Artritis reumatoide - mecanismos patológicos

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Artritis reumatoide - mecanismos patológicos y terapias farmacológicas modernas 
Qiang Guo , 1, 2 Yuxiang Wang , 1 Dan Xu , 2, 3 Johannes Nossent , 3, 4 Nathan J. Pavlos , 2 y Jiake Xu 2 
Bone Res . 2018; 6:15. 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5920070/ 
 
Resumen 
 
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica crónica que afecta principalmente el revestimiento de las 
articulaciones sinoviales y se asocia con discapacidad progresiva, muerte prematura y cargas socioeconómicas. Se requiere 
urgentemente una mejor comprensión de cómo los mecanismos patológicos impulsan el deterioro del progreso de la AR en los 
individuos a fin de desarrollar terapias que traten eficazmente a los pacientes en cada etapa del progreso de la enfermedad. 
Aquí analizamos la etiología y la patología en etapas específicas: 
(i) desencadenante, 
(ii) maduración, 
(iii) focalización y 
(iv) etapa fulminante, concomitante con sinovio hiperplásico, daño del cartílago, erosión ósea y consecuencias 
sistémicas. 
Las terapias farmacológicas modernas (incluidas las convencionales, biológicas, y nuevos fármacos antirreumáticos 
modificadores de la enfermedad de moléculas pequeñas) siguen siendo el pilar del tratamiento de la AR y ha habido un progreso 
significativo hacia la remisión de la enfermedad sin deformidad articular. A pesar de esto, una proporción significativa de 
pacientes con AR no responde de manera efectiva a las terapias actuales y, por lo tanto, se requieren con urgencia nuevos 
medicamentos. Esta revisión analiza los avances recientes de nuestra comprensión de la patogénesis de la AR, los fármacos 
modificadores de la enfermedad y proporciona perspectivas sobre la terapéutica de próxima generación para la AR. 
Introducción 
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica crónica que surge con más frecuencia en mujeres que en 
hombres, y se observa predominantemente en ancianos. La tasa de prevalencia notificada en 2002 osciló entre el 0,5% y el 1% 
de la población y tuvo variaciones regionales. 1La AR afecta principalmente al revestimiento de las articulaciones sinoviales y 
puede causar discapacidad progresiva, muerte prematura y cargas socioeconómicas. Las manifestaciones clínicas de la 
afectación articular simétrica incluyen artralgia, hinchazón, enrojecimiento e incluso limitación del rango de movimiento. El 
diagnóstico precoz se considera el índice de mejora clave para los resultados más deseables (es decir, destrucción articular 
reducida, menor progresión radiológica, ausencia de discapacidad funcional y remisión libre de fármacos antirreumáticos 
modificadores de la enfermedad (FARME)), así como la rentabilidad las primeras 12 semanas después de que aparezcan los 
primeros síntomas se considera la ventana terapéutica óptima. 2 - 4Sin embargo, el diagnóstico temprano sigue siendo un 
desafío, ya que se basa en gran medida en la información clínica recopilada a partir de la historia clínica y el examen físico del 
paciente, respaldada por análisis de sangre y análisis de imágenes. Las razones de un diagnóstico tardío varían notablemente 
entre países con diferentes sistemas de salud, 5mientras que las razones del retraso en el inicio de la terapia con FAME en 
pacientes con AR parecen depender tanto del paciente como del médico. Es notable que la conciencia del paciente sobre la AR, 
la disposición de los pacientes a buscar consejo médico, el tiempo que transcurra desde el inicio de los síntomas hasta recibir el 
tratamiento adecuado y la capacidad de diagnóstico del médico influyen en el tratamiento y el resultado de la AR. Con la 
enfermedad grave o mal controlada, existe el riesgo de que se desarrollen manifestaciones extraarticulares como queratitis, 
granulomas pulmonares (nódulos reumatoides), pericarditis / pleuritis, vasculitis de vasos pequeños y otros síntomas 
extraarticulares inespecíficos. 
Si bien actualmente no existe cura para la AR, la estrategia de tratamiento tiene como objetivo acelerar el diagnóstico y lograr 
rápidamente un estado de baja actividad de la enfermedad (LDAS). Hay muchas escalas compuestas que miden la actividad de la 
enfermedad, como el índice de actividad de la enfermedad con 28 articulaciones (DAS-28), el índice de evaluación de la actividad 
de la enfermedad simplificado (SDAI) y el índice de evaluación de la enfermedad clínica (CDAI). 6Para lograr la supresión 
completa de la actividad de la enfermedad (remisión clínica), los reumatólogos deben controlar la actividad de la enfermedad de 
forma continua y precisa y ajustar el régimen de tratamiento en consecuencia. La terapia farmacológica de aplicación universal 
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con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y corticosteroides ha demostrado ser eficaz para aliviar la rigidez y el 
dolor, pero no modera la progresión de la enfermedad. Durante los últimos 20 años, la eficacia de los FARME ha ganado mucha 
atención, ya que pueden atenuar eficazmente la actividad de la enfermedad y disminuir sustancialmente y / o retrasar la 
deformidad articular. 7La clasificación de la terapia incluye las drogas sintéticas tradicionales, los DMARD biológicos y las 
moléculas pequeñas potenciales novedosas. Los FARME históricos como la auranofina, la minociclina, la azatioprina y la 
ciclosporina rara vez se implementan como terapias modernas. Recientemente han surgido varios FARME biológicos, incluido el 
inhibidor del TNF (Amjevita, Renflexis, Erelzi, Cyltezo, Imradl), el anticuerpo anti-CD20 (Truxima, Rixathon), el anticuerpo del 
receptor de IL-6 (Kevzara), el anticuerpo RANKL (Pralia) y el inhibidor de JAK (Olumiant). A pesar del creciente número de nuevos 
medicamentos y regímenes de tratamiento, muchos pacientes no logran la remisión completa de la enfermedad a largo plazo y, 
por lo tanto, se requieren nuevas opciones terapéuticas. 
Patogenia de la AR 
Hay dos subtipos principales de AR según la presencia o ausencia de anticuerpos anti-proteína citrulinada (ACPA). La 
citrulinación es catalizada por la enzima peptidil-arginina-deiminasa (PAD) dependiente de calcio, que cambia una arginina 
cargada positivamente a una citrulina polar pero neutra como resultado de una modificación postraduccional. Los ACPA se 
pueden detectar en aproximadamente el 67% de los pacientes con AR y sirven como una referencia diagnóstica útil para los 
pacientes con artritis indiferenciada temprana y proporcionan una indicación de la probable progresión de la enfermedad hasta 
la AR. 8 , 9 El subconjunto de AR positivo para ACPA tiene un fenotipo clínico más agresivo en comparación con el subconjunto de 
AR negativo para ACPA. 10 Se informa que la AR ACPA negativa tiene diferentes patrones de asociación genética11 y respuestas 
diferenciales de las células inmunes a los antígenos citrulinados 12 de los del subconjunto positivo para ACPA. En términos de 
tratamiento, 13 - 15 la respuesta al tratamiento menos eficaz de metotrexato (MTX) o rituximab se observó en subconjunto ACPA-
negativas. Esto sugiere un requisito para un estudio futuro sobre laposible diferencia fisiopatológica entre estos dos 
subconjuntos. A los efectos de esta revisión, nos centraremos en el subconjunto de AR positivo para ACPA y dividiremos la 
progresión del proceso de AR en varias etapas distintas. Cabe mencionar, sin embargo, que estas etapas pueden ocurrir de 
forma secuencial o simultánea. 
Fase de activación 
La aparición de ACPA ahora se utiliza ampliamente para diagnosticar y predecir la AR debido a su alta especificidad (> 97%) en la 
práctica clínica. La ACPA se produce como resultado de una respuesta anormal de anticuerpos a una variedad de proteínas 
citrulinadas, que incluyen fibrina, vimentina, fibronectina, antígeno nuclear 1 de Epstein-Barr (EBNA-1), α-enolasa, colágeno tipo 
II e histonas, todas las cuales se distribuyen por todo el cuerpo. La producción de ACPA se ha asociado con factores genéticos y 
ambientales. El factor de riesgo genético más fuerte asociado con la AR ACPA positiva se encuentra en genes que codifican HLA-
DR, especialmente HLA-DR1 y HLA-DR4, también conocidos como “epítopos compartidos” (SE). 16 Se cree que SE influye en el 
resultado de la AR a través de la producción de ACPA y, por lo tanto, representa un factor de riesgo principal para la producción 
de ACPA. 17El no receptor de proteína tirosina fosfatasa tipo 22 (PTPN22), que es una proteína tirosina fosfatasa específica 
linfoide, también ha llamado mucho la atención debido a los polimorfismos asociados con la AR ACPA positiva con la 
contribución de PTPN22 a la AR ACPA positiva entre diversas etnias. 18 - 20 Por lo tanto, puede actuar como un potente inhibidor 
de la activación de células T y, a su vez afectan a la producción ACPA. Se ha descubierto que la variación genética de la α1-
antitripsina está relacionada con la producción de ACPA en la AR. 21Sin embargo, si la producción está directamente relacionada 
con la deficiencia de α1-antitripsina per se o es el resultado de una autofagia alterada inducida por la α1-antitripsina Z mutante 
requiere más estudio. El aumento de la respuesta del gen del interferón tipo I asociado con la inducción de células Th2 y la 
proliferación de células B se correlaciona con la producción de ACPA. 22 Algunos investigadores han comparado recientemente 
los perfiles de expresión génica entre pacientes con AR ACPA positiva y pacientes con AR ACPA negativa. 11 , 23La solución crítica 
al rompecabezas es la asociación entre los genes descubiertos y la producción de ACPA. Además, los riesgos de AR aumentan en 
personas con antecedentes familiares de AR. El riesgo de desarrollar AR fue tres veces mayor en los familiares de primer grado 
de pacientes con AR, aunque los factores familiares influyen en la AR por igual en hombres y mujeres. 24 - 26 También se refleja en 
un estudio de gemelos que presenta riesgos de recurrencia de 9,5 a 13,1 en co-gemelos monocigóticos y de 6,4 a 11,7 en co-
gemelos dicigóticos del mismo sexo en comparación con un riesgo de base de la población de sólo 0,37%. 27Otro estudio de 
12.590 gemelos revela que el entorno, el estilo de vida y los factores estocásticos también pueden desempeñar un papel más 
importante que la genética en la producción de ACPA, mientras que los factores genéticos son más responsables de la 
progresión de los individuos con ACPA positivos a la artritis. 28 
El medio ambiente actúa como un factor desencadenante de la producción de ACPA en la AR y la regulación epigenética 
combina el medio ambiente con los genes. La interacción gen-ambiente influye en la reactividad de los autoanticuerpos frente a 
los antígenos citrulinados en la AR. 29 
Las ACPA se pueden detectar mucho antes de la aparición de los síntomas articulares. Este fenómeno sugiere que las 
articulaciones pueden no ser el punto desencadenante de la autoinmunidad. La exposición de los pulmones a agentes nocivos, 
incluido el humo, el polvo de sílice, la sílice nanométrica o los nanomateriales derivados del carbono pueden desencadenar 
receptores de peaje (TLR) mucosos que activan las PAD mediadas por Ca 2+ , pero también las células presentadoras de 
antígenos (APC), como como células dendríticas clásicas (DC) y células B. 30 - 32 
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Las mutaciones del gen de la subunidad α del coatómero podrían interrumpir el transporte del retículo endoplásmico (RE) -Golgi 
y causar artritis y enfermedad pulmonar hereditaria mediada por autoinmunidad, proporcionando así una conexión entre las 
enfermedades pulmonares y articulares. 33 
Además, fumar en el contexto del gen HLA-DR SE puede desencadenar reacciones inmunes específicas de AR a proteínas 
citrulinadas. 34 
La metilación del ADN media el tabaquismo y la interacción del genotipo en la AR positiva para ANPA. 35Existe amplia evidencia 
de tres agentes infecciosos considerados como desencadenantes de la autoinmunidad en la AR, a saber, Porphyromonas 
gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa) y el virus de Epstein-Barr (EBV). 
El espacio periodontal también puede ser un sitio desencadenante. En un entorno clínico, el 47% de los pacientes con AR 
mostraron evidencia de infección previa por Aa en comparación con el 11% en el grupo de control. El patógeno Aa puede 
secretar leucotoxina A y formar poros en las membranas de los neutrófilos que conducen a la hipercitrulinación de los 
neutrófilos, lo que da como resultado la liberación de autoantígenos citrulinados en las encías. 36 
La infección por P. gingivalis conduce a autoantígenos citrulinados y la producción de ACPA de dos formas reportadas: una forma 
es acerca de PAD y arginina ginpains (Rgps) de P. gingivalis, que pueden escindir proteínas en residuos de arginina y proteínas de 
citrulinato que producen más neoantígenos; 37 otro trata sobre la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET) 
inducida por P. gingivalis durante el proceso de NETosis. 
Los ACPA inducen NETosis y, a su vez, NETosis proporciona autoantígenos citrulinados. 38 El VEB puede afectar a las células B 
productoras de ACPA y en la AR se puede observar un control deficiente del VEB. 39 
El tracto intestinal es otro órgano mucoso implicado en la patogenia de la AR porque la disbiosis en pacientes con AR puede 
resultar de la abundancia de ciertos linajes bacterianos raros. Está bien documentado que la microbiota intestinal puede 
contribuir a la patogénesis de la AR a través de múltiples mecanismos moleculares. 40 , 41 
Varios estudios han establecido el papel de los factores dietéticos en la AR. Los ácidos grasos omega-3 podrían no solo reducir el 
riesgo de producción de ACPA, sino también prevenir la aparición de artritis después de detectar ACPA. 42 Una dieta más 
saludable también puede contribuira reducir el riesgo de que la AR ACPA positiva se produzca a los 55 años o antes. 43 
Además, los niveles hormonales se han implicado en la patología de la AR, 44, 45 pero la asociación con ACPA no se ha establecido 
firmemente. Se ha propuesto que las alteraciones en la regulación de la expresión génica a través de microARN y ARN largos no 
codificantes contribuyen a la patogénesis de la AR. 
La contribución de otras modificaciones epigenéticas (p. Ej., Sumoilación, metilación de histonas, acetilación de histonas y 
desacetilación) y su papel funcional en la AR siguen sin estar claros en la actualidad. La traducción de las observaciones 
anteriores a un tratamiento eficaz y la exploración de su interacción con el genoma es un desafío, pero sería significativo. 
Es importante aclarar el conocimiento detallado de cada factor de riesgo en el desencadenamiento de la AR para que se puedan 
desarrollar herramientas que proporcionen puntajes de susceptibilidad y diagnóstico precoz, así como para identificar nuevas 
dianas moleculares para la medicina personalizada (fig. 1). 
 
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Figura 1. La AR puede desencadenarse en los sitios desencadenantes potenciales (pulmón, oral, intestinal, et al.) Por la 
interacción entre los genes y los factores ambientales, que se caracteriza por el inicio de la citrulinación de autoproteínas que 
resulta en la producción de autoanticuerpos contra péptidos citrulinados. . La exposición pulmonar a agentes nocivos, agentes 
infecciosos (Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans y virus de Epstein-Barr), el microbioma 
intestinal y los factores dietéticos pueden inducir la citrulinación y maduración de las autoproteínas de ACPA. La citrulinación es 
catalizada por la enzima dependiente de calcio PAD, que cambia una arginina cargada positivamente a una citrulina polar pero 
neutra como resultado de una modificación postraduccional. En la AR, la PAD puede ser secretada por los granulocitos y los 
macrófagos. La ACPA se produce como resultado de una respuesta anormal de anticuerpos a una variedad de proteínas 
citrulinadas, que incluyen fibrina, vimentina, fibronectina, antígeno nuclear 1 de Epstein-Barr, α-enolasa, colágeno tipo II e 
histonas, todas las cuales se distribuyen por todo el cuerpo. Muchos neoantígenos de citrulinación activarían las células T 
dependientes del MHC de clase II que a su vez ayudarían a las células B a producir más ACPA. La etapa también se llama pérdida 
de tolerancia. AR artritis reumatoide, PAD peptidil-arginina-deiminasa, anticuerpos anti-proteína citrulinada ACPA, factor 
reumatoide RF. Muchos neoantígenos de citrulinación activarían las células T dependientes del MHC de clase II que a su vez 
ayudarían a las células B a producir más ACPA. La etapa también se llama pérdida de tolerancia. AR artritis reumatoide, PAD 
peptidil-arginina-deiminasa, anticuerpos anti-proteína citrulinada ACPA, factor reumatoide RF. Muchos neoantígenos de 
citrulinación activarían las células T dependientes del MHC de clase II que a su vez ayudarían a las células B a producir más 
ACPA. La etapa también se llama pérdida de tolerancia. AR artritis reumatoide, PAD peptidil-arginina-deiminasa, anticuerpos 
anti-proteína citrulinada ACPA, factor reumatoide RF. 
 
Etapa de maduración 
Esta etapa se inicia en el sitio de los tejidos linfoides secundarios o la médula ósea. La propagación de epítopos se refiere al 
desarrollo de respuestas inmunes a epítopos endógenos que resultan de la liberación de autoantígenos. La respuesta inmune a 
los autoantígenos puede existir muchos años antes del inicio de la enfermedad y estar fuera de las articulaciones. En esta etapa, 
la propagación del epítopo y un título aumentado gradualmente de ACPA pueden durar varios años antes de la aparición de los 
síntomas articulares. 46 
Los niveles iniciales de ACCP parecen ser de gran importancia para predecir el intervalo de tiempo hasta el inicio de la 
enfermedad. 9La producción de ACPA refleja la ruptura de la tolerancia inmunológica. 
Como resultado, muchos neoantígenos de citrulinación activarían las células T dependientes del MHC de clase II que a su vez 
ayudarían a las células B a producir más ACPA. La ACPA puede inducir dolor, pérdida ósea e inflamación en la AR. 47 , 48 Un 
estudio ha identificado que dos autoantígenos específicos de AR, N-acetilglucosamina-6-sulfatasa (GNS) y filamina A (FLNA), 
correlacionan la inmunidad microbiana con respuestas autoinmunes en la articulación. 49 
Además, se ha propuesto que la citrulinación juega un papel único durante la diferenciación de los osteoclastos y la activación 
de los osteoclastos inducida por ACPA, lo que podría explicar características importantes del desarrollo gradual de la AR, incluido 
el motivo por el que se atacan las articulaciones. Otros factores probables incluyen características biológicas del autoantígeno 
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objetivo, factores microvasculares, neurológicos y biomecánicos locales, y los mecanismos relacionados con el 
microtraumatismo pueden contribuir aún más (Fig. 1).50 
 
Etapa de orientación 
La afectación de la AR en las articulaciones suele tener una presentación característica con sinovitis que ocurre en pequeñas 
articulaciones simétricas. La inflamación de las articulaciones es el reflejo externo de la inflamación de la membrana sinovial 
después de la activación inmunitaria. El compartimento sinovial normal está infiltrado por leucocitos y el líquido sinovial está 
inundado de mediadores proinflamatorios que interactúan para producir una cascada inflamatoria, que se caracteriza por las 
interacciones de sinoviocitos similares a fibroblastos (FLS) con las células del sistema inmunológico innato. incluyendo 
monocitos, macrófagos, mastocitos, DC, etc., así como células del sistema inmunológico adaptativo tales como linfocitos T 
(inmunidad mediada por células) y células B (inmunidad humoral). 
Los dos sistemas inmunológicos y sus interacciones están íntimamente involucrados en el desarrollo de la AR ACPA positiva. que 
resulta en la resolución fallida de la inflamación (sinovitis crónica). Se ha encontrado que los monocitos / macrófagos se infiltran 
masivamente en las membranas sinoviales.51 y ser fundamental para la fisiopatología de la inflamación. ACPA puede mejorar la 
actividad de NF-kB y la producción de TNF-α en monocitos / macrófagos mediante la unión a Grp78 citrulinado expresado en la 
superficie. 52 α-enolasa en las superficies de monocitos y macrófagos induce la producciónde mediadores proinflamatorios. 53 
Los desequilibrios entre el macrófago proinflamatorio M1 y el macrófago antiinflamatorio M2 también deben considerarse en el 
contexto de la AR inflamatoria. 54 De hecho, un estudio reciente informó que un desequilibrio en los monocitos M1 / M2 
contribuye a la osteoclastogénesis en pacientes con AR, especialmente en AR ACPA positiva. 55Además, la citocina 
proinflamatoria interleucina (IL) -17A en las muestras de articulación de la AR se localiza principalmente en los mastocitos según 
un estudio 56 y los mastocitos pueden activarse mediante el ligando ACPA y TLR. 57 También se ha informado de la acumulación 
de CD en la cavidad articular. 58 
Como APC, se ha demostrado que las CD especialmente mieloides inducen la diferenciación de células T. Una comprensión 
detallada de cómo funcionan las CD mieloides en la AR puede proporcionar estrategias de tratamiento de la AR más 
efectivas. Otras posibles vías inmunes innatas comprenden NETosis de neutrófilos, activación de células asesinas naturales, etc. 
Por otro lado, muchos investigadores sitúan el sistema inmunológico adaptativo en el centro de la patogénesis de la enfermedad 
de AR. La mayor parte del interés en la contribución de las células T se ha centrado en su función dirigida por antígenos y la 
liberación de citocinas de subconjuntos específicos de células T. 
Las células T efectoras CD4 son los principales impulsores de la inmunidad anormal en la AR al mantener la sinovitis crónica y 
apoyar la producción de autoanticuerpos, y la falta de especies reactivas de oxígeno podría estimular las células T 
proinflamatorias, lo que arroja luz sobre la importancia del metabolismo energético en la AR. 59 
En cuanto a las células B, la investigación se centra en su presentación de antígenos, la formación y liberación de anticuerpos y la 
liberación de citocinas al medio. Por lo tanto, una mejor comprensión de los mecanismos de la inmunidad innata alterada, 
incluida la activación del complemento mediada por complejos inmunitarios, las respuestas inmunitarias adaptativas contra los 
autoantígenos y las redes de citocinas anormales, pueden abrir nuevas vías para restaurar la homeostasis inmunológica (fig. 2). 
 
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Figura 2- Muchas células y sus citocinas juegan un papel fundamental en el desarrollo de la AR. El compartimento sinovial está 
infiltrado por leucocitos y el líquido sinovial está inundado de mediadores proinflamatorios que se producen para inducir una 
cascada inflamatoria, que se caracteriza por interacciones de sinoviocitos similares a fibroblastos con las células del sistema 
inmunitario innato, incluidos monocitos y macrófagos. , mastocitos, células dendríticas, etc., así como células del sistema 
inmunológico adaptativo como las células T y las células B. Las células endoteliales contribuyen a la angiogénesis extensa. La 
etapa fulminante contiene sinovio hiperplásico, daño del cartílago, erosión ósea y consecuencias sistémicas. La reabsorción ósea 
crea virtualmente erosiones óseas, que generalmente se encuentran en lugares donde la membrana sinovial se inserta en el 
periostio. que se conoce como un área desnuda de acuerdo con ciertas características anatómicas. La destrucción del hueso 
subcondral puede eventualmente resultar en la degeneración del cartílago articular como resultado de una disminución de los 
osteoblastos y un aumento de los osteoclastos y sinoviocitos. IL interleucina, factor de necrosis tumoral TNF, metaloproteinasa 
de matriz de MMP, factor de crecimiento transformante TGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas PDGF, interferón IFN, 
factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos GM-CSF, factor de crecimiento endotelial vascular VEGF, factor de 
crecimiento fibroblástico FGF. 
 
Etapa fulminante 
Sinovio hiperplásico 
Synovium se caracteriza por una mezcla de macrófagos derivados de la médula ósea y FLS especializados. 60 Las células sinoviales 
mantienen el estado estable de la articulación al secretar ácido hialurónico y lubricina para la lubricación y función de las 
articulaciones, así como para procesar los productos de desecho. 
En la AR, la disfunción de FLS conduce a una membrana sinovial hiperplásica. La proliferación anormal de FLS resulta de una 
pérdida de inhibición por contacto que juega un papel crítico en la AR al producir citocinas y proteinasas inflamatorias, como 
metaloproteinasas de matriz (MMP) e inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP) que perpetúan la destrucción 
articular. Crean un microambiente que permite la supervivencia de las células T y la acumulación de células B y neutrófilos. 61 
Otra hipótesis con respecto a la causa de la membrana sinovial hiperplásica probablemente se deba a la resistencia a la 
apoptosis asociada con vías distintivas. Estas vías incluyen anomalías de la función de la proteína p53 tumoral, que contribuye a 
la expansión del revestimiento sinovial y la destrucción de las articulaciones en la AR; 62 sobreexpresión de la proteína de choque 
térmico 70 y activación mejorada del factor de choque térmico 1 en los tejidos sinoviales de la AR que fomentan la supervivencia 
de FLS. 63 El modelo de ratón patogénico sinoviolina / Hrd1 desencadena el crecimiento de células sinoviales a través de sus 
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efectos antiapoptóticos. 64Parece que la hiperplasia sinovial contiene la proliferación de células residentes de ciclo lento, como 
las células madre / estromales mesenquimatosas y la infiltración de células derivadas de la médula ósea en ratones irradiados 
letalmente después del trasplante de médula ósea. 65 Aunque los modelos animales de AR han sido útiles, no siempre replican 
de manera confiable el fenotipo de la enfermedad humana, y menos aún el AR ACPA positivo. 
Daño del cartílago 
El cartílago actúa como un componente clave de las articulaciones sinoviales, que consta de condrocitos y una matriz 
extracelular densa y altamente organizada (MEC) sintetizada por estos condrocitos y que contiene colágeno tipo II y 
glicosaminoglicanos (GAG). La membrana sinovial hiperplásica causa un daño importante al cartílago en la AR a través de la 
adhesión e invasión dirigidas. Por el contrario, las señales inflamatorias, incluidas las liberadas por el ECM, pueden estimular aún 
más la actividad de FLS. Los mediadores del daño del cartílago incluyen MMP, una metaloproteasa similar a la desintegrina con 
motivos 4 y 5 de trombospondina tipo 1 y catepsinas. 
Las MMP son sintetizadas por FLS y pueden promover el desensamblaje de la red de colágeno tipo II causando disfunción 
biomecánica. Se prevé que la MMP de tipo membrana I sea la proteinasa predominante que degrada lamatriz del cartílago de 
colágeno. 66Sin embargo, el cartílago articular no tiene suficiente potencial regenerativo por sí mismo. En consecuencia, bajo la 
influencia de las citocinas sinoviales, particularmente IL-1 y 17A, y los intermedios de nitrógeno reactivo, el cartílago se ve 
privado progresivamente de condrocitos que sufren apoptosis. 50 Esto da como resultado una degradación del cartílago 
demostrable como un estrechamiento del espacio articular en la radiografía. 
Estas observaciones pueden ayudar a explicar por qué la AR es una manifestación específica de un sitio de una enfermedad 
autoinmune sistémica, en la que el daño temprano del cartílago en el contexto de una activación inmune alterada conduce a una 
activación celular específica de FLS dentro de las articulaciones articulares. 67 No obstante, se requiere una mejor comprensión 
de los mecanismos subyacentes al daño del cartílago. 
Erosión ósea 
La pérdida ósea es una característica patológica de la AR y se manifiesta como pérdida ósea localizada, periarticular y 
sistémica. La pérdida ósea es el resultado de la inducción de osteoclastos y la supresión de osteoblastos. La pérdida de hueso 
"periarticular" se refiere muy probablemente a cambios celulares de la médula ósea subcondral, como la diferenciación de 
osteoclastos y la formación de infiltrados inflamatorios. Sigue siendo controvertido si la inflamación o la autoinmunidad es el 
factor clave del daño óseo. La evidencia de la teoría inflamatoria tradicional es la siguiente: el factor de necrosis tumoral alfa 
(TNF-α), IL-6, IL-1β, IL-17 y otras citocinas inflamatorias involucradas en la AR podrían ejercer efectos pro-osteoclastogénicos y 
suprimir la formación ósea en el entorno apropiado a través de señales adecuadas,68 Éstos promueven la entrada y 
diferenciación de los monocitos en osteoclastos en el contexto de la inflamación, 69 mientras que las terapias antiinflamatorias 
para la AR detienen la progresión del daño óseo y viceversa. 
La segunda vía posible para la pérdida ósea en la AR implica dos mecanismos de autoinmunidad que actúan como 
desencadenantes del daño óseo estructural. El primer mecanismo se refiere a la formación de complejos inmunitarios y la 
diferenciación de osteoclastos mediada por receptores Fc. El segundo es la formación de anticuerpos anti-vimentina citrulinada 
contra la proteína más citrulinada, lo que convierte a los osteoclastos en dianas antigénicas ideales para los anticuerpos anti-
proteína citrulinada (ACPA). Se informa que la unión de ACPA a precursores de osteoclastos induce osteoclastogénesis, resorción 
ósea y pérdida ósea. 70La reabsorción ósea crea virtualmente un agujero, que generalmente se encuentra en los puntos donde la 
membrana sinovial se inserta en el periostio, lo que se conoce como un área desnuda de acuerdo con ciertas características 
anatómicas. El hueso subcondral juega un papel vital en el mantenimiento de la homeostasis de las articulaciones que soportan 
peso, y la destrucción del hueso subcondral puede eventualmente resultar en la degeneración del cartílago articular. En las 
primeras etapas de la AR, el edema de la médula ósea es un hallazgo común en el lugar del hueso subcondral en humanos, 71 y el 
factor de crecimiento transformante β aberrante (TGF-β) en el hueso subcondral está involucrado en el inicio de la destrucción 
de la articulación de la AR en modelos animales 72 (Fig. 2). 
Consecuencias sistémicas 
Múltiples estudios han documentado un riesgo elevado de eventos cardiovasculares en pacientes con AR. 73 Los mecanismos 
responsables de este riesgo pueden estar relacionados con citocinas que aumentan la activación endotelial y potencialmente 
vuelven inestables las placas de ateroma. Los pacientes con AR activa no tratada tienen colesterol total reducido, colesterol de 
baja densidad y colesterol de alta densidad. 74 La AR también influye en el cerebro al causar fatiga y reducir la función 
cognitiva; los pulmones al causar enfermedades inflamatorias y fibróticas; las glándulas exocrinas al causar el síndrome de 
Sjogren secundario; los músculos esqueléticos al causar sarcopenia; y los huesos al causar osteoporosis. Finalmente, los 
pacientes con AR pueden tener un mayor riesgo de cáncer, especialmente cánceres hematológicos y renales. 75 
Terapias farmacológicas modernas de la AR 
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La identificación de una etapa preclínica y una comprensión cada vez mayor de la historia natural y los mecanismos del 
desarrollo de la AR, junto con nuevas intervenciones terapéuticas potenciales, configura la perspectiva de que la AR pueda 
prevenirse en el futuro. 76 Los principios de tratamiento actuales para la AR establecida implican el manejo sintomático y la 
modificación de la enfermedad. Un metanálisis de 12 estudios publicados confirmó que los pacientes que recibían terapia 
retardada con FARME tenían un mayor riesgo de desarrollar un estrechamiento del espacio articular radiográfico y erosiones 
óseas. 77 En pacientes con AR mal controlada, las erosiones óseas se hacen evidentes en las radiografías dentro de los 2 años 
posteriores al inicio y estos cambios erosivos predicen un peor resultado funcional. 78En un paciente con poliartritis de nueva 
aparición inexplicable, es obligatoria una derivación urgente a un reumatólogo para confirmar un diagnóstico de AR y el inicio 
temprano de un plan de tratamiento basado en FARME con el objetivo de remisión de la enfermedad con prevención de la 
deformidad. Los corticosteroides orales son fármacos antiinflamatorios potentes y eficaces que pueden contribuir a la 
modificación de la enfermedad. 79Sin embargo, esto debe sopesarse con sus conocidos efectos adversos. El tratamiento 
sintomático sigue siendo importante durante el curso de la enfermedad y consiste en medidas prácticas diarias para tratar los 
síntomas primarios de rigidez articular, como el dolor y la fatiga. El ejercicio es importante para apoyar la flexibilidad y función 
de las articulaciones, mientras que abstenerse de fumar es un consejo universal para todos los pacientes con AR debido a su 
impacto en la formación de anticuerpos. (Mesa 1.) 
tabla 1. Terapias farmacológicas modernas para la artritis reumatoide 
Clasificación Nombre Mecanismo de 
acción 
Mecanismos potenciales Efecto secundario Ref
ere
ncia 
FAME 
sintéticos 
convencionale
s 
Metotrexato Análogo del ácido 
fólico 
Procesos dependientes de 
folato; Señalización de 
adenosina; Producción de 
donantes de metilo; Especies de 
oxígeno reactivas; Expresión de 
moléculas de adhesión; Perfiles de 
citocinas Eicosanoides y MMP. 
Aumento de las enzimas 
hepáticas, daño pulmonar. 
83
 
Leflunomida / 
Teriflunomida 
Inhibidor de la 
síntesis de 
pirimidina 
Vía dependiente de 
DHODH; Adhesión de 
leucocitos; Células que se dividen 
rápidamente; NF-
kB; Quinasas; Interleucinas; TGF-
β. 
Hipertensión, diarrea y náuseas, 
hepatotoxicidad. 
153
 
Sulfasalazina Antiinflamatorio e 
inmunosupresor 
Ciclooxigenasa y 
PGE2; Producción y quimiotaxis 
de leucotrienos; Citocinas 
inflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-
α); Señalización de 
adenosina; Activación de NF-kB.Efecto adverso gastrointestinal, 
del sistema nervioso central y 
hematológico. 
154
 
Cloroquina / 
hidroxicloroquina 
Efectos 
inmunomoduladores 
Receptores tipo Toll; Acción 
lisosomotrópica; Citocinas 
proinflamatorias derivadas de 
monocitos; Efectos 
antiinflamatorios; Reacciones 
inmunitarias celulares; Respuestas 
de células 
T; Neutrófilos; Degradación y 
metabolismo del cartílago. 
Gastrointestinal tract, skin, 
central nervous system adverse 
effect and retinal toxicity. 
155
 
Biological DMARDs 
Antibody-based therapies 
 
TNF-α targeted 
therapy 
Infliximab TNF-α inhibitor Phagocytosis and pro-
inflammatory cytokines; 
Chemoattractant; Adhesion 
molecules and chemokines; Treg 
cell function; Function of 
osteoclasts, leukocytes, 
endothelial and synovial 
fibroblasts. 
Infection (pneumonia and 
atypical tuberculosis) injection-
site reaction. 
 
Adalimumab Hypertension. 
Etanercept Severe /anaphylactoid 
transfusion reaction. 
156
 
Golimumab 
Certolizumab 
pegol 
 
B-cell targeted 
therapy 
Rituximab B cell depleting Fc receptor gamma-mediated 
antibody-dependent cytotoxicity 
Infection, hypertension, 
hypogammaglobulinemia, viral 
 
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Clasificación Nombre Mecanismo de 
acción 
Mecanismos potenciales Efecto secundario Ref
ere
ncia 
and phagocytosis; Complement-
mediated cell lysis; antigen 
presentation; B cell apoptosis; 
Depletion of CD4+ T cells. 
reactivation, vaccination 
responses. 
Ofatumumab Late-onset neutropenia. 
Belimumab Inhibitors of B cell 
function 
Severe/anaphylactoid 
transfusion reaction. 
157
 
Atacicept 
Tabalumab 
T-cell targeted 
therapy 
Abatacept CD28/CTLA4 system Autoantigen recognition; Immune 
cell infiltrate; T cells activation. 
Infection, malignancy. 158 
Belatacept CD80/CD86 
Interleukin 
targeted 
therapy 
Tocilizumab IL-6 inhibition Innate and the adaptive immune 
system perturbation; Acute-phase 
proteins. 
Infections (most notably skin and 
soft tissue), increases in serum 
cholesterol, transient decreases 
in neutrophil count and 
abnormal liver function. 
159
 
Anakinra IL-1 inhibition Inflammatory responses; 
Matrixenzyme. 
Injection site reactions, 
infections, neutropenia, 
malignancy. 
 
Canakinumab 160 
Rilonacept 
Secukinumab IL-17 inhibition Mitochondrial function; 
Autophagosome formation. 
Infections, nasopharyngitis, 
candidiasis, neutropenia, safety 
data of mental health is limited. 
161
 
Ixekizumab 
Growth and 
differentiation 
factors 
Denosumab RANKL inhibitor Maturation and activation of 
osteoclast. 
Low Ca2+ and phosphate in the 
blood, muscle cramps, cellulitis, 
and numbness. 
162
 
Mavrilimumab GM-CSF inhibitor Activation, differentiation, and 
survival of macrophages, dendritic 
cells, and neutrophils; T helper 
1/17 cell; modulation of pain 
pathways. 
Safety file needs further 
research. 
143
 
Small molecules 
JAK pathway Tofacitinib JAK1 and JAK3 
inhibitor 
T-cell activation, pro-
inflammatory cytokine 
production, synovial 
inflammation, and structural joint 
damage. 
Zoster infection (advice is to 
vaccinate beforehand) and other 
potential side-effects should be 
monitored carefully through 
further study. 
 
Baricitinib Inhibidor de JAK1 y 
JAK2 
163, 1
64 
Filgotinib Inhibidor de JAK1 
Futuro 
fármaco y 
objetivo 
Receptores tipo Toll; 165 tirosina quinasa de Bruton; 151 Vía de la fosfoinositida-
3-quinasa; 166 Factor de crecimiento transformante 
beta; 167 Neuropathways; 168 Célula dendrítica 169 
 
 
DMARD sintéticos convencionales (cs DMARD) 
Metotrexato 
El MTX es una forma modificada de folato diseñada para tener una mayor afinidad de unión por la dihidrofolato reductasa 
(DHFR) en comparación con su molécula original. El MTX es la piedra angular en el tratamiento de la AR, ya sea como agente 
único o en combinación con otros FARME. 80 En un metaanálisis reciente, MTX mostró un beneficio clínico sustancial y 
estadísticamente significativo en comparación con un placebo en el tratamiento a corto plazo de personas con AR, aunque su 
uso se asoció con una tasa de interrupción del 16% debido a efectos secundarios adversos. 81 Además, las tasas de progresión 
radiográfica medidas por un aumento en las puntuaciones de erosión de más de 3 unidades fueron estadísticamente 
significativamente más bajas para los pacientes del grupo de MTX. 82Se ha propuesto que MTX participe en el proceso de 
antagonismo de folato, señalización de adenosina, bloqueo de la producción de donantes de metilo implicados en especies 
reactivas de oxígeno, regulación a la baja de la expresión de moléculas de adhesión, modificación de perfiles de citocinas y 
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regulación a la baja de eicosanoides y MMP. 83 El análisis de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y los estudios de 
asociación de todo el genoma (GWAS) han encontrado algunos SNP relacionados con la capacidad de respuesta al MTX. Por 
ejemplo, los que se encuentran en los genes gamma-glutamil hidrolasa (GGH), 5-aminoimidazol-4-carboxamida (ATIC) y el 
miembro 1 de la familia de portadores de solutos 19 (SLC19A1). 84 No obstante, los resultados de los estudios son 
contradictorios y se necesitan estudios genómicos suficientemente amplios para desarrollar aún más la comprensión. 
El MTX para la AR se administra como un régimen semanal de dosis baja (5 a 25 mg) con una dosis condicionada al estado de la 
enfermedad y los efectos secundarios. El MTX oral tiene una absorción más variable que la administración subcutánea, lo que 
también conduce a menos efectos secundarios significativos. La administración subcutánea de MTX también demostró una 
mayor biodisponibilidad en comparación con MTX oral. 85El MTX requiere un control regular para optimizar la dosificación y 
evaluar sus efectos inmunosupresores y hepatotóxicos mediante análisis de sangre frecuentes (mensuales, inicialmente). Hay 
algunas interacciones farmacológicas bien establecidas para el MTX, incluido el cotrimoxazol, que causa pancitopenia, 
combinado con azatioprina o leflunomida, que causa complicaciones hepáticas y pulmonares. Los AINE se pueden usar de forma 
segura junto con MTX para el control de los síntomas después de más de 30 años de uso rutinario de los dos agentes. No es 
concluyente que el MTX aumente el riesgode malignidad más allá del mayor riesgo relativo de neoplasia asociado con la AR per 
se. 81A pesar de esto, el riesgo absoluto es bajo. Los efectos adversos asociados con el uso de MTX incluyen además el desarrollo 
de nodulosis acelerada, también conocida como nodulosis acelerada inducida por MTX (MIAN), que ocurre en (1-10)% de los 
pacientes que toman MTX. 86 Sin embargo, la mayoría de los efectos adversos se pueden revertir mediante la suplementación 
con folinato de calcio o sodio. 83 
Leflunomida 
La leflunomida reduce la inflamación en las articulaciones de los pacientes con AR al inhibir las enzimas dihidroorotato 
esenciales para producir ADN y ARN, particularmente en los linfocitos de proliferación activados. En dosis más altas, el 
metabolito activo teriflunomida también inhibe las tirosina quinasas responsables de la señalización temprana de células T y 
células B. 87 Debido a su diferente mecanismo de acción, la leflunomida es una valiosa adición al arsenal del tratamiento 
farmacológico para la AR y se prescribe a una dosis inicial de rutina de 10 mg al día durante los 3 días iniciales, seguida de 20 mg 
al día. La leflunomida ha demostrado una eficacia clínica, funcional y estructural similar a MTX 88 , 89y también se ha utilizado 
eficazmente en combinación con agentes biológicos. Se debe considerar la reducción de la dosis a 10 mg diarios si ocurren 
efectos secundarios, siendo los efectos secundarios más comunes diarrea, náuseas, dolor de cabeza, erupción cutánea, picazón, 
pérdida de cabello y peso corporal, hipertensión, dolor de pecho, palpitaciones, infección e hígado. fracaso. Por tanto, es 
importante vigilar los síntomas gastrointestinales, las reacciones alérgicas, la alopecia y la función hepática. 90 , 91Hay algunas 
interacciones medicamentosas bien documentadas, incluida la colestiramina que altera la absorción de leflunomida, los efectos 
secundarios de la rifampina causados por el aumento de los niveles de leflunomida en la sangre y la leflunomida que rara vez 
aumenta el efecto anticoagulante de la warfarina. La leflunomida es perjudicial para los fetos en desarrollo y los lactantes y, por 
lo tanto, debe evitarse durante el embarazo y la lactancia. 92 , 93 
Sulfasalazina (SSZ) 
Gracias a los ensayos clínicos, SSZ ha estado ampliamente disponible como agente terapéutico para la AR debido a sus 
actividades antiinflamatorias y antimicrobianas. SSZ tiene una eficacia significativa para reducir el recuento de articulaciones 
activas y ralentizar la progresión radiográfica, que es comparable a los efectos de la leflunomida. 94 , 95 Sus metabolitos son 
sulfapiridina y ácido 5-aminosalicílico (5-ASA). SSZ tiene la capacidad de aumentar la producción de adenosina en los sitios de 
inflamación; inhibir la formación de osteoclastos mediante efectos moduladores sobre el receptor activador del factor nuclear 
κβ (RANK), osteoprotegerina y RANKL; 96 inhiben la expresión de TNF-α a través de la apoptosis de macrófagos, 97 y suprimen la 
función de las células B. 98La sulfapiridina puede reducir las secreciones de IL-8 y proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1) 
en citocinas inflamatorias. 99 Los efectos adversos comunes de SSZ incluyen toxicidad gastrointestinal y del sistema nervioso 
central, erupción cutánea, anomalías de la función hepática, leucopenia y agranulocitosis, anemia megaloblástica, oligospermia 
e infertilidad. La forma de minimizar los efectos secundarios es el inicio lento de la terapia con medicamentos y el seguimiento 
en serie de pruebas de laboratorio específicas. No se han informado interacciones medicamentosas importantes, pero se debe 
advertir a las pacientes sobre la relación riesgo-beneficio del embarazo y la lactancia. 100 
Hidroxicloroquina 
En la AR, la hidroxicloroquina está diseñada para interferir con la interacción entre las células T auxiliares y los macrófagos 
presentadores de antígenos que causan inflamación de las articulaciones y disminuyen la producción de citocinas 
proinflamatorias, reduciendo así la respuesta inflamatoria general. 101 Considerando que, la explicación clásica es que, si bien la 
hidroxicloroquina altera la función fago / lisosomal, también parece funcionar de manera independiente del lisosoma al 
impactar en los TLR intracelulares, en particular TLR9, al inhibir la producción de TNF e interferir con el procesamiento de la 
conversión del pro-TNF unido a la membrana en proteína madura soluble. 102La hidroxicloroquina tiene una acción de inicio 
gradual de 2 a 6 meses, lo que demuestra una mejoría del resultado funcional a largo plazo y un retraso del daño 
radiográfico. 103 Los efectos adversos comunes son predominantemente gastrointestinales, dermatológicos y oftalmológicos. Las 
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dosis altas y la duración prolongada del uso de hidroxicloroquina actúan como factores de riesgo de toxicidad retiniana que 
puede progresar incluso después de suspender la hidroxicloroquina. Por lo tanto, la detección eficaz es importante para la 
detección temprana de toxicidad retiniana. 104 
 
DMARD biológicos (bDMARD) 
Aunque es una definición algo vaga, los bDMARD son un grupo de fármacos que se dirigen a moléculas específicas o vías 
moleculares implicadas en los procesos inflamatorios de la AR. Se ha demostrado que varios bDMARD tienen eficacia clínica y 
radiológica en el tratamiento de la AR. Los agentes inhibidores de TNF-α fueron la clase inicial de bDMARD con agentes más 
nuevos dirigidos a los anticuerpos de linfocitos B CD-20, IL6 y CD28. 105 (Fig.(Fig. 33) 
 
 
Fig. 3. Células y vías / receptores clave a los que se dirigen las estrategias terapéuticas actuales. Activador del receptor RANKL 
del ligando del factor nuclear ΚB, transductores de señal / quinasa JAK Janus. 
Inhibidor de TNF-α (TNFi) 
El TNF-α desencadena respuestas inflamatorias y es producido por monocitos, macrófagos y linfocitos T activados. El TNF-α 
actúa a través de los receptores de TNF 1 y 2, que tienen cierta especificidad de especie y diferente afinidad con el TNF-
α. Mediante la interacción de TNFα y sus receptores, se pueden activar vías de señalización clave, como la vía NF-κB, la 
señalización RANKL, la vía de señalización de la quinasa regulada por señal extracelular (ERK), la vía del locus de progresión 
tumoral 2 (TPL2) y señalización proapoptótica. Se ha propuesto que el TNF-α media en la destrucción ósea local en las 
enfermedades inflamatorias musculoesqueléticas debido al aumento de los niveles de TNF-α en estas enfermedades. 106 
El TNF ha estado involucrado en el proceso de activación de células endoteliales, la inducción de metaloproteinasas y moléculas 
de adhesión, la angiogénesisy la regulación de la activación de fibroblastos / queratinocitos / enterocitos condrocitos / 
osteoclastos, así como otras citocinas inflamatorias. La evidencia actual implica que los antagonistas de TNF-α pueden aliviar la 
rigidez arterial en la AR. 107 Una proporción sustancial de pacientes discapacitados para el trabajo con AR que comienzan la 
terapia anti-TNF recuperan la capacidad para trabajar. 108 En comparación con los pacientes con AR que reciben terapia 
sDMARD, TNFi puede disminuir el riesgo de infarto de miocardio. 109En los últimos 15 años, el conocimiento sobre la eficacia y 
toxicidad del TNFi se ha publicado y se ha recopilado principalmente a través de registros regionales o nacionales creados 
después de que estos medicamentos llegan al mercado. De acuerdo con la literatura disponible actualmente, TNFi se ha 
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convertido, por lo tanto, en la primera opción de terapia de bDMARD en pacientes con AR que no responden o no toleran un 
tratamiento convencional de sDMARD. 88 A pesar de las diferencias en las propiedades bioquímicas y farmacológicas de los cinco 
TNFi aprobados actualmente, no parece haber una diferencia clínicamente significativa entre ellos en términos de eficacia y 
seguridad. En una gran cohorte de pacientes con AR, la terapia anti-TNF-α no aumenta el riesgo de infecciones bacterianas 
graves en comparación con la terapia con MTX. 110Esto hace que la elección de TNFi dependa principalmente de aspectos 
prácticos, como la frecuencia o el modo de dosificación, o de consideraciones económicas más amplias. En los últimos años se 
han desarrollado numerosos fármacos biosimilares y algunos ya han sido aprobados. Un biosimilar (bio-originador) se refiere a 
un producto médico biológico casi idéntico a un producto original que a menudo es producido por otra empresa. 111 
Infliximab (IFX) fue el primer TNFi para el tratamiento de la AR y consiste en un anticuerpo monoclonal quimérico recombinante 
compuesto por un esqueleto de anticuerpo humano con un idiotipo de ratón. Puede neutralizar la actividad biológica de TNF-α 
uniendo todas las formas de TNF-α. IFX se administra por infusión intravenosa y, en términos generales, IFX tiene un perfil de 
seguridad aceptable a largo plazo. 112 Después del tratamiento con IFX en AR, se observó una disminución de la molécula de 
adhesión, IL-1, IL-6, IL-8 y MCP-1. 113 Además, se pudo encontrar un espesor reducido de la capa de revestimiento 
sinovial. 114 Los biosimilares IFX incluyen fármacos en algunos países, tales como IFX-dyyb, SB2, CT-P13, BOW015, NI-071, PF-
06438179 / GP1111, STI-002, y ABP 710. aprobados 113IFX tiene efectos secundarios adversos, como infecciones graves, 
reactivación de la hepatitis B o tuberculosis y el riesgo de linfoma y otros cánceres. 
El adalimumab (Ada) es un anticuerpo monoclonal anti-TNF-α completamente humanizado que se administra por vía 
subcutánea cada quince días y tiene un perfil de toxicidad menos pronunciado. 115 Se detectan anticuerpos anti-Ada (AAA) en 
más de la mitad de los pacientes tratados con AR. La respuesta AAA está muy restringida y confinada a la región de unión de 
TNF-α de Ada, neutralizando así su eficacia terapéutica y contribuyendo a una pérdida de eficacia clínica. 116 Ada ha demostrado 
ser un potente agente antirreumático para lograr la remisión e inhibir la progresión radiológica. Además, la terapia combinada 
con MTX es superior a la monoterapia. Los biosimilares de Ada incluyen medicamentos aprobados por algunos países, como ABP 
501, 117 Adfrar y ZRC-3197. 113 Ada tiene los efectos secundarios adversos, como reacciones cutáneas, infecciones latentes e 
insuficiencia cardíaca. 
Etanercept es una proteína recombinante compuesta por una estructura de inmunoglobulina y dos receptores de TNF de 75 kDa 
solubles humanos naturales. Se administra por vía subcutánea dos veces por semana con perfiles de toxicidad similares a IFX y 
Ada. 118 Etanercept ha demostrado una eficacia y función sostenidas en la rápida disminución de la progresión radiográfica en 
pacientes de edad avanzada y jóvenes con AR. 24 , 119 El número de pacientes que logran la remisión clínica con etanercept varía 
entre el 50 y el 75% en la literatura. Los biosimilares de etanercept incluyen los medicamentos aprobados SB4 y GP2015. 113 
Golimumab es un anticuerpo monoclonal kappa IgG1 humano que se une a las formas bioactivas soluble y transmembrana del 
TNF-α humano. Se administra una vez al mes mediante inyección subcutánea. Si bien el perfil de seguridad a corto plazo es 
razonable sin diferencias en los efectos secundarios adversos totales, incluidas infecciones graves, cánceres, tuberculosis o 
muertes. Sin embargo, se necesitan estudios de vigilancia a largo plazo para una mayor evaluación de la seguridad. 120 Cien 
miligramos de Golimumab mostraron incidencias numéricamente más altas de infecciones graves, eventos desmielinizantes y 
linfoma que 50 mg de Golimubab. 121 Los biosimilares de Golimumab incluyen el BOW100 y el ONS-3035, que aún se encuentran 
en la fase preclínica. 113 
Certolizumab pegol es un fragmento Fab de anticuerpo anti-TNF-α humano que está unido químicamente al polietilenglicol y 
neutraliza el TNF-α soluble y asociado a la membrana. Se administra cada 2 semanas mediante inyección subcutánea y se tolera 
bien. Los biosimilares de certolizumab pegol incluyen el PF-688, un fármaco aún en fase de prueba preclínica. 113 Se producen 
efectos secundarios significativos en el 2% de las personas que toman certolizumab pegol. 122 
Por cierto, TNFi (a saber, onercept y lenercept) fracasó en los ensayos clínicos. Sin embargo, los inhibidores de TNF han alterado 
radicalmente el enfoque para tratar la AR y se han convertido en una parte integral del manejo de la enfermedad. Los 
profesionales médicos que atienden a pacientes deben tener el conocimiento básico de sus efectos secundarios adversos. Sin 
embargo, la inactivación de la señalización de TNF por variantes de TNF dominantes-negativas diseñadas racionalmente necesita 
más investigación. 123 
 
Anticuerpos de inhibición y de depleción de células B 
El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico diseñado genéticamente que se dirige a los linfocitos B positivos para CD20 
desde las células pre-B tempranas hasta más adelante en el proceso de diferenciación, pero está ausente en las células 
plasmáticas diferenciadas terminalmente. La unión a CD20 permite a rituximab agotar subpoblaciones de linfocitos B por medio 
de mediación celular, citotoxicidad dependiente del complemento y la promoción de la apoptosis y la detención del 
crecimiento. Los linfocitos B pueden contribuir al inicio y mantenimiento de la cascada inflamatoria mediante su acción sobre las 
presentaciones de antígenos y mediante la producción de citocinas proinflamatorias, incluidas IL-1, -4, -6, -8, -10 y -12; TNF-
α; factor de crecimiento vascular endotelial; MCP; factor inhibidor de la migración de macrófagos; y los autoanticuerpos factor 
reumatoide (FR) y ACPA.124 Rituximab más MTX demostróefectos significativos y sostenidos en la reducción de la progresión del 
daño articular en pacientes con AR que anteriormente tenían una respuesta inadecuada al TNFi. 125 Los biosimilares de rituximab 
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incluyen los medicamentos BCD-020, Maball y MabTas, que han sido aprobados por algunos países. 113 Los efectos secundarios 
notificados incluyen hipogammaglobulinemia, infección, neutropenia de aparición tardía y reacciones mucocutáneas. El 
tratamiento con rituximab se ha relacionado con casos raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). 
Belimumab es un anticuerpo monoclonal anti-estimulador de linfocitos B (BLyS). Se une a BLyS humano soluble con alta afinidad 
e inhibe su actividad biológica. El BLyS está elevado en el suero y el líquido sinovial de los pacientes con AR y se asocia con un 
aumento de los niveles de RF. El mecanismo de acción de BLyS es importante en la supervivencia de las células B y su inhibición 
puede conducir a la apoptosis de clones de células B autoinmunes. 126 Sin embargo, Belimumab no fue eficaz en los ensayos 
clínicos de fase II para la AR. Otros anticuerpos dirigidos al CD-20 prometedores (obinutuzumab, ibritumomab, ocaratuzumab) 
necesitan más ensayos clínicos. La estrategia de profundidad de agotamiento de las poblaciones de células B puede no ser la 
mejor manera en comparación con la inhibición de las citocinas moduladoras de células B. 
 
Terapias dirigidas a células T 
Abatacept es un modulador de coestimulación de células T y una proteína de fusión soluble completamente humana que 
consiste en el dominio extracelular de CTLA-4 humano, que está unido a la parte Fc modificada de IgG1 humana. Las células T se 
infiltran en la articulación sinovial y aumentan el nivel de citocinas proinflamatorias como el interferón-γ y la IL-17, lo que 
provoca la destrucción del cartílago sinovial y del hueso. Tras el reconocimiento del antígeno, las células T requieren una señal 
coestimuladora para una activación completa. Como la molécula CTLA4 natural, el abatacept interfiere con CD80 / CD86 con 
mayor avidez que CD28. A diferencia de otros fármacos biológicos, no inhibe las proteínas inflamatorias, pero bloquea la 
comunicación entre estas células al adherirse a su superficie. Está disponible en forma infusible o inyectable y se administra a 
pacientes que tienen una respuesta inadecuada a uno o más FARME.127 Sus efectos secundarios incluyen dolores de cabeza, 
resfriados comunes, dolor de garganta, náuseas e infecciones. Por el contrario, dirigirse a las células T mediante ciclosporina, 
anticuerpos anti-CD4, anticuerpos anti-CD5 o alemtuzumab no ha producido respuestas clínicamente sólidas en los pacientes. Es 
necesario volver a examinar la función de las células T y sus subconjuntos. 128 Otros medicamentos de células T, como ALX-0061, 
Sirukumab, Clazakizumab, Olokizumab, aún se encuentran en la fase de ensayo clínico. 
 
Inhibición de IL-6 
Tocilizumab (TCZ) es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige al receptor de IL-6, que se encuentra en la superficie 
celular y en la circulación. La IL-6 es producida por varios tipos de células, incluidas las células T, las células B, los monocitos, los 
fibroblastos y las células endoteliales y sinoviales. Tiene dos receptores: mIL-6R (CD 126) y sIL-6R. En la patología de la AR, IL-6 
puede estimular la formación de pannus a través del aumento de la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular y 
aumentar la resorción ósea como resultado de la osteoclastogénesis, así como el estrés oxidativo en los leucocitos. 129 , 130 TCZ 
está disponible en formulaciones subcutáneas e intravenosas. Su riesgo de inmunogenicidad es bajo. 131 Las disminuciones en el 
recuento de neutrófilos en pacientes que toman TCZ no parecen estar asociadas con infecciones graves.132 Sirukumab, un 
anticuerpo monoclonal humano que se une a la IL-6 con alta afinidad, también muestra un resultado satisfactorio con un perfil 
de seguridad esperado en el estudio clínico de fase 3. 133 Proporciona otra oportunidad valiosa para explorar el efecto de la 
inhibición de citocinas en la AR en lugar de la inhibición del receptor de citocinas. Los efectos adversos más comunes observados 
en los ensayos clínicos fueron infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, dolores de cabeza e hipertensión 
arterial. Los inhibidores candidatos de IL-6 que se encuentran actualmente en ensayos clínicos incluyen sarilumab, ALX-0061, 
MEDI5117, clazakizumab y olokizumab. Los datos de los ensayos clínicos son prometedores y sugieren que los agentes anti-IL-6 
podrían ser una terapia prometedora. 134 , 135 
 
Inhibición de IL-1 
IL-1 es una citocina que tiene la capacidad de acciones inmunes y proinflamatorias. Hay dos receptores de IL-1 unidos a 
membrana de tipo inmunoglobulina específicos, IL-1RI e IL-1RII. En la superficie celular, IL-RII, a diferencia de IL-1RI, no transmite 
señales y actúa como un receptor señuelo que se une e inhibe la IL-1. En suero, ambos receptores de IL-1 pueden unirse a IL-1, 
regulando así la biodisponibilidad de la citocina. 136 
Anakinra (rHuIL-1ra) es una forma recombinante no glicosilada del antagonista del receptor de IL-1 que se usa como inyectable 
una vez al día. Es diferente de la proteína humana nativa por tener una metionina N-terminal adicional. Disminuye la actividad 
de IL-1α e IL-1β al unirse al receptor de IL-1. Su desventaja incluye el requisito de inyecciones diarias y se puede observar una 
erupción con picazón en el lugar de la inyección. Se puede utilizar como agente monoterapéutico o en combinación con 
DMARD. Sin embargo, anakinra no debe usarse en combinación con agentes anti-TNF. Sus efectos secundarios incluyen reacción 
del tracto gastrointestinal y alergia e infección del tracto respiratorio superior; por lo tanto, debe monitorearse 
cuidadosamente. Curiosamente, los pacientes con AR que recibieron anakinra mostraron una mejor contractilidad cardíaca 
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5920070/#CR136incluso dentro de las 3 h de una sola administración.137 Por lo tanto, Anakinra debe considerarse para pacientes con enfermedad 
pericárdica severa o refractaria y (o) insuficiencia cardíaca. 138 Los beneficios de la inhibición de IL-1 en esta población merecen 
una exploración más profunda. 
Se han estudiado otras citocinas de IL y sus receptores como el objetivo potencial: el inhibidor de IL-17 (Secukinumab) se 
terminó en un estudio de fase III que mostró una mejoría en pacientes con AR activa que tuvieron una respuesta inadecuada a 
los inhibidores de TNF. 139 Sin embargo, el bloqueo de IL-12/23, ustekinumab, no obtuvo resultados satisfactorios a pesar de 
haber sido combinado con MTX en un estudio de fase II aleatorizado. 140 Los fármacos dirigidos a IL-7, 15, 18, 21, 32 y 33 
también se encuentran en un ensayo clínico. 
 
Factor de diferenciación de osteoclastos 
El denosumab (DMab) es un anticuerpo IgG2 monoclonal humano que inhibe la resorción ósea al unirse e inhibir el activador del 
receptor del ligando NF-kB (RANKL), una citocina esencial para la osteoclastogénesis y la resorción ósea. En resumen, RANKL es 
un factor de supervivencia esencial para las CD. Las células Th17 que expresan RANKL median la resorción ósea. Además, el 
RANKL secretado por las células B de memoria promueve la erosión ósea en la AR. Por último, se sabía que RANKL inducía 
tolerancia inmunitaria al promover la diferenciación de las células Treg. Es concebible que los antagonistas de RANKL puedan 
influir en la regulación inmunitaria. La interacción de las células inmunes activadas, la hiperplasia de las células sinoviales y las 
citocinas fomenta un entorno osteoclastogénico alimentado por TNF-α y RANKL. En efecto,141 Se ha demostrado que la 
combinación de denosumab con FAME puede considerarse para pacientes con AR con erosiones óseas progresivas. 142 
La evidencia de dos ensayos de fase II y un ensayo observacional aleatorizado indica que DMab inhibe la pérdida ósea focal y 
sistémica en la AR. Se requieren ensayos de fase III para discernir la magnitud del efecto inhibidor sobre las erosiones óseas y 
ayudar a establecer una dosis óptima. Los efectos secundarios incluyen niveles bajos de Ca2 + y fosfato en la sangre, calambres 
musculares, celulitis y entumecimiento. En última instancia, DMab puede resultar un fármaco prometedor en el tratamiento de 
la AR. 141Además, el estudio de fase IIb de un nuevo anticuerpo monoclonal alfa del receptor del factor estimulante de colonias 
de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), mavrilimumab, mostró una respuesta significativa al representar un mecanismo 
novedoso. 143 
 
FAME de molécula pequeña 
Los FAME de molécula pequeña revolucionan el tratamiento de la AR. Muchas citocinas utilizan la cinasa Janus (JAK) y la vía del 
transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) para ejercer su efecto en la patología de la AR, haciéndolas 
susceptibles de bloqueo terapéutico con Jakinibs, que han demostrado ser eficaces para el tratamiento de la AR. Se están 
desarrollando 144 Jakinibs, y la focalización de STAT, así como otras vías de señalización intracelular, puede ser una vía futura 
para el tratamiento de la AR, aunque aún quedan desafíos sustanciales. 
El tofacitinib es el primero de una nueva clase de fármacos orales que tiene pequeñas moléculas sintéticas que interfieren con la 
vía específica de transducción de señales y es la tercera clase de FAME (tsDMARD) en el tratamiento de la AR. Creó el camino a 
la inhibición de JAK en la AR. Tofacitinib inhibe preferentemente JAK-3 y -1 sobre JAK-2. Con una biodisponibilidad oral del 74% y 
una vida media de eliminación media de 3 h, el tofacitinib se metaboliza a través del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y el 30% se 
excreta por vía renal; 5 mg dos veces al día Tofacitinib ha sido aprobado recientemente por la FDA para la AR de moderada a 
grave refractaria a los FAME según estudios recientes de eficacia, y los beneficios de inicio asociados con el tratamiento ocurren 
antes. 145Los efectos secundarios adversos frecuentes se relacionaron con infecciones, trastornos hematológicos y hepáticos, y la 
asociación de tofacitinib, con carcinogenicidad e infecciones discutibles. 
El baricitinib es una molécula de administración oral que inhibe JAK-1 y -2. Tiene una actividad moderada sobre la tirosina 
quinasa 2 (TYK2) y una actividad insignificante sobre JAK-3 tanto en ensayos enzimáticos como celulares. El baricitinib también 
demostró ser eficaz en la progresión radiológica. El peficitinib mostró una selectividad 14 veces mayor para JAK-1 / -3 sobre JAK-
2. El filgotinib es un inhibidor altamente selectivo de JAK-1 sobre JAK-2, JAK-3 y TYK2 en ensayos bioquímicos y celulares. ABT-
494 es también un Jakinib selectivo de JAK-1. Decernotinib que inhibe selectivamente JAK3 sobre los otros miembros de la 
familia JAK en ensayos enzimáticos y celulares. Los nuevos Jakinibs con selectividad de isoformas JAK más restringida se 
encuentran ahora entre las fases 2 y 3 del desarrollo clínico. Se aconseja que los jakinibs requerirán vigilancia clínica y de 
laboratorio. 146 
 
Perspectivas futuras 
Con una mejor comprensión de la fisiopatología de la AR, están surgiendo nuevos enfoques terapéuticos para proporcionar 
medicina de precisión a las personas. Sin embargo, la función y los efectos secundarios adversos de estos medicamentos 
deberán evaluarse cuidadosamente y usarse de manera razonable. La terapia genética significa tratar la AR insertando un gen en 
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las células de un paciente en lugar de usar medicamentos. 147 Dirigirse a la terapia génica en la AR es una estrategia de 
tratamiento que aún se encuentra en etapas muy tempranas de desarrollo, pero que podría conducir a nuevas posibilidades 
debido al tratamiento de una enfermedad en su raíz. La disponibilidad de nanopartículas 148 de entrega de ARNip dirigidas a 
Notch1 y silenciamiento del gen TNF-α usando nanopartículas de ARNip polimerizado / glicol quitosano tiolado 149ha sido 
probado con relativamente éxito en un modelo animal. Para prevenir la aparición de enfermedades o recaídas, dejar de fumar o 
evitar la exposición del cuerpo a los factores de riesgo ambientales es probablemente el método más fácil y rentable. La 
autoinmunidad (ruptura de la tolerancia) se desarrolla años antes de la fase inflamatoria de la enfermedad, que puede 
considerarse como un período dorado para prevenir la progresión de la enfermedad. El restablecimiento de la tolerancia 
inmunitaria y la homeostasis inmunológica son objetivos ambiciosos en la forma de superar la enfermedad. Las células T y las 
células B pueden ser atacadas por fármacos específicos en el futuro para lograr la seroconversión o retrasar el inicio de la 
destrucción articular. Se están desarrollando más la reducción de la función de las APC y la modificación de las propiedades 
proinflamatorias de los anticuerpos. 150También existe un gran interés en los enfoques novedosos que tienen la posibilidad de 
convertirse en dianas terapéuticas vitales, como los TLR; Tirosina quinasa de Bruton; vía de la fosfoinositida-3-quinasa; TGF-
β; vías neurológicas y países en desarrollo. La tirosina quinasa de Bruton está involucrada en varias vías de señalización aguas 
abajo del receptor de células pre-B y FcR, que es