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Resonancia magnética cardiaca en modelos animales
Article  in  Revista Española de Cardiología Suplementos · December 2013
DOI: 10.1016/S1131-3587(13)70095-5
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8 authors, including:
José M. Ajenjo
Sanofi
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Marta Regueiro-Purriños
Universidad de León
63 PUBLICATIONS   450 CITATIONS   
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Armando Pérez de Prado
Translational CV investigator · Univ Leon, Spain
370 PUBLICATIONS   3,995 CITATIONS   
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Carlos Cuellas
Complejo Asistencial Universitario de León
121 PUBLICATIONS   1,350 CITATIONS   
SEE PROFILE
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https://www.researchgate.net/institution/Complejo_Asistencial_Universitario_de_Leon?enrichId=rgreq-e04db69b5581aac5c2a729e09638ed2f-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI1OTE0NDI1OTtBUzo1ODU4Nzg0NTU5OTIzMjFAMTUxNjY5NTcxNzg5MQ%3D%3D&el=1_x_6&_esc=publicationCoverPdf
https://www.researchgate.net/profile/Carlos-Cuellas?enrichId=rgreq-e04db69b5581aac5c2a729e09638ed2f-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI1OTE0NDI1OTtBUzo1ODU4Nzg0NTU5OTIzMjFAMTUxNjY5NTcxNzg5MQ%3D%3D&el=1_x_7&_esc=publicationCoverPdf
https://www.researchgate.net/profile/Alejandro-Diego-Nieto?enrichId=rgreq-e04db69b5581aac5c2a729e09638ed2f-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI1OTE0NDI1OTtBUzo1ODU4Nzg0NTU5OTIzMjFAMTUxNjY5NTcxNzg5MQ%3D%3D&el=1_x_10&_esc=publicationCoverPdf
INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL CARDIOVASCULAR
Director invitado: Armando Pérez de Prado
Codirectores: Felipe Fernández-Vázquez, Claudia Pérez-Martínez 
y José M. Gonzalo-Orden
Prólogo
Modelos experimentales de aterosclerosis
Modelos preclínicos de reestenosis: retos y éxitos
Modelos animales de reparación vascular y reendotelización
Endoprótesis coronarias bioabsorbibles
Modelos animales en el aprendizaje de cardiología intervencionista
Anestesia en el modelo animal de investigación cardiovascular
Investigación traslacional en isquemia, infarto de miocardio y reperfusión
Técnicas de imagen no invasivas en la investigación cardiovascular
Resonancia magnética cardiaca en modelos animales
Resultados clínicos de las técnicas regenerativas en medicina 
cardiovascular
Volumen 13 ● Fascículo E ● 2013
ISSN: 1131-3587
Publicación Ofi cial
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www.revespcardiol.org
VOLUMEN 13, FASCÍCULO E, 2013
S U M A R I O
Prólogo
Valentín Fuster 1
Modelos experimentales de aterosclerosis
Carlos G. Santos-Gallego, Juan J. Badimon 
y Borja Ibáñez 3
Modelos preclínicos de reestenosis: retos 
y éxitos
Arturo G. Touchard y Robert S. Schwartz 13
Modelos animales de reparación vascular y 
reendotelización
Saami K. Yazdani, Masataka Nakano, Fumiyuki Otsuka, 
Frank D. Kolodgie y Renu Virmani 20
Endoprótesis coronarias bioabsorbibles
Byron J. Lambert, Laura E. Leigh Perkins 
y Richard J. Rapoza 29
Modelos animales en el aprendizaje de 
cardiología intervencionista
Javier Fernández-Portales, Fei Sun, Verónica Crisóstomo, 
Claudia Báez y Armando Pérez de Prado 40
Anestesia en el modelo animal de 
investigación cardiovascular
Marta Regueiro-Purriños, José M. Ajenjo, 
Armando Pérez de Prado, Manuel García-Gómez, 
José R. Altónaga, José M. Gonzalo-Orden 
y Felipe Fernández-Vázquez 47
Investigación traslacional en isquemia, 
infarto de miocardio y reperfusión
Carlos Cuellas-Ramón, Armando Pérez de Prado, 
Claudia Pérez-Martínez, Alejandro Diego-Nieto, 
José Manuel Gonzalo-Orden y Felipe Fernández-Vázquez 57
Técnicas de imagen no invasivas en la 
investigación cardiovascular
Teresa Sevilla, Roman Arnold, Maximiliano Amado, 
Ana Revilla y José Alberto San Román 64
Resonancia magnética cardiaca en modelos 
animales
José M. Ajenjo, Marta Regueiro-Purriños, 
Armando Pérez de Prado, Carlos Cuellas-Ramón, 
Alejandro Diego-Nieto, José R. Altónaga, 
José M. Gonzalo-Orden y Felipe Fernández-Vázquez 73
Resultados clínicos de las técnicas 
regenerativas en medicina cardiovascular
Ricardo Sanz-Ruiz, Alberto Núñez-García, 
Enrique Gutiérrez-Ibañes, AdolfoVilla-Arranz, 
María Eugenia Fernández-Santos, 
Pedro L. Sánchez-Fernández 
y Francisco Fernández-Avilés 81
Este suplemento ha sido patrocinado por Abbott.
Elsevier y sus asociados no asumen responsabilidad alguna por cualquier lesión y/o daño sufridos por personas 
o bienes en cuestiones de responsabilidad de productos, negligencia o cualquier otra, ni por uso o aplicación de 
métodos, productos, instrucciones o ideas contenidos en el presente material. Dados los rápidos avances que se 
producen en las ciencias médicas en particular, debe realizarse una verificación independiente de los diagnósticos y 
las posologías de los fármacos.
INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL CARDIOVASCULAR
Director invitado: Armando Pérez de Prado
Codirectores: Felipe Fernández-Vázquez, Claudia Pérez-Martínez y José M. Gonzalo-Orden
La imagen de portada procede del artículo de Ajenjo et 
al, publicado en este número de REVISTA ESPAÑOLA DE 
CARDIOLOGÍA SUPLEMENTOS. Resonancia magnética 
cardiaca en modelos animales.
R E V I S T A E S P A Ñ O L A D E
S U P L E M E N T O S
C A R D I O L O G I A
VOLUME 13, FASCICLE E, 2013
C O N T E N T S
Prologue
Valentín Fuster 1
Experimental Models of Atherosclerosis
Carlos G. Santos-Gallego, Juan J. Badimon, 
and Borja Ibáñez 3
Preclinical Models of Restenosis: 
Achievements and Challenges
Arturo G. Touchard and Robert S. Schwartz 13
Animal Models of Vascular Repair 
and Re-endothelialization
Saami K. Yazdani, Masataka Nakano, Fumiyuki Otsuka, 
Frank D. Kolodgie, and Renu Virmani 20
The Coronary Bioresorbable Vascular 
Scaffold
Byron J. Lambert, Laura E. Leigh Perkins, 
and Richard J. Rapoza 29
Animal Models Used for Training in 
Interventional Cardiology 
Javier Fernández-Portales, Fei Sun, Verónica Crisóstomo, 
Claudia Báez, and Armando Pérez de Prado 40
Anesthesia in Animal Models Used in 
Cardiovascular Research
Marta Regueiro-Purriños, José M. Ajenjo, 
Armando Pérez de Prado, Manuel García-Gómez, 
José R. Altónaga, José M. Gonzalo-Orden, 
and Felipe Fernández-Vázquez 47
Translational Research in Myocardial 
Ischemia, Infarction and Reperfusion
Carlos Cuellas-Ramón, Armando Pérez de Prado, 
Claudia Pérez-Martínez, Alejandro Diego-Nieto, 
José Manuel Gonzalo-Orden, 
and Felipe Fernández-Vázquez 57
Noninvasive Imaging Techniques in 
Cardiovascular Research
Teresa Sevilla, Roman Arnold, Maximiliano Amado, 
Ana Revilla, and José Alberto San Román 64
Cardiac Magnetic Resonance Imaging in 
Animal Models
José M. Ajenjo, Marta Regueiro-Purriños, 
Armando Pérez de Prado, Carlos Cuellas-Ramón, 
Alejandro Diego-Nieto, José R. Altónaga, 
José M. Gonzalo-Orden, and Felipe Fernández-Vázquez 73
Clinical Trials in Cardiovascular Regenerative 
Medicine
Ricardo Sanz-Ruiz, Alberto Núñez-García, 
Enrique Gutiérrez-Ibañes, Adolfo Villa-Arranz, 
María Eugenia Fernández-Santos, 
Pedro L. Sánchez-Fernández, 
and Francisco Fernández-Avilés 81
CARDIOVASCULAR TRANSLATIONAL RESEARCH
Invited Director: Armando Pérez de Prado
Co-directors: Felipe Fernández-Vázquez, Claudia Pérez-Martínez, and José M. Gonzalo-Orden
This supplement has been sponsored by Abbott.
No responsibility is assumed by Elsevier, its licensors or associates for any injury and/or damage to persons or 
property as a matter of products liability, negligence or otherwise, or from any use or operation of any methods, 
products, instructions, or ideas contained in the material herein. Because of rapid advances in the medical sciences, 
in particular, independent verification of diagnoses and drug dosages should be made.
R E V I S T A E S P A Ñ O L A D E
S U P L E M E N T O S
C A R D I O L O G I A
The cover illustration is taken from the article by Ajenjo 
et al, published in the present supplement of REVISTA 
ESPAÑOLA DE CARDIOLOGÍA SUPLEMENTOS. Cardiac 
Magnetic Resonance Imaging in Animal Models.
Rev Esp Cardiol. 2013;13(E):1-2
1131-3587/$ - see front matter © 2013 Sociedad Española de Cardiología. Publicado por Elsevier España, SL. Todos los derechos reservados.
Investigación traslacional cardiovascular
Prólogo
Prologue 
Valentín Fuster *
Mount Sinai Heart, Mount Sinai School of Medicine, New York, Estados Unidos; Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), Madrid, España
* Autor para correspondencia: Mount Sinai School of Medicine, 1 Gustave L. Levy 
Place, Box 1030, New York, NY 10029-6574, Estados Unidos.
En las últimas décadas hemos asistido a un formidable descenso 
en las tasas de mortalidad asociada a las enfermedades cardiovascu-
lares. En gran parte este hecho es atribuible a la intensa actividad 
investigadora que ha permitido conocer en profundidad los mecanis-
mos íntimos del desarrollo y la progresión de estas enfermedades. 
Esto ha permitido realizar intervenciones capaces de tratar los sínto-
mas de la enfermedad y, más importante, diseñar estrategias de pre-
vención para evitar o retrasar la aparición de la etapa sintomática de 
la enfermedad cardiovascular. Muy especialmente, la posibilidad de 
visualizar la enfermedad cardiovascular en sus etapas iniciales (antes 
de la aparición de los síntomas) con técnicas de imagen ha resultado 
en un cambio conceptual tan importante que solo el tiempo podrá 
ponerlo en perspectiva. La investigación llamada traslacional es aque-
lla que pretende poner en contacto la investigación básica (molecular) 
con la investigación clínica. Clásicamente, se ha visto como un paso 
entre la primera y la segunda para llevar los hallazgos básicos al 
entorno clínico. Sin embargo, más recientemente se está observando 
que traslación en la investigación es bidireccional, y hallazgos u 
observaciones clínicas son el gatillo del paso a la poyata de investiga-
ción básica. 
En este panorama de investigación traslacional bidireccional 
(bench-to-bedside-to-bench), es esencial tener una plataforma inter-
media donde puedan testarse hallazgos moleculares en sistemas bio-
lógicos complejos similares al humano. Es por ello que el desarrollo 
de modelos animales que tengan características similares a las enfer-
medades cardiovasculares del humano es fundamental para que todo 
el sistema de investigación pueda avanzar en la dirección correcta. A 
su vez, el desarrollo de tecnología de imagen que pueda identificar la 
aparición y la evolución de la enfermedad de igual manera que en los 
pacientes para poder hacer seguimientos longitudinales del mismo 
sistema biológico está en el centro de la investigación traslacional. En 
este número de REVISTA ESPAÑOLA DE CARDIOLOGÍA SUPLEMENTOS, se revisan y 
se comentan aspectos relevantes de una amplia gama de líneas de 
investigación traslacional en enfermedades cardiovasculares.
En relación con una de las enfermedades más prevalentes del pla-
neta, la aterotrombosis, los Dres. Santos-Gallego, Badimon e Ibáñez 
revisan la situación actual de los modelos experimentales (en anima-
les pequeños y mamíferos más grandes) de desarrollo, así como el 
importante papel de la imagen en el avance del conocimiento, y tam-
bién las posibilidades terapéuticas para la aterosclerosis basadas en 
hallazgos preclínicos. 
Una de las terapias más empleadas en la enfermedad aterotrom-
bótica es el empleo de dispositivos para el tratamiento percutáneo, 
especialmente las endoprótesis (stents) coronarias. En su diseño, su 
desarrollo y su perfeccionamiento ha sido clave la disponibilidad de 
modelos animales (principalmente modelos porcinos), que los Dres. 
Touchard y Schwartz revisan.
Gracias a los resultados de la investigación previa, se desarrollaron 
los stents farmacoactivos, de elevada eficacia antirreestenótica. El uso 
global de estos dispositivos desveló una complicación relativamente 
imprevista: la trombosis tardía de estos stents. En un buen ejemplo de 
investigación traslacional inversa, muchas preguntas encontraron 
respuesta en los modelos experimentales, como describen los 
Dres. Yazdani, Nakano, Otsuka, Kolodgie y Virmani.
El avance en este campo nos lleva a propuestas de futuro. Como 
consecuencia de lo aprendidoy buscando no dejar materiales extra-
ños en el cuerpo tras el tratamiento, se presenta la propuesta de 
endoprótesis temporales bioabsorbibles. Los Dres. Lambert, Perkins y 
Rapoza revisan la situación actual de los resultados preclínicos y los 
primeros resultados clínicos.
Pero los modelos animales no solo son un importante peldaño en 
la investigación traslacional: también son un excelente modelo para 
el aprendizaje de técnicas y sistemas cuando la disponibilidad de 
simuladores no es suficiente. Los Dres. Fernández Portales, Sum, Cri-
sóstomo, Báez y Pérez de Prado analizan la validez de estos modelos 
como plataformas docentes.
Para poder usar adecuadamente estos modelos, hay que conocer 
en profundidad su fisiología y su patología. Los anestésicos y analgé-
sicos empleados en cada modelo son un campo de obligado conoci-
miento no solo por cuestiones éticas y de funcionalidad, sino porque 
constituyen un valioso ejemplo de los efectos pleotrópicos que 
muchos fármacos pueden tener: muchos de ellos tienen influencia 
significativa en cardioprotección, condicionamiento, etc. Los 
Dres. Regueiro, Ajenjo, Pérez de Prado, García-Gómez, Altónaga, Gon-
zalo-Orden y Fernández-Vázquez repasan estos aspectos.
Uno de los capítulos de mayor actividad presente y, seguramente, 
futura es el de la investigación sobre la isquemia, infarto, reperfusión 
y cardioprotección. Tanto en el manejo de la enfermedad aguda como 
en el de sus consecuencias crónicas, el margen de mejora aún es 
grande, como describen los Dres. Cuellas, Pérez de Prado, Pérez-Mar-
tínez, Diego Nieto, Gonzalo-Orden y Fernández-Vázquez.
Para obtener información en distintos puntos temporales a largo 
plazo empleando el menor número posible de recursos, es esencial 
disponer de técnicas de imagen no invasivas que permitan caracteri-
zar mejor la evolución de la enfermedad y su tratamiento. Su desarro-
llo, además, permite avanzar independientemente en el perfecciona-
miento de estas técnicas para su posterior uso clínico. Los Dres. Sevilla, 
Arnold, Amado, Revilla y San Román revisan el tema.
Una de las técnicas más relevantes es la resonancia cardiaca. Per-
mite alcanzar niveles de resolución temporal y espacial sin igual, y es 
una herramienta casi perfecta para la cuantificación exacta de varia-
bles tan importantes como el tamaño del infarto. Los Dres. Ajenjo, 
Regueiro, Pérez de Prado, Cuellas, Diego, Altónaga, Gonzalo-Orden y 
Felipe Fernández-Vázquez analizan la técnica y sus resultados.
2 V. Fuster / Rev Esp Cardiol. 2013;13(E):1-2
Muchos de los aspectos previamente analizados tienen impor-
tante influencia en uno de los campos de mayor debate actual: la tera-
pia regenerativa cardiaca. Los Dres. Sanz-Ruiz, Gutiérrez-Ibañes, 
Villa-Arranz, Fernández-Santos, Sánchez-Fernández y Fernández-
Avilés revisan la situación actual en este campo.
En resumen, este suplemento, centrado en los modelos animales 
de enfermedad cardiovascular, es un buen compendio que toca una 
amplia gama de líneas de investigación traslacional. Estas iniciativas 
son muy valiosas para poder continuar avanzando en el conocimiento 
y el tratamiento de esta enfermedad.
Rev Esp Cardiol Supl. 2013;13(E):3-12
1131-3587/$ - see front matter © 2013 Sociedad Española de Cardiología. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Investigación traslacional cardiovascular
Modelos experimentales de aterosclerosis
Carlos G. Santos-Gallego a, Juan J. Badimon a y Borja Ibáñez b,c,*
aAtherothrombosis Resarch Unit, Mount Sinai School of Medicine, Nueva York, Estados Unidos
bCentro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), Madrid, España
cInstituto Cardiovascular, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España
Palabras clave: 
Aterosclerosis
Hipercolesterolemia
Modificación genética
Modelo animal
Keywords: 
Atherosclerosis
Hypercholesterolemia
Genetically modification
Animal model
*Autor para correspondencia: Laboratorio de Imagen en Cardiología 
Experimental, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), 
Melchor Fernández Almagro 3, 28029 Madrid, España.
Correo electrónico: bibanez@cnic.es (B. Ibáñez).
INTRODUCCIÓN
Ignatowski1 aportó la primera evidencia de aterosclerosis experi-
mental cuando, en 1908, describió que, al alimentar a conejos con 
dieta rica en proteínas animales (carne, leche, huevos, etc.), se inducía 
la formación de células (macrófagos) grandes y claras. Sin embargo, 
fue Anitschkow2 el primero en demostrar que la inducción de la ate-
rosclerosis se debía a los lípidos, no a las proteínas; alimentó conejos 
con yema de huevo y colesterol disuelto en aceite vegetal y comprobó 
que se producían lesiones ateroscleróticas similares a las presentes en 
humanos. Desde estos estudios pioneros hasta la actualidad, se ha 
recorrido un largo camino respecto a los modelos animales de ateros-
clerosis. En el presente artículo se resumen sucintamente las conside-
raciones más interesantes acerca de los modelos animales.
PROCESO DE ATEROGÉNESIS
La acumulación de colesterol tiene un papel central en el proceso 
de aterogénesis. La primera etapa consiste en que, a causa de los fac-
tores de riesgo, el endotelio aumenta su permeabilidad (disfunción 
endotelial, el fenómeno más precoz de la aterogénesis). El colesterol 
unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) penetra en la pared 
vascular merced al proceso de disfunción endotelial, se une a los pro-
teoglucanos del espacio subendotelial y sufre oxidación. El colesterol 
oxidado es altamente tóxico, de modo que es fagocitado por los 
macrófagos de la pared arterial; la presencia de colesterol oxidado 
desencadena una serie de reacciones proinflamatorias a través de 
diversos mediadores que perpetúan la inflamación y reclutan más 
monocitos/macrófagos y células inflamatorias. Al fagocitar los lípidos, 
los macrófagos se transforman en células espumosas. Se producen 
cambios secundarios en la media y en la adventicia, con proliferación 
de células de músculo liso vascular (CML) y aparición de una cubierta 
fibrótica que protege el núcleo lipídico de la sangre. Cuando los 
macrófagos no pueden acumular más colesterol, inician el proceso de 
R E S U M E N
Existen diferentes modelos de aterosclerosis en animales tanto pequeños (roedores) como grandes. La gran 
ventaja de los animales pequeños es que son de bajo coste, asequibles y de fácil manejo y que hay 
disponibles modificaciones genéticas relevantes. Los modelos de aterosclerosis en animal grande tienen las 
desventajas de sus peores asequibilidad y manejo y su coste. Sin embargo, tienen anatomía y fisiología 
mucho más parecidas a las humanas y los resultados obtenidos son mucho más extrapolables a la patología 
humana. La elección de uno u otro modelo depende de la naturaleza que se quiera dar a la investigación. En 
estudios mecanísticos, se puede utilizar con mayor precisión los modelos de roedor, pero para un estudio 
más traslacional, los modelos de animal grande dan respuestas más cercanas a las de los pacientes. Las 
técnicas de imagen no invasiva han hecho avanzar mucho el campo del conocimiento de la aterosclerosis a 
través del estudio seriado de modelos animales ateroscleróticos.
Experimental Models of Atherosclerosis
A B S T R A C T
Today, experimental models of atherosclerosis employ both small (e.g. rodents) and large animals. The 
main advantages of small animals are their low cost, ready availability, ease of handling and the existence 
of animals with the appropriate genetic modifications. Models of atherosclerosis in large animals have the 
disadvantages that they are less readily available, more difficult to handle and more expensive. However, 
their anatomy and physiology more closely resemble human anatomy and physiology, and experimental 
observations are much easier to extrapolate to human pathology. The choice of animal model depends on 
the nature of the research. For example, studies of mechanisms can be carried out with greater precision in 
rodent models but,for translational studies, responses in large animal models are much closer to human 
responses. Our understanding of atherosclerosis has increased substantially thanks to serial studies of 
noninvasive imaging techniques in animal models of the disease.
4 C.G. Santos-Gallego et al / Rev Esp Cardiol Supl. 2013;13(E):3-12
apoptosis, y liberan no solo el colesterol nuevamente al espacio 
subendotelial, sino además sustancias proinflamatorias como factor 
tisular, citocinas y metaloproteinasas de matriz (las cuales digieren la 
cubierta fibrosa), lo cual hace a las lesiones más susceptibles a la ero-
sión y la rotura. Cuando la placa se rompe, la sangre entra en con-
tacto con el núcleo lipídico necrótico (altamente trombogénico), lo 
cual induce la formación de un trombo sobre esa placa, trombo que 
ocluye la circulación obstruyendo por completo la luz del vaso, lo que 
desencadena un evento cardiovascular (síndrome coronario agudo o 
ictus). 
MODELOS DE ATEROSCLEROSIS EN RATONES
Clásicamente los estudios con modelos animales se habían llevado 
a cabo con conejos, cerdos y primates. No obstante, las dificultades de 
manejo de animales grandes, los gastos que conllevan dichos anima-
les y las consideraciones de carácter ético al usar primates condicio-
naron el desarrollo de modelos de aterosclerosis en animales más 
pequeños. Además, el desarrollo tecnológico, con la aparición de rato-
nes modificados genéticamente, hizo que este modelo se extendiera 
rápidamente.
Ratones silvestres
Los ratones no modificados genéticamente se denominan ratones 
silvestres (del inglés wild type mouse). En los ratones silvestres no se 
desarrolla espontáneamente la aterosclerosis cuando se los alimenta 
con la dieta habitual del ratón. Por ello, para iniciar el proceso atero-
génico, se necesita elevar la concentración de LDL (cociente HDL/LDL 
bajo). Esto se consigue con dietas ricas en colesterol. 
Los estudios iniciales en ratones se hicieron con dietas hipercoles-
terolémicas en diversas razas silvestres. El pionero fue Robert Wissler, 
que usó ácidos biliares para inducir la formación de placas3. Una de las 
más populares es la dieta Paigen (desarrollada en 1985 por Beverly 
Paigen4,5), que es una dieta rica en grasa (el 15%, principalmente gra-
sas saturadas derivadas de mantequilla de coco, se suele añadir un 1% 
de aceite de maíz para suplir la deficiencia de ácidos grasos poliinsa-
turados) y en colesterol (1,25%), que además contiene ácido cólico 
(0,5%). El desarrollo de estría grasa es proporcional a la composición 
en grasas saturadas. El ácido cólico actúa aumentando la absorción de 
colesterol (como sal biliar que es) e inhibiendo la excreción de ácidos 
biliares (inhibe la enzima 7α-hidroxilasa); no obstante, modernos 
estudios recomiendan no emplear ácido cólico, pues activa genes 
implicados en fibrosis hepática6.
Paigen estudió la susceptibilidad a la aterosclerosis de diez razas 
diferentes de ratón tratadas con la dieta Paigen; de menor a mayor 
susceptibilidad, encontramos: BALB/cJ = C3H/J = A/J = SWR/J = NZB/J 
(apenas desarrollan) < 129J = = AKR/J = DBA/2J < C57L/J < C57BL/6J. La 
dieta indujo hipercolesterolemia en las diez razas, pero solo ateros-
clerosis en las cinco últimas; no hubo relación estadística entre hiper-
colesterolemia y desarrollo de aterosclerosis. Además, incluso en la 
raza C57BL/6J (la más susceptible) las lesiones se restringían al arco 
aórtico, eran pequeñas y contenían pocas células. 
Por este motivo, se desarrollaron modelos de ratón modificados 
genéticamente; los primeros en desarrollarse fueron los de ratón 
knock out (KO) para apoE y ratón KO para LDL-R. Se denomina KO a la 
ausencia del gen en cuestión. Debemos destacar que ningún modelo 
murino disponible desarrolla todo el espectro de lesiones presentes 
en humanos. La mayor parte de los modelos de ratón desarrollan 
lesiones tipo I y II de la clasificación de la American Heart Association 
(AHA), pero solo un número muy escaso desarrolla lesiones tipo IV. 
Ningún modelo de ratón desarrolla la rotura o la erosión de placa ni la 
trombosis que causan los eventos cardiovasculares en humanos. Por 
ellos, se debe usar los modelos murinos para estudiar depósito lipí-
dico y adhesión de monocitos.
Ratones KO para apoE
En 1992, los laboratorios de Breslow7 y Maeda8, trabajando inde-
pendientemente, comunicaron a la comunidad científica que habían 
desarrollado el modelo de ratón KO para apoE, en el que las lesiones 
ateroscleróticas eran muy frecuentes (incluso con dietas normales). A 
diferencia del ratón silvestre (que solo sufre lesiones —estría lipí-
dica— en la raíz aórtica y con dieta rica en colesterol), el ratón KO para 
apoE adquiere lesiones en todo el árbol arterial9, incluso con dieta 
normal, y dichas lesiones progresan más allá de la estría grasa hasta la 
placa fibrosa. 
En el ratón KO para apoE, una dieta tan agresiva como la Paigen no 
es necesaria (de hecho, este modelo adquiere espontáneamente lesio-
nes incluso con dieta normal). No obstante, una dieta rica en coleste-
rol acelera el desarrollo de la placa y la vuelve aún más rica en lípidos. 
La dieta más usada en todos los experimentos con ratones es la occi-
dental (Western diet, introducida por Plump en el laboratorio de Bres-
low en 1992)7, que contiene un 21% de grasa y el 0,15% de colesterol; 
de hecho, se ha demostrado que la dieta occidental en ratones KO 
para apoE acelera el desarrollo de la placa sin cambiar las característi-
cas morfológicas de la lesión9.
Los ratones heterocigotos para apoE (ApoE–/+) no desarrollan ate-
rosclerosis con dieta normal, pero sí con dieta rica en colesterol; sin 
embargo, el ratón homocigoto ApoE–/– sí es significativamente hiper-
lipémico (2.000 mg/dl) y sufre lesiones 50 veces más extensas que el 
heterocigoto ApoE–/+.
Ratones KO para el receptor de LDL (LDL-R)
El otro modelo murino más usado es el de ratón KO para LDL-R, 
creado en el laboratorio de Herz en 199310. Comparado con los ratones 
silvestres, los KO para LDL-R presentan altas concentraciones de cLDL 
(fenotipo muy similar al de los humanos con hipercolesterolemia 
familiar), pero con dieta normal las lesiones ateroscleróticas se desa-
rrollan muy lentamente. No obstante, al alimentarlos con dieta rica en 
colesterol incrementan los valores de LDL y lipoproteínas de muy baja 
densidad (VLDL) (se alcanza el nuevo equilibrio lipídico en 2 semanas) 
y las lesiones se desarrollan en 2-3 meses. La dieta más usada en este 
modelo es la dieta occidental (el 21% de grasa, el 0,15% colesterol, 
idealmente suplementada con un 1% de aceite de maíz para obtener 
ácidos grasos esenciales); de hecho, se ha demostrado que la dieta 
occidental en ratones KO para apoE acelera el desarrollo de la placa 
sin cambiar las características morfológicas de la lesión9.
Tanto el ratón KO para apoE como el KO para LDL-R son modelos 
hiperlipémicos, pero los primeros se caracterizan por sufrir lesiones 
más graves o más complejas que los segundos y porque las lesiones 
aparecen incluso con dieta normal11,12.
Algunos investigadores prefieren el modelo de ratones KO para 
LDL-R a pesar de sus lesiones más pequeñas y que necesitan dietas 
especiales, dado que la distribución del colesterol en estos ratones se 
parece más a la de los humanos, en que la mayor parte del colesterol 
se moviliza en cLDL. El colesterol en los ratones KO para apoE se movi-
liza principalmente en forma de VLDL.
Abreviaturas
CETP: proteína de transferencia de ésteres de colesterol
CML: células de músculo liso vascular
HDL: lipoproteínas de alta densidad
LDL: lipoproteínas de baja densidad
RM: resonancia magnética
VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad 
 C.G. Santos-Gallego et al / Rev Esp Cardiol Supl. 2013;13(E):3-12 5
Modelo de regresión de lesiones en el ratón
Es importante distinguir entre retraso en la progresión de las lesio-
nes y regresión auténtica. Existen dos modelos murinos de regresión 
de lesiones ya establecidas:
• Trasplante de aorta: consiste en trasplantarun segmento de aorta 
de un ratón KO para apoE a un ratón normal (100 mg/dl). El tamaño de 
las lesiones trasplantadas se reduce un 50% en unos 3 meses.
• Ratón apoE/Mx1-Cre: estos ratones tienen colesterol normal con 
dieta normal; cuando se les da un dieta con el 16% grasa, el 1,25% de 
colesterol y el 0,5% de ácido cólico, el colesterol aumenta 1.000 mg/dl.
Consiste en trasplantar parte de la aorta de ratones KO para apoE
–/– (colesterol, unos 600 mg/dl) a ratones C57BL/6 con valores lipídi-
cos normales (< 100 mg/dl) (tablas 1 y 2). Ventajas de usar un modelo 
de ratón: facilidad en el manejo por pequeño tamaño; son baratos 
(tanto la compra inicial como el mantenimiento); la rapidez en el 
desarrollo de lesiones. Inconvenientes de usar un modelo de ratón: 
existen marcadas diferencias entre la placa humana y la del ratón (en 
este no se dan rotura de placa ni trombosis); el perfil lipídico del ratón 
(especialmente el KO para apoE, que transporta la mayor parte del 
colesterol en VLDL) es marcadamente diferente del humano (que 
transporta la mayor parte del colesterol en LDL); las arterias del ratón 
son de muy pequeño tamaño, con las consiguientes diferencias en 
morfología de la pared arterial respecto a los humanos, como una 
túnica media de espesor mucho menor y falta de vasa vasorum; cier-
tos procedimientos, como la denudación endotelial mediante balón, 
no han sido exitosos en los vasos murinos.
MODELOS DE ATEROSCLEROSIS EN RATA
La rata es una especie bastante resistente a la aterosclerosis. Igual 
que el ratón y a diferencia de los humanos, no expresa proteína de 
transferencia de ésteres de colesterol (CETP) y el colesterol se trans-
porta en su mayor parte en forma de cHDL. Las ratas generalmente 
responden poco al colesterol de la dieta, por ello la aterogénesis solo 
puede inducirse (y en escasa cuantía) con dietas muy ricas en coleste-
rol y grasas que contengan además ácido cólico y tiouracilo. El ácido 
cólico actúa incrementando la absorción de colesterol y suprimiendo 
la actividad de 7α-hidroxilasa (la enzima limitante en la síntesis de 
ácidos biliares, es decir, en la excreción del colesterol); el tiouracilo 
Tabla 1
Modelos de ratón genéticamente modificados empleados para el desarrollo de aterosclerosis 
Ratón Características de la lesión Localización de la lesión Requiere dieta especial Disponibilidad comercial
Deleciones
 ApoE–/–7,8 Progresa desde células espumosas hasta núcleos 
necróticos con cápsula fibrosa
Raíz aórtica, aorta, carótida No Jackson
 ApoE–/+62 Células espumosas sobrecargadas de lípidos Raíz aórtica Sí Taconic
 LDL-R–/–10 Células espumosas sobrecargadas de lípidos Raíz aórtica, aorta Sí Jackson
Transgénicos
 ApoB–63 Células espumosas sobrecargadas de lípidos Raíz aórtica Sí Taconic
 Apo(a)64 Células espumosas sobrecargadas de lípidos Raíz aórtica Sí
 CETP65 Lesiones ricas en lípidos Raíz aórtica Sí Jackson
 ApoE(arg112, Cys142)66 Células espumosas sobrecargadas de lípidos Raíz aórtica Sí
 ApoE3Leiden67 Células espumosas sobrecargadas de lípidos Raíz aórtica Sí
 ApoC-III-68 No definidas Raíz aórtica Sí
Compuestos Raíz aórtica Sí
 Apobec–/– x LDL-R -/-69 Varía de lesiones con células espumosas a fibrosis e 
hiperplasia de CML
Raíz aórtica
Apo: apolioproteína; CETP: proteína de transferencia de ésteres de colesterol; CML: células de músculo liso vascular; LDL-R: receptor de lipoproteínas de baja densidad.
Modificado de Daugherty et al61.
Tabla 2
Fenotipo lipídico de los modelos murinos de aterosclerosis
Modelo murino Dieta Colesterol total (mg/dl) Lipoproteína predominante Fenotipo de lesión
ApoE–/– Normal 600 VLDL, IDL Extensa
LDL-R–/–, Apobec–/– Normal 400-650 LDL Extensa, compleja
ApoB– LDL-R–/– Normal 800 LDL Extensa, avanzada
LDL-R–/– Normal 200-300 LDL Moderada
ApoE–/– Dieta occidental 1.300-2.000 VLDL, LDL Extensa, compleja
LDL-R–/– Apobec–/– Dieta occidental 1.600-1.750 VLDL, LDL Extensa, compleja
LDL-R–/– Dieta occidental 1.500-2.000 VLDL, LDL Extensa
LDL-R–/– Rica en grasa, ácido cólico 1.880 VLDL, LDL Extensa
ApoB– Paigen 310 LDL Extensa, estría grasa
Silvestres Paigen 140-190 VLDL, HDL Escasa, solo en raíz aórtica
Apo: apolioproteína; LDL-R: receptor de lipoproteínas de baja densidad.
Modificado de Getz et al6.
6 C.G. Santos-Gallego et al / Rev Esp Cardiol Supl. 2013;13(E):3-12
actúa induciendo hipotiroidismo clínico, que reduce el número y la 
actividad de LDL-R hepáticos (lo que conduce a un incremento en la 
concentración de LDL).
MODELOS DE ATEROSCLEROSIS EN HÁMSTER
En el hámster se desarrollan hipercolesterolemia y aterosclerosis 
precoz con dietas aterogénicas. Por ejemplo, una dieta de 2 meses con 
el 0,2% de colesterol y el 10% de aceite de coco produjo en el hámster 
sirio dorado macho13 incremento del colesterol total en un 400%, las 
VLDL/lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) del 200% y las LDL 
el 20%, y descenso del 45% en las HDL, así como formación de estría 
grasa selectivamente en la aorta ascendente. Pese a ello, actualmente 
no son modelos de uso muy extendido.
MODELOS DE ATEROSCLEROSIS EN CONEJOS
Los conejos son un modelo de aterosclerosis usado muy frecuente-
mente. El conejo más ampliamente usado es el New Zealand White 
(NZW). En el conejo se desarrolla aterosclerosis avanzada, pero se 
necesita hipercolesterolemia marcada; dado que el conejo absorbe 
colesterol de manera muy eficiente, se puede inducir estas altas con-
centraciones de colesterol mediante dieta rica en colesterol.
Ventajas: modelo barato, fácilmente disponible, de fácil manejo, 
no tiene requerimientos especiales y el perfil lipoproteico es relativa-
mente similar al humano (excepto por deficiencia en lipasa hepática). 
Inconvenientes: se requiere una hiperlipemia extrema para producir 
las lesiones, esto produce acumulación de colesterol en corazón, riño-
nes, hígado y pulmones (órganos no afectados por aterosclerosis en 
humanos); incluso el hígado graso así inducido puede llegar a causar 
fallo hepático con ictericia, prurito, etc., e incluso muerte durante la 
fase de inducción.
Modos de inducción de aterosclerosis en conejo
Dieta
Las dietas usadas contienen habitualmente entre el 0,5 y el 2% de 
colesterol y se administran durante un tiempo variable de 4-16 sema-
nas, dependiendo de la gravedad de la lesión que se quiera alcanzar. A 
corto plazo, la dieta es relativamente bien tolerada por los conejos, 
aunque produce gran variedad de tamaños de las lesiones. Las lesio-
nes se producen principalmente en el arco aórtico y la aorta ascen-
dente, y habitualmente no en la aorta abdominal.
El conejo es el único animal que tiene tendencia a sufrir hiperco-
lesterolemia a los pocos días de administración de dieta rica en coles-
terol (en los primeros 20 días, la concentración se incrementa 2-8 
veces)14. En condiciones de hipercolesterolemia, se forman rápida-
mente las primeras lesiones (células espumosas, similares a las 
humanas). Sin embargo, este modelo no se puede mantener a largo 
plazo, pues la hepatotoxicidad de la dieta acarrea una muy alta mor-
talidad; además, se trata de una situación no fisiológica, pues la infla-
mación masiva a medio plazo que se produce en los conejos con dieta 
muy rica en colesterol a largo plazo no se asemeja a las condiciones 
en que se desarrolla la aterosclerosis humana (inflamación de bajo 
grado pero persistente). No obstante, algunos investigadores utilizan 
este modelo para el estudio de los efectos de los fármacos en la estría 
grasa; de hecho, nuestro grupo utilizó este modelo para demostrar 
por primera vez que es posible conseguir la regresión de estría grasa 
mediante la administración de cHDL purificado de conejo15,16.
Dieta y denudación aórtica
Es el método que ofrece unas lesiones más parecidas a las huma-
nas, motivo por el cual está ampliamente establecido en todo el 
mundo y es el empleado en nuestro laboratorio17-29. La lesión (única o 
doble) con el balón de angioplastia produce denudación de la aorta, lo 
cual acelera el proceso deformación de lesiones ateroscléroticas y 
genera unas placas con un núcleo lipídico rodeado por una cubierta 
fibrosa con gran proliferación de CML. De hecho, estas lesiones son 
más similares a las humanas que las producidas en conejos solo con 
dieta rica en colesterol30,31. 
Brevemente, el método consiste en inducir lesiones ateroscleróti-
cas aórticas mediante la combinación de 9 meses de dieta rica en 
colesterol (0,2%) y doble denudación aórtica. La denudación aórtica se 
lleva a cabo a los 30 días y nuevamente a los 90 días de empezar la 
dieta rica en colesterol; se realiza una disección anatómica de la 
región inguinal para exponer la arteria femoral, se canula la arteria 
femoral, con guía fluoroscópica se sube un balón Fogarty de 4 Fr hasta 
el arco aórtico, se infla el balón y se retira suavemente, con lo que se 
produce la denudación del endotelio de la aorta desde el arco aórtico 
hasta la iliaca. Las lesiones así generadas son muy similares a las 
humanas, pues no solamente presentan células espumosas, sino ade-
más importante componente de fibrosis y proliferación de CML.
Variantes genéticas
El modelo principal es el conejo Watanabe con hiperlipemia here-
dable (WHHL). En 1980, Watanabe reportó una cepa creada a partir 
de un único conejo hipercolesterolémico32. Actualmente se sabe que 
los conejos Watanabe tienen un defecto en LDL-R; es decir, un modelo 
que remeda la hipercolesterolemia familiar (hiperlipoproteinemia 
hereditaria tipo IIa de Frederickson). Desde entonces, es uno de los 
modelos más estudiados, tanto para el metabolismo de lipoproteínas 
como para el desarrollo de aterosclerosis o el efecto de diversos fár-
macos (principalmente estatinas). Aparecen lesiones en todos los 
estadios de progresión, desde estría lipídica a placas avanzadas. Las 
lesiones se concentran en las coronarias y la aorta, y los lípidos se 
acumulan tanto en las células espumosas como en CML.
En los conejos Watanabe se desarrolla una doble alteración: 
a) deficiencia de LDL-R, que produce hipercolesterolemia, y b) altas 
concentraciones de VLDL y bajas de HDL, junto con acumulación de 
grasa visceral e hiperinsulinemia, que remedan el síndrome metabó-
lico humano. Esto causa que se desarrolle tanto aterosclerosis como 
infarto agudo de miocardio (IAM), alteraciones valvulares, xanto-
mas33, etc. Las principales diferencias en el metabolismo lipídico entre 
los conejos Watanabe, los humanos con hipercolesterolemia familiar 
y los ratones KO para apoE y LDL-R se resumen en la tabla 3.
No obstante, en los conejos descritos inicialmente por Watanabe 
se desarrollaba aterosclerosis aórtica, pero no coronaria. Con cría 
selectiva se desarrollaron conejos que sufren aterosclerosis corona-
ria34. Otra modificación posterior es el desarrollo de conejos WHHL 
propensos al IAM (WHHLMI)35, en los que se observa aterosclerosis 
coronaria ya a los 2 meses; a los 20 meses, estenosis del 70%; a los 
20 meses, estenosis del 90%, y a los 30 meses, IAM en el 97% de los 
casos, con lesiones muy similares a las humanas y calcificación y 
hemorragia en la placa.
La raza del Hospital St. Thomas (STH) tiene un perfil lipídico simi-
lar al de los pacientes que sufren hipertrigliceridemia e hiperlipemia 
combinada, y asimismo contrae aterosclerosis36,37.
La morfología de la placa se ve influida por la composición y la 
duración de la dieta38. Dietas de corta duración y más del 2% de coles-
terol en la dieta causan lesiones ricas en células espumosas. Dietas 
con bajo porcentaje de colesterol (0,1-0,2%) pero mantenidas durante 
largo tiempo originan lesionas más similares las humanas, con mayor 
porcentaje de tejido fibroadiposo14. Con un aporte superior al 0,15%, 
ya se detectan ésteres de colesterol en la placa.
La localización de las lesiones en el modelo de lesión + dieta es 
selectivo en el punto de la aorta donde se produce la denudación endo-
telial (casi siempre en la aorta descendente). En el modelo de dieta, las 
lesiones se localizan en arco aórtico, la aorta torácica en la salida de las 
arterias intercostales y, en menor cuantía, en la aorta abdominal.
 C.G. Santos-Gallego et al / Rev Esp Cardiol Supl. 2013;13(E):3-12 7
Métodos para cuantificar la aterosclerosis en conejo
• Cuantificar las células espumosas (teñidas con Oil Red O) en la 
pared de la arteria.
• Extensión de lesiones con Sudan IV en aorta en face.
• Inmunohistoquímica (IH): permite cuantificar determinados 
marcadores. Así, por ejemplo, para cuantificar CML, realizaremos IH 
para detectar α-actina; si nuestro objetivo es los macrófagos, IH con 
RAM 11. Así, por ejemplo, nuestro grupo demostró que la inyección de 
apoA-I Milano a un modelo de aterosclerosis de conejo con doble 
denudación aórtica y dieta al 0,2% de colesterol facilitaba la regresión 
de la placa y la estabilizaba (disminuyó el porcentaje de células teñi-
das con RAM 11 y aumentó el de células teñidas con α-actina).
• Técnicas no invasivas de evaluación, como angiografía por tomo-
grafía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM). Amplia-
mente utilizada por nuestro grupo17-29, permite evaluar el tamaño de 
placa de manera no invasiva. Se puede usar para estudios de progre-
sión y regresión de placa, pues permite realizar varios estudios de 
manera seriada (es decir, monitorizar la respuesta con el paso del 
tiempo). De esta manera, cada animal es su propio control, lo que per-
mite reducir de manera significativa el tamaño muestral.
Nuestro grupo usa una RM de 1,5 T y un coil convencional para 
extremidades. Se usan secuencias de ecografía de gradiente en cortes 
coronales y sagitales para localizar exactamente la aorta abdominal. A 
continuación, se realizan cortes secuenciales en el plano transversal 
(3 mm de espesor, sin separación entre cortes) desde la salida del 
tronco celiaco a la bifurcación de las iliacas. Las imágenes inicial y 
final se identifican usando las distancias desde las arterias renales y la 
bifurcación iliaca, para obtener datos de cortes secuenciales. Se anali-
zan los 5 cm de la aorta inmediatamente tras el tronco celiaco. 
Mediante un programa de cuantificación de imágenes (Image J o 
Image Pro Plus), se cuantifican el área luminal y el área total; área de 
pared vascular = área total vascular – área luminal. Volumen de placa 
= área de pared vascular × 3 (pues los cortes son de 3 mm de espesor). 
Se analiza la media de las medidas. Las figuras 1 y 2 muestran ejem-
plos del modelo de aterosclerosis en conejo.
MODELOS DE ATEROSCLEROSIS EN CERDOS
Gottlieb fue el primero en comprobar en cerdo la presencia de ate-
rosclerosis con engrosamiento intimal en arterias coronarias39. Gené-
ticamente, el cerdo está relativamente próximo al humano, lo cual 
también se aplica a la anatomía y la fisiología del sistema cardio-
vascular y la respuesta a la hipercolesterolemia. 
El cerdo doméstico (Sus scrufa) es el más usado en investiga-
ción cardiovascular. Alcanza la madurez sexual a los 6-8 meses, 
cuando su peso varía entre 40 y 100 kg. El corazón del cerdo es 
anatómicamente similar al humano, con la excepción de que el 
ostium de la coronaria derecha está más craneal, que la vena áci-
gos izquierda permite el drenaje del sistema intercostal en el 
seno coronario, que es algo más proclive al vasospasmo y que no 
tiene colaterales40.
Ventajas: las lesiones son muy similares a las humanas, con acu-
mulación de células espumosas, grasa extracelular, proliferación de 
CML, etc.; el perfil lipídico del cerdo es muy similar al humano, con 
la mayor parte del colesterol circulando en LDL y lipoproteínas en 
concentraciones y tamaños muy similares a las humanas; la única 
diferencia es que el cerdo no expresa apolipoproteína II (que supone 
el 20% del componente en apolipoproteínas del HDL); la anatomía 
cardiovascular es muy similar a la humana; la distribución de las 
lesiones es muy similar a la humana y predominan en aorta, corona-
rias y carótidas; las lesiones se desarrollan con dieta hipercolestero-
lémica; en general, se desarrollanestrías grasas a los 6 meses de 
edad y las lesiones avanzadas, en cerdos mayores de 1 año, con la 
única salvedad de que no se desarrolla trombosis; si se realiza la 
combinación de doble denudación aórtica y dieta hipercolesterolé-
mica, las lesiones son aún más similares a las humanas41; los cerdos 
son omnívoros.
Inconvenientes: elevado gastos, dificultad de manejo y de almace-
namiento; inducción aterosclerótica en tiempo relativamente largo; 
el cerdo habitualmente tiene concentraciones de cLDL relativamente 
bajas, por lo que no aparecen lesiones espontáneamente (colesterol 
total, 100 ± 8 mg/dl; cLDL, 55 ± 8 mg/dl; cHDL, 36 ± 6 mg/dl; triglicéri-
dos, 49 ± 4 mg/dl)42; no obstante, cuando se lo alimenta con dieta rica 
en colesterol, se desarrollan hipercolesterolemia (300 mg/dl aproxi-
madamente) y lesiones ateroscleróticas similares a las humanas. No 
obstante, los tiempos de inducción son largos (9-12 meses) y las com-
plicaciones de la placa (infarto, trombo), aunque descritas en la litera-
tura, no son muy frecuentes. La tabla 4 muestra diversos modelos de 
inducción de aterosclerosis en el cerdo. Por ello, mediante selección, 
reproducción y cría adecuadas, se han desarrollado diversos modelos 
muy sensibles a la manipulación dietética con tiempos de inducción 
más cortos.
Tabla 3
Diferencias en el metabolismo lipídico y sus complicaciones entre humanos con hipercolesterolemia familiar (HF), conejo Watanabe y ratones knock out para apoE y LDL-R 
Ratones KO apoE Ratones KO LDL-R Conejos Watanabe Humanos con HF
Concentración de colesterol Moderada-alta (con dieta 
occidental)
Moderada-alta (con dieta 
occidental)
Extremadamente alta 
(espontáneamente)
Extremadamente alta 
(espontáneamente)
Principal lipoproteína en plasma VLDL LDL y HDL LDL LDL
LDL Moderado Moderado
HDL Bajo Alto Bajo Bajo
apoB de VLDL apoB48 apoB48 y B100 B100 B100
Expresión de apoB en hígado Sí Sí No No
Actividad de CETP en plasma No No Sí Sí
Aterosclerosis coronaria Resistente Resistente Grave Grave
Características de aterosclerosis coronaria No se desarrolla No se desarrolla Lesiones complicadas Lesiones complicadas
Características de aterosclerosis aórtica Estría lipídica Estría lipídica Lesiones complicadas Lesiones complicadas
Infarto agudo de miocardio Resistentes Resistentes Espontáneo Espontáneo
CETP: proteína de transferencia de ésteres de colesterol; HDL: lipoproteínas de alta densidad; HF: hipercolesterolemia familiar; KO: knock out; LDL: lipoproteínas de baja densidad; 
LDL-R: receptor de lipoproteínas de baja densidad; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad.
Modificado de Shiomi et al33.
8 C.G. Santos-Gallego et al / Rev Esp Cardiol Supl. 2013;13(E):3-12
Cerdo con hipercolesterolemia hereditaria
Se ha desarrollado otra raza especial, inherited hyperlipoproteine-
mia and hipercolesterolemia (IHLC), en la que aparecen espontánea-
mente (con dieta normal) hipercolesterolemia, tasa de catabolismo de 
LDL reducida y aterosclerosis acelerada (incluso con hemorragia en la 
placa)43,44 debido a mutaciones en LDL-R.
A los 12 meses, los estadios iniciales de la lesión ya aparecen 
(macrófagos cargados de lípidos); las lesiones progresan rápidamente 
en 12-18 meses (principalmente en aorta torácica y bifurcación aor-
toiliaca); a las 24 meses hay lesiones complicadas (capa fibrosa fina, 
núcleo necrótico, calcificación, neovascularización) en casi todas las 
arterias, incluidas las coronarias; se ha descrito a los 36 meses presen-
cia de muy abundante neovascularización, hemorragia en la placa y 
rotura de placa.
Las lesiones desarrolladas son similares a las humanas (estenosis, 
núcleo necrótico, neovascularización marcada), pero su principal 
inconveniente es que el tiempo de inducción es largo (12-18 meses, 
con el problema de manejo de cerdos que pueden llegar a superar 
200 kg de peso). La figura 3 muestra ejemplos de lesiones ateroscleró-
ticas en cerdo.
Modelo porcino con diabetes mellitus e hipercolesterolemia
La combinación de diabetes mellitus (DM) e hipercolesterolemia 
en el cerdo Yorkshire induce lesiones ateroscleróticas en aorta, coro-
narias y arterias femorales en unas 20 semanas45,46. La DM se induce 
mediante administración intravenosa de estreptozotocina, que des-
truye más del 80% de las células beta pancreáticas). La dieta rica en 
colesterol acelera la aterogénesis (de hecho, en los cerdos diabéticos 
con dieta normal no se desarrollan lesiones). 
Figura 1. Ejemplos de lesiones tratadas con apoA-I Milano (A-C) y con placebo (D-F) en un modelo de conejo de dieta rica en colesterol y doble denudación aórtica. A y D: tinción 
con tricrómico de Masson; obsérvese que en A la estenosis es mucho menor que en D y con mayor proporción de colágeno (color púrpura) respecto al total de la placa que en D. 
B y E: inmunohistoquímica con RAM 11 (marcador de macrófagos); obsérvese que en A apenas hay macrófagos en la sección, mientras en E la infiltración de macrófagos en muy 
grande. C y F: inmunohistoquímica con actina (marca CML); obsérvese que la proporción de CML en C es mucho mayor que en F. En conclusión, la primera placa (A-C, tratada con 
apoA-I Milano) es mucho más estable (menos estenosis e infiltración macrofágica, mayor proporción de CML y de colágeno) que la segunda placa (D-E, placebo, más estenosis e 
infiltración macrofágica, menor proporción de colágeno y CML).
Figura 2. Evaluación mediante resonancia magnética (RM) de la regresión de la placa 
aterosclerótica en un conejo tras inyección de apoA-I Milano. Imágenes de RM antes 
(A) y después (B) del tratamiento (tomadas al mismo nivel de la aorta abdominal). C 
y D: las mismas imágenes que A y B, pero resaltando el autotrazado de la luz y el área 
total del vaso. E y F: aumento de las figuras A y B; las mediciones por RM nos permiten 
cuantificar que en este segmento el tratamiento ha producido una regresión del 
20,44% de la placa tras dos dosis de apoA-I Milano. Imagen obtenida de Ibanez et al27, 
con permiso del propietario del copyright.
 C.G. Santos-Gallego et al / Rev Esp Cardiol Supl. 2013;13(E):3-12 9
A los 3 meses ya aparecen estrías grasas; a los 6 meses, el 96% de las 
arterias tienen lesiones, y el 100% a los 9 meses (el 19% con fibroate-
roma y el 11% de calcificación). En este modelo predominan las lesiones 
en las coronarias, iliacas y otras arterias periféricas, y son menos fre-
cuentes en carótidas y aorta; en las coronarias, las lesiones más graves 
tienen una distribución similar que en humanos, en el territorio proxi-
mal y cerca de bifurcaciones. En este modelo se testó el efecto de dara-
pladib, un inhibidor selectivo de Lp-PLA2 del que se ha demostrdo que 
reduce el desarrollo de aterosclerosis y núcleo necrótico47.
Una ventaja de este modelo es que los cerdos diabéticos ganan 
peso más lentamente que los cerdos normales o hipercolesterolémi-
cos. Los inconvenientes residen en el precio y las complicaciones 
médicas de la DM que pueden sufrir los cerdos si no se monitorizan 
adecuadamente (hipoglucemia e hiperglucemia, gastroparesia, infec-
ciones) (fig. 4).
Cerdos en miniatura
El problema del tamaño se puede superar parcialmente empleando 
minicerdos, más económicos y con alta susceptibilidad a sufrir ate-
rosclerosis inducida por dieta. La raza más usada es el cerdo en minia-
tura de raza Yucatán48-51; asimismo se han descrito modelos con las 
razas Göttingen, Hanford y Sinclair Hornell, pero la información es 
mucho menor. Se suelen requerir dietas muy ricas en colesterol para 
inducir aterosclerosis en minicerdos52 o inducción de DM con estrep-
tozotocina. En el cerdo de Yucatán (pequeño y dócil) se desarrollan 
lesiones complicadas similares a las humanas, con necrosis, cristales 
de colesterol y calcificaciones. Muy recientemente se han comuni-
cado avances que pueden cambiar sustancialmente el panorama en 
este campo (véase «Adenda»).
Modelo de lesión vascular + dieta hipercolesterolémica
Para disminuir el tiempo de inducción de las lesiones y reducir el 
coste del mantenimientodel cerdo, se han desarrollado modelos de 
aterogénesis mediante la combinación de dieta rica en colesterol y 
producción de lesión vascular localizada (denudación endotelial 
mediante guía53, inflado de balón endovascular50, ligamiento parcial 
de la carótida54). 
Una técnica útil descrita recientemente es la inyección de solución 
lipídica directamente en la pared de los vasos del cerdo hipercoleste-
rolémico55,56, lo cual crea a los 12 meses lesiones excéntricas, con 
remodelado positivo, cubierta fibrosa fina, núcleo necrótico y abun-
dante neovascularización. Se alimenta al cerdo con dieta rica en coles-
terol (el 2% de colesterol, el 20% de grasa, el 1,5% de colato sódico), se 
lo somete a un inflado de balón de angioplastia y, 2 semanas después, 
se inyecta una mezcla de liposomas que contienen ésteres de coleste-
rol y LDL humana oxidada.
Tabla 4
Métodos para desarrollar aterosclerosis en el cerdo
DRC HF+dieta normal DM+DRC Lesión+DRC
Localización anatómica Coronarias, aorta, iliofemoral Coronarias, aorta, iliofemoral Coronarias, aorta, iliofemoral Dependiendo de dónde se 
realice la lesión
Lesiones avanzadas 2 años 12-18 meses 6-9 meses 9-12 meses
Ventajas Fácil, disponible universalmente Dieta normal, endógeno HS Inducción rápida, escasa 
ganancia peso
Localización predecible, 
inducción rápida
Limitaciones Modelo a largo plazo, dieta cara, 
tamaño muy grande
Modelo a largo plazo, 
disponiblidad limitada, tamaño 
muy grande
Caro (estreptozotocina, cuidado 
de DM), no a corto plazo, 
dificultad para crecer
Complicado, procedimientos 
intervencionistas costosos, no a 
corto plazo
DM: diabetes mellitus; DRC: dieta rica en colesterol; HF: hipercolesterolemia familiar.
Adaptada de Granada et al40.
Figura 3. Lesiones similares a las humanas en el modelo de cerdo con hipercolesterolemia familiar (IHLC)40. A la izquierda, placa con núcleo necrótico (NC) y recubrimiento fibro-
so fino (FC); el colágeno se ve en azul (tricrómico de Masson). A la derecha, placa complicada que contiene colágeno (en verde, pentacrómico de Movat), calcificación, lípidos, 
inflamación y núcleo necrótico (NC).
10 C.G. Santos-Gallego et al / Rev Esp Cardiol Supl. 2013;13(E):3-12
La principal ventaja del modelo es que la distribución anatómica 
de las lesiones es predecible, únicamente se desarrollarán donde 
hayamos producido la lesión vascular (que será selectivamente en el 
territorio que más interese). El principal inconveniente es la comple-
jidad de inducir la lesión vascular (fig. 5, tabla 4).
MODELOS DE ATEROSCLEROSIS EN PRIMATES
Dado que es el animal más similar al ser humano en la escala filo-
genética, es un modelo muy atractivo, pues se podrá aplicar los 
hallazgos más directamente al ser humano. Los primates americanos 
en general no se usan porque se desarrollan lesiones discordantes, 
con distribución anatómica diferente de la del hombre. Los más usa-
dos son los primates africanos porque tras dieta hipercolesterolémica 
se desarrollan lesiones en localizaciones anatómicas muy similares a 
las humanas. Por ejemplo, el mono Rhesus es el más estudiado, con las 
ventajas de un tamaño adecuado y unas lesiones ya bien caracteriza-
das. Similares ventajas comparten los monos Cynomolgus.
Ya en los años cincuenta, se consiguió inducción de aterosclerosis 
en monos con dieta rica en colesterol57, incluso con aparición de 
IAM58. Dicha dieta puede inducir lesiones en la aorta y todas sus 
ramas, incluidas las arterias coronarias. Recientemente se ha descrito 
un modelo de mono Rhesus con deficiencia familiar de LDL-R59,60.
Ventajas: filogenéticamente similares a los humanos; son omnívo-
ros; las lesiones son similares a las humanas, con alto porcentaje de 
proliferación de músculo liso y complicaciones (trombos, infartos, etc.).
Inconvenientes: elevado precio, mantenimiento caro, escasa dis-
ponibilidad, animalarios especiales, problemas éticos.
ADENDA
En el lapso entre la redacción de este artículo y la revisión de las 
pruebas, se ha publicado por primera vez la creación de un modelo de 
cerdo Yucatán modificado genéticamente para expresar la proteína 
mutante humana PCSK9 (causa de la hipercolesterolemia familiar). 
Figura 4. Lesiones avanzadas en un modelo de cerdo diabético e hipercolesterolémico40. A la izquierda, placa aterosclerótica compleja, que contiene hemorragia (H), núcleo ne-
crótico (NC) y fino recubrimiento fibroso (NC). A la derecha, placa complicada con estenosis muy avanzada, núcleo necrótico (NC) y calcificaciones. 
Figura 5. Placa en la arteria descendente anterior de un cerdo sometido a inyección de 
lípidos en la pared vascular 10 semanas antes. En esta tinción con el pentacrómico de 
Movat, se observa una placa fibrolipídica56.
 C.G. Santos-Gallego et al / Rev Esp Cardiol Supl. 2013;13(E):3-12 11
Este cerdo enano desarrolla espontáneamente hipercolesterolemia, y 
cuando se lo alimenta con dieta grasa, sufre un proceso ateroscleró-
tico muy similar al de los humanos70.
CONFLICTO DE INTERESES
Ninguno.
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Investigación traslacional cardiovascular
Modelos preclínicos de reestenosis: retos y éxitos
Arturo G. Touchard a y Robert S. Schwartz b,*
aHospital Universitario Puerta de Hierro, Majadahonda, Madrid, España
bMinneapolis Heart Institute and Foundation, Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos
Palabras clave: 
Reestenosis
Inflamación
Trombosis
Modelo animal
Arterias coronarias
Keywords: 
Restenosis
Inflammation
Thrombosis
Animal model
Coronary arteries
*Autor para correspondencia: Minneapolis Heart Institute and Foundation, 
920 E. 28th St, Suite 300, Minneapolis, Minnesota 55407, Estados Unidos.
Correo electrónico: rss@rsschwartz.com (R.S. Schwartz).
MODELOS PRECLÍNICOS DE REESTENOSIS
Los modelos más empleados en los estudios de reestenosis son los 
de roedores (ratas, ratones, conejos), cerdos, perros y primates. Los 
métodos para causar daño vascular más empleados en estos modelos 
son:
• Daño mecánico: sobredistensión de la arteria con balones de 
angioplastia no distensibles inflados a altas presiones1, balones muy 
distensibles inflados a bajas presiones para denudación endotelial2, 
inducción de daño con lazos formados con guías de angioplastia3,4 o 
mediante aterectomía direccional.
• Daños vasculares inducidos por agentes químicos (dieta), daños 
eléctricos5, por calor6, desecación endoluminal por aire7,8 o irradia-
ción9.
• Inducción de inflamación grave implantando stents de cobre, que 
inducen reacción a cuerpo extraño10,11.
Para aumentar el grado de la lesión producida o reproducir las 
condiciones clínicas de los humanos que necesitan tratamiento con 
angioplastia (como la presencia de placas ateroscleróticas), distintos 
autores han empleado métodos complementarios de daño vascular 
antes o después del método principal12,13. Se puede someter a los ani-
males a dietas con alto contenido en colesterol y grasas (daño quí-
R E S U M E N
La investigación sobre la aterosclerosis coronaria humana está limitada por la incapacidad de realizar 
experimentos totalmente controlados y por la lentitud en la progresión de las lesiones. Afortunadamente, 
los modelos animales de daño arterial pueden aportar resultados comparables a los de ensayos en humanos 
y añaden información relevante sobre la respuesta vascular a distintas noxas. Estos modelos se han 
convertido en armas indispensables para conocer la interacción de la arteria coronaria con los dispositivos 
médicos y, en especial, la génesis de la neoíntima. Constituyen el primer paso en el análisis de la seguridad 
y la eficacia de los nuevos dispositivos. Las ventajas de estos modelos son la capacidad de simulación 
fisiopatológica de la enfermedad, el control estricto de las variables de confusión y la posibilidad de obtener 
datos cuantificables en breve tiempo. Para el estudio de la reestenosis, se han usado distintos modelos 
animales. Esta variedad refleja la ausencia del modelo animal ideal. Cada modelo tiene sus propias ventajas 
y desventajas. Este artículo revisa los principales modelos animales empleados en el estudio de la 
reestenosis, sus características, sus ventajas y desventajas en comparación con los humanos y las 
consideraciones necesarias para alcanzar el modelo animal ideal y el diseño del estudio perfecto.
Preclinical Models of Restenosis: Achievements and Challenges
A B S T R A C T
Research on coronary artery atherosclerosis in humans is limited by our inability to carry out controlled 
experiments and by the long time required for lesions to develop. Fortunately, animal models of arterial 
pathology can give results comparable to those obtained in clinical trials, and provide important 
information about vascular responses to injury. These experimental models have become indispensable to 
our understanding of how coronary arteries interact with medical devices,