08- HERENCIA MULTIFACTORIAL

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08- HERENCIA MULTIFACTORIAL RANDY MEJÍAS GONZÁLEZ 
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¿cómo justificar la herencia de caracteres cuantitativos de variación continua dentro de un rango de medidas 
si estos estuvieran codificados por un solo gen, así mismo la herencia de muchas enfermedades comunes que 
no se presentan de acuerdo con los patrones miogénicos y en las que la influencia del ambiente es evidente? 
 
VARIACIÖN NORMAL 
 Si tenemos 3 locis, cada uno de ellos con dos alelos con 
interacción aditiva entre ellos, por ejemplo en el tamaño de una 
planta: 
1. Locus “X” (alelos X, x) 
2. Locus “Y” (alelos Y, y) 
3. Locus “Z” (alelos Z, z) 
 
De modo tal que: 
 El fenotipo base de la planta estaría determinado por el 
genotipo xxyyzz y sería de 60 pulgadas, y cada alelo en 
mayúscula adicionaría 3 pulgadas a la talla base. 
 El fenotipo de XXYYZZ entonces tendría 78 pulgadas ya 
que hay en este genotipo 6 alelos en mayúscula 
 
Cualquiera de estos genotipos tiene gran predisposición para cambiar sus fenotipos con la acción de factores 
ambientales como el acceso de agua y nutrientes orgánicos y minerales de diferentes tipos y que pueden incrementar 
o disminuir la talla de cualquiera de los genotipos 
En este ejemplo, el carácter talla está determinado por la acción aditiva de los loci X, Y y Z es el resultado de la acción 
de los alelos correspondientes a estos loci y que forman poligenes cuya segregación determina una herencia poligénica 
 
 
  Refiriéndose a varios genes en diferentes locis que 
interactúan aditivamente para dar lugar a un fenotipo. 
 
El análisis de la herencia de la estatura ha mostrado que la 
talla media de la descendencia tiende a aproximarse a la 
media de la población. 
 
A este fenómeno se le conoce como variación regresiva o 
regresión a la media. Una fuerza que tiende a contrarrestar 
la regresión a la media es el apareamiento dentro de las 
mismas clases o tipos similares; por ejemplo, los hombres 
altos tienden a casarse con mujeres altas y viceversa y los 
descendientes de este tipo de parejas se parecen más a 
ellos que en el apareamiento al azar 
 
Herencia cuantitativa  Refiriéndose a fenotipos que se miden y que son la expresión de poligenes. 
 
La herencia multifactorial es la herencia controlada por muchos genes con pequeños efectos aditivos más los 
efectos del ambiente. 
 
֎ Los genes  Constituyen un factor poligénico que condiciona una predisposición hereditaria y está 
representada por la suma del pequeño efecto aditivo de + de 2 genes. 
֎ El ambiente  Pueden actuar durante la vida intrauterina o después del nacimiento interactuando con el 
factor poligénico, para en el 1er caso condicionar las Malformaciones Congénitas y en el 2do caso 
Enfermedades Sistémicas , o sea , cuando estos factores ambientales obran después del nacimiento en 
individuos genéticamente predispuestos 
 
Los caracteres y enfermedades genéticas con efecto multifactorial se clasifican en dos grupos: 
 Rasgos cuantitativos: son aquellos para los que hay un rango de observaciones o casos hallados. 
Constituyen rasgos cuantitativos el coeficiente de inteligencia, el índice de refracción de alguno de los medios 
transparentes del ojo, el conteo de crestas digitales de los dermatoglifos, la talla, la circunferencia cefálica y la 
tensión arterial, entre otros. 
 Otros rasgos con variación continua  las bajas y altas tallas aisladas no sindrómicas. la microcefalia o 
macrocefalia aisladas. el retraso mental aislado o no asociado a otras manifestaciones clínicas. 
 
 Rasgos discontinuos: son los rasgos de todo o nada, los que, a su vez, se dividen en: 
1. Defectos congénitos malformativos con efecto umbral, entre los que se cuentan las cardiopatías 
congénitas, el labio leporino y paladar hendido, los defectos del tubo neural (DTN), estenosis pilórica, 
luxación congénita de la cadera, etc. 
SE CARACTERIZAN POR: 
• Variación genotípica subyacente. 
• Predisposición para un defecto particular 
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• El efecto fenotípico se produce cuando el nivel de predisposición genotípica y ambiental marcan 
un umbral a partir del cual se expresa el defecto. 
• A mayor severidad del defecto corresponde un fenotipo más afectado. 
 
PREDISPOSICION: Carga genética para el rasgo o defecto en estudio que hace a una persona 
vulnerable ante la acción de factores ambientales adversos o referida a la herencia poligénica. Aumenta 
cuando hay mayor agregación familiar. La presencia de familiares de primer grado afectados se debe 
a la predisposición genética. 
 
CARGA: Conjunto de factores adversos (genéticos y ambientales) que conducen al desarrollo de un 
defecto o enfermedad (genes malos más factores ambientales adversos) 
 
UMBRAL: Valor acumulativo de la carga a partir del cual se expresa el defecto o enfermedad con sus 
diferentes grados de severidad. 
 
2. Enfermedades comunes del adulto, tales como: la hipertensión arterial, las enfermedades coronarias, 
la diabetes mellitus, el asma bronquial, el cáncer, las enfermedades bipolares o depresiones, la 
esquizofrenia, demencias y otras. 
 
¿Cómo demostrar la existencia de un componente genético en una enfermedad común? 
Puede sospecharse cuando hay: 
• Agregacion familiar 
• Variaciones en la frecuencia de la enfermedad en varios grupos étnicos 
 
Agregación familiar: 
riesgo relativo en parientes de afectados = Frec. De la enfermedad en parientes 
 Frec. De la enfermedad en la población 
> 1 cuando hay agregación familiar 
 
 
ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES: 
 Contribución genética no está bien 
caracterizada 
 Distribución familiar inconsistente con un 
patrón de herencia mendeliano clásico 
 Más común que las enfermedades 
genéticas simples. 
 
 
¿COMO SE PUEDE CONOCER LA 
PARTICIPACION GENETICA EN LA 
HERENCIA MULTIFACTORIAL? 
 Por el análisis de la heredabilidad 
 
HEREDABILIDAD 
La heredabilidad se refiere en sentido general, a conocer si el papel genético en determinado fenotipo es mayor o 
menor y se expresa como h2. 
 
Define roles relativos genéticos vs ambiental, se expresa en porcentaje o en proporción y es la relación entre la varianza 
genotípica y la varianza fenotípica. CON OTRAS PALABRAS Se define como la proporción de la variación total 
atribuible a la genética, en oposición a los factores ambientales. Se denota como h2, y se expresa como proporción de 
1 o como porcentaje. 
 
 Cuanto mayor sea el valor de la heredabilidad (h), mayor será el papel de los factores genéticos. 
 En familias específicas, cuando la heredabilidad es elevada, hay mayor probabilidad de que varios miembros 
tengan genotipos parecidos y sean más susceptibles a las variaciones del ambiente. 
 La heredabilidad se estima según el grado de parentesco entre los familiares, pero el método preferible para 
conocer con mayor precisión la participación genética del carácter en cuestión es el estudio de la heredabilidad 
en gemelos. 
 Se basa en determinar el grado de concordancia entre gemelos monocigóticos y dicigóticos. La concordancia 
entre gemelos monocigóticos será alta si la participación genética es alta, y baja si, en la ocurrencia del 
defecto, la participación ambiental es predominante. 
CONCEPTOS 
BÁSICOS 
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h2 = VG / VP ¿ COMO SE ESTIMA? 
Por el estudio epidemiológico del fenotipo en la población y en los familiares de los afectados. 
 
 Si la h2 es alta el rol genético es mayor que el ambiental 
 Si la h2 es baja el rol genético es menor y el ambiental es mayor. 
 
La frecuencia de familiares afectados recibe el nombre de agregación familiar 
 
 El modelo que se utiliza paraestudiar el valor fenotípico (P) es un componente atribuible a la influencia del genotipo 
(G) y del ambiente (E) es la ecuación: 
P = G + E 
 
La heredabilidad es la proporción de la varianza fenotípica total que es debida a causas genéticas, en otras 
palabras, es la que mide la importancia relativa de la varianza genética como determinante de la varianza 
fenotípica. Se pueden distinguir 2 tipos de heredabilidad: 
► La heredabilidad en sentido amplio (H)  se basa en la varianza genotípica. H= VG/VP 
► La heredabilidad en sentido estricto (h2)  mide la proporción de la varianza fenotípica total que está 
determinada por la varianza genética aditiva. 
 
Cálculo de la heredabilidad en gemelos H = 2 (PCMz - PCDz) 
 
 
SUSCEPTIBILIDAD GENETICA 
La expresión de un defecto genético, ya sea monogénico o poligénico, es el resultado de la exposición del genoma a 
condiciones ambientales adversas. El término utilizado para hacer referencia a este fenómeno es el de susceptibilidad 
genética. 
Los indicadores de riesgo de susceptibilidad genética para ciertas exposiciones ambientales son: 
֎ Personas heterocigóticas para alelos deficientes; por ejemplo: heterocigóticos para alelos deficientes de la 
alfa 1 antitripcina. 
֎ Síntomas predictivos de susceptibilidad genética, basados en la historia natural de la enfermedad; por 
ejemplo: un síntoma que predice la susceptibilidad a una situación ambiental determinada en un individuo 
sano que pertenece a una familia en la que hay personas con la enfermedad en cuestión. 
֎ Respuesta a determinadas farmacoterapias; por ejemplo: anemia inducida por el cloramfenicol, la sordera 
inducida por aminoglucósidos. 
֎ La existencia de un marcador polimórfico fuertemente asociado a una enfermedad; por ejemplo: la relación 
de tipos determinados del haplotipo HLA con algunas enfermedades. 
 
Existen tres tipos de susceptibilidad genética: 
֍ Susceptibilidad genética para enfermedades monogénicas, por ejemplo: la susceptibilidad genética a 
padecer anemia hemolítica de determinados genotipos G6PD, en ambientes de malaria al exponerse a 
medicamentos; o favismo al comer judías blancas. 
֍ Susceptibilidad genética para mutaciones del ADN mitocondrial; por ejemplo: la susceptibilidad genética 
a padecer de sordera de algunos individuos con mutaciones en el ADNmt, al ser tratados con aminoglucósidos 
por un período de tiempo prolongado. 
֍ Susceptibilidad genética para defectos que involucran a poligenes, por ejemplo: los defectos del tubo 
neural, causados por el efecto aditivo de poligenes, aparecen ante defectos ambientales maternos prenatales, 
como la deficiencia de ácido fólico antes y durante la gestación. 
 
Los mecanismos de susceptibilidad genética son: 
֎ Mutaciones de genes que controlan un proceso metabólico. 
֎ Mutaciones en genes que controlan una respuesta determinada al ambiente. 
 
NOTA: el componente genético de una enfermedad común del adulto está determinado por la predisposición genotípica 
y la susceptibilidad genética individual. El desarrollo o no de la enfermedad depende de la interacción del genoma en 
cuestión, con factores ambientales como: 
 La dieta 
 Actividad que realiza 
 Exposición ambiental posnatal 
 Exposición a variaciones biológicas azarosas (en algún grado como ocurre en el Sist Inmune) 
 Factores ambientales que pueden operar durante el desarrollo. 
INTERPRETACIÓN 
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La susceptibilidad para la mayoría de las enfermedades comunes es mucho más compleja porque involucra a un 
número mayor de genes 
 
EFECTO UMBRAL 
Existe un límite de adición de factores, por debajo del cual el rasgo no sobrepasa, es el umbral 
Cuando se sobrepasa el umbral el rasgo se hace aparente. Algunos individuos exceden el umbral, pese a tener poca 
exposición a factores ambientales, porque tienen riesgo genético alto, y otros lo hacen por exposición a una carga 
ambiental elevada, alcanzando el umbral, mismo resultado. 
 
NOTA: 
► Un defecto más grave del progenitor se asocia con un riesgo de recurrencia más elevado. 
► El número de miembros afectados en una familia también tiene efecto importante sobre el riesgo de 
recurrencia 
 
CARACTERÍSTICAS DISTINTIVAS DE LA HERENCIA MULTIFACTORIAL 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Características comunes en la que se sospecha herencia multifactorial 
Las características comunes de la herencia multifactorial están sustentadas en la proporción de genes en común, de 
acuerdo con la relación de parentesco. Estas características son: 
֎ No es posible distinguir un patrón mendeliano de la enfermedad o defecto congénito. 
֎ La presencia de familiares de primer grado afectados se debe a la predisposición genética, es decir, a la 
probabilidad de que sus genotipos sean más parecidos. 
֎ La probabilidad de afectados entre familiares de segundo y tercer grado disminuye porque sus genotipos no 
son tan parecidos. 
֎ La probabilidad de nuevos individuos afectados en la familia es mayor mientras más personas afectadas hay 
en la misma. 
֎ La consanguinidad produce una mayor probabilidad de hermanos con genotipos poligénicos similares, y, por 
tanto, con mayor predisposición a presentar el mismo defecto congénito o enfermedad compleja del adulto. 
֎ Entre gemelos monocigóticos y dicigóticos no hay la misma concordancia para los defectos congénitos. Los 
monocigóticos tienen mayor concordancia porque tienen igual genotipo y comparten iguales factores 
ambientales en el claustro materno.