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0 “IMPACTO DE LA VACUNACION CONTRA EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO: REVISION DE LITERATURA” Autor: Yenny Rocio Neira Asesores: Luis Jorge Hernández Florez, PhD Facultad de medicina Universidad de los Andes Patricia Arce Secretaría de Salud de Bogotá UNIVERSIDAD DE LOS ANDES Bogotá, Colombia Noviembre de 2015 1 Tabla de Contenido 1. Abstract .................................................................................................................................................. 6 1. Introducción ........................................................................................................................................... 7 2. Descripción del problema .................................................................................................................... 8 3. Pregunta de investigación: ............................................................................................................ 11 4. Justificación ......................................................................................................................................... 12 5. Objetivo general .................................................................................................................................. 14 5.1. Objetivos específicos ................................................................................................................. 14 6. Marco Teórico ..................................................................................................................................... 15 6.1. Historia natural de la infección por VPH ................................................................................. 15 6.2. Determinantes de la infección por VPH y cáncer de cérvix ................................................ 17 6.3. Vacunas ....................................................................................................................................... 20 6.4. Impacto en salud Pública .......................................................................................................... 25 6.4.1. Salud pública basada en la evidencia ................................................................................. 27 6.5. Marco de evaluación de impacto de la vacunación contra el VPH en América Latina y el Caribe ...................................................................................................................................................... 29 7. Hipótesis............................................................................................................................................... 32 8. Metodología, materiales y métodos ................................................................................................. 32 8.1. Tipo de Estudio: .......................................................................................................................... 32 8.2. Criterios de inclusión: ................................................................................................................. 33 8.3. Criterios de exclusión: ................................................................................................................ 34 8.4. Fuentes de información ............................................................................................................. 34 8.5. Diseño de estrategia de búsqueda .......................................................................................... 34 8.6. Evaluación de sesgo: ......................................................................................................................... 35 9. Recolección, procesamiento y análisis de la información ............................................................ 37 10. Aspectos éticos ................................................................................................................................... 38 11. Resultados ........................................................................................................................................... 39 11.1. Introducción de las vacunas contra el VPH en los Programas Nacionales de inmunización-PNI .................................................................................................................................... 39 11.2. Evidencia del impacto de la vacuna contra el VPH ............................................................... 42 12. Discusión .............................................................................................................................................. 57 13. Conclusiones y recomendaciones ................................................................................................... 59 14. Bibliografía ........................................................................................................................................... 61 15. Anexos .................................................................................................................................................. 69 2 Lista de tablas Tabla 1. Factores determinantes de infecciones por VPH y cáncer de cérvix Tabla 2. Vacunas disponibles y esquema recomendado a 2014 Tabla 3. Marco para monitorear el impacto de la vacuna contra el VPH OMS 2009 Tabla 4. Número de países que han introducido las vacunas contra el VPH al PNI vs año de introducción Tabla 5. Número de países por región que han introducido las vacunas contra el VPH al PNI Tabla 6. Número de países con información de coberturas reportadas de la vacuna contra el VHP vs cobertura mínima y máxima reportada Tabla 7. Relación de artículos encontrados en la búsqueda electrónica Tabla 7. Relación de artículos encontrados por base de datos Tabla 8. Relación de artículos encontrados por base de datos Tabla 9. Motivos de exclusión por abstract Tabla 10. Variable de desenlace vs número de publicaciones por país Tabla 11. Características de los estudios analizados Tabla 12. Porcentaje de publicaciones según variables de exposición y acceso a servicios Tabla 13. Evidencia disponible del impacto de la vacuna contra el VPH sobre las verrugas genitales. Tabla 14. Evidencia disponible del Impacto de la vacuna contra el VPH sobre la prevalencia de los tipos vacúnales de VPH. Tabla 15. Evidencia disponible del Impacto de la vacuna contra el VPH sobre las lesiones precancerosas. 3 Lista de figuras Figura 1. Cáncer cervical por tipo de VPH a nivel mundial Figura 2. Prevalencia global de las infecciones por VPH en mujeres sanas-2012 Figura 3. Casos Cáncer a nivel mundial según parte del cuerpo humano atribuidos a VPH Figura 4. Como el VPH produce cáncer Figura 5. Países con vacunas de VPH en los programas nacionales de Inmunización Figura 6. Tipo de vacuna contra el VPH utilizada en los PNI corte a octubre de 2015 Figura 7. Diagrama de filtros realizados en la búsqueda de literatura Figura 8. Numero de publicaciones por país Figura 9.Porcentaje de publicaciones vs variable de desenlace Figura 10. Tipo de comparación realizada en los análisis de impacto realizados Figura 11. Porcentaje de cumplimiento de los criterios de la guía STROBE 4 Lista de anexos Anexo 1. Introducción de las vacunas contra el VPH en los Programas Nacionales de inmunización-PNI información por región y país. Anexo 2. Relación de artículos para lectura completa por autor, año de publicación y revista. Anexo 3. Archivo Excel- Sistematización de la evidencia encontrada. Anexo 4. Archivo Excel- Evaluación de la evidencia aplicando la guía STROBE (Strengthening Reporting of Observational Studies in Epidemiology)5 Lista de siglas VPH: Virus del Papiloma Humano NIC: Neoplasia Intracervical GACVS: Comité Asesor la para la Seguridad en vacunas (por sus siglas en inglés) PNI: Programas Nacionales de Inmunización ESAVI: Eventos Supuestamente Atribuidos a la Vacunación e Inmunización (ICESCC): Colaboración Internacional de Estudios epidemiológicos del Cáncer de Cérvix IARC: Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer OMS: Organización mundial de la salud OPS: Organización Panamericana de la Salud 6 Descriptores, palabras claves: Virus del Papiloma Humano, VPH, cáncer, NIC I, NIC II, NIC III, vacunas, verrugas, evaluación, impacto, efectividad, prevalencia, monitoreo, vigilancia. 1. Abstract Fundamento: Nueve años después de la aprobación para la comercialización de dos vacunas contra el virus del papiloma humano que demostraron ser altamente eficaces en los ensayos clínicos en la prevención de las infecciones causadas por los serotipos vacúnales (6/11/16/18 y 16/18) y las lesiones precursoras de cáncer, 63 países alrededor del mundo han introducido la vacuna en sus programas nacionales de vacunación. Este trabajo presenta la evidencia disponible relacionada con el impacto de la vacunación contra el VPH en dichos países. Métodos: Revisión de literatura publicada o no publicada teniendo en cuenta pautas de la metodología PRISMA. Se realizó la búsqueda en las principales bases de datos, medline, pubmed, lilacs, embase, triptadatabase y en páginas oficiales como: OMS, OPS, UNICEF, CDC, Ministerios de salud de países que han introducido la vacuna. Los criterios de elegibilidad de la búsqueda de literatura se centraron en estudios observacionales e informes de vigilancia que analizaran el impacto de la vacuna sobre las verrugas genitales, lesiones precancerosas e infecciones por VPH en hombres y mujeres mayores de nueve años expuestos a la vacunación en los PNI . La búsqueda se realizó en idioma inglés y español y para los periodos de 2008 a julio de 2015. Resultados: 63 países han introducido las vacunas contra el VPH en los programas nacionales de inmunización, 7 de ellos han realizado estudios que evalúan el impacto de la vacunación en la población. Australia, estados Unidos y Nueva Zelanda han estudiado el impacto sobre las verrugas genitales encontrando reducción en la prevalencia, tasas de tratamiento o proporción de pacientes nuevos diagnosticados.5 países (Australia, Alemania, estados Unidos, Escocia e Inglaterra) han evaluado el impacto sobre la prevalencia de los tipos de VPH observando reducciones significativas de los serotipos vacúnales (6,11,16 o18) con cambios mayores en las mujeres en edad elegible para vacunación, así mismo una prevalencia menor en la era pos vacunación incluso en el grupo de no vacunadas cuando se compara con la era prevacunacion. 4 de los 7 países han estudiado el impacto sobre las lesiones precancerosas (Australia, Estados Unidos, Nueva Zelanda y Escocia) y observaron que las tasas de incidencia de éstas lesiones eran menores en la población de vacunadas comparado con la población no vacunada o en quienes tenían el esquema completo (3 dosis). Conclusiones: Todos los estudios encontrados relacionados con el impacto de las vacunas contra el VPH disponibles actualmente en los programas nacionales de inmunización observaron efectos positivos, con cambios mayores en las edades elegibles para vacunación sobre todo en población más joven, aunque podrían existir 7 sobreestimaciones por el hecho de no incluir variables de comportamiento sexual, estatus de vacunación individual además de datos del programa de tamizaje. 1. Introducción La infección por VPH es la infección vírica más frecuente del aparato reproductor, casi todos los individuos sexualmente activos serán infectados por VPH en algún momento de sus vidas y algunos pueden ser infectados reiteradamente. El periodo de mayor número de infecciones se presenta poco después de la iniciación de la vida sexual activa (1). La mayoría de las infecciones por VPH remiten espontáneamente y no causan síntomas ni enfermedad, sin embargo la infección repetida por tipos específicos de VPH pueden evolucionar hacia un cáncer cervicouterino. Actualmente dos estrategias para la prevención se vienen aplicando alrededor del mundo una el tamizaje cervicouterino y otra más reciente la vacunación contra los tipos más frecuentes de VPH. En el 2012, Colombia introdujo al programa nacional de vacunación, la vacuna contra el VPH que previene la infección por los serotipos 6,11, 16,18(gardasil) para las niñas escolarizadas de cuarto grado de primaria, en 2013 se amplió la vacunación a niñas escolarizas y no escolarizas de 9 a 17 años de edad y además se cambió el esquema, postergando la aplicación de la tercera dosis cinco años después de la segunda. Colombia como en la mayoría de países tuvo en cuenta como uno de los criterios para la inclusión de dicha vacuna al esquema, los resultados de los estudios de eficacia que como se conoce son estudios realizados bajo condiciones controladas y bajo medidas estrictas de seguimiento, si bien eso se justifica para la introducción, los programas de vacunación que implementen ésta vacuna pueden no lograr estos niveles máximos de éxito .Este trabajo presenta la evidencia disponible relacionada con el impacto de la vacuna sobre verrugas genitales, lesiones precancerosas y prevalencia de los tipos vacúnales de VPH en la población de los países que han introducido la vacuna al esquema. 8 2. Descripción del problema Los tipos de VPH de alto riesgo u oncogénicos actúan como carcinógenos en el desarrollo de cáncer cervical y otros canceres anogenitales y son detectados en el 99% de los canceres cervicales. El tipo 16 es la causa de más del 50% de los canceres cervicales en el mundo y ambos el 16 y el 18 son los causantes del 70%. Ver figura 1. Las infecciones con virus de VPH de alto riesgo son consideradas necesarias para desarrollar el cáncer cervical pero no son causa suficiente porque la mayoría de las mujeres con infecciones con VPH no desarrollan el cáncer (2). Figura 1. Cáncer cervical por tipo de VPH a nivel mundial Fuente: James Mitchell Crow-HPV: The global burden -2012 La prevalencia a nivel mundial de las infecciones por VPH en mujeres sanas es del 10%; África es la región a nivel mundial con la prevalencia más alta (22.9%), seguido por Centro América con el 20,5%, mientras que Europa tiene una prevalencia del 6,6% la más baja a nivel mundial (3). Ver figura 2. La prevalencia de la infección por VPH se caracteriza en América Latina por un primer pico cercano a 25-30% antes de los 25 años, representando infecciones recientes. Esta prevalencia decrece con la edad pero en varios estudios en esta región se ha observado un segundo pico en mayores de 55 años, lo cual podría ser explicado por el 9 comportamiento sexual de las mujeres o de sus compañeros, un efecto de cohorte o la reactivación de infecciones latentes.(4) Figura 2. Prevalencia global de las infecciones por VPH en mujeres sanas-2012 Fuente: James Mitchell Crow-HPV: The global burden -2012 Además del cáncer cervical, las infecciones por VPH están también asociadas con cáncer anogenital, menos común que el cáncer cervical como cáncer de vulva, vagina, pene y ano. (5) Ver figura 3. Figura 3. Casos Cáncer a nivel mundial según parte del cuerpo humano atribuidos a VPH 10 Fuente: James Mitchell Crow-HPV: The global burden -2012 Se estima que 528.000 casos de cáncer de cuello uterino fueron diagnosticados en el año 2012 a nivel mundial, la tasa de incidencia estandarizada por edad a través de todas las geografíasdonde hay datos disponibles es de 8,3 por 100.000 mujeres. Es la causa más importante de años de vida perdidos (por cáncer) entre las mujeres de América Latina y el caribe donde se concentra 13% de los casos y 12% de las muertes que ocurren anualmente en el mundo. (6) En Colombia ocurren cerca de 4.661 casos de cáncer de cuello uterino anualmente según estimaciones para el 2012. La tasa de incidencia cruda es de 19.3 por 100.000 mujeres. (7) Actualmente existen dos estrategias de prevención que han sido implementadas alrededor del mundo, la primera y que lleva más de tres década es el tamizaje cervical, la segunda un poco más reciente la vacunación. Hace nueve años dos vacunas están disponibles en el mercado y previenen más del 95% de las infecciones causadas por los tipos 16 y 18 del VPH, y pueden dar una protección cruzada contra algunos tipos de VPH menos comunes que causan cáncer cervicouterino. Una de las vacunas también previene las verrugas genitales causadas por los tipos 6 y 11. (8) En el 2012 Colombia Incluyó la vacuna contra el VPH que contiene los tipos 6, 11,16 y 18 dirigida a las niñas escolarizadas de cuarto grado de primaria, para el año 2013 se 11 amplió la vacunación a todas las niñas de 9 a 17 años de edad escolarizadas y no escolarizadas y se cambió el esquema de vacunación postergando la tercera dosis a los 5 años de aplicada la segunda dosis. Las coberturas de vacunación han sido evaluadas teniendo en cuenta censos realizados por los responsables de los programas de vacunación en cada entidad territorial y no representan el esquema completo si no el cumplimiento de las segundas dosis. En el primer año de introducción la cobertura nacional reportada para la tercera dosis es decir con el esquema completo recomendado llegó al (89.2%), , sin embargo en 2014 el programa se vio enfrentado a múltiples barreras como los eventos supuestamente atribuidos a la vacunación que fueron noticia en los medios de comunicación , además de barreras relacionadas con las creencias religiosas , culturales, entre otros factores, reflejándose esto en el bajo cumplimiento de las segundas dosis de esquema (30%). Como en la mayoría de países uno de los criterios para tomar la decisión de introducir la vacuna en Colombia fueron los estudios de eficacia, si bien esto se justifica para la introducción, los programas de vacunación que han implementado o implementen esta vacuna pueden no lograr estos niveles máximos de éxito, precisamente porque es aplicada en escenarios sociales, demográficos, culturales e individuales diferentes que inciden no solo en las coberturas de vacunación sino además en los efectos de la intervención en la población. A la fecha Colombia no ha establecido una metodología que le permita conocer el impacto de ésta vacuna en la población, por lo que conocer la evidencia disponible en otros países permitirá orientar a los interesados en monitorear el impacto de esta intervención. 3. Pregunta de investigación: Cuál es el la evidencia disponible relacionada con el impacto de la vacunación contra el VPH sobre las infecciones , verrugas genitales y lesiones precancerosas de alto y bajo 12 grado en los países que han introducido la vacuna en los Programas Nacionales de Inmunización?. 4. Justificación En el 2006 y 2007, años en los que los laboratorios productores recibieron por parte de Agencias Reguladoras Nacionales la autorización para la comercialización; estaban siendo publicados diferentes artículos relacionados con los vacíos de conocimiento y necesidades de investigación ; es así como Allan Hildesheim y colaboradores del Instituto Nacional de Cáncer de Estados Unidos describen en su artículo denominado “Necesidades de investigación posteriores a la autorización inicial de las vacunas VLPs del VPH‖ aspectos que deberían tenerse en cuenta una vez la vacuna fuera implementada, y que se mencionan a continuación pues justifican la búsqueda de literatura propuesta en éste trabajo : Los estudios realizados antes de la autorización de la vacuna se centraron en evaluar la eficacia de la vacuna bajo condiciones controladas, con criterios estrictos de elegibilidad, esto incluye el haber recibido tres dosis de la vacuna en los plazos recomendados, la ausencia de evidencia de exposición al VPH y enfermedad antes o durante el periodo de vacunación, por lo tanto es fundamental evaluar el impacto de la vacuna después de su aplicación e introducción en el mundo real.(9) A diferencia de los ensayos de eficacia, los estudios que evalúen la efectividad de la vacuna probablemente variaran según la población, ya que variaran las condiciones sociales, conductuales, económicas y geográficas. Por lo tanto los resultados de estos estudios, solo se pueden generalizar a regiones con condiciones similares a las regiones en las cuales se llevó cabo el proyecto.(9) Entre los muchos temas que se deben abordar está la cuestión de si las reducciones de la prevalencia de infecciones por los VPH 16 y 18 tendrán como consecuencia cambios en las tasas y la distribución de infecciones por otros tipos de VPH, especialmente otros tipos oncogénicos de VPH. Los diferentes tipos de VPH se adquieren de forma independiente y la infección por múltiples tipos es común y sugieren 13 que el reemplazo de los VPH 16/18 por otros tipos es poco probable, pero es necesario evaluarlo antes de establecer una conclusión definitiva.(9) En principio los estudios que se planteen deben diseñarse para contestar las preguntas como ¿cuál es el impacto de la vacuna sobre la carga de enfermedad en mi población? los resultados a considerar para contestar esta pregunta variarían en función de la población , dependiendo en parte de si ya existen programas de cribado efectivos de cáncer de cuello uterino que garanticen una cobertura amplia de la población , pero podrían incluir lesiones cervicales precancerosas (NIC III y cáncer in situ ) y anomalías citológicas e infecciones por VPH detectadas en el marco de cribado existentes y que requieren intervención médica por ejemplo derivación a colposcopia o cribado más intensivo. En las regiones donde no existe estos registros o están incompletos, puede ser necesario un seguimiento activo para asegurar la medición precisa del impacto del programa de vacunación (9). Por otra parte Matti Lehtinen y colaboradores del Instituto Nacional de Salud Pública de Finlandia revisaron los estudios de implementación de programas de vacunación contra el VPH en países en desarrollo y en vía de desarrollo desde el establecimiento de estudios de eficacia a largo plazo, la investigación operativa sobre el grado de preparación para la vacuna, planes de ensayos de efectividad en la fase IV , vigilancia e investigación pos autorización entre otros aspectos , de esta revisión se resaltan los siguientes aspectos: Se debe considerar el impacto que podría tener el uso generalizado de la vacuna contra el VPH en términos de inmunidad colectiva y reducción de la prevalencia de los tipos de VPH de alto riesgo presentes en la población para países en desarrollo o en vías de desarrollo. (10) Se deberá evaluar la eficacia de la vacuna frente a todas las lesiones cervicales independiente del tipo de VPH.(10) La duración de la protección debe continuar estudiándose, en un plazo de 5, 10 y 15 años después de la vacunación el 25%, 50% y 60% de las receptoras quedaran embarazadas y donaran muestras de suero para el cribado poblacional e infecciones congénitas. Estas muestras junto con las cervicales obtenidas en el marco del cribado organizado para el cáncer de cuello uterino, permitirán vigilar los niveles de anticuerpos anti VPH y la aparición de neoplasias cervicales en lasmujeres vacunadas.(10) 14 Sería aconsejable crear sistemas para monitorizar la inmunidad a lo largo del tiempo y también para monitorizar el impacto a largo plazo sobre las tasas de la enfermedad. (10). Teniendo en cuenta lo mencionado anteriormente y que han pasado nueve años desde la introducción paulatina de la vacuna contra el VPH en diferentes países del mundo y los mismos años en los que expertos planteaban vacíos de conocimiento y recomendaban una agenda de investigación, se considera de gran importancia conocer cuáles han sido los avances, específicamente los relacionados con el impacto de ésta vacuna en el mundo real, para ello se realizará una revisión de literatura que permita conocer, en primer lugar el estado de la introducción de éstas vacunas en el mundo y la evidencia disponible sobre el impacto en los mismos. 5. Objetivo general Establecer el posible impacto de la vacunación contra el VPH sobre las infecciones, verrugas genitales y lesiones precancerosas de alto y bajo grado en los países que han introducido la vacuna en los programas nacionales de Inmunización. 5.1. Objetivos específicos Realizar estado del arte de la introducción de las vacunas contra el VPH en los programas nacionales de inmunización-PNI. Realizar la búsqueda de artículos relacionados con el impacto de las vacunas contra el VPH sobre las infecciones por VPH, verrugas genitales, lesiones precancerosas de bajo y alto grado. Obtener la mejor evidencia relacionada con el impacto de las vacunas contra VPH en los países han introducido la vacuna en los programas nacionales de inmunizaciones. 15 6. Marco Teórico 6.1. Historia natural de la infección por VPH Los virus del papiloma humano son pequeños virus de ADN tumorales provistos de un genoma circular de aproximadamente 8000 pares de bases y una capside viral icosaedrica compuesta por dos proteínas, L1 y L2. Más de 100 tipos han sido identificados, de ellos muchos tipos infectan el epitelio cutáneo y causan verrugas en la piel. Alrededor de 40 tipos infectan la mucosa epitelial y están asociados con cáncer. Infecciones de bajo riesgo o tipos no oncogénicos como los tipos 6 y 11 pueden causar lesiones cervicales de bajo grado, verrugas genitales y papilomas laríngeos. Los tipos de VPH de alto riesgo u oncogénicos ( 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,69,73,82) actúan como carcinógenos en el desarrollo de cáncer cervical y otros canceres anogenitales. El tipo 16 es la causa de aproximadamente el 50% de los canceres cervicales en el mundo y ambos el 16 y el 18 son los causantes del 70%.(11) Patogénesis: La infección ocurre en el epitelio basal, la incidencia de la infección es alta, muchas infecciones se resuelven espontáneamente, una pequeña proporción de personas infectadas, presentan infecciones persistentes, siendo esto el factor de riesgo más importante para desarrollar lesiones precursoras de cáncer cervical como neoplasia intraepitelial 1 (bajo grado),2 o 3 (alto grado) (11).Ver figura 4. Reservorio: La familia de los virus papilomavirus afecta otras especies como las vacas y los conejos, pero el humano es el único reservorio. (11) Transmisión: El VPH es transmitido por contacto directo, usualmente sexual con personas infectadas. La trasmisión ocurre más frecuentemente con el coito sexual pero puede ocurrir si no hay penetración en el acto sexual. Además puede ser transmitida por http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRw&url=http://redgeneracion.com/2013/07/10-cosas-que-debes-saber-sobre-el-virus-del-papiloma-humano-vph.html&ei=gjm9VJSHDsamggS-7oD4CA&bvm=bv.83829542,d.eXY&psig=AFQjCNGVl1gK3qO1jShztdURxOv20TMHGw&ust=1421773404290141 16 vía no sexual aunque sea poco común, como la trasmisión madre a hijo en el momento del nacimiento. (11) Figura 4. Como el VPH produce cáncer Fuente: James Mitchell Crow-HPV: The global burden -2012 Patrón temporalidad: No se conoce una variación estacional de la infección por VPH. (11) Características clínicas: La mayoría de las infecciones por VPH son asintomáticas y no resultan en enfermedades clínicas. Las manifestaciones clínicas de éstas infecciones incluyen la presencia de verrugas anogenitales, papilomatosis respiratoria recurrente, precursores del cáncer cervical (Neoplasias intraepiteliales) y cáncer cervical, anal, vaginal, vulvar, de pene y algunos de cabeza y cuello. (11) Diagnóstico de laboratorio: Entre los métodos que se han desarrollado para el diagnóstico de las infecciones por VPH genital se destacan: - Ensayo en base a reacción de polimerasa en cadena (PCR-based assay- Amplicor VPH; Roche Diagnostic, Basel, Switzerland), disponible actualmente en Europa. Identifica a 30 genotipos, incluyendo 13 de alto riesgo u oncogénicos. - Reacción de polimerasa en cadena y ADN/ARN viral mediante la prueba de captura de híbridos 2 (Hybrid capture® 2-HC2; Digene, Gathesburg, MD, E.U.A.). 17 Prueba rápida en lote (menos de 2 horas) para detectar por lo menos 13 genotipos oncogénicos, aprobada por la FDA. - El diagnóstico de las verrugas comunes se basa en su presentación clínica, su localización anatómica y su histología. (11). Tratamiento: No hay tratamiento específico para la infección por VPH. El tratamiento médico depende de las manifestaciones clínicas específicas de la infección como es el caso de las verrugas genitales o las citologías con cambios celulares anormales. (11) Prevención: - La abstinencia sexual, las relaciones monógamas, la iniciación sexual diferida y la minimización de parejas sexuales son modos de reducir el riesgo de infección anogenital por VPH.(12) - La utilización regular y correcta de preservativos de látex puede disminuir, aunque no eliminar, el riesgo de infección anogenital por VPH cuando las zonas infectadas son cubiertas o protegidas por el preservativo.(12) - Educación y sensibilización para reducir las conductas sexuales arriesgadas - Vacunación.(12) - Campañas para desalentar el consumo del tabaco. 6.2. Determinantes de la infección por VPH y cáncer de cérvix Aunque muchas mujeres contraen infecciones cervicales por el VPH, la mayoría de las infecciones no progresan a cáncer de cérvix. Por lo tanto, es probable que otros factores intervengan en el proceso de la enfermedad. Los factores que se conocen para que ésta progresión ocurra son (13): Tabla 1. Factores determinantes de infecciones por VPH y cáncer de cérvix Factores virales Factores medio ambientales o exógenos Factores del huésped 18 - Tipo viral - Persistencia de la infección en exámenes repetidos - confección con otros tipos de VPH - variantes del VPH - Carga viral - Integración viral - Uso de anticonceptivos orales por más de cinco años - Paridad : más de 5 embarazos a término - Tabaquismo crónico: se han aislado sustancias carcinogénicas presentes en el tabaco, en el moco uterino, aunque no se conoce la dinámica de la interacción. - Edad de la primera relación sexual: la prevalencia más alta se encuentra en las edades más cercanas al inicio de las relaciones sexuales. - Las personas con inmunodeficiencia (como la que se observa en la infección por el VIH) contraen infecciones más persistentes por el VPH y se caracterizan por una progresión más rápida a precáncer y cáncer. - hormonas endógenas - factores genéticos - respuesta inmunitaria - factores genéticos A continuación se profundizara en algunos de los factores que han sido considerados más relevantes para la progresión a cáncer de cuello uterino. Alta paridad: Según resultados de estudios realizados por la Colaboración Internacionalde Estudios epidemiológicos del Cáncer de Cérvix (ICESCC) por sus siglas en inglés, el número de embarazos a término se asocia con un riesgo aumentado de carcinoma cervical invasivo, después de ajustar por el número de parejas sexuales y la edad del primer coito. El riesgo relativo aumenta a mayor número de embarazos a término (RR=1.10 IC 95% 1.08-1.12 por cada embarazo adicional) y a menor edad en el momento del primer embarazo a término (RR=1.07 IC 95% 1.06-1.09 por cada año menos). Se ha postulado que el mecanismo a través del cual una alta paridad aumenta el riesgo de carcinoma cervical es mediante el mantenimiento por muchos años de la zona de transformación en el exocervix. Lo cual facilita la exposición al VPH o también la posible implicación de factores hormonales (14). 19 Tabaquismo: La Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC) por sus siglas en inglés, ha clasificado el tabaquismo como causa del cáncer de cérvix. (15) En los resultados del ICESCC después de ajustar por posibles factores de confusión, las mujeres fumadoras presentaban un aumento significativo de riesgo de carcinoma escamo celular de cérvix en comparación con mujeres que nunca habían sido fumadoras (RR=1.60 IC 95%:1,48-1.73). El riesgo fue menor para las ex fumadoras (RR=1.12 IC 95% 1.01-1.25). En las mujeres fumadoras actuales, el riesgo aumentaba en función del número de cigarrillos fumados al día (RR=1.98 IC 95% 1.78-2.21 para 15 o más cigarrillos frente a ninguno), pero no en función de la duración del hábito de fumar. Los posibles efectos que explican el mecanismo del hábito de fumar incluyen una reducción de la respuesta inmunitaria del cuello uterino, efectos relacionados con el metabolismo de las hormonas femeninas y daños genéticos directos producidos por carcinógenos relacionados con el tabaco (16). Anticonceptivos hormonales: La IARC clasificó los anticonceptivos orales combinados como oncogénicos para el cérvix. (17) Un meta análisis sobre cáncer de cérvix y anticonceptivos hormonales que incluyó en su mayor parte los estudios de la ICESCC, encontró que el cáncer de cérvix invasivo aumentaba a mayor duración de anticonceptivos orales, de modo que el uso durante 10 años se asoció con un aumento de aproximadamente el doble de riesgo comparado con las mujeres que nunca habían usado anticonceptivos orales. Como hipótesis de mecanismo a través del cual la acción de los anticonceptivos hormonales podría constituir un cofactor del cáncer de cérvix, se postula que los estrógenos o progestágenos pueden potenciar la expresión de genes del VPH en el cérvix a través de mecanismos mediados por los receptores de progesterona y elementos de respuesta hormonal en el genoma viral.(18) Otros agentes de transmisión sexual: Los agentes infecciosos de transmisión sexual más estudiados y por los cuales se ha demostrado alguna asociación con el cáncer de cérvix son el virus del herpes simple tipo 2, el VIH y la chlamydia trachomatis-CT. En un amplio estudio de casos y controles de la IARC, la seropositividad para VHS 2 se 20 asoció a un riesgo aumentado tanto de cáncer de cérvix escamo celular (OR=2.2 IC 95% 1.4-3.4) como de adenocarcinoma o carcinoma adenoescamoso (OR=3.4 IC 95% 1.5- 7.7) entre mujeres positivas para VPH.(19) La CT también se asoció a un aumento del doble de riesgo de cáncer de cérvix (OR=1.8 IC 95% 1.2-2.7) en mujeres positivas para anticuerpos a la CT.(20) Es probable que el aumento del riesgo de cáncer asociado al VHS 2 y a la CT se deba a la respuesta inflamatoria asociada a la generación de radicales libres y el desarrollo de inestabilidad genética.(21) Los individuos con inmunosupresión secundaria a una infección por el VIH o trasplante de órganos presentan un riesgo aumentado de canceres anogenitales asociados al VPH si se compara con individuos sanos de la misma edad. (22) Se ha mostrado que las mujeres positivas para VIH presentan un riesgo aumentado de lesiones escamosas intraepiteliales cervicales (LEIC) al compararse con las mujeres negativas para VIH. Las mujeres coinfectadas con VIH y VPH simultáneamente presentan un riesgo mayor de LEIC que las mujeres infectadas con solo uno de estos dos virus. Los hombres y mujeres infectados por el VIH presentan tasas de incidencias superiores de infección anal por VPH, neoplasia intraepitelial anal y cáncer anal. (23) Puesto que la infección por el VIH se asocia a un estado de inmunodeficiencia estos hallazgos resaltan la importancia de los cofactores inmunológicos del huésped en la carcinogénesis por VPH. (24) 6.3. Vacunas El desarrollo comercial de las vacunas contra el VPH empezó a plantearse seriamente en el año 1993, después de una década y media de intensa investigación que culminó con la demostración del vínculo causal entre el VPH y el desarrollo de cáncer de cuello uterino y con el conocimiento de la historia natural del virus.(25) Dos vacunas profilácticas están actualmente disponibles en el mercado en muchos países a nivel mundial para la prevención de la infección relacionada con VPH: Una vacuna cuadrivalente y una vacuna bivalente, ambas están dirigidas contra genotipos oncogénicos. 21 La vacuna cuadrivalente fue licenciada por primera vez en el año 2006, y la vacuna bivalente en el 2007. Ambas vacunas son destinadas para ser administradas si es posible antes de la primera relación sexual, es decir antes de la primer exposición al VPH. Usando tecnología recombinante, ambas están preparadas a partir de las estructuras de proteínas L1 purificadas que se auto ensamblan para formar el VPH de tipo específico o las partículas similares al virus. Ninguna de éstas vacunas contiene producto biológico vivo o ADN viral por lo tanto no infecciosas, ellas no contienen algún tipo de antibiótico o agente preservante. (25) A continuación se realiza un resumen del documento de posición de la Organización Mundial de la Salud actualizado en octubre de 2014 con respecto a las vacunas actuales contra el VPH. Tabla 2. Vacunas disponibles y esquema recomendado a 2014 Vacuna Esquema recomendado Vacuna cuadrivalente: Es una suspensión para inyección intramuscular que contiene proteínas del virus purificado para cuatro tipos de VPH (6, 11, 16,18).Está disponible en viales de una dosis o jeringas prellenadas. Está indicada para uso en mujeres y hombres de la edad de 9 años para la prevención de las lesiones genitales precancerosas (cervicales, vulvares y vaginales), lesiones anales premalignas, cánceres de cuello uterino y cáncer anal causalmente relacionados a los tipos de VPH oncogénico, y las verrugas anogenitales (condiloma acuminado) causalmente relacionadas con tipos específicos de VPH. Para niños y niñas de 9 a 13 años de edad puede usarse un esquema de dos dosis en un esquema de 0 y 6 meses. Si la segunda dosis es administrada antes de los 6 meses después de la primera dosis se debe administrar una tercera dosis. También pueden decidir usar un esquema de tres dosis así: 0, 2 y 6 meses, la segunda dosis puede ser administrada al menos un mes después de la primera dosis y la tercera dosis al menos tres meses después de la segunda dosis. Para los niños y niñas de 14 años o más el esquema recomendado son tres dosis. (0, 2,6 meses). Vacuna Bivalente: Es una suspensión para inyección intramuscular que contiene proteínas del virus purificado para dos tipos de VPH (16,18). Está disponible en viales de una o dos dosis o en jeringas pre llenadas. Esta vacuna está indicada para su uso en mujeres de la edad de 9 años para la prevención de lesiones genitales premalignas (cervicales, vulvares y vaginales) y lesiones de cuello de útero cáncer. No se ha estudiado en varones. Esta vacuna no debe administrarse en hombres.Para niñas de 9 a 14 años de edad puede usarse un esquema de dos dosis 0 y 6 meses, la segunda dosis puede ser administrada entre 5 y 7 meses después de la primera dosis. Si la edad de la primera dosis es en niñas de 15 años o más se recomienda el esquema de tres dosis así: 0, 1 y 6. La segunda dosis puede ser administrada entre 1 y 2,5 meses después de la primera dosis y la tercera dosis puede ser administrada entre 5 y 12 meses después de la primera dosis. En cualquier edad si la segunda dosis es administrada antes de los cinco meses después de la 22 primera dosis siempre deberá aplicarse una tercera dosis. Es importante resaltar que ninguna de las vacunas está licenciada para dos dosis en todos los países, la necesidad para una dosis de refuerzo no ha sido establecida. Nuevas vacunas potenciales en desarrollo: Para incrementar la protección conferida de las vacunas de VPH una vacuna ha sido desarrollada en la cual el número de tipos de VPH esta incrementada a nueve por la adición de los tipos 31,33,45,52,58 a la vacuna cuadrivalente. Esta vacuna nonavalente está actualmente bajo evaluación regulatoria para posible autorización de comercialización. (25) Inmunogenicidad y eficacia de las vacunas cuadrivalente y bivalente: Las vacunas contra el HPV fueron licenciadas sobre la base de la demostración de eficacia clínica en mujeres adultas jóvenes y solo para la vacuna cuadrivalente en hombres adultos jóvenes. La edad de extensión para niñas adolescentes, en quienes los ensayos clínicos no eran viables (por las consideraciones éticas y el tiempo de seguimiento desde la infección hasta el desarrollo de lesiones detectables), fue autorizada debido a estudios que demostraron que la respuesta de anticuerpos en niñas adolescentes no fue inferior a las obtenidas en mujeres adultas jóvenes. Esto es importante para resaltar que las vacunas contra el VPH son altamente eficaces con un esquema de tres dosis en mujeres de 18 a 26 años para la prevención de NIC 3, los datos sobre la prevención de cáncer de cuello uterino aún están pendientes.(25) Ambas vacunas fueron originalmente licenciadas en el mercado usando un esquema de tres dosis. Después de un esquema de tres dosis fueron altamente inmunogenicas con la mayor respuesta inmune observada en niñas de 9 a 15 años de edad. Los títulos de anticuerpos permanecen altos por al menos 8,4 años para la vacuna bivalente con 100% de seropositividad y por al menos 8 años para la vacuna cuadrivalente. La vacuna cuadrivalente ha sido evaluada en dos estudios de fase III. Alta eficacia de [100% IC 90.5-100] contra lesiones intraepiteliales de alto grado NIC III de VPH 16 y 18 fue reportada en esos ensayos de pre licenciamiento en receptores de vacuna no infectados 23 con VPH. La eficacia clínica contra la infección y lesiones cervicales y vulvares asociados con VPH 16 y 18 han sido demostrados con la vacuna cuadrivalente. La menor eficacia observada en el análisis de intención de tratar [45% (95% IC 29.8-57.3)] y comparada con el análisis de Intención de tratar ITT naive (receptores de vacuna sin exposición previa a la infección por VPH), puede ser explicado por la inclusión de mujeres con infecciones prevalentes al ingreso. Sin importar el tipo de VPH la eficacia fue [43% (95% IC 13-63)] contra NIC III en el ITT-naive y [16.4% (95% IC 0.4-30] en el análisis ITT. (25) La vacuna bivalente ha sido evaluada en dos estudios fase III. La alta eficacia fue observada contra la infección y lesiones cervicales asociadas al VPH 16 y 18.La alta eficacia fue también observada en el total de cohortes vacunadas (TVC)-naive, sin importar el tipo de VPH, 93.2% (95% IC 78.9-98.7)] contra NIC III+. En el análisis de TVC la eficacia fue de 45.6% (95% IC: 28.8–58.7) contra NIC III sin importar el tipo de VPH en otro ensayo de vacuna la eficacia fue de 89.8% (95% CI: 39.5–99.5) contra NIC II+ asociado con VPH 16 Y 18, y 59.9% (95% CI: 20.7–80.8) contra NIC II no asociado con VPH 16/18 oncogénico de VPH. (25) Protección cruzada: Cuando se administra un esquema de tres dosis, ambas vacunas proveen protección cruzada contra genotipos no incluidos en las vacunas. La vacuna bivalente induce una fuerte respuesta de anticuerpos neutralizantes (>50% de seropositividad) para VPH 31, 33, 45, y 52. La vacuna cuadrivalente induce respuesta de anticuerpos neutralizantes para VPH 31,33 y 52. La respuesta de anticuerpos neutralizantes séricos contra tipos no vacúnales ha sido reportada ampliamente y una magnitud más alta en los receptores de la vacuna bivalente versus la vacuna cuadrivalente. La significancia clínica y el tiempo de ésta protección no es conocida. Las vacunas al parecer difieren en el grado de protección cruzada. (25) Duración de la protección :Dos revisiones de literatura (una sistemática y una descriptiva) que consideraron datos de ambas vacunas usando un esquema de tres dosis concluye que los anticuerpos séricos llegan a su pico después de la tercera dosis y se estabilizan después de dos años y permaneces estables por al menos cinco años 24 después de la vacunación. Para la vacuna bivalente, la inmunogenicidad y eficacia con un esquema de tres dosis contra la infección y lesiones cervicales asociadas al VPH 16 y 18 han sido demostrados por 8,4 y 9,4 años respectivamente. Para la vacuna cuadrivalente después de un esquema de tres dosis, los datos de inmunogenicidad después de ocho años muestran que los títulos de anticuerpos contra el VPH 18 declinan después de aproximadamente cuatro años, mientras la eficacia contra la infección y las lesiones cervicales asociadas al VPH 16 y 18 ha permanecido por ocho años. Esta observación está de acuerdo con el conocimiento actual de que la protección persiste en los títulos de anticuerpos muy bajos detectados en los ensayos actuales. Los anticuerpos con un esquema de dos dosis 0,6 meses en niñas entre 9 y 14 años de edad permanecieron a un nivel comparable con aquel obtenido con el esquema de tres dosis homologado en mujeres entre 15 y 25 años hasta cinco años después de la primera vacunación, indicando una cinética similar de disminución de los anticuerpos. Se desconoce si se requerirán dosis de refuerzo años después de las series primarias de inmunización. (25). Seguridad de la vacuna: El comité asesor para la seguridad de las vacunas (GACVS por sus siglas en ingles) de la Organización Mundial de la Salud ha revisado periódicamente la evidencia sobre la seguridad de las vacunas contra el VPH. El comité revisó los datos de vigilancia pos licenciamiento de Estados Unidos, Australia, Japón y las empresas productoras. La información de esas fuentes continua siendo positiva en relación con la seguridad de ambas vacunas. El comité concluyó en marzo de 2014 que ambas vacunas continúan teniendo un excelente perfil de seguridad (26). Coadministración con otras vacunas: Ambas vacunas pueden ser administradas con otras vacunas vivas o muertas usando jeringas y sitios de inyección diferentes. Intercambiabilidad de vacunas contra el VPH: Se dispone de datos limitados sobre la seguridad, inmunogenicidad o eficacia de las vacunas contra el VPH cuando son usadas de manera intercambiable. Las vacunas bivalentes y cuadrivalente tienen diferentes características, componentes e indicaciones, y en los lugares donde ambos pueden estar 25 en uso, se deben hacer todos los esfuerzos para administrar la misma vacuna para todas las dosis. Sin embargo, si la vacuna usada para la primera dosis es desconocida o no está disponible, cualquiera de las vacunas contra el VPH se puede administrar para completar el calendario recomendado. (25) Vacunación en embarazadas y lactancia: Los datos sobre la seguridad de la vacunaciónde VPH en mujeres embarazadas son limitados, si una mujer joven llega a estar embarazada después de iniciar las series de vacunación se recomienda posponer las dosis restantes hasta después de terminar el embarazo. La lactancia materna no es una contraindicación para la vacunación contra el VPH. (25) En conclusión la OMS reconoce la importancia del cáncer de cuello cervicouterino y otras enfermedades relacionadas con el VPH como un problema de salud pública y reitera la recomendación de que las vacunas contra el VPH deberían incluirse en los programas nacionales de vacunación siempre y cuando esto sea una prioridad, programáticamente factible y la financiación sea sostenible. Ambas vacunas tienen excelentes perfiles de seguridad y eficacia. Para la prevención de cáncer cervical, la OMS recomienda vacunar a niñas de 9 a 13 años antes de que inicien la vida sexual. Esto es porque las vacunas son más eficaces en quienes no han tenido exposición previa al virus. Una vez revisados los aspectos teóricos y técnicos de la historia natural de la enfermedad y las vacunas disponibles, se hace necesario aclarar definiciones conceptuales relacionadas con el impacto en salud pública, la evidencia en salud pública y las herramientas actuales o disponibles para evaluar o hacer una lectura crítica de dicha evidencia que se genera en condiciones reales. A continuación se revisaran dichos conceptos. 6.4. Impacto en salud Pública 26 La evaluación de programas es la valoración sistemática de los resultados de un programa y, en lo posible, la valoración sistemática de en qué medida el programa causa dichos resultados (Newcomer et al, 2004). Actividad dirigida a recolectar, analizar, interpretar y comunicar información acerca del desempeño y efectividad de un programa‖ (Rossi, et al 2004). Paul J. Gertler describe en su texto “la evaluación del impacto en la práctica” que los programas y las políticas de desarrollo suelen estar diseñados para conseguir resultados como, por ejemplo, aumentar los ingresos, mejorar el aprendizaje o reducir la enfermedad. Que se logren o no estos resultados es una cuestión que, pese a ser esencial para el éxito de las políticas públicas, no suele abordarse. Los responsables de políticas se concentran en medir los insumos y los productos inmediatos del programa (cuánto dinero se gasta, cuántos libros de texto de distribuyen, cuantas vacunas se aplican), en lugar de valorar si los programas han alcanzado sus objetivos. (27) A nivel mundial, las evaluaciones de impacto también son necesarias para generar conocimiento acerca de la efectividad de los programas, al mostrar lo que funciona y lo que no. Es decir, una evaluación de impacto evalúa los cambios en el bienestar de las personas que pueden atribuirse a un proyecto, programa o política particular. Por consiguiente, el principal desafío para llevar a cabo evaluaciones eficaces de impacto es identificar la relación causal entre el proyecto, el programa o la política y los resultados de interés. Las evaluaciones de impacto son un tipo particular de evaluación que intenta responder a preguntas sobre causa y efecto. A diferencia de las evaluaciones generales, que pueden responder a muchos tipos de preguntas, las evaluaciones de impacto se preocupan por saber cuál es el impacto (o efecto causal) de un programa sobre un resultado de interés. Una evaluación de impacto analiza los cambios en el resultado directamente atribuibles al programa. Pueden dividirse en dos categorías: prospectivas y retrospectivas. Las evaluaciones prospectivas se realizan al mismo tiempo que se diseña el programa y forman parte de la implementación del programa. Para ello, se recolectan datos de línea de base de los grupos de tratamiento y de comparación antes de la implementación del programa. Las evaluaciones retrospectivas examinan el impacto del 27 programa después de su implementación, lo que genera grupos de tratamiento y de comparación ex post. (27) En la primera época de las evaluaciones de impacto de programas de desarrollo, una gran parte de las evidencias estaban basadas en estudios de la eficacia realizados en circunstancias muy específicas; desafortunadamente, con frecuencia los resultados de estos estudios no podían generalizarse más allá del ámbito de la evaluación. Los estudios de eficacia se llevan normalmente a cabo en una situación muy específica, con una intensa participación técnica de los investigadores durante la implementación del programa. En contraste, los estudios de efectividad aportan evidencias de intervenciones en circunstancias normales, mediante vías regulares de implementación. Cuando las evaluaciones de efectividad se diseñan e implementan adecuadamente, los resultados obtenidos son válidos no solo para la muestra de evaluación, sino también para otros beneficiarios previstos fuera de la muestra. Esta validez externa es muy importante para los responsables de políticas, porque les permite usar los resultados de la evaluación para informar decisiones programáticas que se aplican a beneficiarios previstos más allá de la muestra de evaluación. 6.4.1. Salud pública basada en la evidencia La OMS define en 1999 la Evaluación de Impacto en salud como "una combinación de procedimientos, métodos y herramientas por la cual una política, un programa (una serie de proyectos en el tiempo) o un proyecto, puedan ser juzgados en base a los efectos potenciales sobre la salud de una población y la distribución de esos efectos entre la población". En lenguaje más simple, es una forma de averiguar si una acción o política propuesta afectará la salud de la gente que está de algún modo expuesta a ello y cómo el tiempo en el que una EIS se realice puede ser antes de que el proyecto o la política sea implementada (potencial), durante la implementación (simultánea) o después de que el proyecto o la política se haya establecido (retrospectiva) (28) Brownson y colaboradores definen la salud pública basada en la evidencia como ―desarrollo, implementación y evaluación de programas efectivos y políticas de salud 28 pública mediante la aplicación de principios de razonamiento científico, que incluyen el uso sistemático de datos y sistemas de información y el uso apropiado de teorías científicas de la conducta y de modelos de planificación de programas‖ (29) Por regla general son los estudios aleatorizados y controlados los utilizados para juzgar cualquier intervención dada la fortaleza que tiene para eliminar sesgos. Las intervenciones en salud pública no se aplican en condiciones controladas si no en condiciones reales bajo contextos económicos, geográficos y sociales muy distintos, además de que dichas intervenciones incluyen múltiples componentes por lo que la interpretación de los resultados sería muy compleja. Este enfoque tradicional de evaluación de los resultados de la investigación minimiza los estudios observacionales que en muchos casos son los indicados en Salud Pública. Actualmente existen modelos de la evaluación de la efectividad de las intervenciones en salud pública muchos con aspectos en común y con muy buenos avances en estrategias como la TREND (Transparent Reporting of Evaluations with Non randomized Designs),que permite evaluar con rigor las publicaciones en las que se informa sobre intervenciones en Salud Pública, otro instrumento de evaluación crítica estructurada es el MOOSE (Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology) para la lectura de metaanálisis de estudios observacionales o el STROBE (STrenghtening the Reporting of Observational studies in Epidemiology) para estudios de cohortes y casos y controles. En el presente trabajo se utilizará la metodología STROBE dado que la búsqueda de literatura estará centrada en estudiosobservacionales (originales), esta metodología evalúa la calidad de la publicación de los estudios epidemiológicos y por ende valora la calidad o facilita la lectura crítica de éste tipo de publicaciones. Posterior a la revisión de conceptos de impacto y salud pública basada en la evidencia se realizó la búsqueda de documentación relacionada con las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud- OMS con respecto a las evaluaciones de impacto de la vacuna contra el VPH encontrando un documento del año 2009 donde se propone un marco de evaluación del impacto de la vacuna para América Latina y el Caribe. 29 A continuación se realiza un resumen de las principales recomendaciones emitidas por la OMS al respecto de dicha propuesta: 6.5. Marco de evaluación de impacto de la vacunación contra el VPH en América Latina y el Caribe (30) Conceptos claves relacionados con el monitoreo de la vacuna contra el VPH - El monitoreo del impacto de la vacuna contra el VPH no es necesaria para la introducción de la vacuna. - El monitoreo del impacto de la vacuna sobre la infección por VPH es complejo y deberá ser hecho con buen respaldo técnico y un claro entendimiento de los test utilizados, interpretación de los resultados, métodos de tamizaje, etc., para evitar llegar a conclusiones erróneas. - El objetivo primario de cualquier evaluación de impacto del programa de vacunación contra VPH es demostrar la reducción en la incidencia y mortalidad por cáncer de cuello uterino. - Vínculos a largo plazo entre la gama de programas (salud reproductiva, infecciones de transmisión sexual, la salud del adolescente, salud escolar, el control del cáncer y la inmunización) que están implicados en la prevención y control del cáncer de cuello uterino son necesarios para supervisar los resultados de la vacuna contra el VPH. - Los datos de las coberturas de vacunación son necesarios para interpretar los puntos biológicos finales y medir el impacto de la vacunación contra el VPH. Monitoreo de la prevalencia de VPH: Sería útil monitorear la prevalencia del VPH entre las mujeres jóvenes sexualmente activas en algunas poblaciones seleccionadas a nivel mundial para proporcionar una medida temprana del impacto de la vacuna contra el VPH. 30 El reto para el seguimiento de este punto final biológico es que requiere el compromiso de recursos sustanciales para un período sostenido (5-10 años). Todavía es necesario desarrollar métodos adecuados para la realización de este tipo de seguimiento (por ejemplo, los cálculos del tamaño de la muestra, los métodos para la recolección de muestras genitales para la prueba de VPH, pruebas adecuadas a utilizar, así como cuándo y cómo deben retroalimentarse estos resultados de la prueba de VPH a los participantes). Monitoreo de NIC 2/3 y AIS: El monitoreo de NIC 2/3 es importante para monitorear los programas de cribado de cáncer de cuello uterino, pero no es útil para el control rutinario de impacto de la vacuna contra el VPH. Los países no deben utilizar los datos de detección de cáncer de cuello uterino de NIC 2/3 sin un escrutinio muy cuidadoso dado que los riesgos de llegar a conclusiones erróneas sobre el impacto de la vacuna contra el VPH son muy altos. Monitoreo del cáncer cervical: Todos los países deben considerar el establecimiento o mejora del reporte de los registros de cáncer cervical como algo importante para la medición del impacto de los programas de vacunación contra el VPH y los programas de tamizaje de cáncer cervical. Si no existen registros de cáncer de cuello uterino, como mínimo, sería útil monitorear el número de casos de cáncer de cuello uterino y defunciones por edad. Cuando existan recursos, la genotipificación de los cánceres de cuello uterino es útil, sobre todo para lesiones de cáncer de cuello uterino identificadas en las mujeres menores de 40 años de edad. Si los cánceres de VPH no cervicales se documentan en los registros de cáncer, el análisis de los cambios en la incidencia de estos cánceres VPH no cervicales (vaginal, vulvar, de pene, anal) pueden demostrar el impacto de la vacuna contra el VPH en estos otros tipos de cáncer. Debido a que los canceres por VPH no cervical tienen una baja incidencia, estos análisis pueden ser mejor realizado agrupando datos de varios países. 31 Monitoreo de las pruebas de cáncer cervicouterino positivas: El monitoreo de la tasa de pruebas de detección del cáncer de cuello uterino positivas es útil para evaluar programas de cribado de cáncer de cuello uterino, pero no es lo suficientemente específico para el seguimiento de los programas de vacunación contra el VPH. Hay muchos factores no vacúnales que impactan en el número de resultados positivos de la prueba (por ejemplo, cambios en las pruebas de detección, el acceso a la detección, las prácticas detección) por lo que es difícil evaluar el impacto de la vacuna a partir de datos sobre los cambios en resultados positivos de las pruebas. Monitoreo de las verrugas genitales: El control de las verrugas genitales tiene inconvenientes que no lo hacen ideal para monitorear el impacto de la vacuna contra el VPH en entornos de escasos recursos. Más importante, el monitoreo de verrugas genitales no mide el impacto de la vacuna sobre el cáncer cervical o precursores de cáncer y puede ser una medida para el impacto de la verruga genital sólo para vacuna cuadrivalente. Monitoreo de las coberturas de vacunación contra el VPH: Para el seguimiento del impacto de la vacuna contra el VPH, es necesario monitorear las coberturas por edad y dosis. Además, la fecha de nacimiento, fecha de administración de vacunas, y el número de dosis debería registrarse por cada dosis administrada. Un indicador de resumen útil para comparar las tendencias de cobertura de vacunación en el tiempo y en todas las regiones geográficas serán la proporción de niñas vacunadas con 3 dosis de la vacuna contra el VPH por 15 años. Se tendrán una serie de retos que deben abordarse como enfoques para el monitoreo de coberturas de la vacuna contra el VPH. Estos incluyen la forma de determinar el denominador (es decir, el tamaño de la población objetivo), la forma de registrar la edad en las sociedades donde las fechas de nacimiento no se registran, y cómo supervisar la cobertura en la vacunación cuando se realiza la vacunación a través de estrategias múltiples (por ejemplo, la entrega a través del sector privado, las escuelas, campañas o días de salud infantil, clínicas). 32 Finalmente la OMS propone el siguiente marco para monitorear el impacto de la vacuna contra el VPH: Ver tabla 3. Tabla 3. Marco para monitorear el impacto de la vacuna contra el VPH OMS 2009 Fuente: A.vicari-Organización Panamericana de la salud 2014 7. Hipótesis Existen estudios que evalúan el impacto de las vacunas contra el virus del papiloma humano sobre las infecciones por VPH, verrugas genitales y lesiones precursoras de cáncer de alto y bajo grado en los países que han incluido la vacuna al programa nacional de inmunización. 8. Metodología, materiales y métodos 8.1. Tipo de Estudio: Revisión de literatura. Se utilizó como guía la metodología PRISMA, específicamente en 14 ítem de los 27 descritos en la lista de comprobación: 1. Resumen: Facilitar un resumen que incluya antecedentes, objetivos, fuentes de los datos 2. Introducción 33 3. Justificación: Describir la justificación de la revisión en el contexto en el cual se conoce el tema 4. Objetivos: plantear de forma explícita la pregunta que se desea contestar en relación con las intervenciones, comparaciones, resultados y el diseño de los estudios. 5. Definir criterios de inclusión: Especificarcaracterísticas de los estudios PICOS, idiomas, años abarcados 6. Definir fuentes de información 7. Lista de datos.: Listar y definir las variables por las que se buscaron datos 8. Búsqueda: Presentar las estrategias de búsqueda en al menos una base de datos 9. Riesgo de sesgo en los estudios individuales: describir los métodos utilizados para el análisis de riesgo de sesgo 10. Resultados: Describir mediante flujograma de total de estudios, estudios incluidos y explicar criterio de exclusión 11. Características de los estudios: para cada estudio presentar las características por las que se extrajeron los datos y proporcionar las citas bibliográficas. 12. Discusión: Resumen de la evidencia incluyendo los hallazgos principales incluyendo la fortaleza de la evidencia para cada hallazgo principal. 13. Limitaciones Discutir las limitaciones de los estudios y de los resultados 14. Conclusiones proporcionar una interpretación general de los resultados así como implicaciones para futuras investigaciones 8.2. Criterios de inclusión: Tipos de estudio: - Estudios observacionales: transversales, cohortes, casos y controles, ecológicos. - Informes de vigilancia epidemiológica. Limites - Publicaciones realizadas entre 2008 y julio 2015 en idioma inglés y español. Con respecto a la población en estudio - Mujeres y hombres mayores de 9 años de edad. Variable de desenlace: - Infecciones por VPH, verrugas genitales, lesiones intraepiteliales de alto y bajo grado. Con respecto a la intervención: - Expuestos a la vacunación contra VPH en países que han incluido la vacuna en los PNI. 34 8.3. Criterios de exclusión: - Trabajos de grado - Estimaciones y modelos matemáticos (dado que los resultados mostrarían un impacto potencial) - Revisiones sistemáticas (se quiere revisar a profundidad las metodologías utilizadas). 8.4. Fuentes de información Se realizó la búsqueda de literatura en las siguientes bases de datos: EMBASE/MEDLINE, PUBMED, BVS/lilacs, TRIPTADATABASE y en páginas oficiales como: OMS, OPS, UNICEF, CDC, Páginas ministerios de salud de países que han introducido la vacuna. 8.5. Diseño de estrategia de búsqueda Una vez definidos los criterios de inclusión se plantea el diseño de la estrategia de búsqueda según PICOT de acuerdo a las recomendaciones de la metodología PRISMA. POBLACION INTERVENCION COMPARACION RESULTADOS TIPOS DE ESTUDIO Mujeres y hombres mayores de 9 años - Expuestos a la vacunación contra VPH de programas nacionales de vacunación. -Expuestos al periodo pre vacunación No expuestos a la vacunación contra el VPH de los programas nacionales de vacunación - Expuestos al periodo pos vacunación - variables de desenlace: NIC I, II, III -verrugas genitales - Infecciones por VPH Estudios observacionales Reportes de vigilancia epidemiológica 35 Palabras claves para realizar la búsqueda: - Impacto - Efectividad - Prevalencia - incidencia - Neoplasia intracervical - Neoplasia alto grado - Neoplasia Bajo grado - Lesión intraepitelial - Verrugas genitales - Condiloma - Infecciones por VPH - Vacuna - Vacunación - Papiloma - Papilomavirus - Reducción 35 Motores de búsqueda utilizados 1) ((impact[All Fields] OR effectiveness[All Fields]) AND (HPV[All Fields] AND ("vaccination"[MeSH Terms] OR "vaccination"[All Fields]))) AND ("2008/01/01"[PDat]: "2015/08/05"[PDat] AND "humans"[MeSH Terms]). 2) All Fields] AND (impact [All Fields] AND HPV [All Fields]) AND ("vaccines"[MeSH Terms] OR "vaccines"[All Fields]). 3) ((impact[All Fields] OR effectiveness[All Fields]) AND (HPV[All Fields] AND ("vaccination"[MeSH Terms] OR "vaccination"[All Fields]))) AND (("epidemiology"[Subheading] OR "epidemiology"[All Fields] OR "prevalence"[All Fields] OR "prevalence"[MeSH Terms]) OR reduction[All Fields]) AND ("neoplasms"[MeSH Terms] OR "neoplasms"[All Fields] OR "neoplasia"[All Fields]) AND ("2005/08/08"[PDat] : "2015/08/05"[PDat] AND "humans"[MeSH Terms]). 4) ((impact[All Fields] OR effectiveness[All Fields]) AND (HPV[All Fields] AND ("vaccination"[MeSH Terms] OR "vaccination"[All Fields]))) AND (("epidemiology"[Subheading] OR "epidemiology"[All Fields] OR "prevalence"[All Fields] OR "prevalence"[MeSH Terms]) OR reduction[All Fields]) AND (("neck"[MeSH Terms] OR "neck"[All Fields] OR "cervical"[All Fields]) AND ("neoplasms"[MeSH Terms] OR "neoplasms"[All Fields] OR "neoplasia"[All Fields])) AND ("condylomata acuminata"[MeSH Terms] OR ("condylomata"[All Fields] AND "acuminata"[All Fields]) OR "condylomata acuminata"[All Fields] OR ("genital"[All Fields] AND "warts"[All Fields]) OR "genital warts"[All Fields]) AND ("2005/08/08"[PDat] : "2015/08/05"[PDat] AND "humans"[MeSH Terms] 5) (“HPV vaccination” OR the subject heading “Papillomavirus vaccines”) AND ([the subject heading “cervical intraepithelial neoplasia” OR “CIN”] OR ‘impact’) 6) “HPV vaccination” AND (“genital warts” OR“condylomata acuminata” 7) Human papillomavirus vaccines” and (“prevalence” or “impact” or“effectiveness” or “ decline” or “reduction” “or fall” 8.6. Evaluación de sesgo: Se utilizará la metodología STROBE (STrenghtening the Reporting of Observational studies in Epidemiology), específicamente es una lista de comprobación de 22 puntos, para la evaluación de 3 diseños epidemiológicos principales (estudios de cohortes, estudios de casos y controles, y estudios transversales), organizados según la estructura Título y Resumen, Introducción, Método, Resultados y Discusión. Se trata de una lista de comprobación para aumentar la calidad de la publicación de los informes de los estudios 36 epidemiológicos (generalmente artículos originales) y, por ende, valorar la calidad o hacer una lectura crítica de este tipo de publicaciones. Teniendo en cuenta que no se encontró en la literatura una metodología para evaluar estudios ecológicos se utilizará STROBE utilizando como denominador los puntos que son aplicables a este tipo de estudios. 37 9. Recolección, procesamiento y análisis de la información Revisión de literatura en bases de datos medline, embase, lilac, pubmed, triptadatabase y páginas oficiales ministerios de salud, OMS , OPS, UNICEF Actualización estado del arte de la introducción de la vacuna selección de articulos para lectura completa relacionados con el impacto Lectura completa articulos y selección de acuerdo a criterios de inclusión Sistematización de la evidencia en base de datos Evaluación de la calidad de la literatura aplicando metodología STROBE Discusión, conclusiones, recomendaciones 38 10. Aspectos éticos El trabajo de investigación no se llevará a cabo con seres humanos, ni animales, por lo tanto no implica ningún tipo de riesgo. Articulo 11 resolución 8430 de 1993 Articulo 11 Investigación sin riesgo: Son estudios que emplean técnicas y métodos de investigación documental retrospectivos y aquellos en los que no se realiza ninguna intervención o modificación intencionada de las variables biológicas, fisiológicas, sicológicas o sociales de los individuos que participan en el estudio, entre los que se consideran: revisión de historias clínicas, entrevistas, cuestionarios y otros en los que no se le identifique ni se traten aspectos sensitivos de su conducta. 39 11. Resultados 11.1. Introducción de las vacunas contra el VPH en los Programas Nacionales de inmunización-PNI Se realizó la búsqueda en bases de datos PUBMED, EMBASE, BVS, OMS-OPS con el fin de identificar artículos o documentos que presentaran el estado del artede la introducción de las vacunas contra el VPH actualmente aprobadas para la comercialización en los programas nacionales de vacunación. Se idéntico un artículo publicado en la revista VACCINE denominado “Introducción de la vacuna Virus del Papiloma Humano-primeros cinco años” publicado en el año 2012 (31), según ésta publicación 39 países habían introducido la vacuna en sus esquemas nacionales a 2011, por otra parte en la página de la OMS se identificó un mapa con corte de la información a marzo 2015 en donde se encuentra que 63 países han introducido alguna o ambas vacunas contra el VPH. Figura 5. Países con vacunas de VPH en los programas de Inmunización Nacional Fuente: Organización Mundial de la Salud /Organización Panamericana de la Salud Marzo de 2015 Teniendo en cuenta la información anterior y con el fin de conocer variables como año de introducción de las vacunas, edad, coberturas alcanzadas y si los países están o no 40 realizando actividades para el monitoreo del impacto de las mismas fue necesario consultar en las páginas de salud oficiales de los países y en otras fuentes como el centro de información de VPH de la OMS, UNICEF, OPS en donde se obtuvo la siguiente información. Tabla 4. Número de países que han introducido las vacunas contra el VHP al PNI vs año de introducción Año de introducción N° de paises con la vacuna en los PNI 2006 2 2007 6 2008 12 2009 9 2010 7 2011 9 2012 5 2013 6 2014 3 2015 1 SIN DATO FECHA 3 TOTAL 63 Fuente: Construido a partir de la información extraída de fuentes oficiales consultadas en octubre de 2015. Tabla 5. Número de países por región que han introducido las vacunas contra el VHP al PNI Region Total paises por region Paises que han introducido % Americas 35 17 48,6 Europa 53 27 50,9 Sudeste asiatico 11 3 27,3 Mediterraneo oriental 22 1 4,5 Pacifico Occidental 27 10 37,0 Africa 46 5 10,9 Total 194 63 32,5 Fuente: Construido a partir de la información extraída de fuentes oficiales consultadas en octubre de 2015. Como se observa en la tabla anterior la región de Europa y las Américas son las regiones en donde más países han introducido la vacuna contra el VPH al programa nacional. 41 En cuanto al tipo de vacuna utilizada se encontró información para el 68.3% de los países. Ver figura 6. Figura 6. Tipo de vacuna contra el VPH utilizada en los PNI- corte a octubre de 2015 36,5 12,7 19,0 31,7 0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 Gardasil Cervarix Ambas Sin dato Fuente: Construido a partir de la información extraída de fuentes oficiales consultadas en octubre de 2015. La edad de aplicación oscila entre los 9 y los 26 años, el 46% (29/63) países aplicaron a grupos catch up en edades que oscilan entre los 10 y 45 años. El esquema aplicado en el 79.3% (50) de los países es de tres dosis, en el 14,2% (9/63) se aplica un esquema de dos dosis, y en el 4,7%( 3/63) no se encontró información relacionada con el esquema. Con respecto a las coberturas de vacunación alcanzadas para VPH, únicamente se encontró información en el 49.2%(31/63) de los países y en el 51.6% de ellos la información corresponde al año 2013 o 2014, la información de los países restantes oscila entre el 2010 y el 2012. Ver tabla 6. La cobertura más alta reportada fue en Malasia que pertenece a la región del pacifico accidental (94,3% para el año 2013). Por otra parte para la región de las Américas de los 7 países con información, Colombia tiene la más baja cobertura reportada (30% para el 2014), es importante mencionar que las coberturas reportadas por Colombia no corresponden al esquema completo con tres dosis sino al cumplimiento de las segundas dosis. 42 Tabla 6. Número de países con información de coberturas reportadas de la vacuna contra el VHP vs cobertura mínima y máxima reportada. Region Paises que han introducido Con información de cobertura coberturas minima cobertura maxima Americas 17 7 30% 86% Europa 27 14 25% 86% Sudeste asiatico 3 1 90% Mediterraneo oriental 1 1 59% Pacifico Occidental 10 5 17,80% 94,30% Africa 5 3 93% 93,50% Total 63 31 Fuente: Construido a partir de la información extraída de fuentes oficiales consultadas en octubre de 2015. En cuanto a las actividades relacionadas con el monitoreo del impacto de la vacuna solo se encontró información en las páginas de salud de Australia y Nueva Zelanda, dicha información corresponde a artículos publicados o no publicados que fueron también encontrados en las bases de datos y que fueron incluidos para lectura completa posteriormente. Para conocer la información encontrada de la introducción de la vacuna por país ver anexo 1. 11.2. Evidencia del impacto de la vacuna contra el VPH Se realizó la búsqueda en las bases de datos PUBMED, GIFT, TRIPTADATABASE, EMBASE/MEDLINE, COCHRAINE, LILACS/ BVS hasta el 30 de julio de 2015, con restricción al idioma inglés y español y en periodo de 2008 a 2015. La búsqueda arrojó un total de 1131 artículos relacionados, de los cuales 954 fueron excluidos por título, 43 por estar repetidos en las diferentes bases de datos y 107 posterior a la lectura del abstract quedando un total de 27 artículos para lectura completa que cumplieron el criterio de inclusión, posteriormente se encontraron 3 artículos en formato bola de nieve. Ver tabla 7. La búsqueda en COCHRAINE y BVS no arrojó ninguna publicación con criterio de inclusión. Ver tabla 8 43 Tabla 7. Relación de artículos encontrados en la búsqueda electrónica Tabla 8. Relación de artículos encontrados por base de datos Base de datos consultada Total de articulos encontrados Total artículos lectura completa GIFT 24 13 PUBMED 587 10 TRIPTADATABASE 367 3 EMBASE 118 1 LILACS 9 0 COCRHAINE 26 0 TOTAL 1131 27 A continuación se describen los motivos de exclusión en la lectura de los resúmenes de las publicaciones: Tabla 9. Tabla 9. Motivos de exclusión por abstract Revisión sistematica 10 Modelos matematicos 50 Prevalencia -linea de base 20 Comparar metodos de diagnostico 5 Comentario editorial 5 Estudio de eficacia 10 costoefectividad 6 Revisión sistemas de monitoreo 1 TOTAL 107 MOTIVOS DE EXCLUSION POR ABSTRAC T Total de articulos encontrados bases de datos 1131 Total de articulos excluidos por titulo 954 Total de articulos repetidos 43 Total de articulos excluidos por abstract 107 Total de articulos para lectura completa 27 ARTICULOS BUSQUEDA ELECTRONICA 44 La relacion de articulos por año de publicacion, autor y revista se presentan en el anexo 2. Se realizó la sistematización de las 30 publicaciones que fueron leídas de forma completa en una base de datos con las siguientes variables: Nombre del artículo, país, diseño del estudio, objetivo del estudio, variables de exposición, variables de desenlace, población estudiada, periodo estudiado, fuentes de información, pruebas de laboratorio, número de observaciones, vacuna evaluada, metodología empleada para recolección y análisis de la información, principales resultados, fuente de financiación, tiempo entre la introducción de la vacuna y la evaluación realizada, tipo de evaluación de impacto según criterios de la OMS y el porcentaje de cumplimiento de la metodología STROBE. Ver anexo 3. A continuación se presentará un análisis descriptivo de las publicaciones teniendo en cuenta las variables seleccionadas en la sistematización. Se realizó la lectura completa de 30 publicaciones que inicialmente cumplían criterios de inclusión por título y abstract, dos fueron excluidas una de Italia por ser predicciones basadas en los resultados de ensayos clínicos y una de Suecia
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