normal, por periodos cortos y largos al realizar 
rp
A: bifurcación normal, 57%
B: trifurcación en tres conductos, 12%
C: conductos anterior derecho (C1, 16%) o posterior derecho 
 (C2, 4%) que vierten su contenido en la CHD
D: conductos posterior derecho (D1, 5%) o anterior derecho
 (D2, 1%) que vierten su contenido en el conducto
 hepático izquierdo
E: sin confluencia de los conductos 
 hepáticos, 3%
F: drenaje del conducto posterior derecho 
 en el conducto cístico, 2%
rp
rp
rp
rp
rp
rp
rp
rp
lh
lh
lh
lh
lh
lh
lh
ra ra
rara
ra
ra
ra
ra
ra
IV
IV
III
III
II
II
I
I
F, 2%
E, 3%
D, 6%
C, 20%
A, 57% B, 12%
4%
1%
1%2%
5%
16%
C2C1
D2
E2E1
D1
Figura 31-9. Principales variaciones de la confluencia de los conductos hepáticos. Como lo describió Couinaud en 1957, la bifurcación de los 
conductos hepáticos tiene un patrón variable en casi 40% de los casos. CHD, conducto hepático común; lh, hepático izquierdo; ra, derecho anterior; rp, 
derecho posterior. (Reproducida con autorización de Blumgart LH, Fong Y [eds]: Surgery of the Liver and Biliary Tract, 3rd ed, Vol. I. London: Elsevier Science, 
2000. Copyright © Elsevier Science.)
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varias funciones importantes en el metabolismo de carbohidratos. En el 
estado de ayuno, el hígado asegura un suministro suficiente de glucosa al 
sistema nervioso central. El hígado puede producir glucosa al desdoblar 
glucógeno por medio de glucogenólisis y por la síntesis de glucosa nueva 
a través de la gluconeogénesis a partir de precursores no carbohidratos 
como lactato, aminoácidos y glicerol. En el estado posprandial el exceso de 
glucosa circulante es retirado mediante la síntesis de glucógeno o bien me-
diante la glucólisis y lipogénesis. El hígado también participa en el meta-
bolismo de lípidos a través de la formación de bilis y la producción de co-
lesterol y ácidos grasos. El metabolismo de las proteínas ocurre en el 
hígado a través de la desaminación de aminoácidos, lo que da origen a la 
producción de amoniaco y de diversas proteínas. Además del metabolis-
mo, el hígado también participa en la síntesis de la mayor parte de las 
proteínas plasmáticas circulantes, entre las que se encuentran la albúmina, 
factores de coagulación y el sistema fibrinolítico así como compuestos de 
la cascada del complemento. Además, trambién se lleva a cabo la destoxi-
ficación de muchas sustancias a través de metabolismo de fármacos; tam-
bién ocurren respuestas inmunitarias por medio de las diversas células 
inmunitarias que se encuentran en su sistema reticuloendotelial.9
Metabolismo de las bilirrubinas
La bilirrubina es un producto del desdoblamiento del catabolismo normal 
del grupo hem. La bilirrubina se une a la albúmina en la circulación y es 
enviada al hígado donde se conjuga con ácido glucurónico en una reac-
ción catalizada por la enzima transferasa de glucuronilo, que la hace solu-
ble en agua. Cada molécula de bilirrubina reacciona con dos moléculas de 
ácido uridín difosfoglucurónico para formar diglucurónido de bilirrubina 
que se excreta en los conductillos biliares. Una pequeña cantidad de glu-
curónido de bilirrubina escapa hacia la circulación y se excreta en la orina. 
La mayor parte de la bilirrubina conjugada que se excreta en el intestino es 
un producto de desecho, porque la mucosa intestinal es relativamente im-
permeable a esta bilirrubina. Sin embargo, es permeable a la bilirrubina no 
conjugada y a los urobilinógenos, una serie de derivados de las bilirrubi-
nas formados por acción de las bacterias. Así, parte de la bilirrubina y de 
los urobilinógenos se reabsorben en la circulación portal y de nuevo se 
excretan por el hígado o alcanzan la circulación y más tarde son excreta-
dos en la orina.10
Formación de bilis
La bilis es un líquido complejo que contiene sustancias orgánicas e inorgá-
nicas disueltas en una solución alcalina que fluye desde el hígado a través 
del sistema biliar y hacia la luz del intestino delgado. Los principales com-
ponentes de la bilis son agua, electrólitos y diversas moléculas orgánicas 
entre las que se encuentran pigmentos biliares, sales, fosfolípidos (lecitina) 
y colesterol. Las dos funciones principales de la bilis son favorecer la diges-
tión y la absorción de lípidos y vitaminas liposolubles y la eliminación de 
productos de desecho (bilirrubina y colesterol) a través de la secreción en 
la bilis y su eliminación en las heces. Los hepatocitos producen la bilis y la 
secretan a través de las heces. Entre los alimentos la bilis se almacena en 
la vesícula biliar y se concentra a través de la absorción de agua y electró-
litos. Una vez que entran los alimentos en el duodeno, se libera bilis de la 
vesícula biliar para favorecer la digestión. En los seres humanos cada día 
se produce casi 1 L de bilis. Sin embargo, más de 95% de las sales biliares 
secretadas en la bilis se reabsorben en el intestino y se excretan de nuevo a 
través del hígado (circulación enterohepática).
Las sales biliares en conjunto con los fosfolípidos son los causantes de 
la digestión y absorción de lípidos en el intestino delgado. Las sales biliares 
son sales sódicas y protésicas de ácidos biliares conjugadas con aminoáci-
dos. Los ácidos biliares son derivados del colesterol sintetizados en el he-
patocito. El colesterol ingerido en la dieta coproducido mediante síntesis 
hepática se convierte en ácidos biliares como ácido cólico y ácido queno-
desoxicólico. Tales ácidos se conjugan con glicina o taurina antes de su 
secreción en el sistema biliar. Las bacterias en el intestino pueden eliminar 
la glicina y taurinade las sales biliares. También pueden convertirse de 
alguna de las formas primarias de ácidos biliares a ácidos biliares secunda-
rios al eliminar grupos hidroxilo, al producir ácido desoxicólico a partir de 
ácido cólico y ácido litocólico a partir de ácido quenodesoxicólico.
Las sales biliares son anfipáticas, pues contienen dominios hidrófobos 
hidrofílicos. La naturaleza anfipática de las sales biliares permite la emulsi-
ficación de los lípidos, lo que da origen a la destrucción de glóbulos de 
grasa en gotitas microscópicas. Esto incrementa en gran medida el área de 
superficie de los lípidos, lo que permite su digestión por la acción de las 
lipasas. Las sales biliares también tienen la capacidad de transportar y so-
lubilizar lípidos para formar micelas. Los lípidos se acumulan en las mice-
las, con colesterol en el centro hidrófobo, fosfolípidos anfipáticos con las 
porciones hidrófilas hacia el exterior y con las hidrófobas en el centro. Las 
micelas participan en forma importante para mantener los lípidos en solu-
ción y transportarlos al borde en cepillo de las células del epitelio intesti-
nal, donde son absorbidas.
Las sales biliares secretadas en el intestino se reabsorben y reutilizan en 
forma eficiente. Casi 90 a 95% de las sales biliares se absorben en el intes-
tino delgado al nivel del íleon terminal. El 5 a 10% alcanza el colon y se 
convierte a sales secundarias como ácidos desoxicólico y litocólico. La 
mezcla de sales biliares primarias y secundarias y ácidos biliares se absor-
ben principalmente por transporte activo en el íleon terminal. Las sales 
biliares absorbidas se transportan de nuevo al hígado a través de la vena 
porta y se excretan otra vez en la bilis. Las pérdidas en las heces se sustitu-
yen mediante la síntesis en el hígado. El proceso continuo de secreción de 
sales biliares en bilis, su paso a través del intestino y el retorno subsiguien-
te al hígado se denomina circulación enterohepática.10
Metabolismo de fármacos
El hígado desempeña una función importante al proporcionar mecanis-
mos para la eliminación de moléculas extrañas (xenobióticos) que se ab-
sorben del medio ambiente. En la mayor parte de los casos un fármaco o 
droga son relativamente lipofílicos para asegurar una buena absorción. El 
hígado participa en la eliminación de estas sustancias liposolubles al trans-
formarlas en productos hidrofílicos, que se excretan con mayor facilidad. 
Hay dos acciones principales que pueden ocurrir en el hígado y que son 
importantes para el metabolismo de fármacos. Las reacciones de fase I 
incluyen oxidación, reducción e hidrólisis de moléculas, lo que da origen 
a metabolitos más hidrofílicos que el compuesto químico original. El sis-
tema de citocromo P-450 es una familia de hemoproteínas importantes 
para reacciones oxidativas que incluyen sustancias tóxicas y fármacos. Las 
reacciones de fase II, también conocidas como reacciones de conjugación 
son reacciones de síntesis que incluyen la adición de subgrupos a la molé-
cula del fármaco. Estos subgrupos incluyen grupos glucuronato, acetato, 
glutatión, glicina, sulfato y metilo. Tales reacciones farmacológicas ocu-
rren principalmente en el retículo endoplásmico liso del hepatocito.
Muchos factores pueden afectar el metabolismo de fármacos en el hí-
gado. Cuando la tasa de metabolismo del metabolito con actividad farma-
cológica se incrementa (inducción enzimática), disminuye la duración de 
la acción del fármaco. Sin embargo, cuando el metabolismo del fármaco 
disminuye (inhibición enzimática), entonces el fármaco continuará con 
actividad metabólica por un periodo prolongado. Es importante notar que 
algunos fármacos pueden convertirse a productos activos por el metabo-
lismo hepático. Un ejemplo es el paracetamol cuando se toma en dosis 
grandes. En condiciones normales el paracetamol se conjuga en el hígado 
a metabolitos de glucurónido y sulfato inocuos que son hidrosolubles y se 
eliminan en la orina. En las sobredosis, se satura la vía metabólica normal 
y parte del fármaco se convierte a un intermedio reactivo que es tóxico 
para el citocromo P-450. El glutatión puede unirse normalmente a este 
intermediario y dar origen a la excreción de un producto inocuo. Sin em-
bargo, conforme disminuyen las reservas de glutatión, el producto inter-
medio reactivo no puede ser eliminado y se combina con la bicapa lipídica 
de los hepatocitos, lo que da origen a necrosis celular. Así, el tratamien-
to de las sobredosis por paracetamol consiste en sustituir el glutatión con 
compuestos de sulfhidrilo, como la acetilcisteína.
Pruebas de función hepática
El término pruebas de función hepática se utiliza con frecuencia para refe-
rirse a la medición de las concentraciones de un grupo de marcadores sé-
ricos para la valoración de la disfunción hepática. Más a menudo en este 
grupo de estudios se incluyen las concentraciones de aspartato transami-
nasa (AST, aspartate transaminase), de alanina transaminasa (ALT, alani-
ne transaminase), fosfatasa alcalina (AP, alkaline phosphatase), gamma 
glutamiltranspeptidasa (GGTP, γ-glutamiltranspeptidase) y bilirrubinas. 
Sin embargo, el término es inapropiado porque la mayor parte de estas 
pruebas no miden la función hepática sino el daño celular. La medición 
más precisa de la función de síntesis hepática se obtiene a través de la me-
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dición de las concentraciones séricas de albúmina y la cuantificación del 
tiempo de protrombina. Aunque la medición de las concentraciones de 
enzimas hepáticas es importante en la valoración del paciente con alguna 
hepatopatía, estos resultados pueden ser inespecíficos. Así, la valoración 
de estos enfermos siempre debe incluir la interpretación cuidadosa de las 
anomalías en estas pruebas de función hepática en el contexto de los datos 
obtenidos por la anamnesis y exploración física. El método para valorar 
los resultados anormales de laboratorio puede simplificarse al clasificar el 
tipo de anomalía que predomina (daño hepatocelular, anomalías en la 
función de síntesis o colestasis).
Lesión hepatocelular
La lesión hepatocelular del hígado suele manifestarse por anomalías en las 
concentraciones de aminotransferasas hepáticas como AST y ALT. Estas 
enzimas participan en la gluconeogénesis al catalizar la transferencia de 
grupos amino a partir del ácido aspártico o de la alanina al ácido cetoglu-
tárico para producir ácido oxaloacético y ácido pirúvico, respectivamente 
(estas enzimas antes se denominaron como transaminasa glutámico-oxa-
loacética y glutámico-pirúvica). La AST se encuentra en el hígado, múscu-
lo cardiaco, músculo estriado, riñón, cerebro, páncreas, pulmones y eritro-
citos y por tanto es poco específica de trastornos hepáticos. La ALT se 
encuentra de manera predominante en el hígado, y por tanto es más espe-
cífica para las hepatopatías. La lesión hepatocelular es el desencadenante 
para la liberación de estas enzimas en la circulación. Causas comunes de 
elevación de las concentraciones de aminotransferasas incluyen hepatitis 
vírica, abuso de alcohol, medicamentos, trastornos genéticos (enfermedad 
de Wilson, hemocromatosis, deficiencia de antitripsina α1 y enfermedades 
autoinmunitarias).
La intensidad del incremento de concentraciones séricas de amino-
transferasas puede sugerir ciertas causas de lesión hepática. Sin embargo, 
las concentraciones de las enzimas en estas pruebas tienen mala correla-
ción con la gravedad de la necrosis hepatocelular, porque podrían no ele-
varse de manera significativa en casos de fibrosis o cirrosis hepáticas. En 
la hepatopatía alcohólica, es común que la razón AST:ALT sea >2:1. Las 
elevaciones leves en las concentraciones de transaminasas pueden encon-
trarse en hepatopatía grasa no alcohólica, infecciones víricas crónicas o 
lesiones inducidas por medicamentos. Los incrementos moderados en las 
concentraciones de estasenzimas son comunes en la hepatitis vírica agu-
da. En lesiones sistémicas, ingestión de toxinas (p. ej., paracetamol) y he-
patitis fulminante, las concentraciones de AST y ALT pueden elevarse a 
cifras de miles.
Anomalías en la función de síntesis
La síntesis de albúmina es una función hepática importante y por tanto pue-
de medirse para valorar la función de síntesis hepática. El hígado produce 
casi 10 g de albúmina por día. Sin embargo, las concentraciones de esta pro-
teína dependen de numerosos factores como el estado nutricional, disfun-
ción renal, enteropatías perdedoras de proteínas y trastornos hormonales. 
Además, las concentraciones de albúmina no son un marcador de disfun-
ción hepática aguda por la larga semivida de la albúmina, de 15 a 20 días.
La mayor parte de los factores de coagulación (con excepción del fac-
tor VIII) se sintetizan de manera exclusiva en el hígado, y por tanto sus 
concentraciones pueden utilizarse como una medición de la función de 
síntesis hepática. Una de las mejores pruebas para la medición de la fun-
ción de síntesis hepática es la que se realiza mediante la medición del tiem-
po de protrombina y el del Índice Internacional Normalizado. El tiempo 
de protrombina mide la tasa de conversión de protrombina a trombina. 
Para estandarizar el reporte de tiempo de protrombina y evitar la variabi-
lidad entre los diversos laboratorios, se creó el INR. El INR es la razón de 
tiempo de protrombina del paciente en comparación con un tiempo de 
protrombina testigo. La vitamina K participa en la carboxilación γ de los 
factores utilizados para medir el tiempo de protrombina (factores II, VII, 
IX y X) y los resultados pueden prolongarse en trastornos como deficien-
cia de vitamina K y tratamiento con warfarina.
Colestasis
La colestasis es un trastorno en el que se altera el flujo de bilis del hígado 
hacia el duodeno. Los trastornos en el flujo de bilis pueden ser por causas 
intrahepáticas (disfunción hepatocelular) o extrahepáticas (obstrucción 
de la vía biliar). La colestasis a menudo ocasiona la liberación de ciertas 
enzimas y también puede detectarse por la medición de las concentracio-
nes séricas de bilirrubina, AP y GGTP que suelen estar en cifras anorma-
les. La bilirrubina es un producto terminal del metabolismo de la hemo-
globina. La bilirrubina no conjugada es insoluble y por tanto se transporta 
hacia el hígado unida a la albúmina. En el hígado, su conjugación permite 
la excreción a través de la bilis. Las concentraciones totales de bilirrubina 
medida pueden ser bajas, normales o altas en pacientes con hepatopatía 
significativa por la capacidad de reserva del hígado para conjugar cantida-
des significativas de bilirrubina. Así, para ayudar en el diagnóstico de hi-
perbilirrubinemia, por lo general se cuantificaron las fracciones de la bili-
rrubina total para distinguir entre bilirrubina conjugada (directa) y no 
conjugada (indirecta). Con frecuencia se utiliza el término bilirrubina in-
directa para referirse a la bilirrubina no conjugada en la circulación porque 
es necesaria la adición de otro compuesto químico para diferenciar esta 
fracción de la bilirrubina total. En condiciones normales, más de 90% de la 
bilirrubina sérica es no conjugada. Por el contrario, el proceso para la me-
dición de la bilirrubina conjugada es directo, sin la adición de otro agente. 
La prueba de bilirrubina directa mide la concentración de bilirrubina con-
jugada y bilirrubina delta (bilirrubina conjugada unida a la albúmina).
Los patrones de elevación de las diferentes fracciones de bilirrubina 
proporcionan indicios diagnósticos importantes para establecer la causa 
de la colestasis. En términos generales, un incremento en las concentra-
ciones de bilirrubina indirecta sugiere colestasis intrahepática en tanto 
que el incremento de la bilirrubina directa sugiere obstrucción extrahepá-
tica. Los mecanismos que producen incremento en las concentraciones de 
bilirrubina no conjugada incluyen aumento en la producción de bilirrubi-
nas (trastornos hemolíticos y reabsorción de hematomas) o defectos en la 
captación hepática (hereditarios o adquiridos) o bien en la conjugación. El 
paso limitante del proceso en el metabolismo de la bilirrubina es la excre-
ción de la misma por los hepatocitos, de forma que la hiperbilirrubinemia 
conjugada puede observarse en trastornos hereditarios o adquiridos de la 
excreción intrahepática o en casos de obstrucción extrahepática. La bili-
rrubina conjugada no puede descartarse y se acumula en los hepatocitos, 
lo que da origen a su secreción hacia la circulación. La bilirrubina conju-
gada es hidrosoluble, y por tanto puede encontrarse en la orina de los pa-
cientes con ictericia.
La fosfatasa alcalina (AP) es una enzima con amplia distribución hísti-
ca, pero que se encuentra principalmente en hígado y huesos. En el hígado 
la expresa el epitelio de los conductos biliares. En enfermedades con obs-
trucción de la vía biliar se incrementan las concentraciones como conse-
cuencia del aumento de la síntesis y liberación hacia el suero. La semivida 
sérica de la AP es de casi siete días, por lo que tarda varios días en norma-
lizarse después de la resolución de una obstrucción de la vía biliar.
La gamma glutamiltranspeptidasa (GGTP) es otra enzima que se en-
cuentra en los hepatocitos y se libera en el epitelio del conducto biliar. La 
elevación de GGTP es un marcador temprano y también sensible para las 
enfermedades hepatobiliares. Sin embargo, al igual que la elevación de AP, 
no es específica, y puede ser producida por diversos trastornos en ausencia 
de hepatopatía. El incremento en las concentraciones de GGTP puede ob-
servarse con el consumo de ciertos medicamentos, abuso de alcohol, en-
fermedad pancreática, infarto miocárdico, insuficiencia renal y neumopa-
tía obstructiva. Por esta razón, el aumento de las concentraciones de 
GGTP a menudo se interpreta en conjunto con otras anomalías enzimáti-
cas. Por ejemplo, el incremento en las concentraciones de GGTP con au-
mento en las concentraciones de AP apoya una causa hepática.
Ictericia
El término ictericia se refiere a la coloración amarillenta de la piel, escleró-
ticas y mucosas por pigmentos de bilirrubina. La hiperbilirrubinemia por 
lo común se detecta como ictericia cuando las concentraciones sanguíneas 
se incrementan por arriba de 2.5 a 3 mg/100 ml. La ictericia puede ser 
causada por una amplia gama de trastornos benignos y malignos. Sin em-
bargo, cuando se presenta puede indicar una enfermedad grave y por tan-
to es necesario el conocimiento del diagnóstico diferencial de la ictericia y 
de un método sistemático para el estudio de pacientes con este trastorno. 
El estudio de pacientes con ictericia se simplifica al organizar las posibles 
causas de la enfermedad en grupos con base en la ubicación en el metabo-
lismo de las bilirrubinas. Como se mencionó antes, este último puede lle-
varse a cabo en tres fases: prehepática, intrahepática y poshepática. La fase 
prehepática incluye la producción de bilirrubinas por el desdoblamiento 
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de la molécula hem y su transporte al hígado. La mayor parte del hem 
proviene del metabolismo de eritrocitos y depende de otros compuestos 
orgánicos que contienen moléculas de hem, mioglobina y citocromo. En el 
hígado, la bilirrubina no conjugada insoluble se conjuga con ácido glucu-
rónico, lo que permite que la bilis sea soluble y pueda excretarse. La fase 
poshepática del metabolismo de las bilirrubinas consiste en la excreción 
de bilirrubina soluble a través de las vías biliares hacia el duodeno. La dis-
función de cualquiera de estas fases puede ocasionar ictericia.10
Prehepática
La ictericia como consecuencia del aumento en las concentraciones de bi-
lirrubina no conjugada ocurre por fallas en el metabolismo prehepático y 
por lo común se origina de trastornos que interfierencon la conjugación 
apropiada de bilirrubina en el hepatocito. La conjugación insuficiente a 
menudo se observa en procesos que ocasionan metabolismo excesivo de la 
molécula hem. Más tarde, se rebasa el sistema de conjugación causando 
hiperbilirrubinemia no conjugada. Las causas de hemólisis incluyen ane-
mias hemolíticas hereditarias y adquiridas. Las primeras incluyen trastor-
nos genéticos de la membrana de los eritrocitos (esferocitosis hereditaria), 
defectos enzimáticos (deficiencia de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato) 
y defectos en la estructura de la hemoglobina (drepanocitosis y talase-
mias).
Las anemias hemolíticas pueden ser adquiridas, y éstas se dividen aún 
más en aquellas mediadas por mecanismos inmunitarios y las no media-
das por mecanismos inmunitarios. La anemia hemolítica mediada por 
mecanismos inmunitarios ocasiona resultados positivos en la prueba de 
Coombs directa y tiene diversas causas autoinmunitarias y farmacoindu-
cidas. Por el contrario, la prueba de Coombs directa es negativa en ane-
mias hemolíticas no inmunitarias. Las causas de esta última categoría son 
variadas e incluyen fármacos y toxinas que dañan de manera directa los 
eritrocitos, traumatismos mecánicos (válvulas cardiacas), microangiopa-
tía e infecciones. La disfunción prehepática del metabolismo de bilirrubi-
nas también puede ocasionar falla en el transporte de bilirrubinas no con-
jugadas al hígado por medio de la albúmina en cualquier trastorno que 
ocasiona la pérdida de proteínas plasmáticas. Un estado nutricional inade-
cuado o la pérdida excesiva de proteínas, como la que se observa en pa-
cientes quemados, puede ocasionar aumento en las concentraciones de 
bilirrubina no conjugada en la circulación e ictericia.
Intrahepática
Las causas intrahepáticas de ictericia incluyen mecanismos intracelulares 
para la conjugación y excreción de bilis a través del hepatocito. El proceso 
enzimático en los hepatocitos puede afectarse por cualquier trastorno que 
afecta el flujo sanguíneo hepático y más tarde la función del hígado (even-
tos isquémicos o hipóxicos). Además, hay múltiples trastornos heredita-
rios del metabolismo enzimático que pueden ocasionar hiperbilirrubine-
mia conjugada o no conjugada. El síndrome de Gilbert es una variante 
genética que se caracteriza por disminución de la actividad de la enzima 
glucuroniltransferasa, lo que da origen a disminución en la conjugación de 
bilirrubina con glucurónido. Es un trastorno benigno que afecta a casi 4 a 
7% de la población. Por lo común la enfermedad ocasiona incremento leve 
y transitorio de las concentraciones de bilirrubina no conjugada e ictericia 
durante episodios de ayuno, estrés o enfermedad. Tales episodios ceden en 
forma espontánea y por lo común no requieren tratamiento adicional. 
Otro trastorno hereditario de la conjugación de bilirrubina es el síndrome 
de Crigler-Najjar. Es una enfermedad poco común que se encuentra en 
recién nacidos y puede ocasionar secuelas neurotóxicas por encefalopatía 
bilirrubínica.
Además de los defectos en la conjugación, los trastornos en la excre-
ción de bilirrubina en el hepatocito pueden ocasionar ictericia. El síndro-
me de Rotor y el síndrome de Dubin-Johnson son dos trastornos genéticos 
comunes que alteran el transporte de la bilirrubina conjugada desde el 
hepatocito y ocasionan hiperbilirrubinemia conjugada. Hay múltiples 
trastornos adquiridos que causan inflamación y colestasis intrahepática al 
afectar los mecanismos del hepatocito para la conjugación y excreción de 
bilis. Los virus, el abuso de alcohol, septicemia y trastornos autoinmunita-
rios pueden ocasionar inflamación hepática con alteración subsiguiente 
del transporte de bilirrubina en el hígado. Además, la ictericia puede ocu-
rrir por efectos citotóxicos de muchos medicamentos, lo que incluye para-
cetamol, anticonceptivos orales y esteroides anabólicos.
Poshepática
Las causas poshepáticas de ictericia por lo común son consecuencia de 
obstrucción intrínseca o extrínseca de los conductos biliares, lo que evita 
el flujo de bilis hacia el duodeno. Hay una amplia gama de enfermedades 
que pueden manifestarse con ictericia obstructiva. La obstrucción intrín-
seca puede ocurrir por enfermedades biliares, lo que incluye colelitiasis, 
coledocolitiasis, estenosis biliar benigna y maligna, colangiocarcinoma, 
 colangitis y trastornos papilares. La compresión extrínseca del árbol biliar 
es común en trastornos pancreáticos. Los pacientes con pancreatitis, seu-
doquistes y cánceres pueden presentar ictericia por compresión externa de 
la vía biliar. Por último, con el incremento de las herramientas endoscópi-
cas y la aparición de métodos quirúrgicos de invasión mínima, las compli-
caciones quirúrgicas se han vuelto más frecuentes como causa de colesta-
sis extrahepática. Las complicaciones con grapas quirúrgicas, cálculos 
retenidos y lesiones isquémicas inadvertidas de la vía biliar pueden oca-
sionar ictericia obstructiva que se reconoce de inmediato durante la ope-
ración o bien muchos años después.
VÍAS DE SEÑALIZACIÓN MOLECULAR EN EL HÍGADO
Reacción de fase aguda
El hígado es el sitio de síntesis de proteínas de fase aguda, las cuales con-
sisten en un grupo de proteínas plasmáticas que se liberan con rapidez en 
respuesta a trastornos inflamatorios en cualquier parte del cuerpo. La sín-
tesis de estas proteínas en el hígado se ve influida por numerosos media-
dores inflamatorios. Las citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa 
(TNF-α), interferón-γ, interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) e inter-
leucina-8 (IL-8) son liberadas por las células inflamatorias hacia la circu-
lación en los sitios de lesión y modulan la respuesta de fase aguda. En 
respuesta a estas citocinas, el hígado incrementa la síntesis y liberación de 
una amplia gama de proteínas, lo que incluye al hacerlo plasmina, factores 
del complemento, proteína reactiva C, dímero d, antitripsina α1 y amiloi-
de A. Hay proteínas como la albúmina sérica y transferrina cuyas concen-
traciones también disminuyen (proteínas de fase aguda negativas) en res-
puesta a la inflamación.
La respuesta de fase aguda del hígado puede iniciarse en respuesta a la 
infección, traumatismos o cánceres. El objetivo de la liberación de sus pro-
teínas en el hígado es contener los procesos infecciosos, evitar el daño hís-
tico adicional e iniciar un proceso de reparación y regeneración para res-
tablecer la homeostasis corporal. Por ejemplo, los productos de las vías de 
complemento pueden unirse a los microbios para permitir la fagocitosis y 
actuar como quimioatrayentes a las áreas de inflamación. La proteína C 
reactiva es una proteína importante de fase aguda que también participa 
en la eliminación de microorganismos al unirse a sus membranas y actuar 
como opsonina para facilitar la fagocitosis. Otras proteínas como la an-
titripsina α1 son inhibidores de la proteasa y restringen la actividad de 
proteasa de las enzimas de las células inflamatorias. Así, la secreción 
de proteínas de fase aguda en el hígado es un mecanismo de defensa tem-
prano contra estímulos nocivos antes de la activación plena de la respues-
ta inmunitaria.11
Señalización por lipopolisacáridos
El hígado es un órgano complejo con una función importante en la vigi-
lancia inmunitaria y en la eliminación de las bacterias y de sus productos; 
esta función se facilita por el hecho de que recibe todo el drenaje del tubo 
digestivo a través del flujo venoso portal, por lo que se constituye como la 
última barrera para evitar que las bacterias y sus toxinas alcancen la circu-
lación sistémica. La importancia de evitar que las bacterias y sus produc-
tos alcancen la circulación sistémica es evidente en pacientes con infeccio-
nes por bacterias gramnegativas. Tales infecciones producen una reacción 
inflamatoria aguda que puede ocasionar choque séptico y falla orgánica 
múltiple. Las complicaciones de la septicemia por gramnegativos son ini-
ciadas por endotoxinas (lipopolisacáridos o LPS).Los LPS son glucolípi-
dos que forman parte de la membrana externa de las bacterias gramnega-
tivas y que están compuestos por una porción polisacárido, hidrofílica y 
un dominio hidrófobo denominado lípido A. La estructura del lípido A es 
el componente de los LPS que causa los efectos biológicos. Cantidades en 
nanogramos de LPS inyectados en seres humanos pueden producir las 
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manifestaciones de choque séptico. Los profundos efectos de los LPS son 
causados por los efectos directos de los mismos, pero también por la acti-
vación de células sensibles a LPS, lo que da origen a la liberación excesiva 
de citocinas y de otros mediadores inflamatorios.
La septicemia por bacterias gramnegativas continúa como la principal 
causa de morbilidad y mortalidad, y por tanto se han realizado esfuerzos 
significativos para identificar las moléculas que participan en la unión y 
señalización de LPS (fig. 31-10). La proteína transportadora de lipopolisa-
cáridos (LBP, lipopolysaccharide-binding protein), CD14, la proteína de 
diferenciación mieloide-2 (MD-2) y los receptores tipo toll se han identi-
ficado como mediadores importantes en la vía de estimulación de LPS. La 
LBP es una proteína de fase aguda que se sintetiza en los hepatocitos que 
se une con el radical y lípido A de los LPS y forma un complejo soluble 
LBP-LPS, el cual más tarde interactúa con CD14, un receptor identificado 
como importante en el reconocimiento de LPS, que ocasiona la liberación 
de citocinas inflamatorias y mediadores.12 Los estudios han demostrado 
que aunque LBP es importante, no es necesario para que LPS interactúe 
con CD14; sin embargo, su presencia disminuye de manera notable la con-
centración de LPS necesaria para la activación celular. Esto puede ser de 
especial importancia con las bajas concentraciones de LPS que se encuen-
tran bajo condiciones fisiológicas. CD14 está presente en dos formas: for-
ma de membrana y forma soluble. La interacción de LPS con el CD14 de 
membrana o CD14 soluble es importante en la eliminación de LPS por 
parte del hospedador. Esta interacción también causa los efectos tóxicos 
de los LPS que se observan en el hígado y en la circulación sistémica des-
pués de la liberación de citocinas inflamatorias y mediadores. Aunque 
CD14 de membrana es una proteína de membrana que se encuentra en la 
superficie celular de la línea mieloide y media la activación de estas células 
por LPS, CD14 soluble se encuentra en suero y permite las respuestas con-
tra LPS por parte de células que no expresan CD14. Además de desempe-
ñar una función importante en la liberación de LBP como reactivo de fase 
aguda durante las lesiones inflamatorias mediadas por LPS, el hígado tam-
bién es una de las principales fuentes de liberación de CD14 soluble hacia 
la circulación.
La unión del complejo LBP-LPS con CD14 no es suficiente para trans-
ducir una señal intracelular de LPS.12 La molécula CD14 de membrana es 
una proteína unida a glucosilfosfatidil inositol sin un dominio que abar-
que toda la membrana. Así, la señalización de LPS requiere elementos adi-
cionales. En estudios que utilizan LPS radiomarcado con modificación 
química, capaces de realizar enlaces cruzados con proteínas cercanas, los 
LPS mostraron tener la capacidad de formar enlaces cruzados específicos 
con otras dos moléculas, TLR-4 y MD-2. Los TLR-4 pertenecen a la fami-
lia de proteínas denominada receptores tipo toll y se les ha identificado 
como correceptor transmembrana para CD14. TLR-4 se identificó origi-
nalmente como censor molecular para LPS bacteriano cuando los estudios 
demostraron que las mutaciones en el gen TLR-4 era causante de los de-
fectos de señalización de LPS en ratones mutantes. Así, el inicio de la cas-
cada de señalización de LPS requiere la interacción de los lipopolisacári-
dos directamente sobre receptores heterotriméricos de complejos de 
CD14, TLR-4 y MD-2. La activación de este complejo percibe la presencia 
de LPS bacteriano en la superficie celular y más tarde transmite una señal 
hacia el citoplasma a través de dos vías distintas. Una vía depende de un 
adaptador conocido como factor de diferenciación mieloide 88 (MyD88). 
La otra vía es independiente de MyD88 y depende de un adaptador cono-
cido como receptor tipo toll/IL-1 con un dominio que contiene el adaptador-
inductor de interferón-β (TRIF).
El hígado es el principal órgano involucrado en la eliminación de LPS 
del torrente sanguíneo y por tanto desempeñan la función crítica en la 
identificación y procesamiento de LPS.13 Las células de Kupffer son ma-
crófagos residentes del hígado y se ha demostrado que la mayor parte de 
LPS radiomarcado e inyectado por vía intravenosa se elimina con rapidez 
de la circulación y se encuentra en el hígado, principalmente ubicado en 
las células de Kupffer.13 Dichas células también contribuyen a la cascada 
inflamatoria al producir citocinas en respuesta a los LPS. Los hepatocitos, 
las células que constituyen el parénquima hepático, también tienen todos 
los componentes necesarios para el reconocimiento y señalización de LPS 
y pueden participar en la respuesta y procesamiento de los LPS para su 
eliminación.
Aunque el hígado es esencial en la respuesta del hospedador a la infec-
ción por bacterias gramnegativas al contribuir a la eliminación de LPS y 
en la reacción inflamatoria inducida por LPS, la evidencia revela que los 
lipopolisacáridos en realidad pueden tener una participación recíproca en 
la patogenia de los trastornos hepáticos. La relación entre LPS y enferme-
dad hepática no es un concepto novedoso. Estudios iniciales demostraron 
una correlación entre la presencia o ausencia de LPS derivados del intesti-
no y el desarrollo de lesión hepática.12 Los intentos para eliminar LPS de-
rivados del intestino han tenido efectos protectores en varios modelos 
animales de lesión hepática, lo que incluye modelos de hepatopatía indu-
cida por alcohol.12 Otros estudios han mostrado sinergismo entre LPS y 
hepatotoxinas al empeorar la lesión hepática. Las estrategias de antagonis-
mo de endotoxinas se han examinado en modelos animales y en estudios 
clínicos.14
En resumen, el hígado es esencial en la eliminación de LPS pero tam-
bién contribuye a los efectos sistémicos negativos observados en la septi-
cemia por bacterias gramnegativas por activación excesiva de la vía de 
señalización de LPS. Además, hay pruebas de que la vía de señalización 
puede participar en la patogenia de diversas hepatopatías. La comprensión 
e identificación de las vías de LPS en el hígado es un paso importante para 
entender las bases moleculares para los efectos letales de LPS durante la 
septicemia y en enfermedades hepáticas.
Óxido nítrico
El óxido nítrico (NO) es un gas difusible, un radical libre que se identificó 
por primera vez en 1980 como factor relajante derivado del endotelio. Su 
importancia fisiológica y fisiopatológica en el aparato cardiovascular se 
descubrió con la identificación de su participación fundamental como va-
sodilatador. Sin embargo, media diversas actividades biológicas, las cuales 
se han reconocido desde su identificación. En el hígado, la influencia del 
NO en la fisiología normal y en estados patológicos se ha estudiado am-
pliamente. La activación de la cascada inflamatoria en el hígado casi siem-
pre incluye la regulación ascendente de la isoforma inflamatoria o induci-
LPS LBP
CD14
TLR4
Dominio TIR
T
R
IF
T
R
A
M
M
A
L
M
y
D
8
8
TRAF6
TRAF6
NF-κB
TBK1IRF-3
MD-2
P38
JNK
MKK
Iκκ 1, 2, γ NF-κB
Figura 31-10. Señalización en el hígado por lipopolisacáridos (LPS) y 
receptores tipo toll 4 (TLR4). La LPS circulante unida a proteínas (LTBP) se 
une a los LPS en plasma y es reconocido por CD14. La señalización de LPS 
requiere la formación de un complejo que consiste en receptores 
diméricos TLR4 y el adaptador MD-2. Las señales subsiguientes activadaspor TLR4 pueden subdividirse en aquellas que dependen de MyD88 y 
MAL y aquellas que dependen de MyD88 que requieren adaptadores 
TRIF y TRAM. La señalización de LPS conduce a la activación de múltiples 
vías inflamatorias, lo que incluye el factor nuclear κB (NF-κB), factor 3 
regulador de interferón (IRF-3) y cinasa de proteincinasas activada por 
mitógeno (MKK). Iκκ, inhibidor de cinasa κB, JNK, cinasa N-terminal de 
c-Jun; MAL, adaptador similar a MyD88; MD-2, factor 2 de diferenciación 
mieloide; MyD88, factor de diferenciación mieloide 88; TBK1, cinasa 1 
transportadora de TANK; TIR, receptor tipo toll/de interleucina-1; TRAF6, 
factor 6 asociado con el factor de necrosis tumoral; TRAM, molécula 
adaptadora relacionada con TRIF; TRIF, dominio TIR que contiene 
un adaptador inductor de interferón β.
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ble de la sintasa de óxido nítrico (iNOS) y la producción subsiguiente de 
NO. Las funciones de iNOS y NO en el hígado son complejas y existe una 
clara dicotomía en sus funciones en los casos de disfunción hepática y se 
han demostrado efectos protectores o nocivos.
El NO puede ser producido por una de las tres sintetasas de óxido ní-
trico (NOS): NOS neuronal (nNOS), iNOS y NOS endoteliales (eNOS)15 
(fig. 31-11). Tales enzimas catalizan la conversión de l-arginina a NO y 
l-citrulina. Las enzimas nNOS y eNOS se expresan en forma constitutiva 
en una amplia gama de tejidos. La actividad de iNOS y eNOS se controla 
principalmente por señales mediadas por calcio, lo que da origen a la acti-
vación transitoria de las enzimas para producir pequeñas cantidades de 
NO. Como su nombre lo implica, iNOS se expresa normalmente en esta-
dos de reposo en la mayor parte de los tejidos pero existe regulación as-
cendente por transcripción génica bajo condiciones de tensión. A diferen-
cia de nNOS y eNOS, iNOS produce una gran cantidad de NO en forma 
sostenida. Aunque iNOS se identificó por primera vez en macrófagos, se 
ha demostrado que se expresa en la mayor parte de tipos celulares si existe 
en la estimulación apropiada. Estudios del hígado con hepatocitos propor-
cionaron la primera evidencia de que las células parenquimatosas podían 
expresar iNOS. Hoy se sabe que iNOS puede expresarse en todos los tipos 
de células hepáticas, pero parece ser más prominente su expresión en he-
patocitos. Los estudios han demostrado que muchos mediadores inflama-
torios, lo que incluye citocinas, productos microbianos y el estrés oxidati-
vo son capaces de estimular la expresión de iNOS en el hígado.16
La acción química de NO en sistemas biológicos ha sido difícil de estu-
diar por su corta duración. El NO es muy reactivo con otras moléculas 
porque uno de sus electrones no está pareado. Estas interacciones pueden 
dar origen a reacciones de oxidación o nitración con efectos subsiguientes 
variados en el proceso celular. El NO también puede producir señales a 
través de nucleótidos cíclicos al activar las isoformas solubles de ciclasa de 
guanililo, lo que incrementa las concentraciones de monofosfato cíclico 
de guanosina (cGMP). Las funciones de cGMP incluyen actuar como se-
gundo mensajero que transmite señales al activar a las cinasas o conductos 
controlados por nucleótidos cíclicos. Además de afectar la señalización de 
cGMP, el NO también parece modular la expresión de muchos genes.
La función del NO en estados inflamatorios en el hígado es compleja y 
en ocasiones contradictoria.16 En estados fisiológicos, el NO es importan-
te para mantener la perfusión hepática. Sin embargo, en trastornos infla-
matorios, como las lesiones por isquemia/reperfusión (I/R), el NO puede 
desempeñar funciones protectoras o efectos nocivos dependiendo de su 
origen enzimático (iNOS o eNOS) y el tipo de isquemia/reperfusión (en 
frío o en caliente). Parece que la baja concentración de NO derivada de 
eNOS expresada en forma constitutiva es sobre todo beneficiosa en mode-
los de lesión de I/R, con vasodilatación y mejoría subsiguiente en la mi-
crocirculación hepática, como mecanismo de protección propuesto. La 
activación de iNOS en modelos similares sugiere una función potencial-
mente nociva para iNOS. A través de la reacción de NO con nitrógeno 
reactivo y productos intermedios de oxígeno generados a lo largo de la 
lesión por reperfusión, pueden contribuir a gran parte del daño hepatoce-
lular, lo que depende de la razón intracelular de estos productos interme-
dios para NO. La producción de iNOS y NO están estrechamente vincula-
das con varios mediadores inflamatorios en el hígado y la activación de 
estas señales puede explicar parte de los efectos nocivos de NO en las le-
siones hepáticas por I/R. Así, dados sus diversos efectos biológicos como 
molécula de señalización, no es de sorprender que el NO participe con 
efectos protectores y potencialmente nocivos en casos de lesiones de I/R 
hepáticas. El efecto final de NO varía en diferentes enfermedades hepáti-
cas y depende del entorno general en el hígado. El uso potencial de la 
manipulación farmacológica de NO para tratar hepatopatías requiere un 
equilibrio cuidadoso de los riesgos y beneficios de esta molécula simple, 
pero extremadamente complicada.
Sistema de oxigenasa de hem
La oxigenasa de hem (HO) es una enzima limitante de la velocidad de re-
acción en la degradación de hem a bilirrubina, monóxido de carbono 
(CO) y hierro libre (fig. 31-12). El sistema HO es activado en respuesta a 
múltiples estados de tensión celular, y se ha demostrado que es un citopro-
tector endógeno en diversos estados inflamatorios. A la fecha se han iden-
tificado tres isoenzimas de HO. HO-1 es una forma inducible de HO, en 
tanto que HO-2 y HO-3 se expresan en forma constitutiva. La función de 
HO en la degradación de la molécula de hem es esencial por los posibles 
efectos tóxicos de la molécula de hem. Un exceso de hem puede causar 
daño celular por estrés oxidativo por la producción de radicales reactivos 
de oxígeno. Así, el sistema HO es un mecanismo de defensa importante 
contra la tensión oxidativa mediada por las moléculas de hem.
Se ha demostrado que se induce la producción de HO-1 en diversos 
órganos durante diferentes situaciones como hipoxia, endotoxemia, lesio-
nes por I/R, hipertermia y exposición a radiación.17 HO-1 participa al 
mantener la homeostasis de oxidorreducción durante la tensión celular. 
En el hígado, HO-1 parece modular en condiciones normales el tono de la 
microvasculatura hepática a través de la producción de CO y, al igual que 
NO, la activación de guanililo ciclasa. Esta importante función se ha de-
mostrado en modelos en animales de hipertensión portal, en los cuales la 
inhibición de HO-1 exacerba la hipertensión. La HO-1 es inducida como 
mecanismo de protección en respuesta a diversos estímulos y por tanto se 
ha estudiado la inducción de HO-1 como estrategia terapéutica para la 
L-arginina
O2 Óxido nítrico
(NO)
Efectos protectores Efectos nocivos
L-citrulina
Sintasa de óxido nítrico (NOS)
Isoformas de NOS
NOS1 NOS neuronal (nNOS)
NOS3 NOS endotelial (eNOS)
NOS2 NOS inducible (iNOS)
Relajación vasomotora
Disminución de la agregación plaquetaria
Disminución de la adhesión leucocítica
Eliminación de radicales libres
Vasodilatación exagerada
Permeabilidad vascular
Citotoxicidad
Figura 31-11. Vía de L-arginina/sintasa de óxido nítrico (NOS)/óxido 
nítrico (NO). El óxido nítrico está implicado en una amplia gama de 
mecanismos reguladores y de procesos inflamatorios. La L-arginina se 
convierte a NO por acción de la enzima NOS. Se ha encontrado que todo 
NO tiene una acción dicotómica en varios entornos inflamatorios, 
mediando efectos protectores y nocivos.
HO-1
COFe (II)
Ferritina
Reductasa
de biliverdina
Molécula hem
Biliverdina
Bilirrubina
Figura 31-12. Señalización de la oxidasa de hem 1 (HO-1) y monóxido 
de carbono (CO). HO-1 es una enzima que participa en el 
desdoblamientode la molécula hem y tiene efectos protectores en 
situaciones de sobrecarga hepática que está mediada por productos 
catalíticos del desdoblamiento de hem: ferritina, bilirrubina y CO.
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protección contra los procesos inflamatorios. La expresión excesiva de 
HO-1 ejerce efectos hepatoprotectores en modelos de lesión de I/R, cho-
que hemorrágico y reanimación, necrosis hepática inducida por paraceta-
mol y lesión hepática mediada por septicemia.17
Aunque se ha demostrado que HO-1 proporciona efectos protectores 
en diversos estados inflamatorios, aún deben dilucidarse el mecanismo 
específico por el cual HO-1 media sus efectos protectores.17 Originalmen-
te se pensó que era un producto de desecho potencialmente tóxico, pero 
hoy en día el producto secundario que se genera durante el catabolismo de 
la molécula de hem parece desempeñar funciones importantes en la pro-
tección contra la tensión celular. Los efectos nocivos bien conocidos de 
dosis elevadas de CO son atribuibles a su capacidad para unirse a la hemo-
globina y mioglobina, lo que evita la liberación de oxígeno hacia los teji-
dos. Sin embargo, sólo en fechas recientes se han identificado los efectos 
fisiológicos y beneficiosos del CO. Este último se produce en tejidos lesio-
nados a través de la inducción de HO-1 y contribuye a la atenuación del 
proceso proinflamatorio. Al igual que el NO, el CO participa de manera 
importante para mantener la microcirculación a través de la activación de 
guanililo ciclasa soluble y más tarde la elevación de las concentraciones 
intracelulares de cGMP. Las actividades de señalización de cGMP ocasio-
nan relajación del músculo liso e inhibición de la agregación plaquetaria. 
Además, el CO ha demostrado que inhibe las citocinas proinflamatorias 
(TNF-α, IL-1) y quimiocinas al tiempo que, de manera simultánea, induce 
a las citocinas antiinflamatorias (IL-10). Las dosis bajas exógenas de CO 
han demostrado efectos protectores en el hígado en casos de lesiones por 
I/R y endotoxemia.
La biliverdina y bilirrubina son otros metabolitos de hem que se han 
identificado como posibles mediadores de las funciones protectoras de 
HO-1 (fig. 31-12). La enzima citosólica reductasa de biliverdina cataliza la 
reducción de biliverdina a bilirrubina. Tanto la biliverdina como la bilirru-
bina tienen propiedades antioxidantes endógena de importancia. El hierro 
libre, el tercer producto secundario de la oxidación de la molécula hem 
tiene efectos citotóxicos conocidos al catalizar la producción de radicales 
hidroxilo. Sin embargo, la inducción de HO-1 se asocia con incremento en 
las concentraciones de ferritina, la proteína fijadora de hierro. Así, el in-
cremento en las concentraciones de ferritina con disminución subsiguien-
te en concentraciones intracelulares de hierro libre da origen a un efecto 
antioxidante neto. Tanto la bilirrubina como la ferritina han mostrado 
brindar efectos protectores contra la lesión hepática en diversos modelos 
de isquemia/reperfusión.17
En resumen, la HO-1 muestra regulación ascendente y tiene efectos 
protectores en múltiples estados de tensión hepática. Hasta fechas recien-
tes, se pensaba que los productos de la degradación del sistema HO eran 
tóxicos en potencia. Hoy en día parece que el CO, biliverdina, bilirrubina 
y ferritina son importantes en el mantenimiento de la homeostasis del sis-
tema de oxidorreducción celular y pueden participar en los mecanismos 
de hepatoprotección en estados patológicos. Estudios que valoran la in-
ducción en la expresión de HO-1 y usan sus productos metabólicos cons-
tituyen una promesa terapéutica para la creación de fármacos novedosos 
con el fin de proteger contra trastornos que causan inflamación hepática.
Receptores tipo toll
El hígado es un regulador central de la respuesta inmunitaria sistémica 
después de lesiones corporales agudas. Desempeña una función crucial al 
modular la respuesta inflamatoria sistémica contra infecciones o lesiones, 
pero también es objeto de lesiones y de disfunción por estos mismos pro-
cesos. Avances recientes en el estudio de los mecanismos para la activa-
ción del sistema inmunitario innato han señalado que los TLR tienen una 
vía común para la identificación inmunitaria de la invasión microbiana y 
de la lesión quística.18 Al identificar sus productos microbianos o las mo-
léculas endógenas liberadas de sitios dañados, el sistema TLR es capaz de 
alertar al hospedador de los peligros al activar el sistema inmunitario in-
nato. Al inicio, esto se manifiesta por la producción de mediadores infla-
matorios y la captación rápida de los microbios invasores y sus productos. 
Cuando es excesiva, esta respuesta inflamatoria puede contribuir al daño 
y disfunción orgánicos.
A la fecha, se han descrito 13 TLR en ratones y 10 en seres humanos.18 
Los TLR son una familia de proteínas que son los homólogos mamíferos a 
los receptores tipo toll de Drosophila, una proteína que participa en el de-
sarrollo y en la inmunidad. La porción citoplásmica de TLR es similar a la 
de la familia del receptor 1 para IL-1 (IL-1R) y se denomina dominio del 
receptor tipo toll/IL-1 (TIR, toll/IL-1 receptor). A diferencia de la porción 
extracelular de IL-1R que consiste en un dominio similar al de una inmu-
noglobulina, los TLR tienen repeticiones ricas en leucina en su porción 
extracelular. Los TLR tienen muchas similitudes estructurales tanto desde 
el punto de vista extracelular como intracelular, pero difieren en las espe-
cificidades de sus ligandos y en los patrones de expresión y muestran cier-
ta variabilidad en las vías de señalización que activan.
Los TLR fueron identificados al inicio como componentes del sistema 
inmunitario innato que actúan como mecanismo de primera línea contra 
las infecciones. El reconocimiento de patrones en los patógenos, como 
péptidos microbianos, LPS, ácidos lipoteicoicos, DNA bacteriano y RNA 
de una sola tira ocasionan la activación de una respuesta inflamatoria que 
permite el control de los microorganismos invasores. En situaciones de 
inflamación no infecciosa, como la que se observa en casos de traumatis-
mos, los médicos han identificado adjetivaciones similares de la misma vía 
inflamatoria y la aparición de sus manifestaciones sistémicas. Esta obser-
vación, junto con otras, llevaron a la hipótesis de que el sistema inmunita-
rio está diseñado para reconocer cualquier amenaza, ya sea por patógenos 
o por daño hístico y puede ocasionar la pérdida de la homeostasis. Bajo 
condiciones de inflamación estéril, la activación de células inmunitarias 
ocurre a través de la liberación de moléculas nocivas endógenas, constitu-
yentes celulares normales liberados por células dañadas o a punto de mo-
rir o bien por componentes de la matriz extracelular, liberados por acción 
de protestas en el sitio de daño hístico. Observaciones recientes han de-
mostrado que los productos microbianos y las moléculas peligrosas endó-
genas pueden reconocerse a través del sistema TLR.
Quizá más que cualquier otro de los miembros de la familia TLR, TLR4 
se ubica en la interfaz de la inflamación estéril y microbiana. La participa-
ción de TLR4 en la identificación de LPS está bien establecida, pero sólo 
en fecha reciente se hizo aparente que esta molécula participa en la identi-
ficación de moléculas endógenas peligrosas18 (fig. 31-10). Pruebas in vivo 
de señales peligrosas mediadas por TLR4 provienen de estudios de lesión 
hística aguda en modelos de choque hemorrágico, traumatismos y lesio-
nes por I/R.19 En cada caso, los animales con mutación de TLR4 mostra-
ron menor lesión o inflamación en comparación con los testigos no modi-
ficados. En los esfuerzos para identificar los ligandos que causan la 
señalización dependiente de TLR4 en lesiones no infecciosas, se han suge-
rido múltiples moléculas. Éstas incluyen proteínas de golpe de calor, fibri-
nógeno,