Guía Técnica G-BIOF 01 v5 final

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Departamento Agencia Nacional de Medicamentos 
Instituto de Salud Pública de Chile 
Mes y año 
 
 
 
 
Contenido 
 
1. Introducción .................................................................................................................................... 3 
1.1. Marco legal.................................................................................................................................. 3 
1.2. Alcances ...................................................................................................................................... 4 
1.3. Consideraciones generales ...................................................................................................... 4 
2. Glosario ............................................................................................................................................ 6 
3. Consideraciones para llevar a cabo un estudio de bioequivalencia. .................................... 7 
3.1. Diseño de los estudios de bioequivalencia ........................................................................... 8 
3.1.1. Tiempo de lavado (washout) .............................................................................................. 9 
3.1.2. Tiempos de muestreo ........................................................................................................... 9 
3.2. Consideraciones de seguridad .............................................................................................. 10 
3.3. Consideraciones para formulaciones de liberación modificada ...................................... 10 
3.4. Voluntarios ................................................................................................................................ 11 
3.5. N° de voluntarios ..................................................................................................................... 12 
3.5.1. Criterios de selección ......................................................................................................... 12 
3.5.2. Pérdidas y retiros ................................................................................................................ 13 
4. Conducción del estudio ............................................................................................................... 14 
4.1. Selección de la potencia ......................................................................................................... 14 
4.2. Medicamento comparador ..................................................................................................... 14 
4.3. Estandarización del estudio ................................................................................................... 15 
4.4. Co administración de alimentos............................................................................................ 15 
4.4.1. Formulaciones de liberación inmediata ........................................................................... 15 
4.4.2. Formulaciones de liberación modificada ......................................................................... 15 
5. Parámetros a ser evaluados ...................................................................................................... 16 
6. Cuantificación ............................................................................................................................... 17 
7. Análisis estadístico ...................................................................................................................... 17 
8. Rangos de aceptación ................................................................................................................. 18 
8.1. Fármacos de estrecho margen terapéutico ........................................................................ 18 
8.2. Fármacos de alta variabilidad intraindividual..................................................................... 19 
9. Presentación de resultados ........................................................................................................ 19 
 
 
 
 
1. Introducción 
La Equivalencia terapéutica es un requisito normativo (DS 3/10) de los productos 
farmacéuticos de fuentes múltiples, que asegura eficacia y seguridad similar a la del 
producto de referencia. Este último corresponde, generalmente, al producto innovador 
del mercado farmacéutico, es decir, aquel para el cual la seguridad y eficacia ha sido 
demostrada mediante estudios clínicos propios. 
De esta manera la aprobación de los estudios de bioequivalencia permite que 
productos de fuentes múltiples sean considerados medicamentos intercambiables con 
el producto de referencia, una vez otorgada la condición de equivalencia terapéutica. 
La necesidad de contar con productos intercambiables (DCI o de marca) se encuentra 
establecida en la política nacional de medicamentos del año 2004 y busca que el 
Estado pueda garantizar el acceso y disponibilidad a medicamentos eficaces y seguros 
a la población Chilena (Res. Ex. Nº 515, 2004). 
La presente guía recoge las recomendaciones internacionales de bioequivalencia, ya 
sea de normativas, guías, sugerencias y también las derivadas de la experiencia tanto 
teórica como práctica. La construcción de esta versión se orientó al objetivo de poner 
al día las prácticas y exigencias de la bioequivalencia y se alinea como apoyo para 
enfrentar los requerimientos que surgen día a día, tanto en la evaluación de estudios 
por parte de esta agencia como en la ejecución por parte de los interesados. 
1.1. Marco legal 
 Decreto con Fuerza de Ley Nº 725/1967 – MINSAL 
Aprueba el Código Sanitario. 
 Decreto supremo N° 3/2010 – MINSAL 
Aprueba reglamento del sistema nacional de control de los productos farmacéuticos de 
uso humano. 
 Decreto Exento N°27/2012 - MINSAL 
Aprueba norma técnica nº 131 nominada "Norma que define los criterios destinados a 
establecer la equivalencia terapéutica en productos farmacéuticos en chile" 
 Decreto Exento N°448/2012 - MINSAL 
Aprueba Norma Técnica N°134 que "Establece especificaciones técnicas de isologo que 
deberá contener los rótulos de los envases de aquellos productos farmacéuticos que 
hayan demostrado su equivalencia terapéutica ante el ISP" 
 Decreto exento N°500/2012 - MINSAL 
Aprueba norma técnica N° 136, nominada "Norma que determina los principios activos 
contenidos en productos farmacéuticos que deben demostrar su equivalencia 
terapéutica y lista de productos farmacéuticos que sirven de referencia de los mismos" 
 
 
 
 Decreto Exento N°543/12 - MINSAL 
Aprueba norma técnica N° 0139 de Buenas Prácticas de Laboratorio. 
 Resolución 460/15 - ISP 
Aprueba guía de Buenas Prácticas clínicas elaborada por el departamento Agencia 
Nacional de Medicamentos del Instituto de Salud Pública. 
 Documentos de referencia: Guías OMS, FDA, EMA, ICH, agencias Nivel IV de la 
región. 
 Otras disposiciones legales y técnicas que puedan aplicar. 
 
1.2. Alcances 
Esta guía aplica para el desarrollo de estudios de bioequivalencia (biodisponibilidad 
comparativa) para aquellas formas farmacéuticas sólidas orales de acción sistémica 
(cápsulas, comprimidos, grageas, comprimidos bucodispersables, comprimidos 
masticables, suspensiones acuosas, entre otras), clarificando los conceptos 
establecidos en la “Norma que define Criterios para establecer Equivalencia 
Terapéutica a Productos Farmacéuticos en Chile” (DS Nº 27/12). Esta guía también 
podría eventualmente ser aplicable a productos de administración no oral cuando se 
alcancen exposiciones sistémicas medibles que permitan comparar sus 
biodisponibilidades. 
No obstante lo anterior, cabe destacar que es igualmente factible establecer 
bioequivalencia de productos no destinados a la acción sistémica (productos de acción 
local tales como inhaladores de dosis medida, resinas de intercambio y otros) cuyo 
alcance sobrepasa esta guía. 
Esta guía ademásaplica a la presentación de solicitudes conforme a los siguientes 
formularios: 
- Formulario F-BIOF 01: Autorización / Reconocimiento de centros biofarmacéuticos 
- Formulario F-BIOF 02: Solicitud de autorización de protocolo para realizar estudio de 
biodisponibilidad/bioequivalencia (BD/BE) para establecer equivalencia terapéutica 
(EQT). 
- Formulario F-BIOF 03: Presentación de resultados de estudio de biodisponibilidad / 
bioequivalencia para establecer equivalencia terapéutica. 
1.3. Consideraciones generales 
Los estudios de bioequivalencia deben ser realizados en centros 
autorizados/reconocidos por el Instituto de Salud Pública de Chile o en centros 
autorizados por Agencias de alta vigilancia sanitaria (Numeral 1.15 Norma técnica de 
Bioequivalencia, Decreto exento 27/12 - Aprueba Norma Técnica Nº 131 Nominada 
http://bcn.cl/1opw8
 
 
 
"Norma que define los criterios destinados a establecer la Equivalencia Terapéutica en 
productos farmacéuticos en Chile"). 
De manera general, los centros de estudios de bioequivalencia se organizan a través 
de la ejecución de tres etapas: 
- Etapa Clínica 
- Etapa Bioanalítica 
- Etapa farmacocinética/estadística 
Las tres etapas pueden realizarse en un mismo centro o en unidades diferentes, no 
obstante la modalidad, todas las unidades deben ser autorizadas/reconocidas por el 
ISP y deben estar claramente definidas las responsabilidades de cada una de las 
partes. 
Todo estudio de bioequivalencia que se lleve a cabo dentro del territorio nacional 
deberá ser ejecutado de acuerdo a un protocolo previamente autorizado por parte del 
Instituto de Salud Pública de Chile. Además, cada protocolo deberá someterse a 
revisión por un comité de evaluación ético - científico independiente (CEEI), para velar 
por el cumplimiento de las normas éticas y el bienestar de los voluntarios. 
Los estudios de bioequivalencia u otros realizados en seres humanos deben apegarse a 
las buenas prácticas clínicas (BPC). Éstas corresponden a normas internacionales de 
calidad científica y ética, para el diseño, conducción, registro y redacción de informes 
de estudios que involucren la participación de personas. El cumplimiento de estas 
normas asegura públicamente la protección de los derechos, seguridad y bienestar de 
los sujetos que participan en un estudio, de acuerdo con los principios originados en la 
Declaración de Helsinki. También asegura la credibilidad de los datos obtenidos en un 
estudio clínico. 
Por otra parte, aunque la mayoría de las guías de buenas prácticas de laboratorio 
(BPL) aplican formalmente solo a estudios de seguridad no clínicos, los principios 
generales de las BPL deben ser seguidos en el análisis de muestras biológicas 
obtenidas de tratamientos clínicos. 
En cuanto a la calidad farmacéutica del producto a evaluar, los estudios de 
bioequivalencia deben ser realizados con un lote/biolote de producción que asegure su 
reproducibilidad en el tiempo, es decir que no existan cambios en la formulación o en 
su proceso productivo, lo cual puede alterar el desempeño del producto. En el caso de 
requerir modificaciones, se debe evaluar el impacto de dichos cambios en el 
desempeño (Guía Técnica para la Presentación y Evaluación de Modificaciones Post-
Registro Sanitario (MOPRE)). 
Para aquellos medicamentos que se presentan en más de una potencia, se puede 
realizar el estudio de bioequivalencia en una de ellas (generalmente la potencia mayor) 
 
 
 
y eximir de estudios in vivo a las demás en base a la bioexención por proporcionalidad 
de la potencia (G-BIOF 02). Cuando la proporcionalidad entre potencias no sea 
estricta, es factible recurrir a métodos alternativos como bracketing entre potencias, 
estudios de bioequivalencia de la potencia mayor y la menor, y bioeximir a las 
intermedias. 
 
2. Glosario 
Alternativas farmacéuticas (OMS): son aquellos productos que contienen el/los 
mismo(s) principio(s) activo(s) pero en diferentes formas de dosificación 
(comprimidos, cápsulas, entre otros), potencia, y/o forma química (ej. Diferentes sales 
o ésteres). Las alternativas farmacéuticas entregan la misma molécula por la misma 
vía de administración pero no son equivalentes farmacéuticos. Pueden o no ser 
equivalentes terapéuticos con el producto comparador. 
Biodisponibilidad: Es la cantidad de un principio activo liberada desde una forma 
farmacéutica, que llega a la circulación sistémica y la velocidad con que esto ocurre. Si 
se comparan las biodisponibilidades de dos productos, se denomina biodisponibilidad 
relativa. 
Bioequivalencia (BE): Equivalentes o alternativas farmacéuticas para los cuales sus 
biodisponibilidades en términos de velocidad (Cmax y tmax) y extensión de la 
absorción (AUC), luego de la administración de la misma dosis molar bajo las mismas 
condiciones son similares en tal grado que sus efectos son esencialmente los mismos 
(definición OMS, 2015). 
Biolote (del inglés biobatch): Lote del producto formulado con el propósito de 
realizar una evaluación farmacocinética en un estudio de bioequivalencia/bioexención. 
Las muestras del producto prueba deben ser obtenidas de un lote escala 1:10 o un lote 
industrial de 100,000 unidades, el que sea mayor. Debe cumplir con la norma oficial de 
Buenas Prácticas de Manufactura. 
Eficacia: Capacidad de un medicamento o producto farmacéutico para producir los 
efectos terapéuticos esperados, determinada por métodos farmacodinámicos y 
estudios clínicos realizados en seres humanos. 
Equivalentes farmacéuticos: Productos farmacéuticos que contienen idénticas 
cantidades de los mismos principios activos o sus mismas sales o ésteres, presentados 
en idéntica forma farmacéutica y vía de administración y que cumplen con las mismas 
o comparables especificaciones de calidad, pero que no necesariamente contienen los 
mismos excipientes. La equivalencia farmacéutica no implica necesariamente 
equivalencia terapéutica. 
 
 
 
Equivalentes terapéuticos: Equivalentes o alternativas farmacéuticas que cumplen 
con las mismas o comparables especificaciones de calidad y que al ser administrados 
bajo las mismas condiciones para la misma indicación, sus efectos, con respecto a 
eficacia y seguridad, son esencialmente los mismos, todo ello determinado por 
estudios apropiados (estudio comparativo de biodisponibilidad, farmacodinámico, 
clínico o in vitro). Tales productos deben ser fabricados bajo buenas prácticas de 
manufactura y un control de proceso que permita su reproducibilidad en el tiempo. 
DCI: denominación común internacional. 
Excipiente: Cualquier materia prima destinada a la farmacotecnia de la forma 
farmacéutica, utilizada en la manufactura de los productos farmacéuticos. 
Estudio cinético de disolución comparativo: Prueba in vitro que, mediante 
condiciones experimentales científicamente definidas, permite establecer la 
comparación del perfil cinético de disolución de un principio activo desde una forma 
farmacéutica sólida respecto de un referente. Se considera discriminativo cuando este 
ensayo permite diferenciar la liberación del principio activo como consecuencia de la 
formulación. 
Producto de fuente múltiple: son productos equivalentes farmacéuticos o 
alternativas farmacéuticas que pueden o no ser equivalentes terapéuticos. Los 
productos farmacéuticos de fuentes múltiples que son equivalentes terapéuticos son 
intercambiables con el producto de referencia. 
Producto de referencia o comparador (PR): Producto determinado por la autoridad 
sanitaria como tal, respecto del cual se compara otro que requiere evaluación de su 
equivalencia terapéutica. 
3. Consideraciones para llevar a cabo un estudio de 
bioequivalencia. 
El diseño de un estudio de BE dependerá de las características fisicoquímicas del 
principio activo y fundamentalmente de sus propiedades farmacocinéticas. Las 
características de disposición del fármaco determinan en el diseño el número desujetos, la variabilidad observada y otras características de la metodología a emplear. 
Para estos fines la regla general indica que es recomendable realizar un estudio piloto 
a fin de aclarar algunas dudas metodológicas como por ejemplo, el diseño más 
adecuado en función de la variabilidad observada, los tiempos de muestreo que 
permitan caracterizar Tmáx y Cmáx (ej.: que el primer tiempo de muestreo no 
coincida con Cmáx), determinar el tiempo de depuración o lavado (del inglés washout), 
validar la metodología bioanalítica y otras características. El estudio piloto se lleva a 
cabo en un número reducido de voluntarios y es previo a la realización del estudio de 
bioequivalencia propiamente tal. 
 
 
 
3.1. Diseño de los estudios de bioequivalencia 
En general, la primera elección para un estudio de bioequivalencia es un diseño 
aleatorizado de dos periodos, dos secuencias, cruzado y de dosis única. El empleo de 
otros tipos de diseño deberá ser justificado con evidencia científica. 
La elección correcta del diseño del estudio debiera por una parte, tomar en cuenta las 
características farmacocinéticas del fármaco y por otro lado minimizar la variabilidad 
que no es atribuible a los efectos de la formulación, eliminando así el sesgo tanto como 
sea posible. 
De forma alternativa, el patrocinador del estudio tiene la opción de realizar un ensayo 
de bioequivalencia semi replicado o replicado, los cuales permiten conocer la 
variabilidad intrasujeto del medicamento de referencia o de ambos medicamentos. Lo 
anterior es generalmente realizado con fármacos de alta variabilidad intraindividual 
(del inglés HVDs), y así determinar si es posible ampliar los márgenes de aceptación 
de los intervalos de confianza para los parámetros en estudio, en función de la 
variabilidad del medicamento de referencia (ver 8.2). 
Para principios activos con vida media larga (> 24 h) el diseño de estudio cruzado 
podría resultar inadecuado por el excesivo período de washout que ello implicaría, por 
lo que puede recurrirse a un diseño de grupos paralelos. En estos diseños los tiempos 
de recolección de las muestras deben ser apropiados para permitir el tránsito 
gastrointestinal completo (entre 2 y 3 días). La recolección de muestras sanguíneas se 
extenderá hasta las 72 horas, evaluando lo que se conoce como AUC truncado, sin la 
necesidad de evaluar AUC (0). Este tipo de estudio requiere un mayor número de 
voluntarios y en algunas oportunidades, de acuerdo a las características del principio 
activo, debe realizarse en pacientes por razones de seguridad. 
Por otra parte, en relación al analito a cuantificar, la medición del fármaco sin 
metabolizar (fármaco madre) en lugar de los metabolitos es en general recomendada 
para estudios de biodisponibilidad comparativa, ya que el perfil de concentración 
versus tiempo del fármaco madre es más sensible a cambios en el rendimiento de la 
formulación, que la medición de metabolitos. No obstante lo anterior es aconsejable la 
medición del o los metabolitos activos bajo las siguientes situaciones: 
- Cuando no sea posible la cuantificación analítica del fármaco madre. 
- Cuando el(los) metabolito(s) se forman por metabolismo presistémico y este 
contribuye significativamente a la eficacia y/o seguridad. En este caso la 
evaluación de la bioequivalencia generalmente es realizada tomando en cuenta 
la comparación de la biodisponibilidad del fármaco madre, siendo la medición de 
los metabolitos información de respaldo o en ciertos casos justificados, ser 
utilizada para determinar la bioequivalencia. 
 
 
 
A diferencia de los estudios de dosis única, un estudio de bioequivalencia en el estado 
estacionario puede ser adecuado cuando no sea posible el empleo de voluntarios sanos 
por razones de seguridad. Por ejemplo, un estudio de bioequivalencia podría ser 
indicado en un intervalo de administración o tau, cuando por razones de seguridad es 
mejor reclutar pacientes. 
3.1.1. Tiempo de lavado (washout) 
El periodo de washout o de lavado es aquel tiempo determinado previamente en el 
diseño del estudio y que separa dos periodos de un estudio de bioequivalencia in vivo 
con el objeto de evitar la acumulación del fármaco residual en el organismo de los 
voluntarios al pasar de un periodo a otro (efecto de carry over o residual). El periodo 
de washout normalmente considera entre 5 a 7 veces la vida media de eliminación del 
principio activo para el cual se mide la bioequivalencia con un mínimo de 7 días. No 
obstante, la vida media de un medicamento podría ser lo suficientemente corta como 
para considerar periodos de washout inferiores a este valor siempre y cuando exista 
una justificación razonable. 
En el otro extremo, se debe tener especial consideración para extender este periodo en 
caso de que se generen metabolitos activos con vidas medias mayores que el fármaco 
sin metabolizar. Bajo otras circunstancias, por ejemplo, si la velocidad de eliminación 
del producto tiene una alta variabilidad entre sujetos, el periodo de washout podría 
extenderse para dar mayor tiempo de depuración a aquellos sujetos con velocidades 
de eliminación más lentas, cuando existan antecedentes que sustenten 
adecuadamente esta situación (ej.: metabolizadores lentos). Considerar que en el caso 
de estudios en el estado estacionario no hay periodos de washout por razones éticas. 
3.1.2. Tiempos de muestreo 
Con el objeto de descartar un posible efecto residual por la selección de un periodo de 
washout inadecuado, los estudios de bioequivalencia consideran una toma de muestra 
previa a la dosis, que se considerará como tiempo cero y su cuantificación deberá 
resultar menor al 5% del Cmáx del medicamento de ese sujeto en ese periodo. 
En general, en los estudios no es necesario recolectar muestras de sangre por periodos 
mayores a 72 horas, dado que a dicho tiempo se considera que el proceso de 
absorción se ha completado. 
Las muestras de sangre debieran tomarse con una frecuencia suficiente que permita 
evaluar adecuadamente Cmáx, AUC y otros parámetros. Los tiempos experimentales de 
muestreo deben incluir una muestra pre dosis, al menos 1-2 puntos antes del Cmáx, 2 
puntos alrededor del Cmáx y 3-4 puntos en la fase de eliminación. En consecuencia, 
serán necesarios al menos 9 tiempos de muestreo para la estimación de los 
parámetros farmacocinéticos. Para la mayoría de los medicamentos, el número 
necesario de muestras será superior para compensar las diferencias entre sujetos 
 
 
 
en la velocidad de absorción y de eliminación, permitiendo de ese modo una 
determinación precisa de la concentración máxima del fármaco en la sangre 
(Cmax) y la constante de velocidad de eliminación en todos los sujetos. 
Generalmente, el muestreo debe continuar por el tiempo suficiente que asegure que 
pueda ser cuantificado el 80% del AUC (0), pero no es necesario muestrear por 
más de 72 h (área truncada). La duración exacta de la recolección de muestras 
dependerá de la naturaleza del fármaco y de la función de ingreso (input) desde la 
forma farmacéutica administrada (orden cero, uno, fraccional, etc). 
Cuando el fármaco corresponde a una sustancia endógena, por ejemplo hormonas, se 
debe recolectar 3 muestras antes de la administración del producto para determinar 
los niveles basales endógenos. 
3.2. Consideraciones de seguridad 
Para fármacos potentes o potencialmente tóxicos cuando se administran en las dosis 
usuales o comunes a voluntarios sanos (debido a la potencialidad de eventos adversos 
severos o en un tratamiento que necesite una dosis elevada) se recomienda que el 
estudio sea conducido empleando la menor potencia de la dosis, tomando las medidas 
de resguardo pertinentes. Para fármacos que muestran efectos farmacológicos 
inaceptables en voluntarios, puede requerirse un diseño de estudio cruzado de dosis 
múltiple en el estado estacionario en pacientes o un diseñode estudio en grupos 
paralelos. El diseño de estudio alternativo debe ser justificado por el patrocinador, 
quien deberá tratar de incluir en lo posible a pacientes cuyo proceso de enfermedad 
sea lo suficientemente estable mientras dure el estudio de BE. 
3.3. Consideraciones para formulaciones de liberación 
modificada 
Para este tipo de formas farmacéuticas se prefieren los diseños de dosis única, a los de 
dosis múltiples, dada la sensibilidad de los estudios de dosis única para detectar 
diferencias en el proceso de liberación del principio activo desde la forma farmacéutica 
hacia la circulación sistémica. Se sabe que los alimentos pueden modificar la liberación 
del principio activo desde la forma farmacéutica, conduciendo al fenómeno conocido 
como dose dumping o liberación abrupta del fármaco. En los medicamentos de 
liberación modificada este aspecto es crítico, por lo cual los estudios de bioequivalencia 
deben realizarse evaluando el efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad (Ver 
sección 4.2.2). 
Adicionalmente, dado que un producto farmacéutico de acción prolongada tiene por 
propósito liberar de forma controlada el fármaco hacia la circulación sistémica y ofrecer 
la ventaja de una menor fluctuación en los niveles plasmáticos del fármaco, el 
mecanismo de liberación in vivo puede verse afectado cuando éstas se administran con 
 
 
 
alcohol, conduciendo al fenómeno de dose dumping inducido por alcohol (ADD, del 
inglés). El ADD en formulaciones con ciertos fármacos podría ser crítico. Como 
consecuencia es recomendable que se estudie el dose dumping in vitro en la presencia 
de alcohol para ciertas clases de productos de liberación modificada, por ejemplo, 
opiodes, especialmente si en la información del registro del producto de referencia 
haya evidencia de ADD (FDA). 
El procedimiento de dose dumping in vitro se realiza como una prueba de disolución en 
la presencia de alcohol para un producto de fuente múltiple que asegure que el 
fenómeno no está presente, o que si está presente, éste no difiera significativamente 
del que ocurre con el PR. Para ello, se compara el desempeño de disolución desde el 
producto fuente múltiple y desde el PR a varias concentraciones de etanol, que se 
agregan a un medio de HCl 0,1N en concentración v/v para dar los siguientes 
porcentajes: 0%, 5%, 20% y 40% de etanol. Se selecciona como línea base el medio 
de HCl para aproximarse a las condiciones del estómago, puesto que la mayor parte 
del etanol se absorbe a través de la mucosa gástrica. Los diversos porcentajes se 
consideran representativos del consumo de cerveza (5%), mezcla de destilados (20%) 
y licor puro (40%). 
La prueba debe realizarse para cada potencia del producto de prueba como del PR en 
12 unidades y 900 mL de cada medio. Las muestras deben tomarse cada 15 min hasta 
alcanzar 2 h. Los datos de disolución se expresan como porcentaje. 
Respecto de los criterios de aceptación de resultados de estudios de bioequivalencia 
para productos de liberación modificada, éstos son esencialmente los mismos que los 
empleados para los productos de liberación convencional. 
3.4. Voluntarios 
Los voluntarios reclutados en un estudio de bioequivalencia deben ser sujetos mayores 
de 18 años de edad y capaces de dar su consentimiento libre e informado del estudio 
en el cual están siendo enrolados. En general los estudios de bioequivalencia son 
realizados en voluntarios sanos si el medicamento puede ser administrado con 
seguridad en esta población. 
Un estudio de bioequivalencia en voluntarios sanos tiene la ventaja de entregar 
resultados menos variables comparados a estudios realizados en pacientes, en donde 
potencialmente pueden confluir muchos factores, tales como enfermedades o 
medicamentos administrados en forma concomitante. 
En general se prefiere un grupo de voluntarios balanceado que incluya a personas de 
ambos sexos a menos de que exista una razón específica para excluir por sexo. En 
medicamentos potencialmente teratogénicos, el estudio de bioequivalencia debe ser 
llevado a cabo solo en hombres. Las mujeres que participen en un estudio de 
 
 
 
bioequivalencia no deberán estar embarazadas y deberá velarse porque no ocurran 
embarazos durante el estudio. 
3.5. N° de voluntarios 
El número de voluntarios requerido para estudios de BE se encuentra determinado por: 
la varianza del error asociado con el parámetro farmacocinético primario de mayor 
variabilidad, estimado a partir de un experimento piloto, estudios previos o datos 
publicados. El tamaño de la muestra debe satisfacer el nivel de significancia deseado o 
error tipo I o “riesgo del consumidor” (), el error tipo II () y una diferencia mínima a 
detectar, con relación a la biodisponibilidad promedio entre el medicamento de prueba 
y el medicamento de referencia. Por lo tanto, el error tipo I debe ser menor o igual al 
5% y la potencia estadística no debe ser menor al 80%. 
Se debe establecer la necesidad de un intervalo de confianza del 90% alrededor de la 
razón media geométrica dentro de los límites de bioequivalencia de 80-125% para los 
parámetros log transformados. Además se debe asignar la misma cantidad de 
voluntarios a cada secuencia/grupo. El resultado debe ser un número par, que se 
obtiene del redondeo superior de la estimación del tamaño de muestra. 
Este número debe estimarse por métodos apropiados y se debe justificar el número de 
voluntarios para el cálculo del tamaño de la muestra proporcionado en el protocolo de 
estudio. Se requiere un mínimo de 12 sujetos por estudio. Para este tipo de cálculos se 
recomienda utilizar programas estadísticos apropiados, tales como R®, o bien 
referencias bibliográficas (“On simple size calculation in bioequivalence trials”, Chow y 
Liu, 2001). 
Cada voluntario recibe una dosis del producto que desea demostrar bioequivalencia 
(producto en estudio, producto prueba o de fuente múltiple) y el producto comparador, 
y los tratamientos son asignados en forma aleatorizada con un programa estadístico 
adecuado para estos fines. 
3.5.1. Criterios de selección 
En el protocolo deberán figurar claramente los criterios de selección de los voluntarios 
(criterios de inclusión y exclusión) los que tienen por finalidad la estandarización de la 
muestra en estudio. Es recomendable la inclusión de voluntarios de ambos sexos, no 
obstante dadas las características de ciertos principios activos, esta decisión será 
responsabilidad del patrocinador. 
En el caso de fármacos que presenten una alta variabilidad farmacocinética (CV% 
intraindividual igual o mayor al 30%) podrán acotarse los criterios de edad, sexo y 
peso para efectos de establecer una mayor uniformidad en los grupos. 
 
 
 
La confirmación de que las voluntarias no están embarazadas deberá realizarse antes 
de cada dosis en todos los periodos. Los voluntarios serán mayores de edad, entre 18 
y 55 años, con un peso del rango de normalidad para su sexo y edad (Índice de Masa 
Corporal (IMC) con valores entre 19 y 27). 
Los voluntarios de los estudios de bioequivalencia no deberán tener antecedentes de 
abuso de drogas y/o alcohol, y la selección dará preferencia a no fumadores. Además, 
los voluntarios no deben haber sido sometidos a ningún tipo de cirugía digestiva 
(excepto apendicectomía, no complicada, de por lo menos tres meses de antigüedad). 
Cada voluntario será examinado por un médico calificado, redactando la historia clínica 
y se le solicitarán estudios de laboratorio clínico, radiografía de tórax y 
electrocardiograma con el objeto de asegurarse del buen estado de salud de los 
voluntarios. 
Serán criterios de exclusión, entre otros, el hecho de que el voluntario haya sido 
tratado por trastornos gastrointestinales, convulsivos, depresivos, cirugía digestiva, 
alteraciones hepáticas y aquellos que presenten riesgo de alguna recurrencia de 
cualquier enfermedad durante el desarrollodel estudio. También serán criterios de 
exclusión el haber participado en otro estudio clínico en los últimos tres meses, el 
haber donado sangre dentro del mismo periodo y estar recibiendo cualquier tipo de 
medicación (excepto anticonceptivos). 
En los casos en los cuales no se dictamine bioequivalencia y la potencia sea menor al 
80% se podrá diseñar una segunda etapa del estudio, que se considerará como un 
estudio independiente que deberá contar con la aprobación de un comité de ética 
independiente y en donde dicho estudio deberá ser llevado a cabo utilizando los 
mismos lotes del producto en estudio. El número de sujetos de investigación a agregar 
en este estudio debe ser calculado a partir del CV% intrasujeto y se debe tener 
especial cuidado con el aumento el error alfa. El análisis estadístico/farmacocinético 
deberá contener a ambos grupos. También se podrían utilizar aproximaciones como las 
de dos etapas propuestas por la Agencia Europea de Medicamentos (Two stage 
design). 
3.5.2. Pérdidas y retiros 
Los patrocinadores deben seleccionar un número suficiente de sujetos en consideración 
de las posibles pérdidas o retiros del estudio. No se recomienda reemplazar las 
pérdidas debido a que el reemplazo de sujetos durante el estudio puede complicar el 
modelo y análisis estadísticos. Las razones para el retiro de sujetos (por ejemplo, 
efectos adversos serios o razones personales) deben ser informadas. Los 
patrocinadores que deseen reemplazar las pérdidas durante el estudio o consideren un 
diseño con voluntarios adicionales deben indicar esta intención en el protocolo. Se 
recomienda reclutar para el estudio un número de sujetos superior que el requerido 
 
 
 
según la estimación del tamaño de la muestra. Las muestras de todos los sujetos 
dosificados deberán ser cuantificadas a menos que exista justificación. 
Si el sujeto de investigación presenta vómito en un periodo de tiempo comprendido 
hasta 2 veces la mediana del valor de Tmáx del tratamiento, éste deberá ser eliminado 
del análisis estadístico. En el caso de medicamentos de liberación modificada si el 
vómito se presenta dentro del intervalo de dosificación terapéutico, el sujeto de 
investigación debe ser retirado del estudio y eliminado del análisis estadístico. 
4. Conducción del estudio 
4.1. Selección de la potencia 
Para la selección de la potencia se debe emplear la dosis molar equivalente tanto del 
producto en estudio como del de referencia. Generalmente, debe administrarse como 
dosis única la potencia comercializada con la mayor sensibilidad a la evaluación de la 
BE. Esta normalmente corresponde a la potencia más alta comercializada. Se puede 
emplear una dosis mayor (por ejemplo, mayor que una dosis unitaria) si se 
presentaran dificultades analíticas. En este caso, la dosis total única no debe exceder 
la dosis diaria máxima del régimen de dosificación. En otras situaciones, un estudio 
realizado con una potencia menor puede considerarse aceptable si ésta se selecciona 
por razones de seguridad o si el fármaco es altamente soluble y la farmacocinética es 
lineal en el rango terapéutico. 
4.2. Medicamento comparador 
El producto comparador para estudios de bioequivalencia corresponde, por lógica, a 
aquel que fue el medicamento innovador del mercado y que se registró y comercializó 
una vez que se conoció a través de los estudios apropiados (preclínicos y clínicos) la 
seguridad de uso y la eficacia. Sin embargo, para algunos principios activos o 
productos farmacéuticos, un innovador con estas características puede que no esté 
disponible. En efecto, en algunos casos el producto innovador ha desaparecido del 
mercado y dejó de fabricarse/importarse/comercializarse por diversas razones. 
No obstante, siempre debe privilegiarse la selección del producto innovador como 
producto de referencia cuando este se encuentra disponible. 
La selección del producto de referencia es responsabilidad de la autoridad reguladora 
de los medicamentos con un esquema de decisiones propio basado en lineamientos 
claros (árbol de decisión). La armonización de los requerimientos de bioequivalencia, 
aunque todavía incompleta, podría producir beneficios significativos para la industria y 
los reguladores, puesto que sería ineficaz armonizar solamente los requisitos para 
realizar estudios de bioequivalencia si es que el estudio tiene que ser repetido para 
cada país simplemente porque un producto comparador local diferente ha sido 
seleccionado. 
 
 
 
4.3. Estandarización del estudio 
La estandarización de las condiciones del estudio es importante para minimizar la 
variabilidad no atribuible a los productos farmacéuticos estudiados. La estandarización 
debería cubrir aspectos tales como ejercicio, dieta, ingesta de líquidos, postura y la 
restricción de la ingesta de alcohol, cafeína, ciertos jugos de frutas y medicinas 
concomitantes por un periodo de tiempo especificado antes y durante el estudio. Sin 
embargo se permiten anticonceptivos. 
Ante la eventualidad de una emergencia, el uso de cualquier fármaco fuera del estudio 
debe ser informado (dosis y tiempo de administración). 
La actividad física y la postura deben estar estandarizadas tanto como sea posible para 
limitar sus efectos sobre el flujo y la motilidad gastrointestinal. El mismo patrón de 
postura y actividad debe ser mantenido durante cada día del estudio. Se debe 
especificar además la hora del día en la cual se administra el fármaco en estudio. 
Los sujetos se deben internar la noche anterior para asegurar el ayuno de diez horas 
antes de la administración del producto. Durante la mañana del estudio, no se permite 
la ingesta de agua durante la hora previa a la administración de los productos. La dosis 
debe ingerirse con un volumen estándar de agua (normalmente 150-250 mL), en 
posición sentada. El acceso ad libitum al agua se permite luego de transcurridas dos 
horas de la administración del medicamento. Generalmente, a los voluntarios se les 
proporciona una comida estándar 4 horas después de la administración del fármaco. 
4.4. Co administración de alimentos 
Hay situaciones donde los productos farmacéuticos deberían administrarse en 
condiciones especiales de alimentación de los voluntarios. Estas se describen a 
continuación. 
4.4.1. Formulaciones de liberación inmediata 
De preferencia se debe realizar estudios en ayunas. No obstante algunos productos se 
deben administrar con alimentos, líquidos u otros, según indique el prospecto o folleto 
del producto de referencia (ya sea por problemas de biodisponibilidad o de alteraciones 
gastrointestinales). 
4.4.2. Formulaciones de liberación modificada 
Para los productos de liberación modificada se debe estudiar la bioequivalencia en 
ayunas como también en estado alimentado. Para estos últimos se debe estandarizar 
la alimentación con un alto contenido de grasa (50% del contenido calórico) y alta en 
calorías (800-1000 kcal) para desafiar la robustez de la formulación de prueba y así 
evaluar la ocurrencia de liberación abrupta (Dose Dumping) o bien de posibles 
alteraciones fisiológicas del tracto GI. La comida tiene que contener aproximadamente 
 
 
 
150 kcal provenientes de proteínas, 250 kcal provenientes de carbohidratos y 500-600 
kcal provenientes de grasas, según recomendaciones de la guía de bioequivalencia de 
EMA. Esta comida debe ser administrada e ingerida durante 30 minutos antes de la 
dosificación. 
5. Parámetros a ser evaluados 
El diseño debe estar basado en el análisis del fármaco madre, a menos que no sea 
posible su cuantificación por limitaciones analíticas, debido a una biotransformación 
extensa o necesidades especiales del estudio, en tal caso, se debe incluir una 
justificación científica apropiada en el protocolo correspondiente. 
El perfil de concentración de fármaco sin metabolizar en función del tiempo es más 
sensible a cambios del rendimiento de unaformulación que el perfil de un metabolito, 
que a su vez refleja mejor su propia formación, distribución y eliminación. En cualquier 
caso, es muy importante establecer a priori en el protocolo del estudio, qué entidad 
química (profármaco, fármaco, o metabolito) va a ser analizada. 
5.1. Estudio de metabolito(s) 
En algunas situaciones particulares, podría ser más aconsejable medir la concentración 
del metabolito que la de la droga madre, tal como puede ocurrir en las siguientes 
situaciones: 
 La medición de las concentraciones del metabolito terapéuticamente activo es 
aceptable si el producto estudiado es un profármaco. 
 Cuando las concentraciones del fármaco sin metabolizar son demasiado bajas 
para permitir una cuantificación analítica confiable en sangre, suero o plasma 
por un plazo adecuado de tiempo, o cuando el compuesto sin metabolizar es 
demasiado inestable en la matriz biológica. 
 Es importante considerar que la medición de un analito (fármaco o metabolito) 
conlleva el riesgo de cometer un error tipo I (riesgo del consumidor) para 
permanecer en un nivel de 5% de confianza. Sin embargo, si más de uno entre 
varios analitos se seleccionan retrospectivamente como determinante de BE, 
entonces pueden cambiar tanto los riesgos del productor como del consumidor. 
 Cuando se midan metabolitos activos, el periodo de washout o depuración y los 
tiempos de muestreo puede que requieran ajustes para permitir la 
caracterización adecuada del perfil farmacocinético del metabolito. 
 
5.2. Determinación de enantiómeros 
Para la mayoría de los estudios de BE, un ensayo no estéreoselectivo es normalmente 
aceptable y suficiente. Sin embargo, cuando los enantiómeros tienen perfiles 
farmacológicos o metabólicos muy diferentes, puede ser más apropiado emplear un 
 
 
 
ensayo que distinga entre enantiómeros de un fármaco que posea un centro quiral. 
También se prefiere el ensayo estéreoselectivo cuando la disponibilidad sistémica de 
diferentes enantiómeros demuestre que es no lineal. 
6. Cuantificación 
El análisis de las muestras debe ser realizado luego de que haya sido completada la 
etapa clínica y bajo una metodología bioanalítica validada. 
Con el fin de disminuir la variabilidad, todas las muestras de un mismo voluntario 
deben ser analizadas y cuantificadas en la misma corrida analítica. 
Adicionalmente, con el objeto de verificar la veracidad de las concentraciones de 
analíto de las muestras, existe consenso de que el reanálisis de muestras incurridas 
(muestras del estudio) contribuye a mejorar la confianza respecto del método 
bioanalítico. 
 (Guía para validación de metodología bioanalítica en estudios de bioequivalencia, con 
métodos cromatográficos y su aplicabilidad.) 
7. Análisis estadístico 
La preocupación fundamental en la evaluación de la BE es limitar el riesgo de una falsa 
declaración de equivalencia. El análisis estadístico de los ensayos de BE debe 
demostrar que es poco probable una diferencia significativa en la BD entre el producto 
similar y el comparador. Los procedimientos estadísticos deben especificarse en el 
protocolo antes de comenzar con la recolección de datos. 
Los métodos estadísticos de prueba en los estudios de BE se basan en la determinación 
de intervalos de confianza del 90% en torno a la razón de los promedios de población 
log transformados (Producto de prueba/producto comparador) de los parámetros 
farmacocinéticos en consideración y por realización de un test de dos colas con un 
nivel de significancia del 5%. 
Para el establecimiento de bioequivalencia farmacocinética, el intervalo de confianza 
calculado debe caer dentro de los límites preestablecidos de bioequivalencia. Los 
procedimientos deben conducir a un esquema de decisión que sea simétrico con 
respecto a las dos formulaciones (que conduzca a la misma decisión ya sea que la 
formulación de prueba se compara con el producto innovador o éste se compara con el 
producto de prueba) (Schuirmann, 1987). 
Todos los parámetros farmacocinéticos concentración dependiente (por ejemplo, AUC y 
Cmax) deben ser log transformados. Los parámetros farmacocinéticos concentración 
dependiente y log transformados se deben analizar empleando análisis de varianza 
(ANOVA). Normalmente, el modelo ANOVA incluye a los factores de variabilidad que 
dependen de la formulación, de la secuencia, de los sujetos y del periodo. 
 
 
 
Los métodos paramétricos, es decir aquellos que se basan en la teoría de la 
distribución normal de variables, son los recomendados para medidas de 
bioequivalencia log transformadas. La aproximación general es construir un intervalo 
de confianza para la magnitud E-R y alcanzar una conclusión de equivalencia 
farmacocinética si este intervalo de confianza está dentro de los límites establecidos. 
El razonamiento en la construcción de los intervalos de confianza paramétricos es 
equivalente con el de llevar a cabo pruebas de hipótesis de dos colas con un nivel de 
significancia de un 5%. Los antilogaritmos de los límites de confianza obtenidos 
constituyen el intervalo de confianza del 90% para la razón de las medias geométricas 
entre el producto de prueba y el comparador o de referencia. 
Si los datos provienen de estudios en estado estacionario o datos de recuperación 
urinaria acumulativa se debe emplear el mismo procedimiento estadístico para el 
análisis de los parámetros. 
Se debe proporcionar estadística descriptiva para Tmáx. Si este parámetro se somete a 
análisis estadístico, este análisis debe basarse en métodos no paramétricos, que se 
aplica a datos no transformados. Deberían tomarse un número suficiente de muestras 
alrededor de la concentración máxima predicha para mejorar la precisión del estimado 
de Tmax. Para los parámetros que describen la fase de eliminación ( y t1/2) debe 
proporcionarse solamente estadística descriptiva. 
Los métodos para identificar y manejar posibles datos anómalos deben un análisis de 
causa de las posibles explicaciones clínicas y farmacocinéticas para tales 
observaciones. 
Si la distribución de los datos log transformados no es normal, pueden también 
considerarse métodos no paramétricos. La justificación para intentar el empleo de 
métodos no paramétricos debe incluirse a priori en el protocolo. 
8. Rangos de aceptación 
Normalmente, el intervalo de confianza del 90% para las razones de AUC y Cmáx 
debe caer dentro de un rango de equivalencia de 80,00%-125,00%. 
8.1. Fármacos de estrecho margen terapéutico 
Para este tipo de fármacos el rango de aceptación debe ser reducido, basado en una 
justificación clínica, usualmente a 90,00–111,11% para AUC (Norma Chilena de 
Bioequivalencia, Norma Técnica 131). Se deberá evaluar si es que existe la necesidad 
de estrechar los rangos de aceptación de bioequivalencia cuando el parámetro Cmáx 
sea de particular importancia en la eficacia, seguridad o monitoreo de los niveles 
plasmáticos (ej.: Ciclosporina). Los fármacos que caen en esta categoría serán 
establecidos por la autoridad sanitaria en las notas técnicas, de acuerdo al estado del 
 
 
 
arte en la materia. 
8.2. Fármacos de alta variabilidad intraindividual 
Son aquellos que presentan una variabilidad mayor al 30%, en términos del coeficiente 
de variación intrasujeto del ANOVA. La norma chilena de bioequivalencia establece en 
su numeral 6.9 que en el caso de algunos fármacos que presenten una farmacocinética 
muy variable en el organismo podría aceptarse un rango de aceptación mayor, si esto 
es clínicamente apropiado. Además indica que la razón de Cmáx es una medida 
inherentemente más variable que la razón entre las AUC. Por estos motivos podría ser 
apropiado un rango de aceptación más amplio, pero éste debe ser justificado 
científicamente, tomando en cuenta consideraciones de seguridad y eficacia. 
La extensión o ampliación del rango de aceptación se debe definir de acuerdo a la 
variabilidad intra-sujeto,aplicando la bioequivalencia promedio escalada a la 
referencia, de acuerdo a la siguiente ecuación: 
[𝐿𝑖𝑚𝑖𝑡𝑒 𝐼𝑛𝑓𝑒𝑟𝑖𝑜𝑟 ; 𝐿𝑖𝑚𝑖𝑡𝑒 𝑆𝑢𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑟] = 𝑒±0,760∗Swr 
En donde Swr corresponde a la desviación estándar o error intra-sujeto del parámetro 
farmacocinético logarítmicamente transformado del producto de referencia. 
Los rangos de bioequivalencia podrán ser ampliados sólo cuando se demuestre que la 
variabilidad inherente a la droga, sea mayor a un 30% en el producto de referencia y 
cuando así se especifique prospectivamente en el protocolo. Así mismo el límite 
máximo de extensión, estará dado por una variabilidad intra- sujeto del 50%, lo que 
corresponde a un rango de aceptación de 69,84 – 143,19 %, de acuerdo a la siguiente 
ecuación: 
𝐶𝑉 (%) = 100 ∗ √𝑒(𝑆𝑤𝑟)
2−1 
Por tanto, para optar a ampliar los rangos de bioequivalencia, es necesaria la 
realización de un estudio con diseño replicado o semi replicado escalado a la 
referencia. 
9. Presentación de resultados 
Protocolo: Se debe realizar mediante el formulario F-BIOF 02: Autorización de 
protocolo para realizar estudio de biodisponibilidad / bioequivalencia para establecer 
equivalencia terapéutica (EQT). (aut. protocolo bioequivalencia). 
Resultados: se debe realizar mediante el formulario F-BIOF 03: “Presentación de 
resultados de estudio de biodisponibilidad / bioequivalencia para establecer 
equivalencia terapéutica”.