GINECOLOGIA (728)

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707Principios de quimioterapia 
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IV administrados cada tres semanas, con o sin quimioterapia cito-
tóxica. En la mayoría de los casos, la toxicidad de bevacizumab 
es mínima. Sin embargo, se produce perforación gastrointestinal 
hasta en 10% de las pacientes. El aumento de la presión arterial 
es frecuente y puede causar una crisis hipertensiva. Otros efectos 
tóxicos posibles incluyen cicatrización incompleta de heridas, debi-
lidad, dolor, epistaxis o proteinuria.
Trampa de VEGF
El VEGF-A es la principal isoforma de VEGF. Se puede acoplar al 
bevacizumab, como ya se describió, o a una “proteína de fusión” 
recombinante llamada trampa de VEGF. La trampa de VEGF 
se construye fusionando dos porciones específi cas del receptor 
de VEGF y la región constante “Fc” de la molécula de IgG. Las 
porciones receptoras proporcionan un enlace de gran afi nidad del 
VEGF (fi g. 27-7B).
Sunitinib
Los receptores de tirosina cinasas (RTK, receptor tyrosine kinases) 
son proteínas que abarcan la membrana plasmática de las célu-
las y actúan como receptores (fi g. 27-7C). Cuando dos receptores 
adyacentes se unen a un ligando, se forma un dímero activo. Los 
ligandos para los RTK incluyen citocinas, hormonas y factores 
de crecimiento. A continuación el dímero activado fosforila los 
residuos de tirosina. Al principio los activa la fosforilación de la 
tirosina cinasa misma y posteriormente la de otras proteínas. Los 
receptores de tirosina cinasa son reguladores de los procesos celula-
res normales pero tienen una función fundamental en la formación 
y avance del cáncer.
El sunitinib es un fármaco oral que inhibe diversos receptores 
de tirosina cinasas como los que se unen a los factores de creci-
miento proangiógenos como VEGF y el factor de crecimiento deri-
vado de las plaquetas.
 ■ Diana de los inhibidores de rapamicina 
en mamíferos
 La diana de inhibidores de rapamicina en mamíferos (mTOR, mam-
malian target of rapamycin) es una proteína cinasa que regula el 
tráfi co, transcripción, traslación y mantenimiento de membrana en 
el citoesqueleto de la célula. La mTOR tiene efectos reguladores 
en sentido descedente, uno de los cuales es la mayor producción de 
VEGF. Por lo tanto, el esfuerzo por inhibir las señales de mTOR 
también inhibe la angiogénesis. La rapamicina inhibe a mTOR y se 
está estudiando la efi cacia de los análogos de este fármaco como 
temsirolimús (CCI-779) y everolimús (RAD001) para el trata-
miento de los cánceres ginecológicos.
 ■ Inhibidores de poli (ADP) ribosa polimerasa
Otro grupo prometedor para los tratamientos dirigidos, los inhi-
bidores de la poli (ADP)-ribosa polimerasa (PARP) aprovechan 
las diferencias entre las células normales y malignas para reparar el 
daño del DNA. Durante el ciclo celular, el DNA se daña miles de 
veces. La proteína BRCA repara las roturas bicatenarias y las PARP 
reparan las roturas monocatenarias. En la célula funcional, cuando 
la BRCA no repara la rotura, lo hace la PARP.
Entre 5 y 10% de las pacientes con cáncer ovárico posee una 
mutación en línea germinativa de BRCA1 o BRCA2, que les pre-
dispone a perder esa función de reparación. Otras pacientes sin 
mutaciones desarrollan defectos en la vía de BRCA que también 
tienen como resultado una reparación defi ciente. Las células tumo-
rales en ambos tipos de pacientes dependen completamente de la 
reparación a través de PARP. Cuando no es posible la reparación 
a través de PARP, las células cancerosas no pueden ser reparadas y 
mueren. Por el contrario, las células sanas no se modifi can. En la 
actualidad se están estudiando diversos inhibidores de PARP para 
aprovechar esta sensibilidad singular de las células tumorales sin 
modifi car los tejidos sanos circundantes.
Olaparib (AZD2281)
Este inhibidor de PARP ha sido probado en una población con 
numerosas portadoras de las mutaciones BRCA1 y BRCA2. Se 
observó actividad antitumoral únicamente en las pacientes con las 
mutaciones, quienes padecían cáncer de ovario, mama o próstata. 
Es interesante señalar que se observaron muy pocos de los efectos 
adversos de la quimioterapia convencional (Fong, 2009). En otros 
estudios se están evaluando los efectos del olaparib en los pacien-
tes con cáncer sin mutaciones de la línea germinativa pero cuyos 
cánceres exhiben defectos similares en la reparación del DNA. El 
iniparib y el veliparib son otros inhibidores de la PARP diseñados 
para resaltar de manera similar esta estrategia.
 ■ Vacunas
Modifi cadores biológicos, iguales a las vacunas terapéuticas para 
el cáncer están diseñadas para activar los componentes del sis-
tema inmunitario a fi n de que reconozcan y ataquen a los tumo-
res. Por lo tanto, pueden ubicarse y destruirse las células malignas 
que expresan antígenos de superfi cie específi cos. Por ejemplo, en 
el cáncer cervicouterino, se ha sometido a objetivos clínicos a los 
péptidos virales derivados de oncoproteínas del virus del papiloma 
humano (HPV) E6 y E7 (Borysiewicz, 1996). Además, se han 
estudiado pacientes con cáncer ovárico con una vacuna dirigida 
contra CA-125 (Reinartz, 2004).
En su mayor parte, estas estrategias no han tenido efi cacia clí-
nica a causa de varios obstáculos. Sólo se ha identifi cado una canti-
dad limitada de antígenos compartidos asociados con tumores; aún 
no se defi nen bien los epitopos para la inmunidad celular, y pocos 
antígenos tumorales son únicos. A menudo, los tumores pierden 
la expresión de su antígeno distintivo y sufren mutación. En gene-
ral, los estudios con vacunas se realizan con pacientes en etapa 
avanzada de la enfermedad. Sin embargo, en estas situaciones, 
la respuesta clínica es difícil de valorar y no aporta información 
estadística. Además, es probable que la inmunodepresión sistémica 
inherente de las mujeres con enfermedad avanzada impida una res-
puesta inmunitaria adecuada.
En contraste, las vacunas profi lácticas, como el surgimiento 
reciente de la vacuna para HPV, parecen muy prometedoras para 
prevenir el cáncer cervicouterino (Massad, 2009; Romanowski, 
2009). Estas vacunas actúan mediante la inducción de respuestas 
inmunitarias humorales con la producción de anticuerpos capaces de 
neutralizar al virus antes de la infección (cap. 29, pág. 737).
EFECTOS SECUNDARIOS DE LA QUIMIOTERAPIA
Los regímenes de quimioterapia, principalmente los que compren-
den fármacos citotóxicos, son tóxicos y exhiben un margen muy 
estrecho de seguridad. Varios agentes se asocian con efectos tóxicos 
clásicos que a menudo pueden anticiparse, por lo que es posible 
evitarlos. Por sus intervalos terapéuticos reducidos, la mayor parte 
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	SECCIÓN 4 ONCOLOGÍA GINECOLÓGICA����������������������������������������������������������������������������������������������������������������
	27. PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA�������������������������������������������������������������������������������������������������������������
	EFECTOS SECUNDARIOS DE LA QUIMIOTERAPIA�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������