Parcial II de Biologia-17-35

Vista previa del material en texto

Ciclo Celular
Es un conjunto ordenado de sucesos que conducen al crecimiento de la célula y la división en dos células
hijas. Todas las células se originan únicamente de otra célula existente con aterioridad. Las células que se
encuentran en el ciclo celular se denominan Proliferantes, y las que se encuentran en G0 se llaman
Quiescentes. El ciclo celular se inicia en el instante que aparece una célula nueva, descendiente de otra que
se divide y termina en el momento en que dicha célula, por división subsiguiente, origina dos nuevas células
hijas.
Funciones
● Homeostasis tisular → Reemplazar tejidos rotos
● Desarrollo prenatal o embrionario
● Crecimiento
● Mantenimiento en la edad adulta
INTERFASE
G0
● No pasa nada
● Las células están en reposo
● ALgunas células como las neuronas permanecen ahí para siempre
G1 (GAP 1)
● Síntesis de proteínas y crecimiento
● La célula adquiere o sintetiza los elementos necesarios para la división
● Duración variable
● Punto de revisión (al final) G1 que puede detener el ciclo G0
● Se comienzan a duplicar los centrosomas: los centriolos del diplosoma se separan y cerca de c/u
aparece un procentriolo, y se coloca perpendicular el centriolo.
● Es importante, ya que la célula es sensible a las señales internas y externas que le ayudan a decidir si
debe o no dividirse
S (Síntesis)
● Los procentriolos crecen
● La célula crece hasta alcanzar el tamaño adecuado y recibe las señales necesarias
● Replicación de ADN. La célula madre debe hacer una copia de cada cromosoma antes de la mitosis,
de forma que las dos células hijas reciban completa la información.
● Tras la duplicación del ADN, cada cromosoma consistirá en dos copias idénticas de la misma hebra
de ADN, llamadas cromátidas hermanas,2 unidas entre sí por una región del cromosoma llamada
centrómero
● Síntesis de histonas
Duplicación/ Replicación del ADN
● Es un proceso anabólico
● Permite al ADN duplicarse (sintetizar una copia idéntica) para que de una molécula de ADN única, se
obtengan más réplicas de la primera y la última.
2 Cada cromátida hermana no se considera en esa situación un cromosoma en sí mismo, sino parte de un cromosoma que
provisionalmente consta de dos cromátidas
● Se produce de acuerdo a un mecanismo semiconservador, lo que indica que los dos polímeros
complementarios del ADN original, al separarse, sirven de molde cada una para la síntesis de una
nueva cadena complementaria de la ceda molde, de forma que cada nueva doble hélice contenga na
del ADN original
● Fases
○ Iniciación: Comienza en sitios específicos del ADN conocidos como Origen de replicación,
que son los puntos fijos donde se lleva a cabo la replicación, que avanza de forma secuencial
formando estructuras con forma de horquilla.
○ Elongación: La primasa sintetiza un cebador en cada hebra conductora de la burbuja de
replicación. El ADN polimerasa comienza a sintetizar un fragmento de ADN por el extremo 3’
de cada nuevo cebador. La primasa sintetiza un nuevo cebador desde cada hebra retardada
y el ADN polimerasa comienza a sintetizar un fragmento de ADN a partir del nuevo cebador.
Se forma un fragmento de Okasaki. Cuando la ADN polimerasa llega al cebador de ARN lo
elimina, los reemplaza por ADN y la ligasa une los fragmentos de ADN
● Características
○ Semiconservadora: Cada molécula de ADN nueva contiene una hélice de ADN original
○ Bidireccional: A Partir de un punto dado, la duplicación progresa en dos direcciones
○ Sentido 5’ → 3’: La replicación avanza adicionando mononucleótidos en esa dirección
○ Semidiscontinua: En una de las hebras (hebra constructora) se sintetizan filamentos
bastante grandes y de forma continua, mientras que en la otra (hebra retardada) la síntesis
es discontinua ya que se van sintetizando fragmentos pequeño que se disponen de manera
separada
● Enzimas
○ Topoisomerasa: Desenrollan y enrollan el ADN
○ Helicasa: Rompe los puentes de hidrógeno , separa la doble cadena
○ ADN Polimerasa III: Coloca los nucleótidos de ADN, reconocimiento y corrección de
ensamblaje
○ ADN Primasa: Coloca fragmentos cortos de ARN en los fragmentos de Okasaki de la hebra
retardada
○ ADN Ligasa: Liga los fragmentos de Okasaki
○ ADN Polimerasa I: Función exonucleasa, retira los fragmentos cortos de ARN y los reemplaza
por ADN
○ ADN Polimerasa II: Rellena brechas y facilita las síntesis de ADN dirigida por plantillas
dañadas
G2 (GAP 2)
● La célula completa su crecimiento
● Transcripción y traducción
● Proteínas implicadas en la división (tubulina)
● Los procentriolos siguen creciendo hasta obtener su tamaño final en la profase, y se forman los dos
centrosomas ubicados en el medio de su matriz centrosomica, proveniente de la matriz centrosomica
original que tmb se duplicó
Mitosis
Es la división celular en la cual una célula diploide3 (2n) da origen a dos células hijas diploides genéticamente
idénticas entre ellas y a la madre. Consiste en el reparto equitativo del material hereditario (ADN)
característico. Este tipo de división ocurre en las células somáticas y normalmente concluye con la formación
de dos núcleos (cariocinesis), seguido de otro proceso independiente de la mitosis que consiste en la
separación del citoplasma (citocinesis), para formar dos células hijas. Presentan las etapas: profase,
metafase, anafase y telofase. Su finalidad es tener dos células hijas idénticas y su importancia biológica es el
crecimiento, la renovación y reparación
Profase
● La cromatina empieza a condensarse en el cromosoma. Al principio se distingue a la cromatina y no
al cromosoma condensado, hasta que la misma empieza a enrollarse. El cromosoma esta en estado
doble es decir son dos cromátidas hermanas unidas por el centrómero4
● Las cromátidas que se forman son gruesas y cortas
● Los centrómeros se vuelven visibles debido a que se les asocian dos placas proteicas llamadas
cinetocoros5, que dan hacia los lados externos de las cromátidas.
● Los cromosomas se desplazan a la envoltura nuclear, dejando un espacio vacío en el centro del
núcleo. Y luego se produce la desintegración de la misma
● El nucleolo se reduce hasta que desaparece. A su vez, el citoplasma se desintegra y las organelas se
hacen más pequeñas
● Se comienza a formar el huso mitótico, que es un conjunto de microtúbulos que se dirigen a polos
opuestos de la célula.
● Los centrosomas arriban a los polos de la célula y las fibras del huso invaden el área que ocupaba el
núcleo
● Hay 3 tipos de fibras importantes del huso
○ Cinetocóricas: Son fibras del huso que se conectan con el cinetocoro del cromosoma. Se
conectan desde ambos lados del huso, y lo mantienen en el plano ecuatorial
○ Polares: Conectan los dos polos del huso
○ Aster: Son cortas e irradian en todas direcciones con sus extremos libres
Metafase
● Los 46 cromosomas dobles llegan a su mayor estado de condensación. Se encuentran en el ecuador
y cada cinetocoro apunta a un polo opuesto del huso
● La envoltura nuclear desaparece
● El huso mitótico se encuentra perfectamente formado
Anafase
● Se dividen los centrómeros de los cromosomas, es casi simultáneo en todos los cromosomas
● Las cromátidas se separan y comienzan a migrar hacia los polos, llevadas por las fibras cinetocóricas
● Los cromosomas suelen adoptar una forma de V
● Los polos del huso se distancian aún más, de forma que las fibras polares crecen
5 Son los sitios de implantación de los microtúbulos, ubicados en los extremos del centrómero. Es donde las fibras del
huso se conectan al cromosoma. Son estructuras trilaminares compuestas por dos capas densas y una intermedia un
50% más delgada. Su cara externa es convexa, pero su cara interna (la cual esta en contacto con la cromatina del
centrómero, que entra en contacto con el cinetocoro y lo mantiene fijo) es plana
4 Segmento más estrecho del cromosoma, que une las cromátidas hermanas a través de cohesinas. Contiene ADN
repetitivo satélite y que se halla en una zona de heterocromatina constitutiva
3Tienen un número doble de cromosomas, es decir, poseen dos series de cromosomas. Lascélulas somáticas del ser
humano contienen 46 (23×2) cromosomas; ese es su número diploide.
● Se mantiene el huso mitótico, pero con forma ovoide, ya no es circular
● Comienza la citocinesis
Telofase
● Los cromosomas simples llegan a los polos y se desaparecen las fibras cinetocóricas
● La célula se alarga un poco más, al igual que el huso mitótico
● Los cromosomas empiezan a desarrollarse, es decir a descondensarse, y se convierten en cromatina
desarrollada.
● Las rodea el RE y nuevamente se forma la envoltura nuclear, definiendo dos núcleos hijos con sus
respectivos nucleolos
● Comienza a desintegrarse el huso mitótico
Meiosis
Es el tipo de división celular que ocurre en las células haploides6 (n), es decir en las gónadas. Mediante la
meiosis se obtienen células especializadas (sexuales) para intervenir en la reproducción sexual. Es un tipo
especial de división celular exclusiva de los organismos que se reproducen sexualmente. Los procesos que
llevan a la producción de gametos son la espermatogénesis y la ovogénesis, y tiene lugar en las gónadas. Las
divisiones meióticas comienzan después de varias divisiones mitóticas de los espermatogonto y los
ovogonios (células germinales menos diferenciadas del testiculo y el ovario). Luego de que terminan las
divisiones mitóticas, parte de los espermatogonios y los ovogonios se diferencian en espermatocitos I y
ovocitos I, y comienza la meiosis I. Como corolario de la primera división meiótica se generan los
espermatocitos II y los ovocitos II.
Finalmente, la segunda división meiótica culmina con la formación de las espermátides y el óvulo. Los
espermátidas se convierten en espermatozoides pero los ovocitos II no sufren ningún cambio para
convertirse en óvulos (porque ya lo son)
Meiosis I
Profase I
● Muy larga
● Los cromosomas se aparean y recombinan para intercambiar material genético
● Preleptonema
○ Los cromosomas son muy delgados y difíciles de observar
● Leptonema
○ El núcleo aumenta su tamaño
○ Los cromosomas se vuelven visibles. A pesar de haberse duplicado su ADN (y contener 2
cromátidas cada uno) parece un cromosoma simple
○ La mayoría de los cromosomas se doblan y sus telómeros se fijan en un área circunscripta de
la envoltura nuclear cercana al centrosoma
6 Célula haploide: es aquella que contiene un solo juego de cromosomas o la mitad (n, haploide) del número normal de
cromosomas que en células diploides (2n, diploide).1 Las células reproductoras, contienen un solo juego de cromosomas,
mientras que el resto de las células de un organismo superior suelen tener dos juegos de ellos. Cuando los gametos se
unen durante la fecundación, el huevo fecundado contiene un número normal de cromosomas (2n)
● Cigonema
○ Los cromosomas homólogos se alinean entre sí mediante el apareamiento o sinapsis
○ El apareamiento constituye la formación de una estructura compleja llamada complejo
sinaptonémico7 (CS). Esta formado por dos componentes laterales y uno central. Los
laterales se desarrollan al final del leptonema y el central durante el cigonema. Sobre lo
laterales se aplican las cromátidas hermanas de cada cromosoma homólogo
○ Si bien proceso puede comenzar en cualquier lugar de los cromosomas, es muy preciso y
exacto, ya que punto por punto en los cromosomas homólogos
○ Los cromosomas quedan a una distancia de 200 nm, ocupada por el complejo
sinaptonémico, donde se encontrarán para el crossing over.
○ El CS, al igual que los telómeros, se fija a la envoltura nuclear y aparecen los engrosamientos
llamados placas de fijación.
● Paquinema
○ Los cromosomas se acortan y el apareamiento de los cromosomas homólogos se completa
○ Lo más importante es el crossing over, la recombinación genética entre las cromátidas
homólogas mediante el intercambio de segmentos de ADN. Se producen cortes en en las
dos cromátidas surgidos por el cruce y el empalme de los segmentos que se intercambia
○ Cada uno de los 23 pares de cromosomas se considera bivalente porque cada una de las
unidades visibles se compone de dos cromosomas independientes íntimamente apareados.
Cada conjunto esta integrado por cuatro cromátidas, por lo que también se lo llama tétrada
○ Cada cromosoma tiene un centrómero, por lo que hay dos, y cada centrómero tiene dos
cinetocoros, pero en la meiosis I actúan como uno
○ En el CS aparece una sucesión de nódulos denominados nódulos de recombinación. Su
número y localización depende de los sitios de recombinación genética, ya que están
relacionados aparentemente
○ Para que suceda la recombinación las moléculas de ADN deben estar a una distancia de 1 nm
en el componente central de CS.
● Diplonema
○ Los cromosomas homólogos comienzan a separarse, de modo que las cromátidas de
tétrada se vuelven visibles y el complejo sinaptonémico se desintegra
○ Las cromátidas homólogas permanecen unidas en los puntos donde ocurrió el intercambio
entico, llamados quiasmas. El número de quiasmas es variable, y por lo general coincide con
la cantidad de nódulos de recombinación
○ Diversos sectores de la cromatina experimenta un fuerte desenrollamiento
○ En la mujer este es un periodo extraordinariamente largo. Todos los ovocitos I arriban a esta
fase del ciclo celular antes del séptimo mes de gestación y permanecen así hasta la
pubertad
● Diacinesis
○ La condensación de la cromatina vuelve a acentuarse
○ Las tétradas se distribuyen homogéneamente por todo el núcleo y el nucleolo desaparece
Prometafase I
● La condensación de los cromosomas alcanzan su grado máximo
● La carioteca o envoltura nuclear desaparece
7El CS ayuda a que la recombinación sea exitosa, debe considerarse un armazón proteico que se construye para que se
produzca el alineamiento y la recombinación de los homólogos. Mantiene a los cromosomas homólogos unidos y
alineados el uno con el otro para la formación de los quiasmas en la recombinación. Tiene forma de escalera, separada
equitativamente por un componente central, todos los componentes, tantos los transversales como los laterales
contienen proteínas fibrilares
● Los microtúbulos del huso meiótico se conectan con los cinetocoros, las fibras del huso se conectan
a ambos cinetocoros hermanos
Metafase I
● Los bivalentes se disponen en el plano ecuatorial de la célula
● Los cinetocoros de cada cromosoma homólogo miran hacia un mismo polo, porque funcionan como
una unidad
● Los bivalentes continúan exhibiendo sus quiasmas. Cuando los cromosomas son cortos, los quiasmas
se localizan en los extremos de los homólogos (quiasmas terminales), cuando son largos, están en
varios puntos a lo largo de los ejes cromosómicos (quiasmas intersticiales)
Anafase I
● Los cinetocoros opuestos son traccionados hacia los respectivos polos, de modo que los homólogos
de cada bivalente se separan entre sí y se movilizan en oposiciones diferentes
● Al separarse por completo, en las células hijas las dos cromátidas de cada cromosoma son mixtas, ya
que son una mezcla de partes del cromosoma materno y partes del cromosoma paterno
Telofase I
● Los grupos cromosómicos haploides llegan a sus respectivos polos y en torno a ellos se constituyen
(o no) las envolturas nucleares
Entre las divisiones meióticas existe una pequeña interfase. La telofase I es seguida por la partición del
citoplasma, y las dos células hijas pasan por un corto periodo de interfase en el que no hay replicación del
ADN. Las células hijas derivadas de la meiosis I poseen un número haploide de cromosomas, cada uno
compuesto por cromátidas hermanas.
En el varón el resultado de la meiosis I son dos células hijas iguales denominadas espermatocitos II. En
cambio en la mujer, debido a que el reparto del citoplasma del ovocito es desigual, se forman el ovocito II,
que es grande, y el primer cuerpo polar, que es pequeño y desaparece. Los espermatocitos II y el ovocito II
comienzan la meiosis II
Meiosis II
Profase II
● Muy corto
● Reaparición de las fibras del huso meiótico
● Desaparición de la envoltura nuclear
Metafase II
● Los cromosomas se colocan en el plano ecuatorial
● Las fibrasdel huso se conectan a los cinetocoros, que ya funcionan independientemente y se
enlazan a polos opuestos
Anafase II
● El centrómero se divide
● Las cromátidas hermanas se separan y son llevadas hacia polos opuestos
Telofase II
● Cada polo recibe un juegi haploide de cromátidas, que pasan a llamarse cromosomas
● Se forma una nueva envoltura nuclear para cada célula hija
En el varón el resultado de la meiosis II es la formación de dos células iguales (espermátides) que al cabo de
un tiempo se diferencian en espermatozoides. En cambio, en la mujer, el reparto del citoplasma es desigual,
por lo que se forma un sólo óvulo, que es grande, y un segundo cuerpo polar, que es muy pequeño y
desaparece. La meiosis forma 4 espermatozoides a partir de cada espermatocito I y un sólo óvulo a partir de
cada ovocito
Regulación del Ciclo celular
Proceso realizado por un conjunto de proteínas que inducen y coordinan la duplicación del ADN y la división
celular. Esta finamente regulado ya que su descontrol puede generar patologías. Estas moléculas forman
complejos (SPF y MPF) que regulan los acontecimientos que ocurren durante la división celular
● Ciclinas → Pasan por un ciclo de síntesis y degradación en el ciclo celular. EJEMPLOS G1 y M
● Quinasas → Fosforilan aminoácidos específicos, pero necesitan estar con una ciclina. EJEMPLOS
Cdk2 y Cdc2.
● Inhibidores de ciclinas → Son proteínas inhibidoras. EJEMPLO Inhibidores de cdks e inhibidores de
factores de transcripción dependientes del factor P53, Rb, p16, p21, p27
El sistema de control del ciclo consiste en la interpretación de señales intra y extracelulares. Los puntos de
control permiten o restringen la continuidad del ciclo
● Punto de restricción → Casi al final de G1, es
controlado por factores provenientes del medio y
depende de la capacidad de inducción para que la
célula se comprometa a terminarlo. Empieza en el
momento en que la célula decide empezar a dividirse,
en el punto de arranque. Regula en este momento la
ciclina G1, que va aumentando periódicamente su
concentración
○ cdk4, cdk6 (fosforilan la Rb) y ciclina D
permiten liberar el factor de transcripción E2F
de la proteína Rb. El E2F estimula la
producción de cdks y ciclinas necesarias para
pasar a S, favorece la producción de
proteínas para la síntesis del ADN. La proteína Rb inhibe la proliferación celular cuando esta
desfosforilada, pero durante esta parte esta fosforilada por la presencia de cdks y ciclinas
que luego se degradan y desfosforila a la Rb, o sea, la activan
○ Vigilado por las proteínas p16 y p27
● Punto de control (G1) → Revisa las condiciones del
medio buscando factores externos que induzcan el
progreso celular (ciclinas y cdks), revisa que la célula
haya crecido lo suficiente y que tenga los recursos
necesarios para la división, y controla que el ADN
esté intacto. La ciclina G1, la cdc2 y cdk2 se unen
para formar el complejo SPF8 o factor promotor de
fase S. Forma un pico y desciende paulatinamente
○ cdk2 y ciclina E → Mantienen inactivo al Rb y
favorecen la acción de E2F para que estén
listas las enzimas necesarias para la síntesis
de ADN y la formación del complejo SFP (G1
+ )
○ Proteínas de restricción → p53 (unida a la mdm2) y p21, se fijan que este bien el ADN sino
detienen el proceso
● Punto de control (G2 final) → Se fijan que se haya duplicado bien el ADN, sin errores, y si el medio
extracelular es el adecuado. Poca concentración de ciclina G1, aumento progresivo de ciclina M
○ cdk1 y ciclina A y B → Factor promotor de la mitosis
○ Proteínas de restricción → p53 detecta errores en el ADN y p21 inhibición del complejo
cdk-ciclina
● Punto de control (M) → Revisa que los cromosomas están unidos al huso, y si los cromosomas se
dividieron bien. La ciclina M, la cdc2 y cdk2 se unen para formar el complejo MPF9 o factor promotor
de fase M. Luego del periodo M desciende hasta ser nulo
○ Complejo APC → degrada ciclinas M y las cohesinas que unen a las cromátidas entre sí. Una
señal negativa bloquea las proteínas encargadas de la separación de las cromátidas
hermanas, por ejemplo la securina que activa la separasa
La concentración de cdc2 y cdk2 no varía en ninguna parte, solo varía la concentración de ciclinas
Si hay ADN dañado se llama a la proteína P53 que induce la expresión de los genes de las proteínas P16 y
P21, que bloquean los complejos cdk-ciclina y las células quedan en G1. Si el ADN no se repara se activa de
nuevo la P53 y la célula entra en apoptosis
Apoptosis
Es un fenómeno ordenado donde el contenido celular se empaca en pequeños paquetes membranosos y se
elimina por fagocitosis sin que exista proceso inflamatorio, sino encogimiento celular. Es activa o
genéticamente programada. Se desencadenan por la activación de proteasas citosólicas llamadas caspasas.
La célula se suicida, ella reduce su citoplasma y fragmenta su material genético, pero la membrana se
mantiene hasta el final. Se produce en pequeños grupos de células y no se degrada la membrana
Función
● Elimina células
○ Innecesarias
9 Desensambla la red de microfilamentos y microtúbulos del citoesqueleto para formar el huso, desintegra la membrana
nuclear que se repliega en el retículo endoplasmático, e inicia la condensación de la cromatina al asociarse la H1 con el
ADN
8 Induce la apertura de los orígenes de replicación (catalizan el inicio), activa las ADN polimerasas y helicasas, y el
complejo OCR impide la replicación del ADN durante G2
○ Infectadas
○ potencialmente cancerosas
○ Envejecidas o dañadas
○ Autorreactivas (linfocitos)
● Desarrollo fisiológico
○ Formación de dedos, conductos y orificios
○ Renovamiento de microvellosidades
○ Renovación de la piel
○ Formación de conexiones apropiadas entre neuronas
Tiempos
● G1 → Se fija que el ADN no tenga mutaciones
● G2 → Número correcto de copias y sin mutaciones
Caspasas
Ante señales negativas, proenzimas llamadas procaspasa se convierten en caspasas que desencadenan la
cascada proteolítica, degradación de otras proteínas. Las caspasas pueden ser iniciadoras (2, 8, 9 y 10) o
ejecutoras (3, 6 y 7).
Función
● Desintegración del citoesqueleto
● Separación de la célula de sus vecinas y de la matriz volviéndose esférica
● Disminución del tamaño de la célula y sus organelos, porque altera la permeabilidad de sus
membranas
● Disociación de los laminofilamentos con desintegración de la membrana nuclear
● Fragmentación del ADN
● Formación de protrusiones en la superficie de la célula
● Exposición del lípido fosfatidilserina en la cara externa de la membrana plasmática (por lo general
esta en la cara interna pero en la apoptosis se trasloca)
● Formación de los cuerpos apoptóticos
● Fagocitosis de los cuerpos apoptóticos
Activación
● Vía intrínseca → Se desencadena por la inactivación de proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2.
Es desencadenada por daños celulares que producen la liberación del citocromo C de las
mitocondrias y la activación de la caspasa 9. Ante la presencia de un factor trófico, la Bcl Se une a un
receptor que en su lado citoplasmático genera reacciones que activan a la quinasa B que atrapa a la
proteína Bad que es proapoptótica y se une a la proteína 14.3.3 inactivandola.
○ Ausencia de factores tróficos (IL2, eritropoyetina y somatotrofina) → No hay factores de
supervivencia. Ante la ausencia de un factor trófico la proteína Bad se activa y se une a la
bcl2, inactivando, lo que le permite liberar citocromo C de la mitocondria al citosol que luego
activa caspasas y endonucleasas
○ Mutaciones del ADN (rayos X o UV, agua, etc) → debido al envejecimiento celular, fallas,
mutaciones y acumulación de peróxido de hidrógeno . La p53 detiene el ciclo celular en la
fase G1 para intentar reparar los daños. Pero si no se reparan la muerte. La p53 inactiva la bcl
2 y pasa lo del citocromo C
● Vía extrínseca → Se desencadena por señales desde exterior y de células vecinas. Dada algunas
respuestas inmunológicas en las membranas de células infectadas, cancerosas y en linfocitos T
específicos aparecen receptores especiales(FAS y TNFr) cuya activación conducen a una apoptosis
rápida, tienen en su lado citosólico una secuencia de aminoácidos llamada dominio de muerte que
induce a la activación de caspasas. Estos receptores se unen a proteínas Fas L y TNF (factor de
necrosis tumoral) activando a la procaspasa 8, no desencadena la necrosis sino apoptosis. El TNF es
secretado por macrofagos y linfocitos T en células vecinas. El TNF permite que 3 unidades del TNFr
se unan trimerizandose, y esto genera que se unan células adaptadoras que desdoblan a las
procaspasa en caspasas. El Fas L no se secreta, sino que esta en la membrana de los linfocitos t
citotóxicos y naturales killers, por lo que necesitan el contacto directo, al hacerlo se produce una
apoptosis más rápida y directa.
Biología tumoral
Tumor
Es una masa de células anormales que crecen descontroladamente es una transformación genética y
fenotípica de la célula normal que se caracteriza fundamentalmente por la pérdida del control del
crecimiento celular. Pueden ser benignos o malignos
El cáncer surge por la acumulación de mutaciones en el ADN, es un proceso largo y que necesita de muchos
cambios como eliminar cadherinas, o p53, etc. También se puede dar por cambios epigenéticos, que
consiste en una alteración en la secuencia del ADN, implica una modificación en la pauta de la expresión
(encendido o apagado), pero no hay cambios en la secuencia del gen. La inactivación de un gen puede ser
crítica en el desarrollo del cáncer si intervienen en el ciclo celular o la apoptosis
● Inactivación genética de un gen → Cambios en la secuencia de de ADN
● Inactivación epigenética de un gen → Empaqueta el ADN como heterocromática (no se van a
traducir más)
● Inactivación epigenética de un gen II → Metilación (se apaga) el ADN
Agentes involucrados
Iniciadores → Factor cancerígeno que produce una mutación genética latente
Promotor → Factor que estimula la proliferación celular, pero no surgen de una mutación
1) Un gen crítico se muta y mediante diferentes procesos seguidos y continuos se favorece y propaga
el error, lo que lleva al cáncer. Esta mutación puede heredarse
2) Es lo mismo que el otro, solo que hay un tiempo entre el iniciador, que queda latente, y los
promotores pero el resto es lo mismo
3) Los promotores actúan antes y recién el iniciador, si no se divide y prolifera esa mutación, no hay
cáncer
4) Las divisiones son pocas y muy espaciadas lo que le da tiempo al cuerpo de poder protegerse.
Además son pocas las células mutadas por lo que no genera cáncer
5) Acumulacion de muchas iinicadores y muchas mutaciones que a la larga afectan al ciclo celular
Agentes cancerígenos
● Físicos → Producen rotura en el ADN, ejemplos, radiaciones
● Químico → Producen cambios en la secuencia de nucleótidos. Ejemplos: Benzo (A) pireno
(iniciador), ésteres de forbol (promotor), pesticidas
● Biológicos → Virus (HIV, HPV), pueden afectar el control del ciclo celular. Algunos parásitos e
infecciones crónicas pueden favorecer su generación.
● Agentes ambientales y estilo de vida → Dieta, obesidad, alcohol, fumar, estrés
Clasificación
● Carcinomas → Células epiteliales
● Sarcomas → Tejido conectivo o muscular
● Linfomas y Leucemias → Tejido hematopoyético
● Benigno → Adenoma, adenoma, fibroma
● Maligno → Adenocarcinoma, osteosarcoma, fibrosarcoma
Cáncer de útero
Hay algunas células de útero que están indiferenciadas porque tienen el núcleo más grande y su ADN menos
condensado, por lo general es una capa fina pegada a la lámina basal que esta unido al tejido conjuntivo que
se encarga de nutrirla. Pero si estas células se empiezan a multiplicar hasta que todas o la mayoría de las
células tienen núcleos gigantes se forma el carcinoma, que puede ser in situ (encapsulado, no rompió la
lámina basal) o maligno (rompió la lámina). Con un PAP podemos ver sólo las células periféricas pero no
podemos saber si es maligno o in situ, tenemos que hacer una biopsia
Células cancerosas
● Índice mitótico elevado → se dividen una banda
● Producen metástasis → Las células cancerosas se desprenden del tumor inicial y viajan por el cuerpo
para crecer en otros órganos. Tienden a diseminarse a ciertos lugares dependiendo de su origen
● Sufren menos apoptosis
● Inducen angiogénesis (mediante la secreción de VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular)
● Forma alterada (redondeada). El oxígeno y nutrientes vuelve insuficiente cuando alcanzan los 2 mm
de tamaño y la hipoxia genera VEGF
● No se adhieren al sustrato y crecen independientemente del anclaje
● Pérdida de la inhibición por contacto
● Producen telomerasa que permite que se divida indefinidamente si el medio lo permite
● Son más suficientes para crecer y proliferar
● Crecen en ausencia de factores de crecimiento
● Provocan la ayuda de células circundantes normales
● Producción de enzimas proteolíticas de la matriz extracelular
● Insensibles a señales antiproliferativas
● La hipoxia o daño del ADN no para el ciclo celular
● Son genéticamente inestables
Colonización Factores
● Falta de expresión del gen de la cadherina E para poder separarse de sus vecinas. Las células se van
a poder separar de sus vecinas y de las señales de ayuda que le mandan porque el gen de las
cadherinas esta afectado y por lo tanto también su síntesis, entonces no hay nada que las mantiene
juntas
● Expresión de receptores para laminina → Para poder adherirse temporalmente y migrar por la matriz.
Las células cancerosas usan el colágeno como punto de apoyo para poder migrar a la matriz
● Producción de colagenasa 4 → Para digerir la lámina basal
● Producción de enzimas proteolíticas → Para digerir la matriz extracelular
● Activación del gen VEGF → Estimula la angiogénesis10
10 Formación de vasos sanguíneos nuevos. Este proceso consiste en la migración, crecimiento y diferenciación de células
endoteliales, las cuales recubren las rb punto de control
des internas de los vasos sanguíneos
● Adaptación al nuevo ambiente → Si no se adapta al ambiente que colonizó no prospera y genera
micrometástasis
Benignos vs Malignos
Genes críticos ligados al cáncer
Protooncogenes
● Son genes normales que codifican proteínas implicadas en el control de la proliferación (factores de
crecimiento) y muerte celular
● Los factores de crecimiento son generados por protooncogenes, se produce por secreción paracrina
o endocrina
● Los oncogenes son versiones mutadas de estos. Se transcriben desmesuradamente y generan
cantidades excesivas de sus productos o sus variantes aberrantes. En ambos casos aumentan la
proliferación celular o una disminución de la muerte celular
○ Los oncogenes son dominantes porque es suficiente que un solo alelo esté alterado para
afectar la célula
○ La proteína MYC puede provocar cáncer por sobreproducción de su forma normal. Una
translocación puede generar que se ubique en una zona que se transcribe mucho. El
oncogén MYC se encuentra en leucemia, carcinomas, neuroblastomas y glioblastomas
○ Gen MYC
■ Crecimiento y divisiones celulares
■ Actividad telomerasa
■ Apoptosis
■ Angiogénesis
■ Adherencia y motilidad celular
■ Diferenciación
■ Progresión del ciclo celular
■ Metabolismo
○ Gen RAS → Esta mutado en 1 de cada 5 casos de cáncer
■ Produce una proteína hiperactiva que no se indica cuando el GTP se convierte en
GDP
○ abl → Se traslada y fusiona con el gen bcr produciendo leucemia. Se fusionan el cromosoma
9 y el 22
■ Exagerada producción de precursores hematopoyéticos, impide apoptosis
Genes supresores de tumores → Inhiben la reproducción excesiva de las células. La mutación de estos
genes permiten que la célula se reproduzca descontroladamente
● Son de carácter recesivo
● Genes de las proteínas p53 (características comunes + resistente a quimio y radio), p16, p21 BCL2
● Gen de la proteína Rb → retinoblastomas y otros
● Gen MCC → cáncer de colon
Genética
Estudio científico de los mecanismos de herencia y la variación genética, aplicado al diagnóstico, tratamiento
y prevención de enfermedades. Estudio científico de los genes, su expresión fenotípica,sus cambios
moleculares, su transmisión a la descendencia y su dinámica poblacional
Bioética
Ética del actuar humano en el ámbito de lo viviente. Considera como la aplicación racional de los principios
éticos a los problemas nuevos.
Principios
● Hacer el bien y evitar el mal
● Elegir el mal menor
● Tolerar pero no procurar el efecto secundario malo
● Principismo de Georgetown
○ Autonomía
○ Beneficia y No maleficia
○ Justicia
● Personalismo
○ Defensa de la vida
○ Libertad y responsabilidad
○ Totalidad
○ Solidaridad y subsidiariedad
Eugenesia
Estudio científico de los mecanismos de la herencia y la variación genética. Aplicado al mejoramiento
poblacional mediante el control de la reproducción.
● Siglo 19 → Genética como disciplina, y eugenesia como política con bases pretendidamente
científicas
● Siglo 20 → Identificación de defectos genéticos, genética médica como especialidad. Esterilizacion,
aborti eugenesico complusivo (China) o consentido y aún solicitado por la madre, eutanasia
● Siglo 21 → Diagnóstico genético para “control de calidad”, terapia genética, visión eugenésica
ampliada y normalizada con “privatización” de sus prácticas, popularización de la reproducción
artificial, se logra modificar el genoma
Conceptos básicos
● Genotipo → Gen o conjunto de genes de un individuo. El ambiente puede producir mutaciones. La
terapia genética puede resultar beneficiosa, mientras la mutagénesis es contraproducente
○ Gen→ Unidad funcional del material genético, la menor cantidad de ADN a cargo de realizar
una tarea
○ Locus → Posición relativa del gen a lo largo de la molécula de ADN
○ Alelo → Cada una de las versiones moleculares que un gen presente en una población,
genes que ocupan locis correspondientes en los pares de cromosomas homólogos aunque
sean molecularmente idénticos
○ Heterogeneidad genética alélica→ Un fenotipo determinado puede deberse a diferentes
alelos, variantes diferentes en un locus génico específico producen la misma expresión
fenotípica de una enfermedad o afección, o una expresión fenotípica similar.
○ Heterogeneidad genética de locus → Un cuerpo fenotipo puede estar determinado por
diferentes genes no homólogos en distintos individuos. Presencia de variantes en diferentes
locus genéticos que causan la misma expresión fenotípica de una enfermedad o afección, o
una expresión fenotípica similar.
○ Homocigota → Fenotipo integrado por un solo alelo en dosis doble o por un par de alelos
idénticos
○ Heterocigota clásicos →Genotipo que contiene un alelo dominante y uno recesivo
○ Heterocigota compuesto → Genotipo formado por dos alelos mutantes diferentes,
independientemente de si el fenotipo resultante es dominante o recesivo. Individuo que
tiene dos alelos anormales o mutados diferentes en un mismo locus, uno en cada
cromosoma; se refiere normalmente a los individuos afectados por una enfermedad
autosómica recesiva.
○ Heterocigoto doble → Individuo que presenta dos mutaciones génicas diferentes (es
decir, es heterocigótico) en dos loci genéticos distintos.
○ Hemicigota → Genotipo constituido por un solo gen, como el de los hombres en el
cromosoma sexual. Situación en la que un individuo presenta sólo un miembro del par de
cromosomas o un segmento del cromosoma, en lugar de los dos normales.
● Fenotipo → Rasgo o conjunto de rasgos observables. El ambiente puede producir fenocopias. La
medicación y cirugía pueden mejorar la vida del paciente, mientras que las iatrogenias culposas o
dolosas tiene un efecto negativo
○ Fen o rasgo → Unidad más o menos simple de fenotipo
○ Fenocopia → Variación en el fenotipo no hereditario (generalmente referido a un único
rasgo) que es causado por condiciones ambientales. Imita a un fenotipo producido por un
genotipo específico. No es un tipo de mutación, ya que no es hereditaria.
○ Dominante → Forma del rasgo que se manifiesta tanto el homo como en el heterocigota
○ Recesivo → Se manifiesta solo en homocigosis o heterocigosis compuesta
○ Dominancia intermedia → Situación donde los heterocigotas están menos afectados que
los homocigotas. El fenotipo del individuo heterocigótico es distinto al de los dos
homocigóticos, debido a que ninguno de los alelos anula totalmente al otro, los dos tienen la
misma intensidad. El fenotipo heterocigótico puede ser un intermedio entre el de los dos
progenitores, o aparecer un nuevo carácter.
○ Dominancia incompleta → Situación de los heterocigotas en los que el dominante normal
no alcanza a ocultar por completo el fenotipo recesivo anormal. Ejemplo anemia falciforme
○ Codominante → Expresión fenotípica de dos alelos dominantes cuando coexisten en un
heterocigota
○ Epistasis → Interacción de varios genes al expresar un determinado carácter fenotípico. Se
denomina epistasia cuando la expresión de uno o más genes dependen de la expresión de
otro gen.
○ Pleiotropía → Habilidad de un gen para influenciar múltiples rasgos y/o sistemas
○ Penetrancia → Fracción que manifiesta un gen de entre todos los miembros de una familia
que contiene el gen. Cada individuo con el gen se clasifica como penetrante o no
penetrante. Puede ser que la falta de penetrancia se mantenga hasta cierta edad y luego se
exprese
■ Expresividad → La severidad clínica que la expresión de un gen presenta en
diferentes afectados en una misma familia. Puede variar en la intensidad o en qué
momento de la vida se expresó, pero siempre se expresa. Si no se expresa significa
falta de penetrancia
○ Ligamiento → Tendencia de un par de genes no homólogos a pasar juntos a la
descendencia. Es la tendencia de un par de genes situados en el mismo cromosoma de
pasar juntos a la descendencia
■ Haplotipos → Caracteres que tienden a pasar juntos a pesar de la recombinación,
solo representan el 4%
Variedad Genética
● Polimorfismos → Son entidades relativamente comunes (≥ 0,5 - 1%)
● Mutaciones → Son entidades raras o poco frecuentes (<0,5 - 1%)
Variedad fenotípica
Consiste en rasgos simples y complejos. Tiene algunos conceptos que son opuestos entre ellos
● Adquiridos o Heredados
● Cualitativo o cuantitativo
● No tener bases genéticas o peigenericas o Tener bases genética y/o epigenéticas
● Familiares o Esporádico
● Congénitos o Postnatales
Consiste en rasgos complejos que al resultar de muchos factores, pueden combinar características físicas
que no pueden los simples.
La salud de una persona no depende solamente de mutaciones genéticas y demás, sino que el medio
ambiente es muy importante y puede afectar en nuestra salud. Si bien hay enfermedades que son
puramente genéticas (Estenosis pilórica o síndrome de Down) o del ambiente (desnutrición o traumatismos),
hay algunas patologías que son resultado de la interacción de ambas, como la fenilcetonuria o la hipertensión
esencial, que son multifactoriales
Herencia I
Genética
El compromiso del material genético afecta a la secuencia del ADN
● Nuclear
○ Monogénica → el individuo opera solo un gen o un par de genes homólogos
○ Poligénica/multifactorial → son responsables dos o más genes
○ Cromosómica → el fenotipo se vincula a cromosomas o segmentos cromosómicos de 3
megabases o más
○ Genómica → La cantidad de material genético involucrada es menor a 3 megabases
● Mitocondrial → tiene como sustrato físico al ADN mitocondrial. Las mutaciones del ADN
mitocondrial no se reparan muy bien y se pueden acumular más rápido. Cada célula puede tener
moléculas de ADN con secuencias diferentes (Heteroplasmia variante/normal frecuente,
paterna/materna infrecuente). La expresión anormal es facilitada por el consumo de energía. Si una
afección es heredada hay dominancia y como regla matrilinealidad
Epigenética
● El compromiso del material genético está mediado por modificaciones que no afectan a la
secuencia del ADN
● Usualmente son adquiridos pero a veces pueden ser inducidos por el ambiente. Se pueden
establecer antes o después del nacimiento
● Si son heredados, su modalidad depende de el sexo del porgenitor
● Se establecen por modificaciones moleculares que no alterar las secuencias de los polímerosinvolucrados, que pueden ser revertidas
● Probablemente son facilitadas por polimorfismos del ADN
● Se han detectado modificaciones epigenéticas tanto en el material nuclear como en el mitocondrial.
Si son heredados, pueden estar condicionados
Monogénica
● Principios Mendelianos
○ Individualidad → Los genes mantienen su individualidad aunque no se manifiesten
○ Apareamiento → Los genes se encuentran de a pares
● Leyes de Mendel
○ Segregación → Los genes que integran cada par se separan en la gametogénesis.
Proporcion genotipica 1:2:1, proporción fenotípica 3:1 (Ejemplos de enfermedades 2 y 3)
○ Distribución independiente → Los miembros de cada par se distribuyen en los gametos
independientemente de cada par. Proporción fenotípico 9:3:3:1 Proporcion genotipica
1:2:1:21:2:4 (Ejemplos de enfermedades 3)
● Regido por la herencia mendeliana, que esta regida por un solo par de genes y tiene un máximo de 3
clases de fenotipos
Poligénica
● Tiene como base dos o más pares de genes que suman su acción en una interacción aditiva o
epistática (una permite la expresión del otro)
● La influencia del ambiente puede ser muy importante.
● Los rasgos pueden ser continuos o discontinuos
● F1, presenta un fenotipo uniforme e intermedio
● F2, puede llegar a haber tantas clases fenotípicas como genes allam multiplicados por dos más 1 (2n
+1 = 5)
● La frecucia puede diferir segun el sexo
○ Estenosis pilórica → Hombres 5 - 1 Mujeres
○ Enfermedad de Hirschsprung → Hombres 3 - 1 Mujeres
○ Dislocación de cadera congénita → Hombres 1 - 6 Mujeres
○ Pies ambos → Hombres 2 - 1 Mujeres
○ Artritis reumatoide → Hombres 1 - 3 Mujeres
○ Úlcera péptica → Hombres 2 - 1 Mujeres
● El riesgo para parientes disminuye a medida que el pariente es más lejano, menor que en la herencia
mendeliana
● Tendencia a retornar a la media poblacional
● Para los rasgos anormales la susceptibilidad vinculada a la acumulacion de factores genéticos y
ambientales se traduce en enfermedad cuando tal acumulacion supera un cierto umbral
Parentesco y Riesgo
● Padre - Hijo → Parientes de 1er grado, comparten el 50% de los genes
● Abuelo - Hijo → Parientes de 2do grado, comparten el 25% de los genes
● Tio - Hijo → Parientes de 3er grado, comparten el 12,5% de los genes
● Primero hermanos → Parientes de 4to grado, 6,25% de los genes
Afecciones mendelianas → El riesgo de recurrencia en parientes es igual al porcentaje de genes
compartidos
Afecciones poligénicas → Riesgo de recurrencia en parientes menor que el porcentaje de genes
compartidos
Cromosómica
Las afecciones se dan por exceso o defecto de cromosomas o segmentos mayor o iguales a 3 megabases.
La mayoría se adquieren pero algunas son heredadas. Los rasgos correspondientes son complejos, el
compromiso del material genético afectado es variable, pero afecta a una región crítica común a todos los
pacientes. Ejemplo: Síndrome de Down (3 copias en el par 21). Se producen por reordenamiento o
segregación anormal. Los resultados esperables son fenotipos anormales que pueden diferir o no en su
viabilidad o individuos sanos portadores de las anomalías equilibradas
Genómica
Las afecciones se dan por exceso o defecto de 3 cromosomas o segmentos menores a 3 megabases
genómicas.
Intervenciones en Genética humana
● Asesoramiento genético
● Diagnóstico genético
○ Genealogía → estudio y seguimiento de la ascendencia y descendencia
○ Citogenética → estudio de la estructura, función y comportamiento de los cromosomas
○ Genética química
○ Genética molecular
● Intervenciones terapéuticas
● Investigación genética
● Otras intervenciones más ilegales
Enfermedades
Fenilcetonuria
Una mutación en un gen da lugar a una fenilalanina hidroxilasa deficiente que no puede procesar la
fenilalanina aportada por la dieta, provocando que se acumule hasta hacerse patológico
(Hiperfenilalaninemia)
Neurofibromatosis
Es una enfermedad autosómica dominante, que presenta penetrancia elevada, expresividad variada
(dependiendo de la edad y otros factores), heterogeneidad alélica y pleiotropía. Consiste en manchas color
café con leche, neurofibromas cutáneos y lunares en la axila. En planos más profundos encontramos
escoliosis, lesiones óseas, nódulos de Lisch, neurofibromas subcutáneos y neurofibromas plexiformes
Acondroplasia
Enfermedad autosómica dominante con penetrancia completa, expresividad prácticamente fija y
homogeneidad genética casi total. El 98% de los casos se debe a la sustitución de la glicina 380 por arginina
en FGR3. La hemoglobina es muy rígida y causa que los glóbulos rojos tomen forma de hoz con las
consiguientes crisis secundarias al bloqueo capilar, destrucción y anemia. Los afectados homocigotas
recesivos o heterocigota compuesto padecen anemia falciforme, en cambio los heterocigotas clásicos tiene
la hemoglobina A normal y la S anormal, algunos eritrocitos en forma de hoz y sintomatología leve sólo en
ejercicio físico intenso.
Albinismo e Hipoacusia
Afección autosómica recesiva y los afectados son homocigotas o heterocigotas compuestos. Sin embargo,
hay diferentes tipos de albinismo diferenciados por el locus del gen mutado, por lo que de una pareja albina
puede que sus hijos salgan sin albinismo, ya que padre y madre tienen albinismos diferentes
Hipertensión Arterial Esencial
La tensión arterial es un rasgo continuo que mediante umbrales se puede hacer discontinuo, pudiendo
distinguir a los hipo/hipertensos de los normotensos. La susceptibilidad a la HTAE y el riesgo de
complicaciones son rasgos continuos. El componente genético subyacente en todos los casos es poligénico
y aditivo. La Etiología de la HTAE es multifactorial y su heredabilidad es del 50-60%
La receptividad se distribuye en forma normal en la población, el umbral que separa a la población normal de
la hipertensa se fija mediante umbrales de mortalidad, morbilidad o beneficio terapéutico neto, y puede
varias en presencia de nuevos conocimientos
● 115/75 → Hipotensión hay un aumento de la mortalidad
● 120/80 → Normal
● 130/80 → Tratamiento higiénico dietética (fase 1)
● 140/90 → tratamiento con medicación (fase 2)
Árbol genealógico
Sistema de registro de la información de una familia en estudio. No todas las familias tienen uno, hay pasos
que se deben seguir:
1) Determinación del caso o propósito la posición del árbol se indica por una flecha
2) Obtener información familiar
3) Utilizar los símbolos en común
4) Dibujar todos los imbolos del mismo tamaño, excepto los del aborto
5) Todos tiene que estar a la misma altura
6) Padre a la izquierda y madre a la derecha, ordenar los hermanos de mayor a menor
7) Enumerar generaciones con nuemros romanos
8) Enumerar los miembros de la misma generación con números arábigos desde la izquierda