CARRION SANCHEZ PABLO

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UNIVERSIDAD DE SEVILLA 
FACULTAD DE FARMACIA 
 
SÍNTESIS ORIENTADA 
A LA BIOLOGÍA 
 
Pablo Carrión Sánchez 
 
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UNIVERSIDAD DE SEVILLA 
FACULTAD DE FARMACIA 
GRADO EN FARMACIA 
Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica 
 
TRABAJO DE FIN DE GRADO 
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA 
SÍNTESIS ORIENTADA A LA 
BIOLOGÍA 
 
AUTOR: Pablo Carrión Sánchez 
TUTOR: José Ignacio Candela Lena 
 
 
 
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ÍNDICE 
RESUMEN ................................................................................................................. 4 
INTRODUCCIÓN: ....................................................................................................... 5 
Espacio químico y espacio biológico ........................................................................................ 5 
El análisis quimioinformático ................................................................................................... 7 
Síntesis Orientada a la Biología: BIOS ...................................................................................... 9 
OBJETIVOS Y METODOLOGÍA .................................................................................. 10 
Objetivos ................................................................................................................................. 10 
Metodología ........................................................................................................................... 10 
RESULTADOS Y DISCUSIÓN: .................................................................................... 11 
Origen e inicios de la BIOS: ..................................................................................................... 11 
Simplificación estructural de Productos Naturales: SCONP .................................................. 12 
Scaffold Hunter: ...................................................................................................................... 16 
PSSC ......................................................................................................................................... 17 
Uso combinado de la SCONP y PSSC: Descubrimiento de un nuevo grupo de inhibidores de 
la 11β-Hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 (11βHSD 1): ....................................................... 18 
APLICACIONES DE LA SÍNTESIS ORIENTADA A LA BIOLOGÍA: ............................................... 20 
Obtención de una biblioteca de compuestos de Pirrolocumarina por 1,3-Cicloadición .. 21 
Productos pseudo naturales: ................................................................................................. 23 
CONCLUSIONES: ..................................................................................................... 25 
BIBLIOGRAFÍA: ....................................................................................................... 27 
 
 
 
 
 
 
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RESUMEN 
En las últimas décadas, la compresión del mundo químico y biológico ha aumentado a 
pasos agigantados. Esto, junto con el desarrollo paralelo de tecnologías cada vez más 
avanzadas ha permitido el desarrollo de innovadoras técnicas y estrategias sintéticas. 
Una de estas estrategias es la Síntesis Orientada a la Biología. Este nuevo enfoque 
aparece por primera vez en la última década del siglo XX de manos del profesor Herbert 
Waldmann y él mismo, junto a numerosos colaboradores, ha sido quien ha continuado 
desarrollándolo hasta hoy. 
La Síntesis Orientada en la Biología se inspira en los productos naturales como puntos 
de partida para la síntesis de bibliotecas de nuevos compuestos. Partir de productos 
naturales conocidos tiene una importante ventaja: tienen definidas tanto su estructura 
química como su actividad biológica y, además, ocupan una parte pequeña del espacio 
químico. El objetivo de esta estrategia consiste en simplificar los productos naturales a 
sus estructuras más sencillas, diseñar bibliotecas de nuevos compuestos a partir de estas 
estructuras y someterlos a estudios biológicos para ver si mantienen la actividad del 
compuesto de partida. Si efectivamente la mantienen, se desarrollarán rutas sencillas 
para sintetizar estos compuestos. 
En la introducción de este trabajo exploraremos los conceptos sobre los que se asienta 
la Síntesis Orientada a la Biología. A continuación, en los resultados, veremos los 
antecedentes históricos de este método y analizaremos las herramientas que utiliza 
para simplificar los productos naturales y para llegar a otros compuestos nuevos a partir 
de estos. Para valorar sus aplicaciones se añadirán algunos ejemplos prácticos y 
finalmente revisaremos un nuevo enfoque más reciente que parte de este método de 
síntesis: Los productos pseudo naturales. 
Palabras clave 
Síntesis, biología, química, productos naturales, quimioinformática, bibliotecas de 
compuestos. 
5 
 
 
INTRODUCCIÓN: 
Síntesis orientada a la Biología (BIOS en inglés) es el nombre que recibe una metodología 
alternativa de síntesis relativamente nueva y que se ha ido desarrollando a lo largo de 
los últimos años. 
En la BIOS, productos naturales complejos son simplificados a sus estructuras más 
básicas para diseñar colecciones de compuestos, de forma que se mantengan sus 
propiedades naturales. Sin embargo, el enfoque de la BIOS está limitado en la 
exploración del especio químico y biológico ya que se centra principalmente en las 
estructuras de los productos naturales de referencia y sus dianas moleculares. Esto 
resulta limitante debido a que las estructuras naturales descritas representan sólo una 
fracción relativamente pequeña del espacio químico semejante a los productos 
naturales en un sentido más amplio. 
Espacio químico y espacio biológico 
Conviene antes de continuar definir algunos conceptos tales como el espacio químico y 
el espacio biológico. 
Las diferentes moléculas que conforman los productos naturales y los fármacos son 
relativamente simples. Son conjuntos de átomos pesados unidos por enlaces 
covalentes. Los diferentes átomos que participen en estos enlaces, así como la forma en 
la que estén unidos serán los que definan las propiedades biológicas y químicas de las 
moléculas. La complejidad reside en el hecho de que las posibles combinaciones de 
estos átomos uniéndose de diferentes formas son casi infinitas. En los últimos 
doscientos años de síntesis orgánica se han producido más de 100 millones de 
compuestos diferentes, y aun así estos sólo representan una porción muy pequeña del 
número total de las posibilidades antes mencionadas. (Awale et al., 2017) 
El conjunto de todas estas moléculas (basadas en el carbono) es lo que se conoce como 
espacio químico. Este concepto nos permite simplificar y organizar estas combinaciones, 
de forma que podamos tener una visión aproximada del conjunto. En el espacio químico 
se nos presentan varios espacios conceptuales multidimensionales en los que se 
distribuyen las posibles moléculas. (Awale et al., 2017) 
6 
 
Cada molécula se coloca en determinadas coordenadas correspondientes a sus 
propiedades, y la distancia entre dos moléculas determina su semejanza. En definitiva, 
el espacio químico es una herramienta muy útil que nos permite desarrollar extensas 
bases de datos con multitud de compuestos organizados según diversas propiedades. Es 
por esto que resulta especialmente relevante en el ámbito de la síntesis química, y más 
concretamente, de la BIOS. 
Si bien el conjunto de moléculas del espacio químico es enorme, sólo una parte de este 
es biológicamente relevante. Si se pudieran centrar los esfuerzos de la síntesis química 
en esta pequeña fracción del espacio químico, se aumentaría considerablemente su 
rendimiento. Esto es precisamente el principal objetivo de la Síntesis Orientada a La 
Biología (BIOS). Este método de síntesis se basará en encontrar pequeñas moléculas 
biológicamente relevantesusando las bases de datos y bibliotecas de compuestos antes 
mencionadas y usándolas como puntos de partida. (Wilk et al., 2010) 
En los inicios de la BIOS, estos puntos de partida eran casi exclusivamente pequeñas 
estructuras moleculares procedentes de compuestos naturales con propiedades 
biológicas conocidas. (Figura 1) 
 
 
Figura 1. Algunas estructuras que forman parte de Productos Naturales cuyas actividades 
biológicas son conocidas. (Wilk et al., 2010) 
7 
 
De todos los compuestos posibles en el espacio químico, sólo una parte muy pequeña 
puede observarse en la naturaleza. Algo similar ocurre con las proteínas. De todas las 
posibles combinaciones de aminoácidos, aquellas que aparecen como resultado de la 
evolución corresponden solo a una fracción diminuta. Es decir, el espacio químico 
ocupado por productos naturales y estructuras proteicas es bastante limitado. La unión 
de alta afinidad de pequeñas moléculas a sus proteínas diana o bien depende de una 
complementariedad proteína-ligando o bien a altas concentraciones de compuestos que 
forman uniones más débiles. El espacio químico ocupado por los productos naturales y 
sus correspondientes proteínas complementarias conforman la base del enfoque de la 
BIOS. A partir de esta complementariedad se crearán pequeñas bibliotecas focalizadas 
de compuestos con diversidad limitada. (Balamurugan et al., 2005) 
El análisis quimioinformático 
Para la creación de estas bibliotecas se usa el análisis quimioinformático. Es un tipo de 
análisis que combina herramientas informáticas y tecnológicas con la comprensión 
tridimensional y transformación de la química orgánica. Es decir, consiste en usar las 
tecnologías más recientes con el fin mejorar nuestro conocimiento sobre el 
comportamiento de las moléculas en sistemas biológicos. Esto resulta esencial en el 
desarrollo de nuevos métodos de síntesis ya que los ordenadores son capaces de realizar 
cantidades enormes de cálculos en un tiempo muy pequeño. (Chen y Kirchmair, 2020) 
Con el análisis quimioinformático se consiguió, durante los inicios del desarrollo de la 
Síntesis Orientada a la biología, reducir todos los productos naturales incluidos en el 
Diccionario de Productos Naturales (Figura 2) (DNP, donde se encuentran todos los 
productos naturales identificados hasta la fecha) a sus estructuras más básicas. 
Posteriormente, estas estructuras se organizaron formando árboles de clasificación, 
llegando así a la Clasificación Estructural de los Productos Naturales (SCONP o Structural 
Classification of Natural Products). (van Hattum y Waldmann, 2014) 
8 
 
 
Figura 2. Vista general de los productos naturales contenidos en el DNP. a) Distribución de los 
Productos Naturales en los Reinos de los Seres Vivos. 
b) Distribución de las diferentes clases de Productos Naturales en los Reinos. (Chassagne et al., 
2019) 
En la SCONP se busca una organización de los productos naturales principalmente según 
su estructura. Sin embargo, también se tendrán en cuenta características como su 
origen biológico y su actividad farmacológica. Así, obtendremos una racionalización y 
una categorización estructurales de los productos naturales, así como una guía para la 
generación de bibliotecas de compuestos similares a los productos naturales. Es 
importante mencionar que, debido a que las estructuras de la inmensa mayoría de las 
moléculas pequeñas de inhibidores y fármacos están basadas en sistemas de anillos, el 
árbol organizativo formado en la SCONP se centra en compuestos con estructuras 
cíclicas. (Koch et al., 2005) 
El árbol de los productos naturales es doblemente significativo: En primer lugar, porque 
representa de forma descriptiva aquellas estructuras que pueden ser usadas para 
generar bibliotecas de compuestos mediante BIOS, y, en segundo lugar, porque permite 
relacionar estas estructuras entre sí. La generación de estas bibliotecas de compuestos 
es muy importante para encontrar una variedad de cadenas laterales en las estructuras 
básicas seleccionadas. Esta variedad es la que nos permitirá encontrar un mayor número 
de moléculas que coincidan con el patrón específico de interacción con el objetivo. (Koch 
et al., 2005) 
9 
 
Síntesis Orientada a la Biología: BIOS 
En conclusión, en la BIOS se pretende conseguir una simplificación de productos 
naturales con relevancia biológica a sus estructuras más simples, con el fin de crear 
bibliotecas de compuestos inspirados en estos productos naturales que sean 
sintéticamente tratables y que mantengan dicha relevancia. Puede darse el caso que 
los nuevos compuestos generados posean una menor afinidad o menor especificad 
respecto a la diana que el producto natural del que se partía. Sin embargo, la BIOS solo 
establece un punto de partida para un posterior desarrollo de estos compuestos hasta 
formar moléculas con la relevancia biológica buscada. La reducción de la complejidad 
de los productos naturales debe mantener un equilibrio con el ulterior aumento racional 
de la complejidad mediante síntesis para alcanzar la afinidad y la especificad necesarias. 
(van Hattum y Waldmann, 2014). 
A lo largo de este trabajo, analizaremos distintos ejemplos que prueban el gran valor de 
las bibliotecas de compuestos inspirados en productos naturales y cómo los nuevos 
enfoques permitirán aumentar la eficiencia del uso de los productos naturales a la hora 
de explorar el espacio químico de relevancia biológica. Todo esto llevará a una mejor 
comprensión de los procesos biológicos y al descubrimiento de nuevas aplicaciones en 
la síntesis de fármacos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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OBJETIVOS Y METODOLOGÍA 
Objetivos 
En este trabajo se pretende conseguir, mediante una revisión bibliográfica, una 
recopilación de la información disponible sobre la Síntesis Orientada a la Biología de 
forma que aquel que finalice su lectura pueda responder a las siguientes preguntas: ¿En 
qué consiste? ¿Cuál es su origen? ¿Para qué sirve y qué ventajas ofrece sobre otros 
métodos de síntesis? ¿Cuál es su futuro? 
Algunas de estas preguntas ya han sido planteadas en la Introducción, e incluso 
superficialmente respondidas. En la parte de Resultados y Discusión estás respuestas 
serán desarrolladas, se ofrecerán nuevas respuestas y se profundizará en aquellos 
aspectos de mayor interés. 
Además, analizaremos los campos en los que la BIOS resulta de mayor utilidad y veremos 
algunos ejemplos concretos de fármacos que han sido desarrollados mediante este 
método de síntesis. 
Metodología 
Para la búsqueda de información se han utilizado bases de datos como Pubmed, Scielo, 
o Scopus. Las palabras clave usadas han sido “BIOS”, “Biology-Oriented”, “Synthesis”, 
“Chemioinformatic” u otras. Gracias a ellas se ha podido acceder a una gran cantidad de 
artículos relacionados con diversos temas de interés. 
La búsqueda se ha centrado en los últimos 30 años. El concepto de BIOS no aparece 
hasta finales de los años 90 del siglo pasado, si bien la mayoría de los artículos 
seleccionados han sido escritos en la última década, años en los que este método de 
síntesis se ha desarrollado más velozmente. 
 
 
 
 
 
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RESULTADOS Y DISCUSIÓN: 
Origen e inicios de la BIOS: 
 Friedrich Sertürner, farmacéutico alemán, consiguió aislar la morfina y confirmar que 
este era el principio activo responsable de los efectos del opio. Desde entonces, el 
aislamiento de moléculas pequeñas con actividad biológica ha sido uno de los 
principales objetivos de la química. Sin embargo, teniendo en cuenta que los 
mecanismos de acción de los principios activos no eran conocidos, las primeras 
incursiones en el descubrimiento de fármacos estaban basadas principalmente en el 
método de ensayo y error. (Kaiser et al., 2008) 
Con el paso de los años, y sobre todo en la segunda mitad del siglo XX, los conocimientos 
químico-biológicos se desarrollan ampliamente. Se aclaraentonces que los principios 
activos, mediante la unión específica a sus dianas moleculares, modulan la actividad 
biológica de estas. Este principio representa las bases de la química biológica. Pequeñas 
moléculas serán usadas como sondas químicas para producir una perturbación en un 
sistema biológico. Entonces, una comparación entre el sistema biológico perturbado y 
el mismo sistema sin perturbar permitirá analizar el funcionamiento de éste. (Kaiser et 
al., 2008) 
La dificultad reside en encontrar aquellas moléculas que perturban un solo sistema 
biológico de forma específica. En las últimas décadas, se ha descubierto que un elevado 
número de pequeñas moléculas modifican la actividad de un amplio rango de proteínas. 
Consecuentemente, ha ido creciendo la demanda de una definición clara de la 
estructura, potencia, selectividad, afinidad y mecanismo de acción de estas moléculas. 
(Wetzel et al., 2011) 
A partir de estas ideas, el profesor Herbert Waldmann junto con sus colaboradores, 
desarrolla el concepto de Síntesis Orientada a la Biología. La BIOS se basa en el análisis 
estructural del mundo de las moléculas pequeñas y las proteínas, así como de la relación 
entre la conservación de estructuras y la diversidad en la naturaleza. (Wetzel et al., 2011) 
 
 
 
 
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Simplificación estructural de Productos Naturales: SCONP 
 
La BIOS se basa en el análisis estructural de moléculas pequeñas. Sin embargo, la 
mayoría de estas moléculas no se encuentran aisladas en la naturaleza, sino que forman 
partes de complicadas estructuras químicas en los productos naturales. Es entonces de 
vital importancia lograr una simplificación estructural sin que su actividad biológica se 
vea alterada. La molécula más simple que mantenga su actividad será un buen punto de 
partida para la síntesis. (Wang et al., 2019) 
Un claro ejemplo de la simplificación de productos naturales es el desarrollo de 
analgésicos simples derivados de la morfina, en los que el complejo sistema pentacíclico 
de la morfina fue simplificado paso a paso (Figura 3). A medida que se van eliminando 
uno o varios anillos del sistema cíclico, aparecen nuevos analgésicos sintéticos. Así, si se 
elimina el anillo E de la morfina, tenemos el Butorfanol (compuesto 2), un análogo de la 
morfina con actividad analgésica de baja duración. Si además eliminamos el anillo B y el 
C, obtenemos la Petidina (compuesto 4), otro opioide sintético que se usa para aliviar el 
dolor de grado medio o alto. Eliminando otros anillos obtenemos moléculas diferentes, 
como la Pentazocina (compuesto 3) o la Metadona (4). (Wang et al., 2019) 
 
Figura 3. Simplificación estructural de la morfina. (Wang et al., 2019) 
 
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La reducción sistemática de la complejidad del sistema de anillos condujo a un número 
de analgésicos sintéticos y semisintéticos. El exitoso desarrollo de analgésicos simples 
derivados de la morfina también proporcionó varios principios aplicables a nuevas 
simplificaciones: Primero, la reducción de la complejidad estructural y la eliminación de 
centros quirales son estrategias efectivas para el diseño de moléculas simplificadas. 
Segundo, mantener los farmacóforos (unidades estructurales más pequeñas de una 
molécula responsables de su actividad biológica) clave y su conformación es esencial 
para la actividad biológica. Tercero, las propiedades farmacológicas y toxicológicas 
pueden cambiar durante el proceso de simplificación estructural. Algunos derivados de 
la morfina mostraron mayor potencia y efectos adictivos reducidos. (Wang et al., 2019) 
 
 
Figura 4. Clasificación Estructural de los Productos Naturales. (Koch et al., 2005) 
 
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La identificación de estas moléculas simples biológicamente relevantes es esencial para 
la BIOS, ya que entre ellas se seleccionarán los puntos de partida. Mediante el análisis 
quimioinformático, todos los productos naturales incluidos en el DNP fueron reducidos 
a sus estructuras más simples. El número de moléculas simples resultantes fue enorme, 
y se hizo evidente la necesidad de una clasificación basada en la estructura, pero que 
incluyese información sobre el origen biológico y las propiedades farmacológicas: La 
SCONP (Figura 4). La SCONP es una herramienta de generación de hipótesis que define 
las relaciones estructurales entre diferentes clases de productos naturales mediante una 
disposición en forma de árbol. (Koch et al., 2005) 
En la SCONP, los productos naturales se clasifican de forma jerárquica, de forma que 
cada molécula en su estado más simple forma una rama del árbol. A partir de aquí se 
van incluyendo nuevas estructuras cada vez más complejas, estableciendo relaciones 
padre-hijo entre ellas. Así, cada molécula-padre es una subestructura de una molécula 
hija. Moviéndonos a través de cada rama del árbol desde el interior, encontramos una 
estructura muy simple que se va haciendo más compleja a medida que avanzamos hacia 
el exterior. A este proceso de moverse a través de las ramas se le denomina 
“braquiación” (Figura 5). El concepto fundamental en el que se basa la braquiación es el 
hecho de que las moléculas de una misma rama mantienen la actividad biológica. 
(Waldmann y Karageorgis, 2019) 
 
 
Figura 5. Braquiación a través de una rama de la parte de N-Heterociclos del SCONP. (Wetzel 
et al., 2011) 
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Observando de nuevo la Figura 4, llama la atención varias cosas: en primer lugar, que 
todas las estructuras clasificadas son cíclicas. Esto se debe a que, de todos los productos 
naturales analizados, el 90% tenían estructuras basadas en sistemas de anillos. Por ello, 
el análisis se centró exclusivamente en estos productos. 
Otro aspecto a destacar es que no todas las ramas del árbol podían ser reducidas a una 
estructura monocíclica, ya que había “huecos” de moléculas que no estaban incluidas 
en las bases de datos existentes. Esto significa o que no existían en la naturaleza, o que 
no habían sido identificadas todavía. Para rellenar estos “huecos” y completar el árbol 
de estructuras se introdujeron moléculas virtuales obtenidas mediante simulaciones. 
(Waldmann y Karageorgis, 2019) 
El “árbol de estructuras de los productos naturales” ha servido como guía para crear 
numerosas bibliotecas de compuestos inspiradas en productos naturales. Sin embargo, 
hay que tener en cuenta que hay una gran cantidad de moléculas con relevancia 
biológica que no son productos naturales. Por ello se hizo necesario ampliar el enfoque 
del árbol de estructuras a moléculas que no se encuentran en la naturaleza, como 
veremos más adelante con los “Productos pseudo naturales”. 
Además, el concepto de la braquiación condujo a la idea de crear nuevos árboles de 
moléculas con una perspectiva diferente. En estos nuevos “árboles”, el criterio para la 
construcción de las “ramas” no sería la simplificación de estructuras, sino una reducción 
o aumento gradual de la actividad biológica. Es decir, las moléculas que pertenecen a 
una misma rama tendrían en común, por ejemplo, el mismo tipo de bioactividad sobre 
una diana específica. La combinación de ramas para formar el nuevo árbol de moléculas 
se realiza por analogía con el árbol de estructuras basado en la simplificación de 
estructuras. (Wetzel et al., 2011) 
Para incrementar la utilidad de estos árboles de moléculas, se deben incluir anotaciones 
y completar con información variada, incluyendo el origen de las moléculas, actividad 
biológica promedio o información sobre la diana. Para poder visualizar de forma intuitiva 
y garantizar la rápida comprensión de la información que ofrecen los árboles de 
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estructuras, se desarrolló un programa informático llamado “Scaffold hunter”, o 
“Cazador de estructuras”. (Wetzel et al., 2011) 
 
Scaffold Hunter: 
El programa Scaffold Hunter se creó en 2007 y desde entonces sigue expandiéndose y 
desarrollándose de forma continua. Es una herramienta para laorganización de datos 
químicos y su análisis visual, que facilita la búsqueda de candidatos para la síntesis de 
fármacos mediante la exploración del espacio químico a partir de la organización 
jerárquica de estructuras que proponen los “árboles de moléculas”. (Schäfer et al., 2017) 
Lo que Scaffold Hunter propone es la posibilidad de navegar de forma gráfica a través 
del espacio químico, y analizar un gran número de datos. Además, permite interactuar 
con estos datos de forma intuitiva. Algunas de las opciones que proporciona este 
programa son: varios estilos de diseño (radial, de árbol...); un filtrado interactivo para 
reducir el número de estructuras a conveniencia; la opción de sombrear con diferentes 
colores según la propiedad que seleccionemos, tanto las moléculas como algún 
segmento específico del conjunto de datos; la división de la información en varias 
pestañas, etc. (Figura 6) (Klein et al., 2010) 
 
Figura 6. Diferentes vistas del mismo conjunto de datos en el Scaffold Hunter. (Schäfer et al., 
2017) 
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Gracias a la combinación del enfoque de los “árboles de moléculas” con herramientas 
informáticas como el Scaffold Hunter, el avance en la química biológica y medicinal se 
ha acelerado considerablemente en los últimos años. 
En términos de síntesis, el Scaffold Hunter ha demostrado su utilidad en multitud de 
funciones, como por ejemplo a la hora de buscar moléculas con actividad biológica 
similar a la de productos naturales, pero mucho más accesibles para su diseño y 
producción. (Schäfer et al., 2017) 
Sin embargo, existe también otro concepto de importancia fundamental para la Síntesis 
Orientada a la Biología: la PSSC. 
PSSC 
PSSC son las siglas de “Protein structure similarity clustering” o “Agrupación de 
proteínas de estructura similar”. La PSSC se desarrolla para trazar el espacio estructural 
definido por los núcleos de detección de ligandos de las proteínas, es decir, los sitios de 
unión. (Bon y Waldmann, 2010) 
Mientras que la SCONP proporciona una clasificación puramente estructural de los 
ligandos naturales de las proteínas, la PSSC se centra en la complementariedad de las 
estructuras mediante las que se unen las proteínas a los productos naturales, de forma 
que los lugares de unión de las proteínas con estructuras similares deberían unir 
también otros ligandos estructuralmente semejantes. (Bon y Waldmann, 2010) 
Mientras que las agrupaciones más tradicionales agrupan proteínas según su función 
biológica o su secuencia aminoacídica, una PSSC agrupa proteínas cuyos lugares de 
unión poseen una estructura tridimensional parecida. De hecho, teniendo en cuenta que 
en la mayoría de las ocasiones durante el acoplamiento de ligandos sólo se ve 
involucrada una parte específica de la proteína, los “centros activos” (o “ligand-sensing 
cores”), las PSSC se focalizan en estas estructuras. (Arve et al., 2006) 
El enfoque de las PSSC es especialmente relevante cuando se agrupan proteínas 
estructuralmente similares, pero cuya secuencia de aminoácidos es diferente, ya que 
otras estrategias no tendrían en cuenta la posibilidad de que estén relacionadas. Por 
ejemplo, enzimas que catalizan diferentes reacciones y con funciones biológicas 
diferentes pueden incluirse dentro de una misma agrupación. (Koch et al., 2004) 
18 
 
Al igual que la SCONP, la PSSC se usa para el diseño de bibliotecas de compuestos. El 
primer paso consiste en buscar ligandos conocidos de un grupo de proteína que forme 
una PSSC. De estos ligandos, se seleccionan aquellos de interés y se sintetiza una 
colección de compuestos. Se ha demostrado que las colecciones sintetizadas a partir de 
este enfoque se enriquecen significativamente en bioactividad y proporcionaron varios 
ligandos potentes para cada proteína del grupo inicial. (Balamurugan et al., 2005) 
Uso combinado de la SCONP y PSSC: Descubrimiento de un nuevo grupo de inhibidores 
de la 11β-Hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 (11βHSD 1): 
Las aproximaciones que proponen la SCONP y la PSSC son similares, ya que ambos 
conceptos parten de la misma idea: las estructuras que son similares tienen propiedades 
de unión semejantes. En la PSSC, la estructura a tener en cuenta es el esqueleto 
peptídico del centro activo, que será similar entre todos los miembros de una misma 
familia de enzimas. (Arve et al., 2006) No será lo mismo para las cadenas laterales, que, 
al no tener importancia en la formación de una PSSC, pueden mostrar grandes 
diferencias entre los individuos de un mismo grupo. Los mismo sucede en la SCONP, 
donde se agrupan moléculas que mantengan la misma estructura básica sin tener en 
cuenta los sustituyentes. (Kaiser et al., 2008) 
El uso combinado de ambas visiones significa una gran ventaja a la hora de diseñar 
bibliotecas de ligandos de proteínas estructuralmente simples basados en las 
estructuras más complejas de productos naturales. La viabilidad de los enfoques de la 
PSSC y la SCONP se investigó para encontrar inhibidores selectivos de esta enzima. 
La 11βHSD 1 es una enzima que cataliza la conversión de cortisona inactiva (entre otros 
productos) en cortisol activo. Esta isoenzima, involucrada en la regulación de los niveles 
de glucocorticoides, es un compuesto de interés para la síntesis de nuevos fármacos. 
(Chapman et al., 2013) 
 En primer lugar, se usó la PSSC para agrupar varias proteínas cuyos “centros activos” 
tenían una estructura tridimensional similar al de la 11βHSD 1. La agrupación final incluía 
las dos isoformas de la 11βHSD, la fosfatasa Cdc25A y la acetilcolinesterasa (Figura 7). 
Recordemos que, según la teoría de la PSSC, los inhibidores de estas proteínas deberían 
ser también activos sobre la 11βHSD. (Koch et al., 2004) 
19 
 
 
 
Figura 7. Representación de los centros activos superpuestos de la 11βHSD1 (verde), la 
fosfatasa Cdc25A (rojo) y la colinesterasa (azul). Los tres núcleos muestran una similitud 
estructural significativa. (Koch et al., 2004) 
Por otro lado, se analizó usando el método de simplificación que propone la SCONP un 
ligando natural de la 11βHSD, el ácido glicirretínico (Figura 8). Su estructura pentacíclica 
se simplificó hasta una nueva estructura bicíclica, la dehidrodecalina 
(octahidronaftaleno). Esta estructura se encuentra también en otro producto natural, la 
disidiolida, que es un potente inhibidor de la fosfatasa Cdc25A. Esto convierte a la 
dehidrodecalina en un buen punto de inicio para la síntesis de una biblioteca de 
compuestos. Esta biblioteca se generó mediante una combinación de síntesis en fase 
sólida y síntesis en fase líquida e incluía unos 500 compuestos cuya estructura se basaba 
en la dehidrodecalina. De estos compuestos, varios se revelaron como inhibidores de la 
acetilcolinesterasa, y concretamente tres resultaron potentes inhibidores selectivos de 
la 11βHSD 1. (Kaiser et al., 2008) 
 
20 
 
 
Figura 8. A) La Disidiolida (1) y el Ácido Glicirretínico (2) son dos inhibidores naturales de la 
fosfatasa Cdc25A y de la 11βHSD respectivamente. Ambos comparten una estructura bicíclica, 
la dehidrodecalina. B) Estructura de la Dehidrodecalina. (Arve et al., 2006) 
Tanto la SCONP, como la PSSC, usados por separado, han demostrado su efectividad a 
la hora diseñar colecciones de compuestos con actividad biológica mejorada. Pero, 
como prueba el ejemplo anterior, resultados incluso más satisfactorios pueden 
obtenerse al usar ambos enfoques en combinación. 
APLICACIONES DE LA SÍNTESIS ORIENTADA A LA BIOLOGÍA: 
Como hemos visto hasta ahora, el objetivo final de la BIOS consiste en llegar a nuevas 
clases de compuestos que tengan actividad biológica a partir de la simplificación de 
Productos Naturales. 
Una vez vistos los principios y herramientas sobre los que trabaja la Síntesis Orientada 
a la Biología (Figura 9), convendría hacer un repaso de casos en los que se ha llevado a 
la práctica demostrando su efectividad. En las últimasdécadas, una gran cantidad de 
productos naturales han sido simplificados y han servido para descubrir otros 
compuestos nuevos. 
 
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Figura 9: Las diferentes herramientas usadas en la BIOS. (Bon y Waldmann, 2010) 
Analizaremos con detenimiento algunos de ellos: 
Obtención de una biblioteca de compuestos de Pirrolocumarina por 1,3-Cicloadición 
 Las cicloadiciones son una de las estrategias más efectivas a la hora de sintetizar 
productos estructuralmente complejos. En este caso partimos de tres compuestos 
naturales marinos que tienen una estructura química en común. Son la Lamelarina D, la 
Ningalina B y la Baculiferina O (Figura 10). Estos tres compuestos se aislaron de 
diferentes moluscos y ascidias, y muestran diversas actividades biológicas, tales como: 
actividad antitumoral, inhibición de la HIV-1 integrasa y resistencia a múltiples fármacos. 
(Cremosnik et al., 2020) 
La estructura común que comparten es el cromeno-[3,4-b]pirrol-4(3H)-ona. Debido a la 
escasez de métodos para sintetizar esta estructura, se desarrolló una estrategia simple 
y eficiente mediante la Síntesis “One-pot”. En este tipo de síntesis, varias reacciones de 
transformación y de formación de enlaces ocurren en un solo paso. También se 
denomina “Síntesis en cascada”, ya que el reactivo es sometido a varias reacciones 
químicas a partir de un solo reactor. (Hayashi, 2016) 
22 
 
Esto permite mejorar en gran medida la eficiencia de la síntesis. Para esta síntesis “one-
pot” se optó por una cicloadición 1,3-dipolar utilizando iluros de azometina, una 
reacción muy efectiva para la síntesis de heterociclos, que además asegura una alta 
enantioselectividad. (Vidadala et al., 2015) 
 
Figura 10. Productos naturales que incluyen el el cromeno-[3,4-b]pirrol-4(3H)-ona y una 
estrategia para su síntesis. (Vidadala y Waldmann, 2015) 
Una vez sintetizada la estructura común de los anteriormente mencionados compuestos 
naturales, también llamada “Pirrolocumarina”, se generó a partir de esta una colección 
de unos 43 compuestos. Entre ellos se encontró un potencial inhibidor de la vía de 
señalización Wnt canónica: la Pircumina. (Cremosnik et al., 2020) La vía de señalización 
Wnt consiste en un sistema de proteínas secretadas que regulan diferentes procesos 
celulares. Es esencial para el desarrollo normal del embrión y el mantenimiento de la 
homeostasis en los tejidos. Su desregulación tiene gran influencia en la carcinogénesis. 
(Escobar-Gómez et al., 2009) 
La Pircumina modula la vía Wnt mediante la inhibición competitiva de la dCTP 
pirofosfatasa 1. Esta enzima funciona como un regulador positivo de la vía Wnt. (Friese 
et al., 2019) 
23 
 
Productos pseudo naturales: 
Ha quedado demostrado que la BIOS es una estrategia innovadora y efectiva para 
encontrar nuevas clases de productos biológicamente activos y fáciles de sintetizar a 
partir de productos naturales conocidos. Es una estrategia que abre un sinfín de 
posibilidades, aunque también tiene algunas limitaciones. Una de estas limitaciones se 
debe precisamente a que se centra en los productos naturales. La fracción del espacio 
químico que ocupan estos productos es pequeña en comparación con la que ocupan 
todos aquellos compuestos con estructuras similares a los productos naturales pero que 
no han sido todavía identificados. (Karageorgis et al., 2020) 
Para superar esta limitación se recurre a la lógica del descubrimiento de compuestos 
basado en fragmentos. Según este método, fragmentos de productos naturales que 
mantengan sus propiedades, o incluso productos naturales enteros con el tamaño 
adecuado pueden ser combinados dando lugar a nuevas clases de compuestos que 
contengan elementos característicos de las estructuras y las propiedades de los 
productos originales (Figura 11). Estos nuevos compuestos, los “productos pseudo 
naturales” se extienden más allá del espacio químico explorado por la naturaleza. Las 
colecciones de compuestos que se sinteticen a partir de los “productos pseudo 
naturales” pueden mostrar propiedades diferentes a las colecciones obtenidas por BIOS 
e incluso pueden aparecer actividades biológicas sin precedentes. (Karageorgis et al., 
2018) 
 
Figura 11. Diseño de pseudo productos naturales mediante la combinación de fragmentos. 
(Recortada de Karageorgis et al., 2020) 
 
24 
 
Este método ha probado su potencial en numerosas ocasiones. Por ejemplo, se probó 
de forma experimental la recombinación sintética de diferentes fragmentos de 
productos naturales derivados de la 2-piridona y el dihidropirano. El objetivo era 
sintetizar una biblioteca sin precedentes de productos pseudo naturales de Pirano-Furo-
Piridona (PFP). La 2-piridona y el dihidropirano fueron seleccionados como compuestos 
de partida por varias razones: En primer lugar, se quería probar la combinación de 
fragmentos con heteroátomos complementarios, como son el Nitrógeno y el Oxígeno 
en este caso, para obtener nuevas estructuras diferentes de los productos de partida. 
Además, ambos compuestos forman parte de muchos productos naturales con diversas 
actividades biológicas. La 2-piridona forma parte de la camptotecina , un alcaloide que 
tiene propiedades anticancerígenas y de la apiosporamida un compuesto natural 
antifúngico; por otro lado, el dihidropirano se encuentra en la pinocembrina, un 
flavonoide, y en el catalpol, un glucósido, ambos con actividad antioxidante. 
(Christoforow et al., 2019) 
 
Figura 12. a) Productos naturales que contienen 2-piridona (azul) y dihidropirano (rojo). 
b) La fusión de los dos fragmentos dio lugar a tres compuestos bipodales PFP. (Modificada de 
Christoforow et al., 2019) 
 
25 
 
Mediante un conjunto de reacciones en cascada la 2-piridona y el dihidropirano se 
fusionaron en tres compuestos bipodales, a partir de los cuales se sintetizó una 
biblioteca de compuestos de PFPs. Ensayos celulares posteriores sugirieron la 
priorización en la estructura C (Figura 12), lo que permitió el descubrimiento e 
identificación de un nuevo tipo de inhibidor de la NADH deshidrogenasa. (Figura 13). 
(Grigalunas et al., 2020) 
 
Figura 13. Estructura del PFP inhibidor de la NADH deshidrogenasa. (Recortada de Grigalunas 
et al., 2020) 
CONCLUSIONES: 
La BIOS a partir de pequeñas moléculas que forman parte de productos naturales ha 
demostrado ser un método efectivo para descubrir nuevos productos fáciles de 
sintetizar. Además, teniendo en cuenta que la BIOS se centra fundamentalmente en el 
espacio químico ocupado por moléculas biológicamente relevantes, dichos nuevos 
productos tendrán una actividad biológica mejorada. Esto supone un enorme avance 
para la química médica y biológica, ya que permite acceder a compuestos a los que no 
habría podido llegarse de otra forma. 
Otro aspecto que ha sido revisado en este trabajo son las herramientas que se han 
desarrollado para mejorar la eficiencia de la BIOS: La SCONP y la PSSC. Herramientas 
que en combinación han demostrado ser muy útiles, pero que también funcionan por 
sí mismas. La SCONP ha permitido una nueva visualización del conjunto de los 
productos naturales de forma estructurada y organizada. 
26 
 
Por otro lado, gracias al concepto de “braquiación” se ha comprobado que la 
simplificación estructural puede llevar a moléculas cada vez menos complejas que 
mantienen la actividad biológica. La PSSC, por su parte ofrece un nuevo criterio de 
clasificación de proteínas basado en la estructura tridimensional de sus centros 
activos. Esto ha permitido encontrar semejanzas entre proteínas que previamente 
jamás habrían llegado a relacionarse. 
Cabe destacar también cómo, partiendo de la BIOS, se ha llegado a estrategias 
alternativas para encontrar nuevos compuestos. Es el ejemplo de los productos 
pseudo-naturales, un enfoque reciente que permite ampliar las posibilidades en la 
investigación de nuevos compuestos. El hecho de que estos productos tenganactividad biológica diferente a los compuestos de los que proceden significa que puede 
llegarse a nuevas estructuras moleculares que actúen de formas nunca vistas. 
Estos han sido los temas tratados principalmente en el trabajo, y tras la lectura de 
numerosos artículos sobre cada uno de ellos, las conclusiones más relevantes que se 
pueden extraer son: 
-La enorme importancia que siguen teniendo hoy en día los productos naturales, como 
principal fuente de inspiración para el diseño de nuevos fármacos. 
-Centrar la exploración del espacio químico en la fracción biológicamente relevante 
aumenta la velocidad y eficiencia en la búsqueda de pequeñas moléculas que 
presenten bioactividad. 
-La simplificación de productos naturales a moléculas más pequeñas permite encontrar 
compuestos muy simples que mantienen la actividad biológica. Este proceso se ha 
agilizado gracias al desarrollo de herramientas como la SCONP y la PSSC. 
-Las herramientas informáticas y quimioinformáticas son cada vez más necesarias en el 
diseño y síntesis de compuestos, ya que permiten procesar enormes cantidades de 
datos en muy poco tiempo. 
-La efectividad de la síntesis de bibliotecas de compuestos a partir de una pequeña 
molécula ya ha sido demostrada. Es probable que, en futuros años, con el diseño de 
27 
 
nuevas bibliotecas a partir de otros productos naturales se llegue a importantes 
descubrimientos. 
-La mayoría de los productos naturales son demasiado grandes y complejos para ser 
sintetizados. El principal logro de la BIOS consiste en el desarrollo de un método que 
permite encontrar moléculas con estructuras mucho más simples y la misma actividad 
biológica y cuya síntesis, por tanto, es posible. 
En resumen, el desarrollo de esta técnica y su demostración experimental abren 
numerosas puertas a la investigación química y biológica, y además propone 
soluciones a problemas que hasta la fecha parecían irresolubles. 
 
BIBLIOGRAFÍA: 
Awale M, Visini R, Probst D, Arús-Pous J, Reymond J-L. Chemical space: big data 
challenge for molecular diversity. Chimia (Aarau). 2017;71(10):661–6. 
Wilk W, Zimmermann TJ, Kaiser M, Waldmann H. Principles, implementation, and 
application of biology-oriented synthesis (BIOS). Biol Chem. 2010;391(5):491–7. 
Balamurugan R, Dekker FJ, Waldmann H. Design of compound libraries based on natural 
product scaffolds and protein structure similarity clustering (PSSC). Mol Biosyst. 
2005;1(1):36–45. 
Chen Y, Kirchmair J. Cheminformatics in natural product-based drug discovery. Mol 
Inform. 2020;39(12): e2000171. 
Chassagne F, Cabanac G, Hubert G, David B, Marti G. The landscape of natural product 
diversity and their pharmacological relevance from a focus on the Dictionary of Natural 
Products®. Phytochem Rev. 2019;18(3):601–22. 
Koch MA, Schuffenhauer A, Scheck M, Wetzel S, Casaulta M, Odermatt A, et al. Charting 
biologically relevant chemical space: a structural classification of natural products 
(SCONP). Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(48):17272–7. 
Kaiser M, Wetzel S, Kumar K, Waldmann H. Biology-inspired synthesis of compound 
libraries. Cell Mol Life Sci. 2008;65(7–8):1186–1201. 
Wetzel S, Bon RS, Kumar K, Waldmann H. Biology-oriented synthesis. Angew Chem Int 
Ed Engl. 2011;50(46):10800–26. 
Wang S, Dong G, Sheng C. Structural simplification: an efficient strategy in lead 
optimization. Acta Pharm Sin B. 2019;9(5):880–901. 
Waldmann H, Karageorgis G. Guided by evolution: Biology-oriented synthesis of 
bioactive compound classes. Synthesis (Mass). 2019;51(01):55–66. 
28 
 
Schäfer T, Kriege N, Humbeck L, Klein K, Koch O, Mutzel P. Scaffold Hunter: a 
comprehensive visual analytics framework for drug discovery. J Cheminform [Internet]. 
2017;9(1). 
Klein K, Kriege N, Mutzel P, Waldmann H, Wetzel S. Scaffold Hunter – interactive 
exploration of chemical space. In: Graph Drawing. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin 
Heidelberg; 2010. p. 426–7. 
Bon RS, Waldmann H. Bioactivity-guided navigation of chemical space. Acc Chem Res. 
2010;43(8):1103–14. 
Arve L, Voigt T, Waldmann H. Charting biological and chemical space: PSSC and SCONP 
as guiding principles for the development of compound collections based on natural 
product scaffolds. QSAR Comb Sci. 2006;25(5–6):449–56. 
Koch MA, Wittenberg L-O, Basu S, Jeyaraj DA, Gourzoulidou E, Reinecke K, et al. 
Compound library development guided by protein structure similarity clustering and 
natural product structure. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(48):16721–6. 
Chapman K, Holmes M, Seckl J. 11β-hydroxysteroid dehydrogenases: intracellular gate-
keepers of tissue glucocorticoid action. Physiol Rev. 2013;93(3):1139–206. 
Cremosnik GS, Liu J, Waldmann H. Guided by evolution: from biology oriented synthesis 
to pseudo natural products. Nat Prod Rep. 2020;37(11):1497–510. 
Hayashi Y. Pot economy and one-pot synthesis. Chem Sci. 2016;7(2):866–80. 
Vidadala SR, Golz C, Strohmann C, Daniliuc C-G, Waldmann H. Highly enantioselective 
intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition: a route to piperidino-pyrrolizidines. Angew 
Chem Int Ed Engl. 2015;54(2):651–5. 
Vidadala SR, Waldmann H. One-pot synthesis of a natural product inspired 
pyrrolocoumarine compound collection by means of an intramolecular 1,3-dipolar 
cycloaddition as key step. Tetrahedron Lett. 2015;56(23):3358–60. 
Friese A, Kapoor S, Schneidewind T, Vidadala SR, Sardana J, Brause A, et al. Chemical 
genetics reveals a role of dCTP pyrophosphatase 1 in Wnt signaling. Angew Chem Int Ed 
Engl. 2019;58(37):13009–13. 
Escobar-Gómez F, Jódar E, Hawkins F. Receptor Wnt: fisiología, fisiopatología y 
potenciales nuevas dianas terapéuticas. Rev Esp Enferm Metab Óseas. 2009;18(2):39–
44. 
Karageorgis G, Foley DJ, Laraia L, Waldmann H. Principle and design of pseudo-natural 
products. Nat Chem. 2020;12(3):227–35. 
Karageorgis G, Reckzeh ES, Ceballos J, Schwalfenberg M, Sievers S, Ostermann C, et al. 
Chromopynones are pseudo natural product glucose uptake inhibitors targeting glucose 
transporters GLUT-1 and -3. Nat Chem. 2018;10(11):1103–11. 
29 
 
Christoforow A, Wilke J, Binici A, Pahl A, Ostermann C, Sievers S, et al. Design, synthesis, 
and phenotypic profiling of pyrano-furo-pyridone pseudo natural products. Angew 
Chem Int Ed Engl. 2019;58(41):14715–23. 
Grigalunas M, Burhop A, Christoforow A, Waldmann H. Pseudo-natural products and 
natural product-inspired methods in chemical biology and drug discovery. Curr Opin 
Chem Biol. 2020; 56:111–8.