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718 Oncología ginecológica SECCIÓ N 4 G2/M, las células dañadas tienen dos destinos: vivir gracias a la reparación del daño de DNA, o morir en la fase mitótica tardía. De manera específi ca, dicha capacidad de reparar el daño inter- viene en tumores con mutaciones en p53 (Erenpreisa, 2001). En un estudio en que participó un grupo pequeño de mujeres con cán- cer cervicouterino tratadas con radiación, aquellas con un punto de control disfuncional en G2/M presentaron un riesgo mayor de enfermedad progresiva, que las que tuvieron tal punto pero fun- cional (Cerciello, 2005). ■ Reparación celular La magnitud del daño y la reparación del DNA, y en consecuencia, la respuesta a la radiación, dependen, en parte, de la fase del ciclo celular (Pawlik, 2004). Después de exposición a la radiación las cé- lulas que sobreviven terminarán por reparar el daño. Se han des- crito dos tipos de reparaciones: la que corresponde a daño subletal (SLDR, sublethal damage repair) y la que puede ser potencialmente letal (PLDR, potentially lethal damage repair). Se han observado los dos tipos de reparación en tejidos normales y tumorales, aunque en la actualidad se desconocen los mecanismos moleculares de ambos. Reparación de daño subletal Cuando la dosis de radiación se divide en dos o más fracciones y entre ellas median algunas horas, las células cuentan con tiempo para reparar el daño y aumenta el índice de supervivencia; este tipo de reparación se completa en forma característica en término de 6 horas de haber ocurrido la exposición a la radiación. Durante la SLDR se han observado diversos procesos caracte- rísticos. Luego de la reparación inicial del daño subletal comienza la redistribución. En un tumor las células en proliferación están en fases diferentes del ciclo. Al exponerse a la radiación, las células que están en la fase G2/M son las más sensibles y quedan destruidas. Durante la redistribución las poblaciones de células que sobreviven comienzan de nuevo su evolución por el ciclo mitótico. De esta forma, todas las células dentro de un tumor se distribuyen por sí solas en fases diferentes del ciclo. Después de la redistribución se inicia de nuevo la mitosis. El último proceso que se observa en SLDR es la repoblación, que es la respuesta del tejido para reponer el fondo celular común (Trott, 1999). Reparación del daño potencialmente letal Después de la exposición a la radiación, algunas situaciones ambien- tales permiten contar con un lapso adicional para reparar el daño de DNA; en consecuencia, la exposición a la radiación, que en otras circunstancias causaría la muerte celular, queda “atenuada” y se convierte en “daño potencialmente letal”. En esos entornos las células pueden reparar el daño por esa causa y sobrevivir. Las situaciones como la disminución de los nutrientes o temperaturas más bajas que son subóptimas para el crecimiento, permiten tales lapsos más largos para la reparación. En las situaciones anteriores la incapacidad de las células para reparar los daños inducidos por radiación guarda correlación positiva con su sensibilidad última o defi nitiva a la radiación (Kelland, 1988). ■ Los cinco aspectos básicos en la biología de la radiación (las 5 R) Además de la reparación, redistribución y repoblación celulares, la cuarta R en la teoría biología de la radiación es la reoxigenación. La Muerte mitótica tardía El ciclo celular tiene cuatro fases que son G1, S, G2 y M (fig. 28-8). Como otra posibilidad, las células pueden estar en la fase G0 y quedan en un estado inactivo no proliferativo. Las células en fase de mitosis (M) y G2 son las más sensibles a la radiación. Por lo con- trario, las células en las fases G1 y S (síntesis de DNA) son menos sensibles (Pawlik, 2004). El ciclo celular es el que regula el crecimiento (proliferación) y división de cada célula. Los puntos de control de dicho ciclo asegu- ran la integridad de la división celular y una de sus funciones prin- cipales es identifi car el daño del DNA. Las células cuyo DNA ha presentado daño, a menudo son bloqueadas en el punto de control G2/M, cuando pasan de un ciclo a otro. En este punto de deten- ción se repara el DNA dañado. Sin embargo, si las células en cues- tión prematuramente se incorporan a la fase M antes de que se complete la reparación del DNA, y presentan cromosomas abe- rrantes, morirán en un intento de completar los dos o tres ciclos mitóticos siguientes. Por esa razón, la muerte en mitosis es tardía en comparación con la apoptótica que es más inmediata. Las células cancerosas inactivan sus propios “puntos” de con- trol y conservan su crecimiento y proliferación. Por ejemplo, las células de la ataxia telangiectasia muestran defectos en los puntos de control G1/S y G2/M, y por tal razón, las que tienen DNA dañado siguen en las fases siguientes del ciclo y como consecuen- cia, son extraordinariamente sensibles a la radiación. En las células cancerosas radiorresistentes expuestas a la radiación no se activa la apoptosis en el “punto de control” a nivel de G1/S. En el punto Mitosis División celular Inactividad celular Punto de control Punto de control Punto de control Replicación de DNA Mayor crecimiento celular y preparación para la mitosis Crecimiento celular, preparación para la replicación de DNA S M G1G2 G0 FIGURA 28-8. Ciclo de células de mamíferos. El ciclo contiene 5 fases: Go, G1, S, G2 y M. Las células “inactivas” en la fase Go reaccionan a seña- les de crecimiento, y se reincorporan al ciclo celular. La decisión celular crítica de iniciar un ciclo o desplazarse a Go se hace en el segmento ini- cial de G1. En cada fase del ciclo celular, los puntos de control aseguran la integridad y fidelidad de tales fases necesarias para la división de la célula. En caso de sufrir lesión del DNA, el punto de control no permitirá que la célula siga a la fase S o M, hasta que se reparen los daños. Si el daño de DNA es irreparable, surgirá apoptosis. Los puntos de control defectuosos en muchos tipos de células cancerosas les permiten seguir “sin restricciones” por el ciclo y proliferar. 28_Chapter_28_Hoffman_4R.indd 71828_Chapter_28_Hoffman_4R.indd 718 06/09/13 21:4406/09/13 21:44
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