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La replicación del ADN: un proceso fundamental 
para la vida y “arriesgado” para la salud.
Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas Consejo Superior de Investigaciones Científicas Newsletter nº5 Diciembre 2022 16
llege of Medicine, New York), hemos descrito una nueva 
familia de compuestos que inducen selectivamente la 
CMA y que administrados mediante inyección intraví-
trea permiten reducir la pérdida de visión causada por la 
retinosis pigmentaria4. Esta enfermedad rara (inciden-
cia 1:3500) tiene un origen hereditario y causa una pér-
dida de función visual progresiva que acaba en ceguera, 
y actualmente no hay ningún fármaco disponible para 
su tratamiento.
Aún queda mucho por explorar y dilucidar respecto a 
la autofagia, pero la importancia de este proceso intra-
celular, y el efecto mariposa que se refleja en el estado de 
salud del individuo cuando es modulada, ponen de ma-
nifiesto una vez más la importancia de la biología básica. 
Una vez entendido más a fondo este proceso beneficioso 
para el cuerpo, el desarrollo dirigido de fármacos ayuda-
rá a acelerar el proceso de traslado de conocimiento del 
laboratorio a la clínica.
1. Esteban-Martínez, L. et al. Programmed mitophagy is essential for the glycolytic switch during cell differentiation. EMBO J. 36, 1688–1706 (2017).
2. Rodríguez-Muela, N. et al. Balance between autophagic pathways preserves retinal homeostasis. Aging Cell 12, 478–488 (2013).
3. Ramírez-Pardo, I., Villarejo-Zori, B. et al. Ambra1 haploinsufficiency in CD1 mice results in metabolic alterations and exacerbates age-associated retinal 
degeneration. Autophagy, in press.
4. Gómez-Sintes, R. et al. Targeting retinoic acid receptor alpha-corepressor interaction activates chaperone-mediated autophagy and protects against retinal 
degeneration. Nature Communications, in press.
Rodrigo Bermejo
Científico Titular del CSIC en el CIB Margarita Salas
La replicación del 
ADN es un proceso 
esencial para el man-
tenimiento y desarro-
llo de la vida. Permite, 
tanto a organismos 
procarióticos como 
eucarióticos, generar 
copias virtualmente 
idénticas de la infor-
mación genética para 
su transmisión a las cé-
lulas hijas. Además de 
ser esencial para pre-
servar el material genético durante la propagación de los 
organismos, un correcto funcionamiento y control tem-
poral de la replicación es necesario para los programas 
de desarrollo y diferenciación de organismos superio-
res. Por este motivo, mutaciones en genes que participan 
en la replicación se asocian a enfermedades humanas, 
como síndromes del desarrollo y el cáncer.
En células eucariotas, la mayor parte de la información 
genética está contenida en los cromosomas. La replica-
ción de los mismos se realiza en estructuras macromole-
culares conocidas como replisomas. En estos, se verifica 
la replicación del ADN, pero también procesos asocia-
dos como la transmisión de la información epigenética 
y la detección y reparación de daños. Las dos funciones 
fundamentales de la replicación son la apertura de las 
hélices de ADN parental, realizada por el complejo heli-
casa CMG (Cdc45-MCM-Gins), y la síntesis de nuevas 
hebras de ADN, complementarias a las hebras parenta-
les, realizada por las polimerasas del ADN Polα, Polδ y 
Polε. Polα, en complejo con la enzima primasa, sinte-
tiza cortos cebadores de ARN y ADN que sirven para 
la extensión de las cadenas nacientes por parte de Polδ 
y Polε. Polε sintetiza una hebra líder de manera conti-
nua, a través de su asociación con el núcleo funcional del 
replisoma (la helicasa CMG). En cambio, Polδ sintetiza 
una hebra rezagada de manera discontinua generando 
cortos fragmentos de ADN (fragmentos de Okazaki) 
que son posteriormente editados y ligados por una ma-
quinaria especializada. La replicación del ADN cromo-
sómico se inicia en sitios conocidos como orígenes de 
replicación y tiene lugar una única vez por división ce-
lular. Esto se debe a un estricto control, que se consigue 
separando una fase de “licenciamiento”, que tiene lugar 
en G1 con baja actividad de quinasas dependientes de 
ciclinas (CDKs) y en que el origen es capacitado para ac-
tuar como tal mediante la carga del complejo MCM, de 
una fase de “disparo” en que la actividad CDK promueve 
el reclutamiento de factores adicionales que conllevan el 
ensamblaje del replisoma y la apertura de la hélice pa-
rental en estructuras conocidas como horquillas de re-
plicación.
Además de los factores básicos para la síntesis del 
ADN, el replisoma cuenta con factores accesorios que 
actúan para garantizar la integridad del proceso de repli-
cación, evitando la formación de mutaciones en el ADN 
y roturas o alteraciones estructurales de los cromoso-
mas. Estos factores adicionales tienen gran importancia, 
ya que permiten a las células responder a problemas de 
https://www.cib.csic.es/es/miembros/rodrigo-bermejo-moreno-0
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la replicación en situaciones que interfieren con la aper-
tura de la hélice parental o con la síntesis de nuevo ADN, 
conocidas globalmente con el nombre de estrés replica-
tivo. Por ejemplo, la presencia de proteínas fuertemen-
te unidas al ADN (como topoisomerasas o proteínas 
químicamente entrelazadas con el ADN) o daños en el 
ADN (como entrelazamientos estables entre las hebras) 
impide la acción de la helicasa CMG y requiere la acción 
proteasas y nucleasas especializadas que eliminen estas 
barreras (degradando las proteínas o escindiéndolas del 
ADN) o de helicasas accesorias que asistan a CMG para 
progresar más allá del obstáculo. A su vez, distintas si-
tuaciones pueden interferir con las síntesis del ADN. 
Existen secuencias de ADN que, por tender a organi-
zarse en estructuras secundarias o presentar un alto nú-
mero de repeticiones de sus bases, pueden determinar 
errores por deslizamiento de las polimerasas. Daños 
químicos en el ADN también pueden bloquear las poli-
merasas replicativas y alteraciones metabólicas (como la 
reducción de nucleótidos trifosfato) pueden determinar 
un cese global de la replicación. Las células eucarióticas 
están dotadas con helicasas especializadas que entran en 
acción en respuesta a estrés replicativo, eliminando estas 
estructuras secundarias del ADN molde, y con factores 
que facilitan una síntesis continuada sorteando el daño 
del ADN (por ejemplo, sustituyendo las polimerasas re-
plicativas por polimerasas de translesión, de síntesis más 
robusta, capaces de replicar bases dañadas). 
En general, una detención prolongada de la apertura 
de la hélice parental o de la síntesis de cadenas nacien-
tes determina que el replisoma se vuelva inestable, pu-
diendo sufrir un colapso que conduce a la rotura y de-
gradación de las cadenas nacientes, que al ser reparadas 
erróneamente pueden generar mutaciones y alteracio-
nes estructurales de los cromosomas. Existe una ruta de 
señalización (el checkpoint de daño en el ADN) mediada 
por proteínas quinasas altamente conservadas (como 
ATR, ATM y CHK1). Estas son capaces de detectar si-
tuaciones de estrés replicativo y ejercer una serie de con-
troles sobre procesos esenciales de la célula (detención 
del ciclo celular, estabilización de replisomas, inhibición 
del disparo de orígenes adicionales); para promover que 
no se vea alterada la integridad de la información y es-
tructura del genoma.
La replicación del ADN está relacionada con el desa-
rrollo de enfermedades humanas, especialmente cuando 
tiene lugar en condiciones anómalas. Las polimerasas 
replicativas pueden introducir bases erróneas opuestas 
al molde de ADN parental, generando mutaciones que 
suponen un importante motor del desarrollo del cán-
cer. La frecuencia de estas alteraciones está fuertemente 
limitada, tanto por la actividad de corrección de erro-
res intrínseca de las polimerasas que elimina “al vuelo” 
los nucleótidos incorporados erróneamente, como por 
el sistema de reparaciónde emparejamiento incorrec-
to (mismatch repair) que reconoce la alteración intro-
ducida por el nucleótido erróneo en la hélice del ADN 
recién sintetizada y es capaz de repararlo. Mutaciones 
que afectan a la actividad correctora de las polimerasas 
replicativas humanas (especialmente de POLE1) o la de 
factores necesarios para la reparación de nucleótidos de 
emparejamiento incorrecto se relacionan con una ma-
yor propensión al desarrollo del cáncer. A su vez, se ha 
descubierto cómo la activación de algunos oncogenes y 
desregulación de supresores tumorales causa estrés re-
plicativo crónico a través de mecanismos aún poco en-
tendidos. Se cree que este estrés replicativo continuado 
termina por generar mutaciones de genes implicados 
en la protección del replisoma o reparación del ADN, 
lo que conduce a un estado de “inestabilidad genómi-
ca” (una aceleración en la generación de mutaciones y 
alteraciones cromosómicas) en las células pre-malignas. 
La inestabilidad genómica actúa como un motor de la 
transformación maligna, acelerando la adquisición de 
características genéticas que promueven la capacidad 
de proliferación e invasividad de la neoplasia. Paradó-
jicamente, el estrés replicativo crónico también puede 
representar una debilidad específica de las células can-
cerosas, y en la actualidad se ensayan fármacos que inhi-
ben las quinasas del checkpoint (ATR, CHK), encargadas 
de estabilizar el replisoma en respuesta a estrés, para in-
ducir una citotoxicidad selectiva en estas células. 
Existen una variada serie de enfermedades raras de 
transmisión mendeliana asociadas a mutaciones en fac-
tores relacionados con la replicación o su coordinación 
con otros procesos del ciclo celular. Mutaciones bialé-
licas en genes implicados en el licenciamiento y dispa-
ro de orígenes de replicación (ORC1-6, CDT1, CDC6, 
GMMN, CDC45, MCM10) causan el Síndrome de 
Meier-Gorlin, caracterizado por enanismo primordial y 
alteraciones específicas del desarrollo esquelético. Muta-
ciones en genes que la codifican la quinasa ATR (ATR) 
o su cofactor ATRIP (ATRIP, ATR-interacting protein) 
son causantes del síndrome de Seckel, caracterizado un 
retraso del desarrollo con microcefalia severa y retraso 
intelectual. Recientemente, el desarrollo de técnicas de 
secuenciación de exoma completo (WES) ha desvelado 
mutaciones en otros genes de la replicación implica-
dos en el síndrome de Seckel como los de las nuclea-
sas DNA2 y CTIP, que procesan estructuras anómalas 
que se generan durante el estrés replicativo. Mutaciones 
en helicasas y factores de reparación del ADN han sido 
asociadas con síndromes genéticos raros, caracterizados 
por anomalías del desarrollo y predisposición al desa-
rrollo de cáncer. Mutaciones en RECQL4 se asocian a 
los síndromes de Rothmund-Thomson, RAPADILINO 
y Baller-Gerold. Genes que codifican para helicasas de 
la familia RECQ, BLM, WRN y FANCM, se asocian a 
El CIB Margarita Salas, cuna de la Escuela Española 
en Biología del Desarrollo
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los síndromes de Bloom, Werner y la Anemia de Fanco-
ni, respectivamente, caracterizados por predisposición 
al desarrollo de cáncer, así como envejecimiento pre-
maturo (Bloom, Anemia de Fanconi) y anomalías del 
desarrollo (Werner y Anemia de Fanconi). Mutaciones 
en DDX11, que codifica para una helicasa implicada en 
la protección del replisoma y de su coordinación con 
la cohesión de las cromátidas hermanas, se asocia a los 
síndromes de Rotura de Cromosomas de Varsovia y al 
síndrome de Roberts, también caracterizados por ines-
tabilidad genética y anomalías del desarrollo.
El descubrimiento en la última década de diversas 
condiciones genéticas causadas por mutaciones de la 
maquinaria de replicación ha supuesto un salto en la 
compresión que juegan la replicación del ADN en la es-
tabilidad del genoma, así como en el desarrollo y salud 
humana. En los próximos años, es de esperar que se pro-
duzcan nuevos avances sobre el impacto en la salud de 
otros aspectos cruciales asociados a la replicación (como 
el mantenimiento de la información epigenética). El 
grupo de Replicación del ADN e Integridad del Geno-
ma del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita 
Salas, estudia la función molecular de muchos de estos 
factores en condiciones de estrés replicativo utilizando 
aproximaciones genómicas. Quizá en no demasiado 
tiempo, los conocimientos generados se podrán traducir 
en estrategias efectivas para intervenir la fisiopatología 
de estas enfermedades y en el tratamiento del cáncer.
Carmen Fernández Alonso
Doctora en Ciencias Químicas en el CIB Margarita Salas
Pieza clave en la evolución de la biología en España, 
el Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC) jugó un 
papel fundamental en el establecimiento de la Biología 
del Desarrollo. Entre los años 1969 y 1975 en el CIB se 
desarrollaron nuevas metodologías de trabajo en Dro-
sophila que permitieron definir conceptos clave para la 
biología del desarrollo y derivaron en el reconocimiento 
de la comunidad científica internacional, suponiendo el 
germen de la denominada Escuela Española en Biología 
del Desarrollo.
Los inicios históricos en esta área en el CIB podríamos 
remontarlos al grupo de Eugenio Ortiz de Vega, en cuyo 
laboratorio se investigaba en Genética de Drosophila me-
lanogaster. Aquí trabajó en su tesis doctoral entre 1958 y 
1962 Antonio García Bellido, considerado el padre de la 
moderna biología del desarrollo. En este periodo anali-
zó los efectos de las mutaciones del gen furrowed sobre 
el desarrollo en Drosophila, un modelo animal de gran 
utilidad para estudiar fisiología por su sencillez, con una 
similitud genética con los humanos del 65%. 
Una estancia postdoctoral en el laboratorio de Ernst 
Hadorn en Zurich permitió a García Bellido adquirir los 
conocimientos y técnicas fundamentales para el análi-
sis experimental del proceso de desarrollo. En concreto, 
profundizó en la metodología para cultivar células de los 
discos imaginales de larvas de Drosophila (precursores 
de las estructuras de alas, patas, antenas, ojos, etc.) en el 
abdomen de un adulto estéril, sistema que perfeccionó 
en años posteriores para el estudio de las propiedades 
de estas células en mutantes del complejo bithorax, res-
ponsable de la diferenciación del tórax posterior y de los 
segmentos abdominales de la mosca.
En 1967, se desplazó al laboratorio de Edward Lewis 
en Caltech. Lewis era uno de los fundadores de la Gené-
tica de Drosophila y estaba enfocado en estudios de pro-
blemas de mutagénesis, de citogenética y de evolución. 
Lewis estaba trabajando con el sistema bithorax, cuyas 
mutaciones producían moscas de cuatro alas, de ocho 
patas, etc., demostrando que el proceso de desarrollo se 
veía afectado de forma grave, pero se desconocía la fun-
ción de este sistema en el proceso. Aquí García Bellido 
se inició en el uso de células somáticas para la creación 
de mosaicos genéticos en células mutantes y normales, 
combinando fisiología, biología celular y genética.
Antonio García Bellido (Premio Príncipe de Asturias de Investigación 
Científica y Técnica, 1984) 
https://www.cib.csic.es/es/departamentos/biologia-celular-y-molecular/replicacion-del-adn-e-integridad-del-genoma
https://www.cib.csic.es/es/departamentos/biologia-celular-y-molecular/replicacion-del-adn-e-integridad-del-genoma