Esclerosis lateral amiotrófica- una actualización para 2018

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Esclerosis lateral amiotrófica- una actualización para 2018 
Dr. Björn Oskarsson, Dra. Tania F. Gendron, Nathan P. Personal, MD, PhD 
Mayo Clin Proc.. 2018 Nov;93(11):1617-1628. 
https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2018.04.007 
Resumen 
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta a las neuronas motoras y otras células 
neuronales, lo que provoca una discapacidad grave y, finalmente, la muerte por insuficiencia respiratoria. Tiene una prevalencia 
de 5 en 100.000, con una incidencia de 1,7 por 100.000, lo que refleja una supervivencia media corta. La patogenia no se conoce 
por completo, pero los defectos en el procesamiento del ARN y la eliminación de proteínas pueden ser 
fundamentales. Expansiones repetidas en el gen del marco de lectura abierto 72 del cromosoma 9 ( C9orf72) son la causa 
genética conocida más común de ELA y se observan en aproximadamente el 40 % de los pacientes con antecedentes familiares y 
aproximadamente en el 10 % de los que no los tienen. No se ha demostrado que los factores de riesgo ambientales sean 
causales, pero se han propuesto muchos, incluido el servicio militar. El diagnóstico de ALS se basa en una historia de debilidad 
progresiva indolora junto con hallazgos de disfunción motora superior e inferior en el examen. Aún no se dispone de ninguna 
prueba diagnóstica, pero la electromiografía y las pruebas genéticas pueden apoyar el diagnóstico. La mejor manera de brindar 
atención a los pacientes es un equipo multidisciplinario, y la mayoría de las intervenciones están dirigidas a controlar los 
síntomas. Dos medicamentos con beneficios modestos tienen la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos para el 
tratamiento de la ELA: riluzol, un antagonista del receptor de glutamato y, nuevo en 2017, edaravone, un eliminador de 
radicales libres. Se están explorando muchas otras estrategias de tratamiento alentadoras en ensayos clínicos para la ELA; en 
este documento revisamos las terapias génicas con células madre y oligonucleótidos antisentido. 
Abreviaciones y acrónimos: 
ALS ( esclerosis lateral amiotrófica ), ALSFRS-R ( Escala de calificación funcional de ALS revisada ), C9orf72 ( marco de lectura 
abierto 72 del cromosoma 9 ), FDA ( Administración de Alimentos y Medicamentos ), FTD ( demencia 
frontotemporal ), FUS ( fusión en sarcoma ), ARNm ( ARN mensajero ), MSC ( células estromales 
mesenquimales ), SOD1 ( superóxido dismutasa de cobre-zinc ), TDP-43 (proteína de unión al ADN de respuesta transactiva 43 ) 
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno neurodegenerativo fatal que, por definición, afecta las neuronas motoras 
superiores e inferiores. En los Estados Unidos, la enfermedad a menudo se denomina enfermedad de Lou Gehrig en honor al 
jugador de béisbol de los Yankees de Nueva York a quien se le diagnosticó ELA en 1939 en la Clínica Mayo. Además de las 
neuronas motoras, también pueden verse afectadas las neuronas de la corteza frontal y otras regiones neuroanatómicas. Esta 
revisión cubre nuestra comprensión actual del proceso de la enfermedad, su epidemiología, el estándar de atención actual, una 
nueva terapia aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y terapias futuras potenciales seleccionadas. 
Fondo 
La esclerosis lateral amiotrófica fue descrita en 1869 por el gran neurólogo francés Charcot como un trastorno 
neurodegenerativo que afecta a las neuronas motoras inferiores y superiores ( Figura 1 ). 1 La pérdida de neuronas motoras 
inferiores, que se extienden desde la médula espinal hasta los músculos, provoca debilidad muscular, atrofia, calambres y 
fasciculaciones. Estas características de las neuronas motoras inferiores contribuyen a la mortalidad más que las características 
causadas por la pérdida de las neuronas motoras superiores en el cerebro, que incluyen espasticidad, torpeza, reflejos rápidos y 
limitaciones funcionales. Ahora se aprecia que los sistemas extramotores también están involucrados en la ELA, aunque en 
diversos grados. Por ejemplo, algunos pacientes desarrollan pérdida neuronal en la corteza frontotemporal, y aproximadamente 
la mitad de todos los pacientes experimentan signos o síntomas cognitivos y conductuales. El reconocimiento de la participación 
extramotora en la ELA, que antes se pasaba por alto, mejoró la atención clínica y proporcionó nuevos conocimientos sobre la 
patogenia de la ELA. 
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Figura 1 El sistema motor primario que muestra las conexiones entre las neuronas motoras superiores, las neuronas motoras 
inferiores y el órgano efector muscular. 
Epidemiología 
La Ley de Registro Nacional de ALS de EE. UU. fue promulgada en 2008 por el Congreso para recopilar y organizar información 
sobre quién contrae ALS y sus posibles causas; tales datos ahora se han recopilado durante 6 años. Este programa único, 
administrado por la Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades, captura información de 4 bases de datos 
administrativas nacionales (los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid, la Administración de Salud para Veteranos y la 
Administraciónde Beneficios para Veteranos), y también permite que las personas se identifiquen a sí mismas como pacientes 
con ELA y brindar información adicional a través de un sistema voluntario de inscripción en línea. El programa ha aumentado 
sustancialmente nuestro conocimiento general sobre la epidemiología de la ELA, y estima una tasa de prevalencia de ELA en los 
Estados Unidos de 5 casos por 100 000 habitantes para 2013, el último año del que se dispone de datos publicados. 2 Esto es 
consistente con la mayoría de las estimaciones anteriores, incluida una para el condado de Olmsted en Minnesota, donde se 
observó una tasa de incidencia anual promedio de 1.7 casos por cada 100,000 personas. 3 
Según estudios basados en la población, la mediana de supervivencia de los pacientes con ELA es de 2 a 3 años desde el inicio de 
los síntomas, y la muerte generalmente se debe a una insuficiencia respiratoria. La esclerosis lateral amiotrófica es más común 
en hombres que en mujeres por un factor de 1.5, y la tasa de progresión de la enfermedad puede ser más rápida en pacientes 
con una edad de inicio mayor, un sitio de inicio bulbar, deterioro cognitivo y ciertos genotipos. 4 
Respecto a estas últimas, aproximadamente el 10% de las ELA son familiares y están causadas por una mutación genética que 
suele heredarse de forma mendeliana autosómica dominante. Una expansión repetida de hexanucleótido G 4 C 2 en el gen del 
marco de lectura abierto 72 del cromosoma 9 ( C9orf72 ) es la causa genética conocida más común de ELA, representando del 30 
% al 40 % de la ELA familiar, y también causa demencia frontotemporal (FTD) . 5 , 6 
Mientras que el rango normal de repeticiones G 4 C 2 generalmente se considera de 30 o menos, los pacientes con ALS o FTD 
pueden tener varios cientos o miles de repeticiones. Es de destacar que las expansiones repetidas de C9orf72 se asocian con 
frecuencia con cambios cognitivos y de comportamiento. Junto con la expansión repetida de C9orf72 , las mutaciones en los 
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genes que codifican la superóxido dismutasa de cobre-zinc (SOD1), la proteína de unión al ADN de respuesta transactiva 43 
(TDP-43) y el sarcoma fusionado (FUS) representan más del 50 % de la ELA familiar. casos, y otros 30 o más genes han sido 
identificados como posibles causantes de ELA, lo que aumenta el riesgo de desarrollar ELA o acelera la progresión de la 
enfermedad. Por ejemplo, la variante Ala4Val en el SOD1El gen causa un fenotipo de enfermedad altamente agresivo, y las 
mutaciones en FUS se asocian con un inicio más joven de la enfermedad y una progresión rápida de la misma. También se ha 
sugerido que algunas variantes genéticas influyen en la respuesta a la terapia y, por lo tanto, pueden abrir el camino a la 
medicina de precisión para la ELA. 7 
Aunque nuestra comprensión de la base genética de la ELA se amplía continuamente, nuestro conocimiento de otros factores de 
riesgo es menos avanzado. Dado que las causas genéticas de la ELA se determinan en la concepción, pero la ELA se desarrolla 
con mayor frecuencia en la edad adulta, otros factores, como el tiempo y las exposiciones ambientales, deben sustentar o influir 
en la susceptibilidad a la enfermedad. Sin embargo, las relaciones entre el riesgo genético, los factores ambientales y el fenotipo 
de la enfermedad siguen siendo en gran parte desconocidas. Una de las razones de esto es que los factores de riesgo 
ambientales para la ELA han resultado difíciles de identificar, en parte porque la exposición a dichos factores puede cambiar con 
el tiempo y es posible que no se registren con precisión. No obstante, aunque actualmente no existen factores de riesgo 
ambientales conocidos que se vinculen de manera irrefutable con la ELA, los factores de riesgo sospechosos incluyen el 
tabaquismo, la propensión o actividad atlética, el servicio militar,N -metilamino- L -alanina, traumatismo craneoencefálico, 
campos electromagnéticos, productos químicos agrícolas y exposición al plomo y otros metales pesados. 8 
En general, el modelo gen-tiempo-ambiente sugiere que el desarrollo de la ELA es un proceso de varios pasos en el que los 
defectos genéticos son solo uno de los varios pasos que eventualmente conducen a la ELA. 4 
Patogénesis 
Aunque la patogenia de la ELA sigue siendo en gran parte desconocida, las características neuropatológicas y las mutaciones 
genéticas asociadas con la ELA han arrojado luz importante sobre la etiología de la enfermedad. De hecho, hemos avanzado 
dramáticamente nuestra comprensión de la patogenia de la ELA en la última década, lo que ha llevado al optimismo en el 
campo. Una característica común de muchas enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por disfunción neuronal y 
eventual muerte celular es la acumulación de agregados proteicos en las células de todo el sistema nervioso. Una proteína 
llamada TDP-43 es el componente principal de dichos agregados en la mayoría de los casos de ELA, incluidos los casos causados 
por expansiones repetidas de C9orf72 . 9 , 10 
En particular, se han descubierto mutaciones en TARDBP , el gen que codifica la proteína TDP-43, en la ELA esporádica y familiar, 
lo que proporciona un vínculo directo entre las anomalías de TDP-43 y la neurodegeneración. 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 
, 20 , 21 
Aún no se sabe con certeza cómo estas anomalías en TDP-43 causan la pérdida neuronal, pero es probable que implique una 
combinación de eventos. Las inclusiones de TDP-43 pueden ser tóxicas en sí mismas y también pueden dañar las neuronas al 
secuestrar TDP-43 y evitar que realice sus funciones habituales en las células. 22 , 23 
La proteína de unión a ADN de respuesta transactiva 43 es una proteína de unión a ARN con más de 6000 objetivos de ARN en el 
cerebro; combinado con su papel en múltiples pasos del procesamiento del ARN, esto sugiere que el metabolismo del ARN 
interrumpido contribuye a la patogénesis de la ELA. Más apoyo a esta noción es el hecho de que las mutaciones en FUS, las 
ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas A1 y A2B1 , el factor 15 asociado a la proteína de unión a la caja TATA y TIA1 , que 
también codifican proteínas de unión al ARN, están implicadas en la causa de la ELA. 24 
A través de funciones realizadas tanto en el núcleo como en el citoplasma, estas proteínas de unión al ARN determinan el 
destino de las transcripciones de ARN desde su maduración hasta su degradación. Una de esas funciones críticas es el 
reclutamiento de transcritos de ARN mensajero (ARNm) en gránulos de estrés formados por estrés celular; esto facilita la 
supervivencia celular al silenciar los ARNm que no son necesarios para hacer frente al estrés, al tiempo que permite la 
traducción óptima de los ARNm que sí lo son. 25 Los gránulos de estrés son orgánulos citoplasmáticos sin membrana 
compuestos de ARNm, factores de iniciación de la traducción, ribosomas 40S y proteínas de unión a ARN. 26 
Una vez que el evento estresante ha disminuido, los gránulos de estrés se desarman. Sin embargo, las perturbaciones en TDP-
43, FUS, TIA1 y las proteínas de unión a ARN relacionadas pueden afectar la dinámica adecuada de los gránulos de estrés y, por 
lo tanto, evitar una respuesta de estrés adecuada. Por ejemplo, las mutaciones de TIA1 retrasan el desmontaje de los gránulos 
de estrés después del estrés y promueven la acumulación de gránulos de estrés que albergan TDP-43. 24 
De hecho, vale la pena mencionar que la localización de TDP-43 y proteínas de unión a ARN relacionadas en los gránulos de 
estrés puede promover aún más su agregación y la interrupción de la homeostasisneuronal. De interés, en pacientes con ELA 
causada por expansiones repetidas de C9orf72 , la patología TDP-43 se acompaña de otras características distintivas que 
también se cree que contribuyen al deterioro del metabolismo del ARN y la desregulación de los gránulos de estrés. Una de esas 
características es la acumulación de ARN que contiene repeticiones transcritas a partir de expansiones repetidas de C9orf72 , 
que se une a varias proteínas de unión a ARN y, al hacerlo, puede afectar su función. Además, una variedad de proteínas 
propensas a la agregación de dipéptidos repetidos se producen a partir de C9orf72 repita las expansiones, y 2 de estos, poli (GR) 
y poli (PR), desencadenan la formación de gránulos de estrés o afectan su dinámica. 27 , 28 , 29 , 30 
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Además de los defectos en el metabolismo del ARN, se cree que el deterioro del metabolismo de las proteínas contribuye a la 
patogenia de la ELA. 31 
 De hecho, las mutaciones en los genes implicados en la eliminación de proteínas, como la proteína 2B del cuerpo multivesicular 
cargado, la optineurina, el secuestrasoma 1, la proteína que contiene valosina, la cinasa 1 de unión a TANK y la ubiquilina 2, 
causan ALS o FTD. 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 
Existen 2 vías principales de degradación de proteínas en las células: el sistema de proteasoma de ubiquitina, que degrada 
proteínas solubles de vida corta, y la vía de autofagia-lisosoma, que degrada proteínas de vida relativamente larga, proteínas 
mal plegadas y agregadas y orgánulos. Los defectos en estos sistemas de degradación pueden no solo contribuir a la 
acumulación aberrante de TDP-43, FUS o SOD1, sino que también pueden agravar aún más el problema al no eliminar los 
gránulos de estrés y, por lo tanto, promover la agregación de estas proteínas. 40 
A su vez, se propone que los agregados de proteínas inhiban las vías de degradación de proteínas y secuestren el ARN y otras 
proteínas necesarias para la función celular adecuada. Además, en la ELA asociada a C9orf72 , las proteínas repetidas de 
dipéptidos también se unen a proteínas implicadas en vías celulares clave y afectan negativamente a la traducción y degradación 
de proteínas. 41 , 42 
Se han implicado muchos mecanismos patológicos adicionales en varios pasos del proceso neurodegenerativo de la ELA, incluida 
la disfunción mitocondrial, el daño oxidativo, la excitotoxicidad, la inflamación y los defectos en el transporte intracelular y 
nucleocitoplasmático. 43 
 Además de la complejidad de la enfermedad, la ELA no es solo un trastorno de las neuronas, sino que también involucra, y 
posiblemente incluso requiere, otros tipos de células, incluidos astrocitos, microglía, macrófagos y, potencialmente, 
oligodendrocitos. 44 , 45 , 46 , 47 También cabe destacar que, para la mayoría de los pacientes con ELA, la enfermedad tiene un 
sitio de inicio focal que luego se propaga a lo largo de las vías neuroanatómicas, lo que posiblemente sugiere una transmisión 
similar a la de los priones a los tejidos susceptibles. 48 , 49 
Finalmente, también se ha cuestionado el concepto de ELA como una sola enfermedad. Como se describe en este documento, 
hay muchas variantes genéticas y quizás factores de riesgo ambientales que pueden conducir a fenotipos clínicos superpuestos 
de enfermedad de la neurona motora superior, enfermedad de la neurona motora inferior e incluso FTD, que probablemente 
causen ELA a través de mecanismos patológicos comunes y distintos. . De hecho, se ha especulado que muchos ensayos clínicos 
en ALS han fracasado, al menos en parte, debido a posibles diferencias en los mecanismos fisiopatológicos subyacentes entre 
pacientes con ALS. Se espera que una mejor comprensión de los fundamentos moleculares de las diversas formas putativas de 
ELA y el desarrollo de modelos preclínicos representativos faciliten los esfuerzos para identificar tratamientos efectivos para la 
ELA. 
Atención clínica 
La esclerosis lateral amiotrófica sigue siendo una enfermedad sin una prueba diagnóstica específica. Un diagnóstico clínico de 
ALS se basa en una historia de debilidad progresiva e indolora y hallazgos de examen de disfunción de la neurona motora 
superior e inferior. Los síntomas iniciales de la ELA varían entre los pacientes según el grado de afectación de las neuronas 
motoras superiores e inferiores y las regiones del cuerpo afectadas. El lugar donde se manifiestan los déficits neurológicos dicta 
qué otras enfermedades pueden producir los síntomas observados y, por lo tanto, informa la evaluación del diagnóstico 
diferencial. Las presentaciones clínicas pueden variar desde un patrón espástico del habla causado por la pérdida de la neurona 
motora superior hasta un pie caído causado por la pérdida de la neurona motora inferior, con numerosas permutaciones en el 
medio (las enfermedades que comúnmente vale la pena considerar se enumeran en la Tabla). Por lo tanto, el diagnóstico puede 
ser incierto inicialmente y solo con el desarrollo de características adicionales se puede establecer el diagnóstico con mayor 
certeza. La exclusión adecuada de otras enfermedades en el diagnóstico diferencial es primordial, y las evaluaciones 
electrofisiológicas (electromiografía y estudios de conducción nerviosa) suelen ser las pruebas más importantes para ayudar a 
establecer un diagnóstico, pero los estudios de neuroimagen y serológicos también pueden ser de gran valor y están indicados 
en mayoria de los casos. El análisis del líquido cefalorraquídeo y las biopsias de nervios y músculos son pruebas que rara vez 
necesitan utilizarse para excluir enfermedades específicas en el diagnóstico diferencial. 
 
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Cuadro Enfermedades comúnmente consideradas en el diagnóstico diferencial de la esclerosis lateral amiotrófica 
Región/participación 
Hallazgos sospechosos de 
neurona motora superior 
Hallazgos sospechosos de neurona motora inferior 
bulbar 
Lesión del tronco encefálico 
(accidente cerebrovascular, 
esclerosis múltiple, tumor) 
Lesión del tronco encefálico (accidente cerebrovascular, esclerosis 
múltiple, tumor), trastorno de la unión neuromuscular (miastenia 
grave, miastenia de tirosina quinasa específica del músculo), 
atrofia muscular bulboespinal 
Cervical mielopatía cervical Neuropatía motora multifocal, radiculopatía cervical 
lumbosacro mielopatía torácica Radiculopatía lumbosacra 
El estándar de atención para la ELA se delinea en el parámetro de práctica de la Academia Estadounidense de Neurología de 
2009, y varias otras organizaciones brindan orientación, incluido el Grupo de Trabajo de la Federación Europea de Sociedades 
Neurológicas de 2012 y el Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención del Reino Unido, con su directrices más 
recientes de 2016 para la atención de la ELA. 50 , 51 , 52 , 53 
Existen diferencias entre las guías que dan cuenta de nuevas evidencias y datos que surgieron desde su respectiva publicación, y 
también existen diferencias metodológicas. Por ejemplo, el parámetro de práctica estadounidense es más estricto y evita hacer 
recomendaciones si falta evidencia de alta calidad, mientras que los otros documentos de orientación brindan recomendaciones 
basadas en expertos. Otra diferencia es el alcance de la guía, y la guía del Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia en la 
Atención, que es más amplia, recomienda que los médicos hagan derivaciones rápidas a Neurología antes del diagnóstico del 
paciente y, posteriormente, enfatiza la integración con los proveedores de atención primaria (médicos generales). Todas las 
recomendaciones se enfocan en un enfoque multidisciplinario para el cuidado de pacientes con ELA; esto ha demostrado ser 
efectivo, 54 , 55 La telemedicina se perfila como un complemento al actual modelo de atención en centros. 56 
Hasta hace poco, las terapias modificadoras de la enfermedad para la ELA se limitaban al riluzol, un inhibidor de la liberación de 
glutamato aprobado para el tratamiento de la ELA en 1995. El fármaco generalmente se tolera bien, pero tiene una potencia 
limitada. En los ensayos clínicos se observó un beneficio de supervivencia de aproximadamente 3 meses. 57 , 58 
No se observó ningún efecto sobre la función o la calidad de vida. Se han realizado intentos de identificar subgrupos de 
pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse del tratamiento con riluzol. 59 Muchos pacientes usan terapias 
complementarias y alternativas ejemplificadas por vitaminas y suplementos nutricionales. 60 
Algunos suplementos tienen una base científica, pero no hay suficiente evidencia de ensayos clínicos para corroborar tales 
afirmaciones. Se recomienda asesoramiento para evitar el uso de tratamientos peligrosos. 
Con la potencia limitada de los agentes modificadores de la enfermedad, el tratamiento se centra en cambio en abordar los 
síntomas ( Figura 2 ). Esto incluye evaluaciones cognitivas y conductuales dado que los síntomas conductuales y de pensamiento 
se reconocen cada vez más en pacientes con ELA, y esto puede afectar el curso de la enfermedad, el manejo de los síntomas y la 
toma de decisiones a lo largo de la enfermedad. 61 
Las intervenciones clínicas son más difíciles de aceptar para los pacientes con deterioro cognitivo, pero las estrategias 
especiales, como la educación adicional y los recordatorios recurrentes, pueden ayudar a mejorar el 
cumplimiento. Lamentablemente, ningún medicamento para la disfunción cognitiva y conductual ofrece un beneficio claro, 
incluidos los inhibidores de la colinesterasa, que se utilizan en la demencia amnésica. 
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Figura 2 Ilustración de los síntomas que se pueden abordar en la esclerosis lateral amiotrófica. 
Aproximadamente del 25% al 50% de los pacientes con ELA desarrollan un efecto pseudobulbar. 62 
Esta condición neurológica, también conocida de manera más descriptiva como trastorno de expresión emocional inapropiada , 
se caracteriza por una tendencia a llorar o reír de manera incontrolable o fuera de proporción con la emoción experimentada. 63 
Estos arrebatos pueden ser incongruentes con el estado de ánimo, con la tristeza que se manifiesta como risa o la alegría que se 
manifiesta como llanto. Varios medicamentos, incluida una combinación de dextrometorfano y quinidina, pueden ser efectivos 
para controlar el síntoma. 64 
 Esta combinación fue aprobada por la FDA para el tratamiento del afecto pseudobulbar en 2010. Un diagnóstico de ELA es un 
importante factor de estrés psicológico, y aunque la depresión y la ansiedad no son necesariamente más comunes en la 
población de ELA en comparación con la población general, la depresión y la desesperanza son probablemente un pronóstico 
negativo. factores para la ELA y, por lo tanto, deben ser tratados si están presentes. 65 , 66 
A menudo se valoran los grupos de asesoramiento y apoyo entre pares para pacientes y cuidadores. La fatiga es otro síntoma 
común que se ha tratado con éxito con estimulantes, y se deben abordar los problemas respiratorios que contribuyen. 
67 Aunque se cree que la ELA es indolora, la mayoría de los pacientes experimentan dolor no neuropático. 68 
El dolor a menudo se debe a problemas secundarios en las articulaciones y la espalda y debe manejarse de acuerdo con su 
origen. Los calambres musculares afectan a la mayoría de los pacientes con ELA y pueden ser dolorosos. La mexiletina está 
emergiendo como un posible tratamientoy como una alternativa a la quinina, que la FDA ya no recomienda para uso clínico. 69 
, 70 , 71 
La falla ventilatoria es la principal causa de muerte en pacientes con ELA. Las pruebas de función pulmonar, la oximetría de pulso 
nocturna y los síntomas informados pueden ayudar a medir la progresión de la debilidad respiratoria. La ventilación asistida, 
generalmente con ajustes de presión positiva en las vías respiratorias de dos niveles no invasivos, puede prolongar 
sustancialmente la vida y también ayudar a mejorar la calidad de vida. 72 , 73 La tendencia en los últimos años ha sido utilizar 
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modos controlados por volumen en lugar de control por presión, sobre la base de la noción y la evidencia emergente de que 
esto se tolera mejor y es más efectivo. 74 , 75 
Estos modos de ventilación pueden ser entregados por máquinas con diferente complejidad. Los Centros de Servicios de 
Medicare y Medicaid de EE. UU. cubren el soporte de terapia respiratoria necesario solo para dispositivos más complejos y 
tampoco requieren documentación tan extensa para dispositivos más avanzados. La ventilación no invasiva a menudo falla 
eventualmente, lo que requiere una decisión sobre proceder con una interfaz invasiva (p. ej., traqueotomía). Solo una pequeña 
minoría de pacientes con ELA en los Estados Unidos selecciona esta opción, y las preferencias del médico y del cuidador 
probablemente sean factores importantes en esta decisión. 76 
Tanto los pacientes como los cuidadores deben recibir información sobre las consecuencias de la ventilación invasiva para 
permitirles tomar decisiones informadas en función de sus propias necesidades y objetivos. No implementar una traqueotomía a 
tiempo puede conducir a una muerte prevenible, y una traqueotomía de emergencia realizada sin una buena comprensión del 
resultado a largo plazo también puede tener consecuencias negativas. También se recomiendan estrategias para mantener la 
distensibilidad pulmonar y ayudar a despejar las vías respiratorias. 77 
Los fármacos que se sabe que reducen el impulso respiratorio, como los opiáceos y las benzodiazepinas, deben evitarse, si es 
posible, hasta la etapa terminal de la enfermedad. Los estimuladores del nervio frénico, también conocidos como marcapasos 
del diafragma, no son efectivos en la ELA. 78 , 79 La pérdida de la función de la voz se puede compensar artificialmente con 
dispositivos generadores de voz y tableros de escritura menos complejos. 
La dificultad para tragar puede provocar aspiración y mala nutrición. La esclerosis lateral amiotrófica conduce a un aumento de 
las necesidades calóricas y la pérdida de peso se correlaciona con una supervivencia más corta. 80 , 81 Se observan niveles bajos 
de vitamina D en la ELA, pero estudios recientes sugieren que la vitamina D no es un marcador de pronóstico independiente. 82 
, 83 
Las técnicas de deglución segura y las modificaciones de la dieta pueden prolongar la independencia funcional. La colocación de 
gastrostomía es el tratamiento estándar aceptado para garantizar una nutrición adecuada, pero puede o no prolongar la 
supervivencia o ser beneficiosa además de proporcionar una forma de administrar nutrición, hidratación y medicamentos. 84 , 85 
Para los pacientes con soporte ventilatorio continuo, parece probable que se requiera alimentación por gastrostomía para lograr 
el beneficio total del tratamiento ventilatorio. La sialorrea (hipersalivación) debida a problemas para tragar se puede controlar 
con medicamentos anticolinérgicos, inyecciones de toxina botulínica en las glándulas salivales o radioterapia. 86 , 87 
Las máquinas de succión se pueden utilizar para eliminar las secreciones orales y faríngeas. Las secreciones espesas se pueden 
licuar con hidratación, mucolíticos orales o acetilcisteína nebulizada. 
Se pueden utilizar muchos dispositivos para preservar la independencia funcional; algunos de los dispositivos recetados con 
mayor frecuencia son aparatos ortopédicos para tobillos y pies, andadores, sillas de ruedas, camas de hospital, equipos para ir al 
baño y elevadores. 88 
La fisioterapia y la terapia ocupacional pueden maximizar el beneficio del equipo y proporcionar un rango de movimiento y 
programas de ejercicio para conservar la función y minimizar el dolor. La espasticidad es un síntoma de la neurona motora 
superior que puede causar dolor y limitar la función, pero en ocasiones proporciona un grado de beneficio funcional al permitir 
que los pacientes realicen transferencias de pivote u otras actividades en las que una extremidad rígida es más útil que una 
flácida. El baclofeno y otros relajantes musculares orales son el pilar del tratamiento, pero las inyecciones de toxina botulínica y, 
para algunos pacientes, las bombas de baclofeno implantadas también son útiles. 89 
El estreñimiento es un problema frecuente en la ELA; Las estrategias de régimen intestinal, como líquidos, fibra y medicamentos 
laxantes, ayudan a controlar el síntoma. 90 La urgencia urinaria es otro síntoma que se puede manejar con anticolinérgicos y 
toxina botulínica intravesical. 90 No está claro si estos últimos síntomas son puramente secundarios a la inmovilidad o se deben 
a la participación de la ELA en el sistema nervioso autónomo. 90 
Los objetivos de atención individuales de los pacientes son importantes, y los planes de tratamiento deben adaptarse teniendo 
en cuenta estos objetivos y utilizando intervenciones aceptables para el paciente. La mayoría de los pacientes con ELA morirán a 
causa de su ELA y muchos tendrán preguntas sobre este proceso. Si el paciente desea este tipo de información, la información 
objetiva y compasiva sobre el proceso de morir puede ayudar a desmitificarlo y reducir la ansiedad. Para la mayoría de los 
pacientes, la muerte puede describirse como pacífica, y la ansiedad terminal y la dificultad para respirar se controlan con 
oxígeno, opiáceos y benzodiazepinas. 91 
Se debe proporcionar información sobre el cuidado de hospicio y cómo los síntomas terminales pueden manejarse de manera 
efectiva cuando corresponda. Los pacientes a menudo tienen preguntas sobre el suicidio asistido por un médico, que ahora es 
legal en muchos estados. Esta sigue siendo una cuestión ética y legal compleja, pero está creciendo la aceptación del suicidio 
activo como una opción adecuada a la muerte por debilidad ventilatoria no tratada. La mayoría de los pacientes con ELA no 
utilizan esta opción, incluso en los estados donde es legal, y una pequeña minoría de pacientes con ELA se suicida incluso sin 
asistencia médica. 92 El deterioro cognitivo acompañado de dificultades para tomar decisiones y comprender problemas 
complejos puede dificultar aún más este tipo de debates. 
 
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https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(18)30266-0/fulltext#bib77https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(18)30266-0/fulltext
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Terapia recientemente aprobada 
Edaravone es un fármaco intravenoso para el tratamiento de la ELA que fue aprobado por la FDA en mayo de 2017, 
aproximadamente 2 años después de su aprobación para el tratamiento de la ELA en Japón y Corea del Sur. A diciembre de 
2017, el fármaco no se ha presentado para su aprobación en Europa, y los investigadores europeos de ELA en la Red Europea 
para Curar la ELA recomiendan estudios adicionales antes de la aprobación europea. 93 
Edaravone se aprobó por primera vez en Japón en 2001 para el tratamiento de accidentes cerebrovasculares y se ha dosificado 
en más de 1,7 millones de pacientes. El uso de este fármaco, un eliminador de radicales libres, se evaluó posteriormente para 
otros trastornos neurológicos, incluida la ELA, en varios ensayos clínicos. En un ensayo, 139 pacientes con ELA fueron 
aleatorizados 1:1 para recibir una intervención activa o de control durante una duración de 6 meses. 94 
Esta corta duración no permitió la evaluación de un efecto sobre la supervivencia, y tampoco se observó en este estudio. Los 
criterios de selección también fueron estrechos y algo innovadores con el propósito de enriquecer a los grupos de pacientes que 
parecían tener un mejor desempeño en un estudio anterior. 95 
Los principales criterios de inclusión fueron la edad de 20 a 75 años, una clasificación de gravedad de ALS de Japón de grado 1 o 
2 (sin discapacidad a leve), puntajes de al menos 2 puntos en los 12 elementos de la Escala de calificación funcional de ALS-
Revisada (ALSFRS-R ), capacidad vital forzada del 80% o más, ELA definitiva o probable según los criterios revisados de El 
Escorial, y duración de la enfermedad de 2 años o menos. Además, durante una fase inicial de 12 semanas, los pacientes tenían 
que perder de 1 a 4 puntos en el ALSFRS-R antes de ser aleatorizados. Se estima que aproximadamente 1 de cada 20 pacientes 
con ELA seguidos en una clínica de ELA cumpliría con estos criterios de inscripción, lo que ha planteado dudas sobre la 
generalización de los resultados. Sin embargo, los resultados fueron bastante notables, mostrando una desaceleración en la 
disminución de la puntuación ALSFRS-R en un 33 % durante los 6 meses. Las medidas de calidad de vida de ALS también 
registraron un declive significativamente más lento. Las medidas respiratorias tendieron en la misma dirección pero no 
alcanzaron significación estadística. 
Edaravone se administra mediante infusiones intravenosas en ciclos que consisten en una dosificación diaria durante 2 semanas 
seguidas de un período de 2 semanas sin drogas. Los ciclos de infusión posteriores permiten interrupciones durante el fin de 
semana. La vida media del fármaco es de aproximadamente 4,5 a 6,0 horas, lo que sugiere que un programa de dosificación más 
frecuente podría ser más beneficioso. La mayoría de los pacientes en los estudios tomaban riluzol de manera concomitante, y 
los 2 medicamentos se pueden usar juntos. El perfil de seguridad del fármaco es favorable, con más pacientes en el grupo de 
placebo que tienen eventos adversos significativos en comparación con los pacientes que recibieron el fármaco en el ensayo 
japonés; esto también se ha observado en la experiencia clínica del autor en los Estados Unidos hasta la fecha. Las reacciones 
alérgicas, incluida la anafilaxia, son las reacciones más graves notificadas. Edaravone no tiene ninguna interacción farmacológica 
enumerada, y no se recomienda ajustar su dosificación para disfunción renal o hepática moderada. El costo de la medicación y 
las infusiones frecuentes ha aumentado aún más el costo de la atención de la ELA en los Estados Unidos. Muchas compañías de 
seguros y la Administración de Salud de Veteranos limitan la cobertura del medicamento y no brindan cobertura para todos los 
pacientes con ELA. Como parte de su aprobación de edaravone, la FDA solicitó estudios adicionales para evaluar el efecto de una 
dosificación más frecuente y más alta. 96 Edaravone también se está desarrollando en forma oral, lo que evitaría los principales 
obstáculos con su administración. 
Terapias Futuras 
Actualmente, hay muchos ensayos de distintas fases en la ELA. La gravedad de la necesidad médica, la falta de terapias 
altamente efectivas, el rápido curso de la enfermedad, la participación de la comunidad de pacientes y la infraestructura de 
investigación bien desarrollada son probablemente factores que contribuyen a esto. La falta de biomarcadores de la 
enfermedad es probablemente el factor más limitante para el desarrollo del tratamiento en este momento, pero se están 
explorando muchos enfoques para corregir esta deficiencia. 
 Células madre 
Durante los últimos años, ha habido un gran entusiasmo por las terapias basadas en células madre para la ELA y otras 
enfermedades neurodegenerativas. Las terapias con células madre se encuentran ahora en ensayos clínicos de fase 1, 2 e 
incluso 3 y utilizan una variedad de tipos de células. Los enfoques actuales de células madre están diseñados principalmente 
para ayudar a proteger las neuronas motoras sobrevivientes a través de efectos paracrinos (neuroprotección); no están 
diseñados para reemplazar las neuronas motoras muertas. 
Las células estromales mesenquimales (MSC) se utilizan principalmente como terapia de células madre autólogas para la ELA 
debido a su capacidad para secretar factores neurotróficos y modular el sistema inmunitario, 2 mecanismos que se ha 
demostrado que retrasan el curso de la enfermedad en modelos animales. Las MSC surgen naturalmente de los pericitos en 
varios tipos de tejido (grasa, tejido conectivo, médula ósea, pulpa dental) y se cree que median en la cicatrización de los tejidos 
y, al mismo tiempo, pueden diferenciarse en hueso, cartílago y grasa. 97 , 98 Las MSC se aíslan de biopsias de grasa o médula 
ósea, se expanden in vitro y luego se inyectan en el espacio tecal mediante punción lumbar (con o sin inyecciones intravenosas o 
intramusculares simultáneas) o directamente por vía intraespinal. 99 , 100 , 101 , 102 Algunos grupos también han desarrollado 
medios condicionados que aumentan la secreción del factor neurotrófico de las MSC, y otros están utilizando estrategias de 
edición genética para aumentar la secreción de factores específicos. 103 , 104 
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En general, el perfil de seguridad de las terapias de MSC ha sido bueno y la falta de inmunosupresión concomitante necesaria se 
ha considerado un beneficio. Aunque ninguno de estos estudios de fase temprana ha tenido el poder estadístico para demostrar 
la eficacia, ha habido informes de beneficios subjetivos y estudios de casos que sugieren que un subconjunto de pacientes 
puede responder a la terapia. 99 , 105 Recientemente se inició un ensayo clínico de fase 3 utilizando la administración intratecal 
de MSC autólogas que sobreexpresan factores neurotróficos. 106 
Otra estrategia con células madre utiliza precursores del linaje neuroglial para tratar la ELA. Con este enfoque, se han 
desarrollado líneas de células madre a partir de tejido neural fetal, que luego se inyectan directamente en el asta anterior de la 
médula espinal. 107 , 108 
Debido a que las células son alogénicas, se requiere inmunosupresión para evitar el rechazo del trasplante. Los ensayos clínicos 
de fase 1 y 2 se han completado utilizando células madre obtenidas de tejido espinal de fetos humanos. 109 
Aunque no está potenciado para la eficacia, parece haber un beneficio modesto en un subconjunto de pacientes, y se están 
planificando ensayos multicéntricos más grandes. Los estudios de fase 1 y 2 que utilizan estrategias similares están comenzando 
en otros centros de los Estados Unidos. 107 , 110 , 111 
 Otros agentes 
En la actualidad, se están investigando muchos agentes para el tratamiento de la ELA. Un agente, el inhibidor de la tirosina 
quinasa masitinib, se presentó para su aprobación en Europa después de estudios positivos aún no publicados. 112 , 113 
El supuesto efecto de la droga estaría en el rango de riluzole o edaravone. Es posible que se requieran estudios adicionales para 
validar los resultados antes de que se otorguen las aprobaciones. 
El conocimiento de que las variantes genéticas causan ALS proporciona objetivos putativos para la terapia incluso en ausencia de 
una comprensión definitiva de los mecanismos patológicos iniciados por el gen mutado. La alteración directa de la expresión del 
gen mutado puede mitigar pasos críticos en el desarrollo de la enfermedad. En un ensayo clínico de fase 1, se encontró que la 
administración intratecal de oligonucleótidos antisentido diseñados para inhibir la expresión de SOD1 fue bien tolerada por 
pacientes con ELA familiar SOD1 , y un segundo ensayo está en curso. 114 
Asimismo, el descubrimiento de las expansiones repetidas de C9orf72 como causa de la ELA descubrió una estrategia 
terapéutica para esta forma más común de ELA. Como se mencionó anteriormente en este documento, se cree que muchos de 
los eventos adversos que resultan de esta mutación surgen de la acumulación de ARN que contiene repeticiones transcritas 
del C9orf72repetir la expansión. Por ejemplo, estos transcritos de ARN interactúan de manera aberrante con proteínas de unión 
a ARN y también sirven como moldes para la síntesis de proteínas repetidas de dipéptidos, varias de las cuales son tóxicas en 
modelos in vitro e in vivo. En consecuencia, los oligonucleótidos antisentido que se dirigen a estos transcritos que contienen 
repeticiones y provocan su degradación se están desarrollando como una terapia potencial. Esta estrategia ha mitigado muchos 
de los eventos adversos asociados con la repetición de ARN en modelos de ratón de ELA asociada a C9orf72 . 115 , 116 
Conclusión 
La esclerosis lateral amiotrófica sigue siendo una enfermedad neurodegenerativa mortal que destruye el sistema motor primario 
y, a menudo, también afecta las regiones neuroanatómicas involucradas en la cognición y el comportamiento. Las causas 
genéticas identificables, que son posibles dianas farmacológicas, son responsables de una parte de los casos esporádicos y la 
mayoría de los casos con antecedentes familiares positivos, lo que sin duda deja a la mayoría de los casos sin una etiología 
claramente definida. Sin embargo, se han hecho avances significativos en el esclarecimiento de la patogenia de la ELA. Con una 
mayor comprensión de estos mecanismos patológicos, esperamos estar informados de los factores ambientales que pueden 
desempeñar un papel importante. Dos medicamentos, el riluzol y la edaravona recientemente aprobada, han demostrado ser 
efectivos para el tratamiento de la ELA, pero se necesitan más tratamientos. Por lo demás, las estrategias de tratamiento 
actuales son en gran medida paliativas, con el objetivo de proporcionar una mejor calidad de vida y una supervivencia más 
prolongada, siendo la ventilación asistida el enfoque más poderoso. Con una mejor comprensión de las causas genéticas 
subyacentes y la patogenia de la ELA, se están desarrollando muchos enfoques de tratamiento novedosos que, con suerte, 
conducirán a tratamientos más efectivos en el futuro cercano. 
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Vídeo complementario 
Referencias 
1. Charcot JM Joffroy A. Dos casos de atrofia muscular progresiva con lesiones de la sustancia gris y de los fascículos 
anterolaterales de la médula espinal. Arco Physiol Neurol Pathol. 1869; 2 : 744-754 Ver en el artículo Google 
Académico 
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