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Revlsta Chllena de Pedlatrfa Vol. 58 NO g Rev. Chil. Pedlatr. 58(6);462-467, 1987 Enfermedad de Kawasaki Dra. Caimen Aviles L.1; Dra, Jimena Guerrero R . l p 2;Dra.. Erna Lueg. F.3; Dra.PiaSpalloniM.^Dr. Carlos Toro A.2'3. Kawasaki disease Among 5399 children admited to the pediatric wards of a Metropolitan hospital at Santiago, Chile, from January 1984 to December 1986, 6 cases of confirmed Kawasaki disease were detected: all showed fever, cutaneous eruption and ocular and oropharyngeal enantema. Five showed the typical distal lesions at the limbs. Limph node enlargement was also evident in 5 children. Age at the begining of symptoms varied from 8 months to 10 years. Three patients were females. Three children (two boys and one girl) showed echographic evidence of coronary artery involvement, in one of them abnormal Q waves were seen, in the electrocardiogram (ECG) at the first month of follow up. Abnormal Q waves were also present at the end of the first month in a fourth patient without echocardiogiaphic signs of coronary lesions. In both cases there were no symptoms attributable to miocardial infarction and normal ECG were recorded 7 and 9 months later respectively. Coronary abnormalities occurred in spite of early standard treatment schedule with acetylsalicylic acid. No cases of meningeal involvement occurred among our cases but one patient had clinical and electroencephalographic signs suggestive of severe reduction of neuronal activity during the acute stage that later dissappeared without neurological sequelae. (Key words: Kawasaki disease). La enfermedad de Kawasaki o sindrome lin- fomucocuta'neo es una vasculitis aguda febril de infancia, de causa desconocida, descrita en 1967 en Japon por dicho autor. Posteriormente se ha detectado en casi todas las regiones y razas del mundo1"3. Sus manifestaciones principals son: fiebre prolongada, conjuntivitis no exudativa bilateral, exantema polimorfo, linfadenopati'as cervicales, cambios en las extremidades incluyen- do eritema palmo plantar con descamacion y alteraciones bucales, caracterizadas por lengua fresa, labios rojos fisurados y enantema orofarin- geo1. La afeccion ocurre predominantemente enni- fios entre 2 meses y 4 afios de edad, pero 15% de los casos suceden en ninos mayores. Su diagnos- tico es ch'nico y requiere la presencia de por lo menos cinco de las seis manifestaciones recie'n Servicio de Pediatn'a, Unidad de InfecciOsos. Hospi- tal Paula Jaraquemada. Departamento de Pediatn'a, Division Ciencias Medi- cas Sur. Facultad de Medicina de La Universidad de Chile. Servicio de Pediatn'a, Unidad de Cardiologia. Hospi- tal Paula Jaraquemada. descritas. No hay examens de laboratorio patogno- monicos pero la trombocitosis en la sangre perife- rica se considera un hecho relevante para su reco- nocimiento. La importancia de la enfermedad radica en que provoca secuelas cardiovasculares, princi- palmente aneurismas de las arterias coronarias y otros territories, que se detectan en una propor- tion significativa de los casos y pueden sufrir compile a clones como rotura, trombosis, infartos, disfuncion de musculos papilares, compromise miocardico y pericardico, produciendo una le- talidad del orden de 1,4%. Con el proposito de destacar las manifesta- ciones clinicas, los hallazgos de laboratorio, los resultados de los estudios cardiovasculares en esta afeccion y estimular el interes para bus- carla, presentamos seis casos estudiados en un servicio de pediatrfa. No hemos encontrado descrito el sindrome en la literatura nacional. PACIENTE Y METODO Entre enero de 1984 y diciembre de 1986, se hospitalizaron 5.399 ninos en el Servicio dc Pediatria del Hospital Paula Jaraquemada, seis cumplian con al menos cinco de los seis criterios clmicos para el diagnos- 462 Revlsta Chllena de Pediatn'a Vol. 58 NO 6 tico de Ent'ermedad de Kawasaki . Tres tertian ademas otras afecciones de origen congcnito (sindrome de Down, smdiome de Holt Oram y macrosomia familiar, respectivamente). En todos los pacicntes se realize anamnesis dirigida, examen fisico complete y examenes de laboratorio seriados incluyendo hemograma. vclocidad dc eritrose- dimentacion (VHS), recuento de plaquetas; cultivos bactcriologicos de sangrc. orina y deposiciones; exd- menes paiasitologicos seriados de deposiciones; rcaccio- ncs de aglutinacion (Widal). reacciones de Paul Bunell Davidsohn, protei'na C reactiva, antiestreptolisinas 0, creatinina, nitrogeno ureico, transaminasas, bilirrubina fpsfotasas alcalinas, estudio de inmunoglobulinas y com- plemento en la sangre; exarnen completo de orina; radiografias de torax; ecocardiogiafi'as y clectrocardio- gramas. En la mayoria de los pacientes se hicieron tambien examenes y cultivos de liquidos cefaloraqui'deo (LCR), mielocultivos, busqueda de celulas de lupus, factor reumatoideo y radiografias de cavidades cardfacas. En un paciente, que ademas, teni'a anemia hemolitica auto- inmune, se reaUzaron recuemos de linfocitos T y B, pruebas de Coombs seriadas, anticuerpos calientes IgG, anticuerpos antipenicilina, estudio de facocitosis de Icvaduras y de nitroazul de tetiazolio. •Todos los pacientes recibieron aspirina, la mayoria en dosis de 30 mg x kg x dia con solo dos cxcepciones (5 y 15 mg c kg x dia respectivamente) de acuerdo con criterios actualmente aceptados2'4'5. Todos habian reci- bido antibioticos antes del diagnostico definitivo. RESULTADOS Algunas caracteristicas generates de los pacien- tes se expresan en la tabla. La edad fluctuo entre 8 meses y 10 anos; cinco ninos tenian menosde 20 meses al consultar, y tres menos de 1 ailo. Tres pertenecian al sexo masculine. Tres episodios se presentaron en invierno, dos en primavera y uno en otofto. Todos tuvieron fiebre que duro entre 13 y 32 dfas (x 22 ± DE 8,6 dias). Durante la evolucion del sindrome febril, todos presentaron eruption cutanea poli- morfa y eritema morfiliforme. En todos los casos hubo enrojecimiento conjuntival sin secretion purulenta; eritema, encostramiento y ulceracion labial; lengua fresa y enantema faringeo. En 5/6 casos se observaron lesiones en las extremidades, caracterizadas por edema palmar y plantar, enro- jecimiento y descamacion de los dedos y ortejos. En el mismo numero de pacientes se palparon ganglios cervicales de tamafio aumentado. Debe ser destacado que la eruption cutanea fue recu- rrente en 4/6 casos, motivando incluso la rehospi- talizacion en dos pacientes: uno en tres oportu- nidades, la ultima siete meses despues de la prime ra. Otros hallazgos comunes fueron piuria esteril en 4/6 pacientes; diarrea en 3/6; artralgias en 3/6 casos; compromiso del sistema nervioso central en 5/6 casos, caracterizado por irritabilidad en 4 y obnubilacion y sopor en 1; en ninguno se detectaron signos de irritacion mem'ngea. En 5/6 casos habian sintomas respiratorios, principal- mente tos y estertores bronquiales. No se detec- taron sintomas ni signos clinicos de compromiso cardiovascular en 5 pacientes: en el otro (caso 3) se palpo un aneurisma axilar izquierdo a los 27 dias de evolucion. La velocidad de eritrosedimentacion (VHS) fue mayor que 20 mm en la primera hora al ingrcso de todos tos pacientes (range 24 a 100 mm x 5U ±DE30mm, lahora). Las pruebas de funcion hepatica y renal fue- ron normales en todos los pacientes. Ningun caso tuvo ictericia. En 5 ninos habia discreta anemia normocitica y normocromica, uno de ellos (caso 1) tuvo ademas signos significativos de hemolisis; como se seilala mas adelante. La cantidad de leucocitos en la sangre periferica fue mayor que 10.000 x mm3 en 4/6 pacientes fluctuando entre 5.200 y 15.400 (i 11.650 ± DE 4.0). En todos los casos habia desviacion izquierda en el hemograma ini- cial (x 1.164, rango 410 a 3.350 baciliformes x mm3). El recuento de plaquetas demostro trom- bocitosis en 5/6 pacientes, oscilando entre entre 490.000 y 1.070.000 por mm(x 692.000 ± DE ' 257.332). Sus elevaciones maximas se produjeron en dos casos en la segunda semana de evolucion y en los restantes durante la 3a, 5a y 6asemanas respectivamente. La paciente en que no -se detecto aumento de las plaquetas (caso 5) fue la primera de la serie y solo se le tomo una muestra, al comienzo de la enfermedad. Se determino proteina C reactiva en 5 pacien- te. resultando elevada en 3. Se midieron concen- traciones en IgG e IgM en 5/6 pacientes, en dos ambas estaban elevadas, en uno aumentaron las IgG y en otro solo las IgM. En 4/6 ninos afectados se encontro piuria transitoria de mas de 25 leucocitos por jul con urocultivos negatives. No se encontro albuminuria. La investigacion de anticuerpos antinucleares dio resultados negatives en todos los casos. Igual- mente las reacciones de Widal, Paul Bunell Da- vidsohn, antiestreptolisinas 0 y cultivos bacte- riologicos. El complemento fue normal en todos y el factor reumatoideo fue positive en 3/5 Revlsta Chilena de Pediatn'a Vol. 58 NO 6 sujetos en que se estudio. En 4/6 pacientes se hicieron punciones lumba- res, obteniendose LCR de caracten'sticas qui- mico citologicas normales en todos; en el pacien- te con mayor compromise sensorial se realize electroencefalograma que mostro depresion se- vcra de la actividad neuronal. indicando compro- miso generalizado cortical y subcortical. Las radiografias de torax fueron normales en dos pacientes (uno con sintomas respiratorios). De los otros 4 pacientes, todos con sintomas, dos tem'an inflltrados tnsterticiales, uno bronconeu- monia y otro combinacion de ambos tipos infil- trados. En tres pacientes (casos 1, 3 y 5) los ecocar- diogramas demostraron alteraciones coronarias: en el caso 1, las ecocardiografias del primer mes de evolucion mostraban dilatacion fusiforme de la coronaria izquierda, pero nueve meses despues teni'a un aneurisma en el mismo vaso., a pesar de haber recibido aspirina en dosis de 30 mg x kg x di'a inicialmente y luego 10 mg x kg x dia por 7 meses; en el no se han detectado alteraciones electrocardiograficas. El caso 3, el mismo pacien- te con aneurisma axilar izquierdo, teni'a aneuris- rnas que afectaban el origen de ambas arterias coronarias principales al mes de evolucion, siendo el de la derecha casi del mismo diametro de la aorta; en su electrocardiograma habi'an ondas Q de mas de 4 mm en VL , V F y V4 a V6, sin alteraciones de la repolarizacion ventricular ni evidencia clinica de infarto, pero con fraccion de acortamiento del ventriculo izquierdo algo dismi- nuida. En este nino los aneurismas habi'an dis- minuido al cabo de siete meses y,'dos afios mas tarde, el electrocardiograma era normal. En el caso 5 la ecocardiografi'a mostro, tres meses despues del ingreso, dilatacion leve fusiforme de la coronaria izquierda con engrosamiento de su pared, que persist fan despues de dos afios de seguimiento, sin alteraciones electrocar- diograficas. En 2/3 pacientes con lesiones corona- rias detectables la duracion de la fiebre fue mayor de 14 dias, lo mismo puede decirse del paciente que mostro ondas Q pato!6gicas al comienzo de la enfermedad, sin alteraciones eco- graficasenesosvasos(tabla). En los restantes pacientes (3/6) los electrocar- diogramas fueron normales en 2 (excepto por taquicardia sinusal); en el tercero (caso 6) ha- bi'an ondas Q de mas de 10 mm en V5 y V6 que desaparecieron 15 meses despues: en este caso Tabla Caracten'sticas generates en 6 nifios con enfermedad de Kawasaki Caso N° Sexo 1 M Edad Fiebre (meses) duracion: (dias) 8 30 Plaquetas maximo 3xmm 510.000 Klectro-CG (mes evolucion) Normal Eco-2 D (mes evolucion) (1m) D:CI Recidi- vas Si Enfermedad asociada Macrosomi'a AHAI F M F F M P 20 120 18 14 32 16 13 27 1.070.000 Normal Normal No 540.000 (lm)Q:I,II , L, F, (1m) A : C I y CD Si 4-6 4- Fac. (7m) Normal (7m) Normal 850.000 114.000* 490.000 Normal Normal (m) Q: 4-6 (9m) Normal Normal Si (1m) tParedCI Si (13m)D:CI Normal No No No No Trisomia 21 Holt-Gram D: Dilatacion fusiforme. A: aneurisma. CI: tronco arteria coronaria izquieida. CD: arteria coronaria derecha. DA: arteria coronaria descendente anterior. Fac: fraccion de acortamiento. 4- : disminucion. Taumento AHAI: anemia hemolitica autoinmune. Q:ondas q anormales para la edad. *En este caso se realize solo un recuento al comienzo de los sintomas. 464 Revista Chilena de Pedlatria Vol. 58 NO 6 tampoco se documentaron alteraciones significa- tivas en la ecocardiografia. Solo en un paciente se observaron alteraciones ecocardiograficas de la funcion miocardica: correspondia al nifio con aneurismas de ambas coronarias (case 3). Lamentablemente no fue posible realizar de- terminaciones enzimaticas simultaneas en los en- fermos con alteraciones electrocardiograficas,pe- ro ninguno tuvo signos de insuficiencia cardi'aca, pericarditis o insuficiencia mitral. Uno de estos pacientes (caso 1) presento, junto con los signos de enfermedad de Kawasaki, anemia hemoh'tica autoinmune con anticuerpos calientes IgG positives, anticuerpos antipenicilina en concentraciones bajas (1/2) y reaccion de Coombs directa positiva que persistio durante 5 meses para desaparecer 8 meses despues del comienzo de sus sintomas. D1SCUS10N A pesar de los esfuerzos de muchos investiga- dores. la causa del si'ndrome de Kawasaki perma- nece desconocida; la tendencia actual se inclina hacia la busqueda de un agente infeccioso por tratarse de una enfermedad febril, autolimitada, exantematica, semejante a otras enfermedades infecciosas. La hipotesis mas espectacular se re- fiere al rol que juega un acaro, el Dermatopha- goides farinae, en la patogenesis de la enferme- dad, ya sea a traves de una respuesta inrnunc a anti'genos del acaro o bien de la accion de este como vector para algun agente infeccioso, similar a las richettsias, como el propionibacterium acnes, que ha sido identificado en su tubo diges- tivo y se parece a algunas estructuras encontradas en los ganglios Hnfaticos, bazo y piel de pacientes afectados. Se ha postulado tambien una respuesta de hipersensibilidad a uno o mas. anti'genos es- treptococicos, lo que no ha sido confirmado hasta ahora.9'10 Cuatro de nuestros 6 pacientes presentaron las seis manifestaciones clinicas principales, solo en uno no se detectaron las adenopatias (que ocu- rren en 70% de los casos) y en otro faltaron las alteraciones de las extremidades (descritas en 76 a 94%), de modo que todos cumph'an con los criterios internacionales para el diagnostico1. Se han descrito una serie de hallazgos cli'nicos asociados a este si'ndrome que demuestran el compromiso multisistemico que pro'duce1-11'12. Las alteraciones'del sistema nervioso central en nuestros pacientes, fueron moderadas y caracte- rizadas principalmente por irritabilidad o trastor- no leve de conciencia, pero no cncontramos casos con si'ndrome meningeo, ni alteraciones del liqui- do .cefalorraquideo, como se describe hasta en 50% de los afectados en otras series11. El nino que sufrio mayor compromiso de conciencia, presen- taba alteraciones electroencefalograficasque'suge- rian compromiso encefalico, atribuible tal vez a la vasculitis que caracteriza el proceso. hecho no suficient erne nte subrayado en la literatura que, al referirse a las complicaciones neurologicas de la enfermedad, menciona preferentemente la me- ningitis ase'ptica, excepto en el brote de New England6. Convendri'a tener presente que estos pacientes pueden tener encefalitis con escaso compromiso meningeo, como parece haber ocu- rrido en este nino. La frecuencia de artralgias y diarrea (50% de los casos) es mayor que la descrita por otros autores: no sabemos si se debe a diferencias etnicas o al escaso numero de pacientes; lo mismo ocuire con la frecuencia con que detectamos infiltrados pulmonares que alcan- zo a 4/6 pacientes. Se ha senaJado que la piuria aseptica es causada aparentemente no solo por arteritis sino tambien de origen renal y desaparece en la convalescencia1-9. Si bien la mayoria de nuestros pacientes tuvo taquicardia en algun momento de su evolucion, no sufrieron manifestaciones clinicas de compro- miso pericardico, endocardico o miocardico,no obstante lo cual tres tenian, despues del primer mes de evolucion, dilataciones fusiformes o francos aneurismas coronarios y en uno de ellos las lesiones evolucionaron en ocho meses desde dilatacion fusifortne a aneurisma, iiustradndo la posibilidad de progresion arrastrada, sefialada por otros. En otro paciente las lesiones coronarias de la ecografia se acompaflaron de disminucion de la funcion ventricular y alteraciones electrocardio- graficas sugerentes de isquemia, todas las cuales, afortunadamente habfan desaparecido al cabo de ocho meses. A pesar de no contar aiin con un seguimiento sistematico, la evolucion de nues- tros pacientes ilustra las dificultades para pre- decir el curso que asumian en cada caso de las lesiones coronarias, que puede aim tener dife- rencias raciales. En efecto, estudios recientes en Japon con arteriografi'a coronaria demostraron que 22% de los pacientes tenia aneunsmas en los 465 Revlsta ChlJena de Pediatrfa Vol. 58 NO 6 tres primeros rneses de evolucion, desapareciendo 54% de ellos entre 6 y 24 meses despues. regresion que puede comenzar antes de los tres meses de iniciada la enfermedad4 '12. En cambio, en una poblacion racialmente diferente la persis- •tencia de lesiones coronarias era del orden de 80% al cabo de 3 anos, no observandose regre- siones significativas posteriores al 9° mes de seguimiento2. Como en las series mayores de pacientes, tambien en <5sta las lesiones coronarias mas significativas se detectaron en los ninos en quienes la fiebre tuvo mayor duracion13. La unica explicacion que tenenios para la anemia hemolltica de uno de nuestros pacientes, es que se trate de una simple coincidencia entre una reaccion inmune, precipitada por la peni- cilina (ya que se encontraron anticuerpos circu- lantes contra la droga) y la enfermedad de Kawasaki. El tratamiento del sindrome de Kawasaki, se puede dividir en dos etapas. En la fase aguda se recomienda actualmente el empleo de aspiiina en dosis que fluctiian entre 30 y 100 mg x kg x dia, continuado despues de la normalizacion de la temperatura y de las velocidad de sedimentacion con 10 mg x-kg x dia durante un minimo de tres meses e indefinidamente si existen evidencias de lesiones coronarias. No se ha probado que este tratamiento disminuya la frecuencia de altera- ciones coronarias, pero si" de la obstruction posterior de las mismas. Mas recientemente se ha demostrado que la administration de gamaglo- bulina endovenosa, 400 mg x kg x dia durante 5 di'as, asociada con aspirina en las dosis senaladas, reduce significativamente la prevalencia de ano- malias coronarias cuando es suministrada tempra- no en el curso del sindrome, especialmente los aneurismas gigantes y por ende de infartos del miocardio, cuya ocurrencia se asocia estrecha- mente con los primeros5'8'14"15. La gran limita- tion de este tratamiento reside en su elevado costo. Afortunadamente no se conocen otras compli- caciones de la enfermedad que no scan las anomalias vasculares descritas, pero no debe olvidarse que la afeccion puede presentar recu- rrencias que, en nuestra serie ocurrieron hasta 7 meses despues del primer brote. En todo caso el seguimiento regular de estos pacientes esta for- malmente indicado con controles ultrasonogra- ficos mientras persista evidencia de lesiones arteriales coronarias. RESUMEN Entre 5.399 niffos ingresados entre enero de 1984 y diciembre de 1986 a un servicio de pediatria de un hospital metropolitano de Santia- go, 6 cumplian los criterios de diagnostico para la enfermedad de Kawasaki; su edad al comienzo de los si'ntomas variaba entre 8 meses y 10 anos, 3 eran varones; la fiebre duro entre 13 y 32 di'as, todos tuvieron erupcion cutanea, enantema bucal y faringeo e inyeccion conjuntival, 5 tuvieron lesiones en las extremidades y en 5 se detec- taron adenopatias. La erupcion cutanea -fue recurrente en 4 pacientes, uno de los cuales sufrio 3 recidivas, la ultima 7 meses despues de la primera hospitalizacion. Tres ninos afectados mostraron evidencia ecografica de lesiones coro- narias y, aunque ninguno tuvo clara evidencia clinica de infarto, uno teni'a ademas reduccion de la fraction de acortamiento de ventriculo izquier- do y ondas Q anormales en el electrocardio- grama, las que tambien fueron detectadas en un cuarto paciente sin anomalias ecograficas coro- narias. Otro nino presento simultaneamente sig- nos de anemia hemolltica por anticuerpos calien- tes IgG y anticuerpos antipenicilina en concentra- ciones bajas. Todos los ninos afectados fueron tratados con aspirina en las dosis recomendadas para este efecto. Ninguno de nuestros pacientes mostro signos clinicos de irritacion meningea pero uno de ellos tuvo marcado compromiso de conciencia y su electroencefalograma mostro severa depresion neuronal, recuperandose com- pletamente mas tarde. REFERENCIAS 1. Kawasaki T.: Clinical features of Kawasaki syndro- me. Acta Paediatr Jpn 1983; 25: 79-88. 2. 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