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Investigación científica en Fitoterapia: de la planta al ntedicantento · Prof. Jacques Pellecuer (Catedrático de la Universidad de Montpellier*) PROM PLANTS TO MEDICINES. PELLECUER f. Keywords: Phytotherapy, Research, Pharmacology, Antimicrobial activity English Abstract.· Modern research can contribute to a better understanding of plant pharmacological activity. The composition of each plant is modified by the processes of extraction, isolation of active principies, dryin, etc. ; but al so varies in function of its cultivation, by the different plant chemotypes, and by the moment of plant's vegetative cycle. These differences are evaluated in dermatological and odontological diseases. El Profesor Pellecuer nos muestra en este trabajo algunas de las investigacio nes más modernas que está llevando a cabo dentro del campo de la Fitoterapia en la Universidad de Montpellier. Cree más de altísimo interés su colaboración desinteresada con Natura Medicatrix, no sólo por la talla científica del autor, sino espedalmente por el gran valor que tiene el conocer las bases científicas de la terapéutica con plantas medicinales. La Universidad de Montpellier tiene una tradición de siglos en el estudio de las plantas medicinales, y representa hoy en día una de las vanguardias europeas en este campo. INTRODUCCION Los principios activos de las plantas medicinales son los responsables de su actividad fisiológica; sin embargo una especie vegetal no puede resumirse enu merando unos cuantos principios acti vos, porque en Fitoterapia hay que tener en cuenta el concepto de Totum o totali dad de la planta. De este modo, ciertas plantas que comúnmente se denominan "simples", son en realidad una mezcla extremada mente compleja de principios activos. En efecto, nuestros más recientes traba jos éle investigación muestran que la composición química de las plantas, ade más de ser un criterio de su calidad terapéutica, puede variar considerable mente en función de la biología del vege tal . de su ecología. y de las condiciones de cultivo, de recogida, de secado, de conservación, de extracción, de prepara ción farmacéutica, etc. Las técnicas modernas de análisis, como la cromatografía en capa fina (CCF), la cromatografía en fase gaseosa (CFG) , la cromatografía líquida de alta definición (HPLC), etc. ; nos permiten el control analítico exhaustivo de la cali dad farmacéutica de una planta en las diferentes etapas que nos conducen "de la planta al medicamento", con la finali dad de obtener medicamentos de origen vegetal que contengan la totalidad de sus principios activos, haciendo así de las plantas medicinales y aromáticas verda deros fitomedicamentos, necesarios en una Fitoterapia moderna. PRINCIPIOS ACTIVOS VEGETALES Para obtener plantas medicinales de calidad resultan indispensables el análi sis del porcentaje de principios activos de un vegetal en el curso de su ciclo vegetativo, y el control de su actividad farmacológica. Para ilustrar esta parte, tomaremos como ejemplo las plantas con alcaloides ( 1 ) , con heterósidos (2) , y con aceites esenciales ( 3) . Según R . PARIS "Los principios ac tivos vegetales son los constituyentes dotados de una actividad farmacológica, y en consecuencia responsables del em pleo en terapéutica". A esto debo añadir que la acción de una droga jamás se ?ebe jamás única mente a su constituyente principal: la NARIRA MEDICATRIX N.º 32 Primavera 1 993 acción de la Quinina no reemplaza nun ca a la de la corteza de Quina, ni la Morfina a la del Opio. Ello es debido a que además de los principios activos importasntes, existen en la planta los principios activos denominados "coadyu vantes", que modifican la acción que producen aquellos; por ejemplo en la infusión de Té los efectos de la teína se moderan por la presencia de catequinas y de taninos, que modulan la acción haciéndola menos intensa y más prolongada. Extracción de los principios activos La extracción de los principios acti vos vegetales se hace mediante la inter vención de solventes orgánicos (etanol, metano!, acetona, éter, cloroformo, benceno, etc . ) ; también se emplea el agua como vehículo para la extracción de los principios activos. En el laboratorio las extracciones se efectúan en aparatos de tipo Soxhlet o Kumagawa por ejemplo, de manejo bas tante simpl e . E n la industria , los extractores de gran capacidad plantean problemas de seguridad (solventes infla mables) y de costo. Aislamiento de los principios activos En el extracto vegetal obtenido (Totum) , los principios activos pueden ser muy numerosos, lo cUal hace necesa rio aislarlos para identificarlos y dosificarlos. Las técnicas clásicas de separación (Cromatografías de absorción, etc . ) per miten aislar las moléculas activas (ultravioletas, infrarrojas de masa o de resonancia magnética nuclear) . 2 1 LOS PRINCIPIOS ACTIVOS Y EL VEGETAL El 'análisis y el control de los princi pios activos vegetales deben efectuarse teniendo en cuenta la biología de la especie vegetal: es decir, su ecología, su ciclo vegetativo, su cultivo e incluso su secado para su posterior conservación. Variación en función de la ecología Hemos podido constatar mediante análisis realizados por nosotros mismos que la concentración en principio activo (aceite esencial) de una planta aromáti ca varía en función de la ecología; la cantidad de aceite esencial disminuye conforme aumenta la altitud (en zonas de clima mediterráneo) . Variación según el ciclo vegetativo En el caso de la Belladona (Atropa be !lado na L. ) , según ha demostrado ELZENDA, la concentración en alcaloi des es máxima en el momento de flora ción de la planta. En el caso de la Digital purpilrea (Digitalis.Purpurea L. ) , según los traba jos de ROWS ON, la cantidad de heterósidos varía en función de la vida de la planta, siendo el primer año de vida el periodo vegetativo más rico en heterósidos cardiotónicos. En la Ajedrea (Satureia montana L. ) , planta aromática que hemos estu diado en mayor profundidad, el rendi miento en aceite esencial crece regular mente al inicio del ciclo vegetativo hasta alcanzar un máximo antes de la flora ción, momento en que empieza a dismi nuir para alcanzar un mínimo en el mes de octubre. El porcentaje de los princi pales constituyentes químicos del aceite esencial también varía, ya que la canti dad de cm·vacrol aumenta al principio del ciclo, pasa por un máximo en el mes de mayo, y disminuye regularmente has ta el mes de octubre, mientras que el p-cimeno sigue una evolución prácticamen te inversa. Variación en función del cultivo Es interesante conocer si la forma de cultivo de una planta comporta modifi caciones en su calidad. En el caso de la Ajedrea parece ser que el rendimiento y la composición química del aceite esen cial no sufre variaciones notables. Método de secado La utilización de !_as plantas medici nales se hace usualmente en forma seca, por lo cual es importante conocer la influencia del proceso de secado. Los trabajos de R.PARIS y A.HERISSET nos muestran que la desecación a tempe ratura ordinaria que da buen resultado en el laboratorio no es equiparable al escalón industrial . Es por ello indispen sable el proceso de secado con aire ca liente, el cual· no deberá sobrepasar -salvo excepciones- los 40°C, a fin de evitar la pérdida de principios activos. ACTIVIDAD FARMACOLOGICA Es importante no olvidar que la fina lidad de toda esta actividad científica es en el fondo la utilización terapéutica de las plantas; por ello es esencial estudiar su actividad farmacológica. Tomaremos como ejemplo las plantas medicinales aromáticas y el poder antimicrobiano de sus aceites esenciales. No hemos escogido est� ejemplo al azar, ya que la escuela de Montpellier siempre ha tenido una dedicación espe cial al estudio de la utilización de los aceites esencialesen terapéutica, y ello es debido a que estamos situados geográfi ca-mente en el centro de una región muy rica en plantas aromáticas. Además los aceites esenciales tienen un papel muy importante en la Fitoterapia moderna. No creemos que sea necesario expo ner qué son los aceites esenciales; sim plemente nos contentaremos con recor dar su definición y sus localizaciones dentro del vegetal. Citamos la Farmaco pea Francesa (8." edición) : "Los aceites esenciales, comúnmente denominados "esencias " son productos generalmente complejos que contienen principios vo látiles contenidos dentro de los vegetales y más o menos modificados en el curso de su preparación ". Se encuentran prácticamente en todo el reino vegetal, y todos los órganos de la planta los pueden contener. Se forman en células no diferenciadas, aunque con mayor frecuencia se localizan en los ór ganos llamados "secretores" : bolsas secretoras de las Mirtáceas, de las Rutáceas , canales excretores de las Umbelíferas , pelos secretores de las Labiadas o de las Compuestas. PODER ANTIMICROBIANO En la actualidad la acción antimicro biana de una sustancia puede evidenciar se por un gran número de técnicas clási cas, tanto en medio sólido como en me dio líquido. La comparación de los resul tados hallados muestran una gran diver sidad de grados del poder antimi-crobiano de los aceites esenciales. Esta es la razón de que el profesor M . S I MEON de BOUCHBERGy e! Dr. J.ALLEGRINI (del laboratorio de Microbiología de Mont pellier, del Dr. ATTISSO) hayan elabo rado una técnica reproducible, precisa en sus resultados, y de máxima sensibilidad para calcular la C.M.I . (Concentración Mínima Inhibidora) de los aceites esenciales. La esencia se utiliza en forma de emulsión, con el fin de obtener en el medio de cultivo un reparto homogéneo del aceite esencial en estado disperso, lo cual aumenta al máximo el contacto en tre el germen y la esencia. ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA EN FUNCION DE LAS ESPECIES De forma general, podemos decir que un aceite esencial se corresponde con una especie vegetal muy determinada, con una composición química definida que le confiere una personalidad, y, en consecuencia, una actividad anti microbiana peculiar y específica. Sobre una treintena de especies aro máticas evaluadas hemos seleccionado, a título demostrativo, algunas especies de la familia de las Labiadas utilizadas fre cuentemente en el campo farmacéutico. Los resultados los mostramos en las Tablas I y II, donde aparecen las concen traciones inhibitorias mínimas (C.M.I . ) expresadas sobre un abanico amplio de cepas bacterianas y de hongos. La esencia I es claramente más activa Tabla l . Espectro antibacteriano de algunas Labiadas Tabla l . Espectro antifúngico d e a lgunas Labiadas Gérmenes estudiados Origen de C.M.I. de los Aceiles Esenciales evaluados Microorganismos C.M.I. de los Aceiles Esenciales evaluados los gérmenes 1 11 111 IV V evaluados 111 IV V Klebsiella pneumonire ATCC 1 0031 1 /SOOC 1 /200C 1 / 1 00C 1 / 1 00C 1 /200C Hansenula 1 /200C 1 /200C 1 /500 1 /500 1 /500 Escherischia coli ATCC 1 0536 1 /SOOC 1 /200C 1 /200C 1 /200C 1 / 1 00C Candida albicansi 1 /200C 1 / 1 00C 1 /500C 1 /500 1 /500 Neisseria catarrhalis 1 PA 1 5 1 1 /SOOC 1 /SOOC 1 /400C 1 /200C 1/400C Hremophylus inAuenzre 1 p 5293 1 /SOOC 1 / 1 00C 1 /500 1 / 1 00C 1 /500 Staphylococcus aureus ATCC 1 0537 1 /400C 1 / 1 00C 1 /500 1 /500 1 /500 Staphylococ. epidermidis ATCC 1 2228 1 /400C 1 /200C 1 /500 1 /500 1 /500 Epidermophyton flocossum 1 /400C 1 /400C 1 '/ 1 00C 1 / 1 00C 1 / 1 00C Tricophyton interdigitalis 1 /400C 1 / 1 00C 1 / 1 00C 1 / 1 00C 1 / 1 00C Aspergillus niger 1 /400C 1 / 1 00C 1 / 1 00C 1 /1 00C 1 / 1 00C Geotrichum asteroides 1 /400C 1 /200C 1 /500 1 /250 1 /500 Streptococcus pyogenes 1 p 5650 1 /400C 1 /200C 1 /500 1 /500 1 /500 Candida tropicalis 1 /200C 1 / 1 00C 1 /250 1 /500 1 /500 22 NATURA MEDICATRIX N.º 32 Primavera 1 993 que las otras sobre los gérmenes evalua dos; ya que actúa a diluciones de 1 /400 a 1 /8000, que se corresponden con con centraciones de 0,25 mg/ml a O, 125 mg/ml. En la Tabla JI vemos el efecto de esas mismas esencias sobre una serie de cepas de hongos responsables de micosis. ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA EN FUNCION DEL QUIMIOTIPO Con cierta frecuencia se observa que distintos especímenes de una misma es pecie vegetal perfectamente definida botánicamente, ofrece aceites esen ciales de composición química diferente. Este es el caso del Tomillo (Thymus vulgaris L. ) , de la familia de las Labiadas, sobre el que los doctores R. GRANGER y J .PASSET han de mostrado la existencia en Francia de 6 quimiotipos (se ha descu bierto además un séptimo quimiotipo en las especies españolas, por parte del pro fesor ADZET) , caracterizados por la pre sencia casi exclusiva de un solo constitu yente o por la preponderancia de un grupo de compuestos que parecen estar relacionados biogenéticamente (qui miotipos : Geranio! , Linalo l , alfa -Terpineol, Carvacrol, Thymol, Trans- -Thuyanol, 4-Terpineol-4) . Dentro de cada especie, estos quimiotipos constitu yen "razas químicas", cada una de las cuales tiene U:na constitución enzimática particular, determinada biogenéticamen te, que provoca la biosíntesis preferen cial ded un constituyente determinado. El estudio de la actividad anti bacteriana, realizado por el profesor M.SIMEON (Tabla II I ) , nos muestra que la esencia del quimiotipo 5 es la menos activa en función de la C.M.I . de las cepas bacterianas; mientras que la del qui miotipo 1 es la que posee un mayor poder antifúngico. ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA EN FUNCION DEL CICLO VEGETATIVO DE LA PLANTA El porcentaje de los diferentes cons tituyentes químicos de un aceite esencial también sufre variaciones durante las diversas fases del ciclo vegetativo de la planta, lo cual nos llevó a estudiar las variaciones que ésto comporta sobre la actividad antimicrobiana de la esencia. Seleccionamos cuatro esencias en función de las principales etapas del ciclo vegetativo (meses de mayo, julio, septiembre y octubre) . La esencia número 1 , que se corres pondía con el mes de mayo, tenía un alto porcentaje de carvacrol (60%) y una escasa cantidad de p-cimeno (8%) . La número 2 provenía del mes de julio, y seguía presentando una mayor concentración de carvacrol (50%) fren te al p-cimeno ( 1 5% ) . L a esencia número 3 se extrajo a partir de la recogida de septiembre, y contenía igual porcentaje de carvacrol (40%) que de p-cimeno (40%) . Finalmente, l a esencia número 4 , co rrespondiente a octubre, contenía más cantidad de p-cimeno (50%) que de carvacrol (30%). El estudio antibacteriano de las esen cias sobre una selección de cepas salva jes de estafilococo nos mostró que la concentración mínima inhibitoria varia ba durante el ciclo vegetat.ivo de la plan ta (Tabla IV) . Las concentraciones activas eran si milares para los meses de mayo y de julio, pero encontramos una disminu ción sensible a partir del mes de septiem bre. En particular, la esencia provenien te de la recogida del mes de octubre presentaba una actividad dos veces infe rior a la de todas las cepas evaluadas. ACTIVIDADANTIMICROBIANA EN FUNCION DEL CULTIVO Es interesante, desde un punto de vista práctico, el saber si el cultivo de la planta modifica la actividad del producto. Comparando el poder antibacteriano de las esencias que provienen respecti vamente de una especie aromática culti vada (Satureia montana L. ) , con sus homólogos salvajes, hallamos que en este caso los resultados eran práctica mente idénticos (Tabla V) . APLICACIONES TERAPEUTICAS La última etapa que nos conduce hasta el medicamento es su aplicación terapéutica. Los resultados obtenidos in vitro con aceites esenciales, junto a la gran cantidad de problemas creados por el abuso de la antibioterapiay la quimio terapia, nos han inducido a pensar que la utilización de los aceites esenciales en antisepsia local podía resultar de interés. Para ilustrar la actividad científica desarrollada en esa dirección, nos referi remos a los trabajos del C.R.E.D.P.U.P. que incluyen dos experimentaciones clí nicas, una en el campo de la Dermatolo gía y otra en el campo de la Odontología. Aplicación en Dermatología Después de haber verificado la no toxicidad de un aceite esencial por vía oral e intravenosa sobre dos especies animales (verificación realizada por el profesor J.J . SERRANO del laboratorio de Farmacodinamia) , se realizó una for mulación galénica destinada a la _admi nistración por vía cutánea (puesta a pun to por el profesor J.JACOB, del laborato rio de Galénica) . Los ensayos sobre tolerancia local de las preparaciones medicamentosas se Tabla 1 1 1 . Actividad antibacteriana y antifúngica de quimiotipos de Tomillo Tabla IV. Espectro de la Ajedrea según el ciclo vegetativo Génnenes estudiados Origen de los gérmenes C.M.I. de los Aceites Esenciales evaluados 2 3 4 5 6 Staphylococcus aureus 1 P 54146 l / 1 000 l /2000 l /2000 l /2000 l /4000 l /500 Escherischia coli ATCC 1 0536 l / 1 000 l /2000 l /3000 l /2000 l /8000 l /500 Candida albicans Aspergillus niger l /4000 1 /2000 l / 1 000 1 / 1 000 l /2000 1 / 1 000 1 /4000 1 / 1 000 1 /2000 1 / 1 000 l /4000 1 / 1 000 Tabla V. Espectro de la Ajedrea según el tipa de cultivo Génnenes Origen de Planta Planta evaluados los gérmenes cul�ada salvaje Staphylococcus aureus ATCC 6538 l /8000 1 /4000 Micrococcus flavus ATCC 1 0240 l /8000 l /800¡) Bacillus subtilis ATCC 6623 l /8000 l /8000 E5cherischia coli ATCC 1 0536 1 /4000 1 /8000 Streptococcus pyogenes 1 p 5650 1 /8000 1 /4000 Estafilococos Origen de cepos salvajes los gérmenes Mayo Julio Sep�embre Cepa 1 Pubs absceso 1 /4000 1 /4000 1 /3000 Cepa 2 Pus anthrax 1 /4000 1 /6000 1 /4000 Cepa 3 Enterocolitis 1 /3000 1 /3000 1 /3000 Cepa 4 Limfangitis l /4000 l /4000 l /4000 Cepa 5 Impétigo l /6000 l /4000 l /4000 Cepo 6 forúnculo l /4000 l /4000 l /6000 Cepo 7 Supuración bucal l /4000 l /4000 l /3000 Cepo 8 Absceso dentario l /4000 l /4000 1 /3000 Cepa 9 Cistitis l /4000 1 /7000 l /4000 Cepa l O Forúnculo 1 /7000 l /8000 1 /6000 Secado de las hojas de alcachofa IR DARIS, A. HERISSET) Contenido en tanto por ciento % % % ácido % ácido agua cinarina clorogénico cafeico Hojas frescas estabilizadas en lalx>ratorio 86,1 0,5 0,6 0, 1 2 Hojas secadas a 25' C 1 1 ,O 0,42 0,44 0,1 2 Hojas secadas a 40° C 9,6 0,44 0,42 0,1 6 Hojas secadas a 60' C 9,2 0,22 0,36 0,1 8 NAnJRA MEDICATRIX N.2 3 2 Primavera 1993 Octubre 1 /2000 1 /3000 1 /2000 1 /3000 l /3000 l /3000 l /2000 l /2000 l /3000 1 /4000 % flavonoides +++ ++ ++ + 23 efectuaron sobre conejos de experimenta ción a los cuales se les depiló la región lumbar con escarificación de zonas epi dérmicas. Las preparaciones medicamentosas fueron bien toleradas por la piel del ani mal a dosis muy superiores a las dosis antibacterianas. Posteriormente, se reali zaron ensayos clínicos (por el Doctor J.REBOUL, jefe clínico del Centro Hospi talario Universitario) , sobre cierto núme ro de sujetos afectados de afecciones cutá neas como úlceras varicosas infectadas, llagas tórpidas y con dificultad de cicatri zación, acné de la espalda de tipo pustuloso o no, dermatosis infecciosas secas y recidivantes, y micosis, en particular las debidas a tricophyton. Se obtuvieron re sultados muy interesantes en los casos de dermatosis infecciosas y de micosis. Habría que evitar el sacar conclusio nes demasiado triunfalistas sobre estas investigaciones. Sin embargo cuando el médico ya no sabe que más prescribir, o no puede hacer nada más desde un punto de vista terapéutico, parece muy seductor poder prescribir una pomada de origen natural, que no tenga ni antibiótico ni corticoide. Aplicación en Odontología Los tratamientos aromaterápicos en el campo de la Odontología conserv.adora comportaron un estudio in vitro y otro in vivo de la ' acción antibacteriana de Labiadas mediterráneas sobre la flora endocanalicular, a través de muestras to madas durante el tratamiento de dientes con la pulpa necrosada. Las muestras endocanaliculares se rea lizaron sobre sujetos afectados de caries de cuarto grado, y nos permitió hacer un inventario de los gér menes bac-terianos, comparando luego su sensibilidad con una Esquema de los ensayos de utilización de los aceites esenciales en Odontología conservadora docena de antibióticos de amplio espectro. Paralelamente e valuamos la sensibili- dad de los mismos gér- Dientes cariados de tuarto grado ACEITES ESENCIALES muestra endocana!icular in vitra� Inventario de gérmenes bacteria'!os lnvesti9ación del poder bacteriano Pruebas de sensibilidad de los gérmenes a los antibióticos Determinación de las C.M.I. menes a las esencias, así como las C. M. l . , lo cual nos permitió se� leccionar el . aceite esencial de Ajedrea (Satureia mon-tana L. ) para el tratamien to aromaterápico. T•atam;ento ,·n v•"vo ,.....--;...--,t / aromate•áp;co Selecdón del / e�:�����!i����r ....... __ aceite esencial El estudio clínico realizado por el Cen- cariados tre de Recherche en Odontologie de Mont P.ellier, se efectuó sobre pacientes afectos de dientes con pulpa necrosada, que no habían realizado antes ningún tratamien to local o general. Durante el tratamiento aromaterápico se realizaron tomas de muestras endo canaliculares, lo cual nos permitió seguir la evolución de la flora bacteriana. En cada una de las tomas de muestras se observó la ausencia de dolor, de movili dad, de edema, o de secreción purulenta. Esta experimentación realizada in vivo confirma la actividad antibacteriana del aceite esencial sel�ccionado y nos mues tra su efecto terapéutico en Odontología conservadora, a condición, evidentemen te, de que también conozcamos los límites de la terapéutica CONCLUSIONES Tenemos la convicción de que las plan tas medicinales y aromáticas representan un potencial medicamentoso real. Cree mos que aún tienen un lugar importante en la medicina moderna. Pero para que sean plantas medicamentos hace falta demostrar sus efectos terapéuticos, y ha cer de ellas verdaderos Fitomedica-mentos. Para acabar dejo a vuestra reflexión las palabras del capítulo 38 del Eclesiastés: "El Señor creó ele la tierra los medicamen tos. El hombre sabio es el que no los desdeña". ( 1 ) Alcaloides: sustancias d e origen biológico, frecuen temente vegetales, nitrogenadas y de reacción alcalina más o menos intensa, dotadas de propiedades farmacodiniunicas intensas a bajas dosis. (2) Heterósidos: Compuestos muy comunes en las especies vegetales que constituyen una clase de los principios activos de las plantas medicinales. Resultan de la combinación de un grupo reductor de una <<-osa» con una sustancia no glucídica, una aglicona o genina, con la eliminación de una molécula de agua. (3) Aceites esenciales: denominados vulgarmente esen cias, son las sustancias odoríferas contenidas en los vegetales. ''' Profesor de Fitoterapia, Universidad de Montpellier (Francia) . Medicina del año 2000 Más del 70% de los pacientes padecen alteraciones funcionales. La lVIEDICINA FUNCIONAL aporta nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas. Formación organizada por medio de encuéntros informativos, seminarios y simposios internacionales. • · ·Diagnóstico por Medicina Funcional • Vegatest • Organometría • Terapia por. Bioresonancia ,,:.<� Centro de coordinación de BIORESONANCIA y Medicina Cuántica Alemana Apartado 11. P-8800 Tavira. Portugal. Tel. 1 Fax: 07-351-81-971 423
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