González_Zuloaga_Marina

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FACULTAD DE CIENCIAS BIOLÓGICAS Y AMBIENTALES 
 
 
 
LA EPIGENÉTICA COMO NUEVA 
DIANA TERAPÉUTICA 
EPIGENETICS AS A NEW 
THERAPEUTIC TARGET 
 
 
 
Autor: Marina González Zuloaga 
Tutores: María Paz Herráez Ortega 
Marta Lombó Alonso 
GRADO EN BIOTECNOLOGÍA 
 
Julio, 2023 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Quisiera agradecer especialmente a mis tutoras Mª 
Paz Herráez Ortega y Marta Lombó Alonso la ayuda 
que me han proporcionado para la realización de 
este trabajo fin de grado. 
 
 
 
Índice 
 
Introducción ............................................................................................................................................ 1 
Metodología ............................................................................................................................................ 2 
Mecanismos y marcas epigenéticas: metilación del DNA, modificaciones de las histonas y RNAs no 
codificantes .............................................................................................................................................. 2 
1. Metilación del DNA .................................................................................................................... 2 
2. Modificaciones de las histonas .................................................................................................... 6 
3. RNAs no codificantes .................................................................................................................. 9 
Heredabilidad de las marcas epigenéticas, imprinting genómico y remodelación de las marcas 
epigenéticas durante el desarrollo. ........................................................................................................ 12 
Heredabilidad de las marcas epigenéticas a través de las divisiones mitóticas ................................. 12 
Remodelación de las marcas epigenéticas durante el desarrollo embrionario y heredabilidad entre 
generaciones ...................................................................................................................................... 13 
Imprinting genómico ......................................................................................................................... 14 
Alteraciones del patrón epigenético y enfermedad. Influencia del ambiente en los cambios 
epigenéticos. .......................................................................................................................................... 15 
La actividad epigenética como diana terapéutica .................................................................................. 16 
1. Medicamentos epigenéticos o “epidrugs” ................................................................................. 16 
2. Tratamientos epigenéticos contra el cáncer ............................................................................... 20 
3. Terapias epigenéticas para combatir otras enfermedades o trastornos ...................................... 25 
Conclusiones ......................................................................................................................................... 27 
Referencias ............................................................................................................................................ 28 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Resumen 
La epigenética estudia los cambios en la expresión génica que no implican cambios en la 
secuencia del DNA, así como los mecanismos que los regulan. Se consideran mecanismos 
epigenéticos la metilación del DNA, las modificaciones postraduccionales de las histonas y los 
RNAs no codificantes. Todas estas marcas se encuentran interrelacionadas e interaccionan entre 
ellas para producir variaciones en el fenotipo a partir de diferentes estímulos, permitiendo o 
inhibiendo la expresión de diferentes genes. La actividad epigenética regula multitud de 
procesos biológicos, y su alteración puede provocar el desarrollo de patologías. Debido a que 
el establecimiento de marcas epigenéticas es un proceso reversible, la intervención en los 
procesos epigenéticos se ha planteado como una novedosa alternativa terapéutica a los 
tratamientos tradicionales. El modo de acción de estos nuevos medicamentos consiste en inhibir 
ciertas enzimas que realizan las modificaciones epigenéticas para permitir que el epigenoma 
vuelva a su estado fisiológico. Actualmente, algunas de estas terapias están clínicamente 
aprobadas, principalmente para el tratamiento del cáncer y, más concretamente, los 
hematológicos, así como de patologías cardiacas. Sin embargo, la mayoría de los tratamientos 
de este tipo se encuentran en estudios en fase II o III, por lo que es necesaria una mayor 
investigación para que estos avances puedan aplicarse a más patologías. 
 
Palabras clave: cáncer, epidrugs, epigenética, metilación del DNA, modificaciones de las 
histonas, RNA no codificante. 
 
Abstract 
Epigenetics is a branch of biology that studies the changes in gene expression that do not imply 
modifications in the DNA sequence or either in the mechanisms that regulate such 
modifications. Among the epigenetic mechanisms DNA methylation, histone modifications, 
and non-coding RNAs are the most studied. All these marks are interrelated and interact with 
each other in order to produce variations in the phenotype responding to different stimuli, 
allowing or inhibiting the expression of certain genes. Epigenetic activity regulates multiple 
biological processes, and its alteration can cause the onset of some pathologies. Since the 
establishment of epigenetics marks is a reversible process, the modulation of some of these 
marks is considered a novel therapeutic treatment alternative to traditional ones. The mode of 
action of these new drugs is based on inhibiting certain enzymes that catalyze epigenetic 
modifications, allowing the epigenome to return to its physiological state. Nowadays, some of 
these therapies are being applied, mainly used to treat some types of cancer, especially the 
hematological ones, as well as cardiac pathologies. However, most of this kind of treatments 
are currently in Phase II or III trials, so more research is still needed to enable a clinical 
application of these advances to a greater number of pathologies. 
 
Keywords: cancer, DNA methylation, epidrugs, epigenetics, histone modifications, non-
coding RNA. 
 
 
 
Abreviaturas 
5caC: 5-carboxilcitosina 
5hmC: 5-hidroximetilcitosina 
5mC: 5-metilcitosina 
AML: leucemia mieloide aguda 
AMPK: proteína quinasa activada por AMP 
BER: reparación por escisión de base 
BPA: bisfenol A 
CGI: isla CpG 
circRNA: RNA circular 
CpG: citosina-guanina 
CTCL: linfoma de células T cutáneo 
DNA: ADN (ácido desoxirribonucleico) 
DNMT: DNA metiltransferasa 
EGCG: galato de epigalocatequina 
EZH2: histona-lisina metiltransferasa 
Enhancer of zeste homolog 2 
GNAT: N-acetiltransferasa relacionada con 
Gcn5 
HAT: histona acetil transferasa 
HDAC: histona deacetilasa 
HDM: histona demetilasa 
HMT: histona metiltransferasa 
HSC: células troncales hematopoyéticas 
ICR: región de control del imprinting 
KMD: lisina demetilasa 
KMT: lisina metiltransferasa 
lncRNA: RNA no codificante largo 
LVH: hipertrofia ventricular izquierda 
miRNA: micro RNA 
MM: mieloma múltiple 
MYST: familia de histona acetiltransferasas 
nombrada a partir de sus miembros principales 
(MOZ, Ybf2, Sas2 y Tip60) 
ncRNA: RNA no codificante 
PCNA: antígeno nuclear de células en 
proliferación 
PGC: célula germinal primordial 
piRNA: RNA que interacciona con PIWI 
PIWI: abreviatura de P-element induced wimpy 
testis 
PRC1 y 2: complejo represivo Polycomb 1 y 2 
PRMT: argininas metiltransferasas proteicas 
PTCL: linfoma de células T periférico 
PTM: modificación post-traduccional 
RG108: N-ftalil-L-triptófano 
RISC: complejo de silenciamiento inducidopor 
RNA 
RNA: ARN (ácido ribonucleico) 
SAM: S-adenosil metionina 
siRNA: RNA pequeño de interferencia 
sncRNA: RNA no codificante pequeño 
TDG: timina DNA glicosilasa 
TET: ten-eleven translocation 
UHRF1: proteína similar a ubiquitina con 
dominios PHD y dedos RING 1 
XIST: transcrito específico del cromosoma X 
inactivo 
1 
 
Introducción 
La epigenética es la rama de la Biología que estudia aquellos cambios en la expresión génica 
que no implican la modificación de la secuencia de DNA, así como los mecanismos que los 
regulan. El concepto de epigenética ha ido evolucionando a lo largo del tiempo, y ha adquirido 
nuevos significados a medida que se han realizado nuevos descubrimientos (Walton, 2016). 
Cuando Crick planteó el dogma central de la biología molecular en 1957 estableció que el flujo 
de información genética en la célula seguía una única dirección, de DNA a RNA y de RNA a 
proteínas (Crick, 1970). Sin embargo, actualmente se acepta que estos tres elementos 
interaccionan entre sí mediante complejas reacciones regulando la expresión génica y posterior 
fenotipo (Zhang et al., 2020). 
 
El término epigenética fue acuñado por el biólogo del desarrollo Conrad H. Waddington. El 
embriólogo define la epigenética como una nueva rama de la biología que estudia la relación 
entre los genes y la expresión de sus productos, las proteínas, lo cual transforma el genotipo en 
un fenotipo determinado (Waddington, 1957). Propone una visual metáfora para explicar el 
concepto, en la que compara una célula en desarrollo con una bola que va rodando y que escoge 
unos caminos u otros en función 
de diferentes factores tanto 
internos como externos (Fig. 1) 
(Waddington, 1957). De esta 
forma asemeja los caminos a las 
distintas rutas de diferenciación 
que puede tomar una célula, 
influenciada por factores tanto 
intra como extracelulares que 
permiten la expresión y/o 
silenciamiento de los genes 
(Herráez et al., 2022). 
 
La definición de epigenética propuesta por Riggs en 1966 refleja mejor la concepción actual 
que tenemos de este campo. El genetista la describió como “el estudio de los cambios 
heredables mediante mitosis y/o meiosis en la función de los genes, que no pueden ser 
explicados por los cambios en la secuencia de DNA” (Felsenfeld, 2014). 
Figura 1. Esquema dibujado por Waddington como explicación a su 
metáfora acerca de la diferenciación celular (Waddington, 1957). 
2 
 
Actualmente, la epigenética y los tratamientos que se basan en ella son temas que se encuentran 
en constante investigación, y cuya relevancia se hace cada vez más patente. Cada vez se 
conocen más a fondo la regulación y función de estas marcas epigenéticas. Se diferencian 
principalmente 3 mecanismos epigenéticos: la metilación del DNA, las modificaciones de las 
histonas y los RNAs no codificantes; los cuales se explicarán a continuación. 
Metodología 
Para la realización de la revisión bibliográfica se ha realizado una búsqueda en bases de datos 
que contienen diferentes artículos y revisiones como PubMed y ScienceDirect. Esta búsqueda 
se ha efectuado en el periodo entre septiembre de 2022 y junio de 2023. 
Se han introducido diferentes términos en el buscador, siempre en inglés, como: “epigenetics”, 
“DNA methylation”, “histone modifications”, “non-coding RNAs”, “epigenetic environment”, 
“epidrugs”, “epigenetic treatments”, “epigenetic disease”, “cancer epigenetics”, 
“hematological malignancies epigenetics” o “left ventricular hypertrophy”. En cuanto a los 
filtros utilizados, normalmente se utilizó un límite de fecha de 5 años de tal forma que se 
mostraban solamente aquellos artículos más recientes. En algunas ocasiones, también se 
activaron los filtros que limitan la búsqueda a revisiones y libros para poder encontrar 
información más general y descriptiva, descartando artículos de investigación y estudios 
clínicos. 
Se ha procurado utilizar como referencia artículos y libros provenientes de fuentes fiables y con 
una información lo más actualizada posible. 
 
Mecanismos y marcas epigenéticas: metilación del DNA, modificaciones de 
las histonas y RNAs no codificantes 
1. Metilación del DNA 
La metilación de las bases del DNA fue el primer mecanismo epigenético en ser descrito y, por 
tanto, del que se conoce una mayor cantidad de información. En 1965 fue mencionado por 
primera vez este proceso, aunque pasaron varias décadas hasta que se comprendió en su 
totalidad y se descubrieron las enzimas que lo llevan a cabo (Peixoto et al., 2020). Las bases 
del DNA se pueden modificar mediante la adición de grupos metilo o hidroximetilo unidos 
3 
 
covalentemente a los nucleótidos. En los vertebrados las metilaciones suelen ocurrir en las 
citosinas y rara vez en adeninas (Herráez et al., 2022). La base metilada más abundante es la 5-
metilcitosina o 5mC, la cual consiste en una citosina a la que se le ha adicionado un grupo 
metilo. Normalmente tiene lugar en los residuos de citosina que se encuentran unidos mediante 
un enlace fosfodiéster a residuos de guanina (CpGs) (Meng et al., 2015). 
1.1. Metilación mediada por DNA metiltransferasas (DNMTs) 
El proceso de metilación de la citosina 
está catalizado por las DNA 
metiltransferasas (DNMTs). Estas 
enzimas añaden covalentemente un 
grupo metilo a la posición 5 en el 
anillo de la citosina con ayuda del 
cofactor S-adenosil metionina (SAM) 
(Meng et al., 2015). La disponibilidad 
de este metabolito depende de la 
capacidad de regeneración de la 
metionina a partir de la homocisteína 
mediante el denominado ciclo de 
SAM (Fig. 2). (Murín et al., 2018). 
 
En mamíferos encontramos cinco tipos de DNA metiltransferasas: DNMT1, DNMT2, 
DNAMT3a, DNMT3b y DNMT3L. Cada una de estas enzimas tiene una función biológica 
diferente que complementa y regula los patrones de metilación junto a las demás. Según el 
momento y el proceso de la metilación podemos diferenciar entre metilación de novo o de 
mantenimiento (Mondal et al., 2022). 
 
Las metiltransferasas de novo (DNMT3a, DNMT3b y DNMT3L) se dirigen a aquellos 
dinucleótidos CpG previamente sin metilar (Fig. 3) (Mondal et al., 2022). DNMT3a y 
DNMT3b poseen especificidad tanto por las hebras de DNA hemimetiladas como por las hebras 
sin metilar, y se unen a ellas catalizando la adición de grupos metilo (Meng et al., 2015). En 
cambio, la enzima DNMT3L no posee los aminoácidos necesarios para la actividad 
metiltransferasa en el dominio C-terminal, por lo que no es catalíticamente activa. Actúa de 
Figura 2. Ciclo de regeneración del metabolito SAM cuando 
actúa como donador del grupo metilo. Modificado de James 
et al., 2002. 
4 
 
forma indirecta como factor regulatorio, ya que se une a las enzimas DNMT3a y DNMT3b y 
aumenta su afinidad por el cofactor SAM (Mondal et al., 2022). Para evitar que se metilen 
regiones génicas de forma aleatoria, las metiltransferasas reconocen modificaciones en las colas 
de las histonas como H3K36me3 (trimetilación de la lisina 36 de la histona 3) o H3K4 (lisina 
4 de la histona 3) sin metilar, por lo que existen mecanismos de regulación de la metilación a 
través de las histonas (Chen y Zhang, 2020). El papel de la metilación de novo es esencial 
durante el desarrollo embrionario, proceso durante el que, como veremos más adelante, ocurre 
de forma temprana una ola de desmetilación del genoma. La expresión de estas 
metiltransferasas es especialmente elevada tras la implantación y permite la metilación del 
genoma de nuevo. DNMT3A colabora en el imprinting de diferentes regiones metiladas 
mientras que DNMT3B metila las repeticiones en los centrómeros y las islas CpG en el 
cromosoma X inactivado (Meng et al., 2015). 
 
La metilación de mantenimiento es llevada a cabo por la enzima DNMT1, la cual copia los 
patrones de metilación preexistentes durante la replicación del DNA (Fig. 3). Las DNMT1 son 
enzimas específicas de este procesoya que poseen una gran afinidad por las hebras 
hemimetiladas (Meng et al., 2015). La enzima DNMT1 funciona en asociación con las 
proteínas PCNA (antígeno nuclear de células en proliferación) y UHRF1 (proteína similar a 
ubiquitina con dominios PHD y dedos RING 1) (Chattopadhyaya y Ghosal, 2022). Con ayuda 
de estas proteínas, la enzima reconoce la cadena hemimetilada y adiciona grupos metilo en los 
sitios CpG de la cadena recién sintetizada, generando una hebra de DNA con los mismos 
patrones de metilación que la original. La metilación de mantenimiento permite preservar el 
patrón de metilación durante las divisiones mitóticas. Es por esta razón que se detecta una alta 
expresión de esta enzima en las células en división (Meng et al., 2015). 
 
Figura 3. Esquema de los procesos de metilación de novo y de mantenimiento en el DNA llevados a cabo 
por las DNMT y ciertos cofactores. Modificado de Chattopadhyaya y Ghosal, 2022. 
5 
 
1.2. Desmetilación y nucleótidos intermediarios 
En el proceso de metilación y desmetilación de la citosina existen otros nucleótidos que actúan 
como intermediarios. Estos nucleótidos son la 5-hidroximetilcitosina (5hmC), que se presenta 
frecuentemente, y los productos resultantes de la oxidación, que son más raros: 5-formilcitosina 
(5fC) y 5-carboxilcitosina (5caC). Estas formas oxidadas pueden volver al estado original 
desmetilado mediante la timina DNA glicosilasa (TDG). La 5hmC se forma con la adición de 
un grupo hidroxilo a la 5mC catalizado por las enzimas TETs (ten-eleven translocation). Las 
enzimas TET son citosinas dioxigenasas y las 3 clases principales se denominan TET1, 2 y 3. 
Poseen un dominio catalítico que oxida el grupo 5-metilo de la citosina en 5-hidroximetilo y, 
consecuentemente, en el resto de las formas oxidadas, 5fC y 5caC. Dentro de las formas 
oxidadas, la más estable es 5hmC y se encuentra presente en los lugares de unión de los factores 
de transcripción y de forma menos abundante en las zonas de los promotores. Estas bases 
oxidadas pueden ser eliminadas mediante las proteínas que intervienen en la vía de reparación 
por escisión de base (BER) (Meng et al., 2015). 
1.3. Función biológica 
En cuanto a su función biológica, la metilación principalmente interviene en el silenciamiento 
de la expresión de los genes en eucariotas. Juega un papel esencial en numerosos procesos como 
el desarrollo embrionario o la expresión diferencial de los genes en función del momento y 
tejido (Fardi et al., 2018). En numerosas ocasiones, aunque no siempre, la metilación del DNA 
en las regiones promotoras desencadena el silenciamiento génico ya sea evitando o 
promoviendo la unión de ciertas proteínas reguladoras al DNA. Por una parte, puede bloquear 
la unión de los factores transcripcionales impidiendo de esta forma la posterior transcripción de 
los genes que regulan. Por otro lado, la metilación promueve el reclutamiento de proteínas con 
dominios de unión a grupos metilo, las cuales interaccionan con enzimas que provocan la 
represión génica (Sharma et al., 2010). 
1.4. Islas CpG 
Como ya se ha mencionado, las metilaciones ocurren principalmente en los dinucleótidos CpG, 
los cuales se encuentran distribuidos a lo largo del genoma en las secuencias repetidas, el cuerpo 
de los genes o las regiones intergénicas (Li et al., 2021). En los mamíferos, existen unas 
regiones denominadas islas CpG o CpG islands (CGIs) en las cuales hay una particular 
concentración de estos dinucleótidos (Sharma et al., 2010). Sin embargo, al contrario que los 
6 
 
dinucleótidos CpG dispersos por el genoma, las islas CpG suelen encontrarse sin metilar (Meng 
et al., 2015). La gran mayoría de las islas CpG se sitúan en las regiones de los promotores de 
los genes. Son las más estudiadas, ya que entre el 50 y el 70% de los promotores se encuentran 
enriquecidos en CpGs, sobre todo los que regulan los genes housekeeping y específicos de 
tejido (Angeloni y Bogdanovic, 2021). Estas islas permiten la transcripción de los genes 
adyacentes debido a que, al encontrarse en estado de hipometilación, la secuencia de los 
promotores es accesible para la polimerasa y los factores de transcripción (Blackledge y Klose, 
2011). 
 
2. Modificaciones de las histonas 
Los nucleosomas constituyen la unidad básica de estructuración de la cromatina. Están 
formados por una hebra de DNA de 146-147 pares de bases que se enrolla alrededor de un 
octámero de histonas. El octámero se compone de las histonas H2A, H2B, H3 y H4 repetidas 
dos veces cada una (Bannister y Kouzarides, 2011). Entre los nucleosomas se encuentra la 
histona H1, la cual actúa como estabilizador de la estructura. Los extremos N- y C-terminales 
de las histonas que sobresalen de la estructura del nucleosoma son denominados colas y se 
encuentran enriquecidos en residuos básicos de lisina y arginina. Dichos residuos, pueden sufrir 
numerosas modificaciones postraduccionales o PTMs tales como metilación, acetilación, 
fosforilación, ubiquitinación o sumoilación que alteran la afinidad de unión de estas proteínas. 
Estas modificaciones permiten el reclutamiento de proteínas efectoras, varían la estructura de 
la cromatina y regulan la expresión génica. Cada una de las PTMs de las histonas comprende 
una marca epigenética distinta y, en conjunto, forman el denominado “código de las histonas”. 
Las enzimas que catalizan estas modificaciones suelen formar parte de complejos de proteínas 
cuya función es la organización de la cromatina y la regulación de la transcripción de los genes. 
Las modificaciones postraduccionales más estudiadas son la metilación y la acetilación de las 
histonas (Herráez et al., 2022; Mondal et al., 2022). 
 
2.1. Metilación de las histonas 
La metilación de las histonas se encuentra catalizada por la histona metiltransferasa (HMT), 
enzima que transfiere grupos metilo presentes en la S-adenosilmetionina (SAM) a los residuos 
de lisina o arginina de las histonas H3 y H4 habitualmente. Las histonas pueden presentar una, 
7 
 
dos o hasta tres metilaciones (Zhang et al., 2021). La presencia del grupo metilo no influye en 
la carga total de las colas, aunque sí lo hace en la basicidad y afinidad de unión a moléculas 
iónicas como el DNA. La expresión génica también se ve afectada por el lugar y grado de las 
metilaciones, por lo que en función de esto la metilación de las histonas puede provocar la 
expresión o el silenciamiento de los genes (Mondal et al., 2022). 
Por otra parte, la eliminación de las metilaciones de las histonas es catalizada por las enzimas 
histonas demetilasas (HDMs). Otras enzimas que intervienen en el proceso son las lisinas 
metiltransferasas (KMTs), las argininas metiltransferasas proteicas (PRMTs) y las lisinas 
demetilasas (KMDs) (Mondal et al., 2022). 
 
2.2. Acetilación de las histonas 
La acetilación de las histonas se produce habitualmente en el extremo amino terminal de las 
lisinas de H3 y H4, aunque hasta 40 sitios distintos de lisinas pueden sufrir esta modificación 
(Wu et al., 2023). Este proceso se encuentra regulado por dos clases de enzimas, las histonas 
acetil transferasas (HATs) y las histonas deacetilasas (HDACs). 
 
Las HATs catalizan la transferencia del grupo acetilo desde la acetil-coA hasta los residuos de 
lisina presentes en las colas de las histonas. Estas enzimas se clasifican en 3 familias: 
p300/CBP, MYST (familia nombrada a partir de sus miembros principales MOZ, Ybf2, Sas2 y 
Tip60) y GNAT (N-acetiltransferasa relacionada con Gcn5) (Mondal et al., 2022). La 
acetilación reduce la carga positiva de los residuos de lisina, de tal forma que la interacción 
entre el DNA cargado negativamente y estas proteínas se reduce. De esta forma, se modifica la 
estructura de la cromatina, que pasa de hetero a eucromatina, favoreciendo así la trascripción 
génica. Es por eso por lo que se considera una marca epigenética activadora (Zhang et al., 
2021).Por otra parte, las HDACs eliminan el grupo acetilo de los residuos de lisina, transformando la 
eucromatina en heterocromatina y reduciendo la accesibilidad de estos genes a la maquinaria 
de transcripción. Se agrupan en 4 clases diferentes: clase I (dominio deacetilasa en el extremo 
N-terminal, comprende a las HDAC1, 2, 3 y 8), clase II (dominio deacetilasa en el extremo C-
terminal, comprende a las HDAC4-10, excluyendo a HDAC8), clase III (proteínas de 
silenciamiento en levaduras Sir-2 como SIRT1-7) y clase IV (HDAC11) (Mondal et al., 2022). 
 
8 
 
2.3. Fosforilación de las histonas 
La fosforilación de las histonas ocurre normalmente en los residuos de serina, treonina y tirosina 
de las colas de las 4 histonas nucleosómicas (Rossetto et al., 2012). Las histonas quinasas 
catalizan la adición de grupos fosfato contenidos en el ATP a los grupos hidroxilo de los 
aminoácidos modificados. Debido a la carga negativa de los grupos fosfato, se neutraliza la 
carga positiva de las histonas. Por tanto, disminuye la unión por el DNA y se modifica la 
estructura de la cromatina que pasa a un estado relajado. Las histonas fosfatasas eliminan los 
grupos fosfato revirtiendo el proceso. Esta modificación postraduccional participa en la 
regulación de numerosos procesos celulares tales como la remodelación de la cromatina, la 
reparación del DNA o la mitosis. Los patrones de fosforilación de las histonas son diferentes 
en función del momento del ciclo celular que observemos (Harrison et al., 2021; Santana et al., 
2023). 
2.4. Ubiquitinación de las histonas 
En este caso la modificación postraduccional no consiste en la adición de una molécula de bajo 
peso molecular, sino que se une covalentemente una proteína, la ubiquitina, compuesta por 76 
aminoácidos. Las enzimas de ubiquitinación y desubiquitinación regulan este proceso que 
normalmente ocurre en las histonas H1, H2A, H2B, H3 y H4. Se asocia a los procesos de estrés 
genotóxico, respuesta al daño en el DNA y regulación transcripcional (Wu et al., 2023). 
2.5. Efectos de las modificaciones postraduccionales 
Las modificaciones desarrolladas previamente desencadenan dos efectos a grandes rasgos: 
a. Modificaciones estructurales: Ciertas modificaciones como la acetilación y la fosforilación 
neutralizan la carga positiva de las histonas, de forma que la interacción entre estas proteínas y 
el DNA, cargado negativamente, se vuelve más débil. De esta forma, la cromatina adquiere una 
conformación menos compacta y permite la unión de las moléculas encargadas de la expresión 
de los genes. Por otra parte, la ubiquitinación añade una molécula de gran tamaño que altera las 
interacciones entre los componentes del nucleosoma, y con las moléculas efectoras. En cuanto 
a la metilación de las histonas, al no variar la carga, no influye directamente en las interacciones 
de las histonas con la cromatina y, por tanto, tampoco en su estructura. Este tipo de 
modificación tiene otra función distinta, ya que sirve como sitio de unión de moléculas efectoras 
como los factores de transcripción, como se explica a continuación (Bannister y Kouzarides, 
2011). 
9 
 
 
b. Regulación de la unión de moléculas efectoras: Ciertas proteínas son capaces de reconocer 
las modificaciones que se han producido en las histonas a través de dominios específicos. Las 
proteínas mayoritarias son las que reconocen las histonas metiladas y se agrupan en dos clases, 
dedos de zinc PHD y la familia de dominios Tudor que incluye los cromodominios, dominios 
Tudor, secuencia PWWP (Pro-Trp-Trp-Pro) y dominios MBT (Malignant Brain Tumor). 
Pueden provocar la unión de las enzimas que catalizan la acetilación y deacetilación de las 
histonas o desencadenar cambios en la conformación de la cromatina (Bannister y Kouzarides, 
2011). Los dominios de unión a las histonas acetiladas son el bromodominio, PHD fingers y el 
dominio YEATS (Zhu et al., 2020). 
 
3. RNAs no codificantes 
Dentro del genoma humano solo el 2% de los genes codifican proteínas. Parte del resto del 
DNA se transcribe para dar lugar a RNAs no codificantes o ncRNAs, hebras monocatenarias 
que no codifican proteínas. Normalmente se clasifican en función de su longitud en ncRNA 
pequeños (sncRNAs, entre 18 y 200 nucleótidos de longitud) y ncRNA largos (lncRNA, más 
de 200 nucleótidos) (Mondal et al., 2022; Wu et al., 2023). 
Este tipo de RNAs interaccionan con diversos tipos de moléculas: con el DNA (como por 
ejemplo en la inactivación del cromosoma X mediante el lncRNA XIST), con RNA (puede 
regular su traducción a proteínas o su estabilidad) e incluso con proteínas (por ejemplo, el 
complejo que forman con la telomerasa en los procesos de mantenimiento de los telómeros). 
Las funciones del RNA no codificante abarcan procesos tan amplios como la transcripción y 
traducción, desarrollo y gametogénesis de los individuos y la respuesta a estrés entre otros. 
También intervienen en la regulación de diferentes patologías como el cáncer (Miranda Furtado 
et al., 2019; Costa et al., 2023). 
 
3.1. sncRNAs (miRNAs, siRNAs, circRNAs y piRNAs) 
Los RNAs no codificantes pequeños se subdividen a su vez en varios tipos, aunque esta 
clasificación varía en función del autor. Las principales clases de sncRNAs son microRNA 
(miRNAs), piwi-interacting RNA (piRNAs), RNA pequeño de interferencia (siRNAs) y RNA 
circular (circRNAs) (Herráez et al., 2022; Mondal et al., 2022; Wu et al., 2023). 
10 
 
 
Los sncRNAs se encuentran asociados a proteínas de la familia Argonauta, las cuales le 
permiten reconocer los sitios diana de unión del RNA y estabilizar este apareamiento. Existen 
dos subfamilias distintas, las proteínas Argonauta propiamente dichas que se asocian a los 
miRNAs y siRNAs y las proteínas PIWI (abreviatura de P-element induced wimpy testis) que 
forman complejos con los piRNAs (La Rocca y Cavalieri, 2022). 
 
Los micro RNAs o miRNAs maduros tienen unos 22-23 nucleótidos de longitud y son de doble 
cadena. Se forman a partir de un transcrito primario de RNA que contiene estructuras con forma 
de horquilla. A continuación, es procesado por una endonucleasa dando lugar al precursor de 
RNA que abandona el núcleo. En el citoplasma, el complejo proteico DICER corta el precursor 
y da lugar al miRNA maduro (Carlberg y Molnár, 2016). Los miRNAs regulan la expresión 
génica de diferentes formas, ya sea bloqueando la transcripción de los RNA mensajeros 
(mRNAs) o provocando su degradación posteriormente (de Sousa et al., 2019). Poseen cierta 
complementariedad de bases con algunos mRNAs, de forma que se unen a su región 3’ UTR 
junto al complejo de RNA de silenciamiento inducido RISC e inducen su degradación. Al 
degradar los mRNAs, provocan un silenciamiento de los genes (Wu et al., 2023). Los miRNAs 
forman parte de numerosos procesos epigenéticos como la diferenciación celular, el desarrollo 
o la transmisión de las marcas epigenéticas de una generación a la siguiente (Zhang et al., 2020; 
Herráez et al., 2022). 
 
El RNA pequeño de interferencia o siRNA es muy similar al miRNA. Ambos tienen una 
longitud parecida y regulan la expresión génica mediante el bloqueo de la traducción o 
degradando el mRNA. Su mecanismo de acción es similar al de los miRNAs ya que también 
son procesados por el complejo proteico DICER y posteriormente se unen a RISC para inducir 
la degradación de los mRNAs diana (Ozata et al., 2019). La principal diferencia entre ambos 
es que el siRNA es específico para una única diana, mientras que el miRNA puede unirse a 
diferentes moléculas y regular de manera simultánea varios procesos (Costa et al., 2023). 
 
El RNA circular o circRNA se encuentra formado por bucles cerrados covalentemente que se 
generan mediante un proceso de splicing a partir de intrones, exones o una combinación de 
ambos. Su expresión es específica de cada tejido y célula y participa en la regulación de 
numerosos mecanismos epigenéticoscomo la metilación del DNA o la modificación de las 
histonas (Wu et al., 2023). 
11 
 
 
Por último, el piwi-interacting RNA o piRNA suele tener una longitud alrededor de 24 y 32 
nucleótidos y se caracteriza por presentar un extremo 3’ con el grupo 2´-O-metilado. Los 
piRNAs se expresan principalmente en las células germinales y troncales, donde regulan 
numerosos procesos fisiológicos (Zhang et al., 2023). Su principal función biológica es el 
silenciamiento de transposones, aunque recientemente se han descubierto que se encuentran 
implicados en ciertos procesos de defensa viral y espermatogénesis (Ozata et al., 2019). Si nos 
centramos en papel clásico de los piRNAs, estos RNAs no codificantes se transcriben a partir 
de unos loci llamados clusters de piRNA que contienen elementos transponibles, de forma que 
el RNA se encarga de silenciarlos (Fig. 4) (Zhang et al., 2023). Este proceso de silenciamiento 
puede producirse en la etapa transcripcional o post-transcripcional de las secuencias 
transponibles. En ambos casos, los piRNAs se asocian a una proteína denominada PIWI, 
formando un complejo que reconoce las secuencias estables de los transcritos producidos a 
partir de transposones. Si esto ocurre en el núcleo, los complejos PIWI-piRNA se unen a los 
genes diana y reclutan diferentes reguladores epigenéticos, de tal forma que inhiben su 
expresión mediante la metilación del DNA y la trimetilación de la histona H3 (H3K9me3). Sin 
embargo, en el citoplasma su modo de acción es diferente, ya que las proteínas PIWI actúan de 
forma similar a una endonucleasa que degrada los mRNAs procedentes de transposones, 
previamente reconocidos por el piRNAs que tienen asociado (Ozata et al., 2019). 
 
 
 
 
 
Figura 4. Esquema de las dos posibles vías de silenciamiento génico mediadas 
por los complejos piRNA-PIWI. El primero es el proceso transcripcional y el 
segundo el post-transcripcional (Ozata et al., 2019). 
12 
 
3.2. lncRNAs 
Los RNA no codificantes largos son aquellos que sobrepasan los 200 nucleótidos de longitud. 
En humanos, es el tipo de ncRNA prevalente. Al igual que el mRNA, pueden sufrir 
modificaciones postranscripcionales tales como splicing, adición de 5’- cap o poliadenilación. 
Los genes que codifican para los lncRNAs se encuentran en regiones intergénicas o agrupados 
con genes codificantes. Al igual que estos últimos, las histonas asociadas a las regiones de los 
promotores sufren numerosas modificaciones como la metilación o la acetilación (Costa et al., 
2023). 
Su función principal es modular la expresión génica de las células, sobre todo durante el 
desarrollo ya que participan en el crecimiento y diferenciación celular. Modifican la estructura 
de la cromatina al interactuar con la maquinaria de metilación del DNA y los complejos de 
modificación de histonas, permitiendo activar o silenciar diversos genes. También regulan 
procesos como la homeostasis, estabilidad génica y la inactivación del cromosoma X. Su papel 
en el desarrollo tumoral también es crucial ya que cualquier cambio en la expresión de los 
lncRNAs puede promover la progresión del tumor. Además, algunas oncoproteínas y 
supresores de tumores regulan la transcripción de ciertos lncRNAs (Mondal et al., 2022; Costa 
et al., 2023). 
En función de la localización genómica, podemos encontrar diversas clasificaciones: sentido o 
antisentido, intergénico o intrónico, transcritos divergentes o bidireccionales (Mondal et al., 
2022). 
 
Heredabilidad de las marcas epigenéticas, imprinting genómico y 
remodelación de las marcas epigenéticas durante el desarrollo. 
Heredabilidad de las marcas epigenéticas a través de las divisiones mitóticas 
Los patrones epigenéticos presentes en las células son capaces de transmitirse por mitosis a las 
células hijas. Existen diversos mecanismos que aseguran que las marcas epigenéticas se 
mantengan durante el proceso de división celular. Por ejemplo, cuando se produce la 
duplicación del DNA, las metiltransferasas de mantenimiento como DNMT1 son capaces de 
copiar el patrón de metilación original en las cadenas recién sintetizadas, como se ha explicado 
anteriormente (Lempradl, 2020). 
13 
 
El ejemplo más claro de conservación de las marcas epigenéticas tras sucesivas divisiones es la 
inactivación del cromosoma X. Para compensar el desequilibrio en la dosis génica, es necesario 
desactivar uno de los dos cromosomas X presentes en las hembras (Patrat et al., 2020). Durante 
las primeras fases del desarrollo embrionario las células del embrión silencian de manera 
aleatoria uno de los dos cromosomas X. Esta decisión se mantiene en las células que se originan 
a partir de ellas gracias a la heredabilidad de los patrones epigenéticos que regulan el proceso 
(Boškovi´c y Rando, 2018). La inactivación cromosómica se genera por la interacción de un 
lncRNA denominado XIST (X-inactive specific transcript o transcrito específico del 
cromosoma X inactivo), codificado por el cromosoma X, con la cromatina de este cromosoma. 
Numerosas moléculas de XIST se unen al cromosoma X que va a ser inactivado, permitiendo 
reclutar complejos que remodelan la estructura de la cromatina. Las enzimas presentes en los 
complejos, como DNMT3a, DNMT3b y HMT, catalizan modificaciones en las histonas y la 
metilación del DNA. Todas estas remodelaciones epigenéticas provocan la conversión a 
heterocromatina, de tal forma que solo se expresan los genes presentes en el cromosoma 
equivalente sin silenciar. Dichas marcas de inactivación se transmiten de igual forma a las 
células hijas (Patrat et al., 2020). 
 
Remodelación de las marcas epigenéticas durante el desarrollo embrionario y 
heredabilidad entre generaciones 
A lo largo del crecimiento y diferenciación celular se producen numerosas rondas de 
remodelación de las marcas epigenéticas. 
En los mamíferos, la primera ronda ocurre antes de la diferenciación de las células primordiales 
germinales (PGCs) en gametos. Se borran la gran mayoría de las marcas epigenéticas para llegar 
al llamado estado epigenético fundamental y permitir que las nuevas células adquieran su 
propio patrón epigenético (Herráez et al., 2022). Durante la posterior diferenciación de las 
células germinales se establecen unas nuevas marcas epigenéticas, algunas de ellas específicas 
del sexo. Por ejemplo, la metilación varía enormemente entre los gametos femenino y 
masculino. Los espermatozoides al final del proceso de gametogénesis tienen metilado casi el 
90% de los sitios CpG. En cambio, en los ovocitos los niveles de metilación son mucho menores 
(Champroux et al., 2018). Las histonas también son modificadas drásticamente durante la 
gametogénesis. En el caso de los espermatozoides, casi todas las ellas son sustituidas por 
protaminas, proteínas que permiten un mayor empaquetamiento de la cromatina. Sin embargo, 
14 
 
las histonas que encontramos en los ovocitos son muy similares a las de las células somáticas y 
hay una menor condensación de la cromatina. Todas estas marcas epigenéticas se ven influidas 
por los estímulos ambientales que reciben los individuos parentales donde se produce la 
maduración de estas células (Lempradl, 2020). 
Una vez se ha producido la fecundación entre los dos gametos, es necesario una segunda ronda 
de reprogramación epigenética. Primero se descompacta el material genético del 
espermatozoide para permitir la fusión entre ambos pronúcleos, sustituyendo las protaminas 
por histonas (Boškovi´c y Rando, 2018). A continuación, se produce una desmetilación de 
ambos genomas, llegando a un máximo en el estadio de blastocisto. La desmetilación del DNA 
puede producirse de forma activa o pasiva. La desmetilación activa es catalizada por las 
enzimas TET (principalmente TET3) mediante el procedimiento previamente explicado, y es 
el proceso que ocurre mayoritariamente en los espermatozoides aunque también se da en el 
genoma materno. Encambio, la desmetilación en caso del genoma materno es principalmente 
pasivo (Champroux et al., 2018). El proceso pasivo es dependiente de la replicación del DNA, 
de modo que en cada ciclo de replicación la nueva copia del DNA se encuentra desmetilada y 
finalmente las hebras hemimetiladas se van diluyendo (Guo et al., 2014). 
Una vez se ha producido la implantación, gracias a la actividad de las DNMTs, se regeneran 
los patrones de metilación de forma diferente en el epiblasto y el ectodermo extraembrionario 
(Boškovi´c y Rando, 2018). 
Aunque se realice un borrado epigenético tras la fecundación, existen ciertas marcas que son 
capaces de sortearlo. De esta forma, algunas características determinadas por los patrones 
epigenéticos son heredadas de padres a hijos. Hay marcas, como el imprinting que 
mencionaremos a continuación, que solo se transmiten a la siguiente generación. Sin embargo, 
existen también algunas que se mantienen a lo largo de las generaciones, aunque esto es raro 
en mamíferos (Boškovi´c y Rando, 2018). Aún no se conocen exactamente todos los 
mecanismos mediante los que se heredan los cambios epigenéticos, aunque es casi seguro que 
se debe a la interacción entre los diferentes mecanismos (Lempradl, 2020). 
 
Imprinting genómico 
Un caso particular de herencia transgeneracional de las marcas epigenéticas es el imprinting 
genómico. Los genes con impronta o imprinting son aquellos cuya expresión depende de si 
15 
 
provienen de la herencia materna o paterna. Estos genes tienen una expresión monoalélica 
dependiendo del origen parental, es decir, la descendencia solo va a expresar uno de los dos 
alelos homólogos que han heredado. El proceso está regulado por una serie de marcas 
epigenéticas parentales que determinan cuál de los dos alelos será inactivado, siendo la más 
conocida la metilación del DNA (Lempradl, 2020). 
Los genes que sufren imprinting no son muy numerosos, normalmente se encuentran agrupados 
en una misma zona del genoma y son regulados por las regiones de control del imprinting o 
ICRs. Las ICRs poseen un diferente patrón de metilación en función de si provienen del padre 
o de la madre, y producen el silenciamiento del alelo metilado en la siguiente generación 
(Caldwell y Bartolomei, 2022). El proceso de la metilación de las ICRs varía en función del 
momento del desarrollo que observemos. Cuando ha finalizado la proliferación de las PGCs se 
produce, como hemos mencionado, un primer borrado de los patrones de metilación en dos 
fases, primero de forma pasiva en la gran mayoría del genoma y posteriormente se desmetilan 
activamente los genes que sufren imprinting y las islas CpG. A continuación, se establecen las 
marcas específicas de cada sexo según si se diferencian en espermatozoides u ovocitos. Tras 
la fecundación, como ya se explicó en el apartado anterior, se borran casi todas las marcas de 
metilación. Las ICRs resisten este borrado y mantienen el patrón establecido en los individuos 
parentales (Caldwell y Bartolomei, 2022). 
 
Alteraciones del patrón epigenético y enfermedad. Influencia del ambiente 
en los cambios epigenéticos. 
En numerosas ocasiones, los cambios en los patrones epigenéticos son el reflejo del ambiente 
al que se encuentra sometido un organismo. Ciertos factores, como la nutrición o los 
contaminantes presentes en el medio, pueden provocar variaciones en los mecanismos 
epigenéticos dando lugar a fenotipos diferentes partiendo del mismo genotipo. Este es el caso 
de los gemelos homocigóticos, los cuales comparten el genoma, pero no son idénticos debido 
principalmente a la actividad epigenética. En ocasiones, se alteran los patrones epigenéticos 
que regulan ciertos genes, provocando la aparición de diversas enfermedades tales como cáncer 
o enfermedades autoinmunes (Zhang et al., 2020). 
Un ejemplo claro de alteración provocada por contaminantes es el efecto del bisfenol A (BPA) 
en la salud cardiovascular. El BPA es uno de los contaminantes más extendidos en el ambiente, 
16 
 
ya que se encuentra en la mayoría de los envases de plástico y resinas. Esta sustancia actúa 
como disruptor endocrino, ya que posee una estructura similar a los estrógenos endógenos y se 
une a sus receptores, pero, además, al igual que otros disruptores endocrinos, puede producir 
modificaciones en los patrones epigenéticos. Los disruptores endocrinos, pueden modificar la 
actividad epigenética al alterar, por ejemplo, la expresión de los reguladores epigenéticos o sus 
cofactores (Herráez et al., 2022). 
En un estudio realizado por Lombó et al. (2019) se analizaron los efectos de la exposición a 
BPA en embriones de pez cebra. Se determinó que la exposición a bisfenol A durante el primer 
día de desarrollo aumenta significativamente la probabilidad de sufrir malformaciones 
cardiacas (elongación de las cámaras del corazón, disminución del grosor del epicardio, 
formación de edemas pericárdicos, etc.). A nivel molecular, los efectos estrogénicos se 
confirmaron al observarse un incremento en la expresión del receptor de estrógenos esr2b. De 
igual forma, se observó una sobreexpresión de la histona acetiltransferasa kat6a, que bien podía 
ser responsable del incremento en la acetilación observado en las histonas H3 y H4, aumentando 
específicamente las marcas H3K9ac y H4K12ac. Adicionalmente se observó un aumento en la 
expresión de factores de transcripción esenciales en el desarrollo cardiaco (hand2), que tiene 
consecuencias en la cardiogénesis. La reversión de todos los efectos observados se logró 
tratando los embriones previamente expuestos a BPA con galato de epigalocatequina (EGCG), 
compuesto con propiedades antiestrogénicas que además inhibe la actividad de las histonas 
acetil transferasas (Choi et al., 2009). Tras la administración de EGCG, los niveles de 
acetilación de histonas se reestablecieron, la expresión de hand2 recuperó los niveles normales 
y el sistema cardiovascular de los embriones de pez cebra se desarrolló adecuadamente (Lombó 
et al., 2019). 
 
La actividad epigenética como diana terapéutica 
1. Medicamentos epigenéticos o “epidrugs” 
El conocimiento de los principales mecanismos epigenéticos, así como el papel que juegan en 
el desarrollo de diversas enfermedades, ha hecho que en los últimos años se establezca la 
actividad epigenética como una potencial diana terapéutica (Montalvo-Casimiro et al., 2020). 
Los medicamentos epigenéticos o epidrugs son agentes químicos que se utilizan en el 
tratamiento de patologías causadas por modificaciones en los patrones epigenéticos (Zhang 
17 
 
et al., 2020). Su funcionamiento se basa fundamentalmente en inhibir la actividad de aquellas 
enzimas que realizan modificaciones epigenéticas alteradas debido a la enfermedad y de esta 
forma restablecer el epigenoma normal del individuo (Miranda Furtado et al., 2019; Montalvo-
Casimiro et al., 2020). El hecho de que las marcas epigenéticas sean reversibles hace estos 
fármacos muy prometedores, ya sea como complemento de las terapias actuales o como nuevos 
tratamientos. La gran mayoría de los medicamentos ya aprobados para su uso se centran en el 
tratamiento del cáncer (Walton, 2016). 
Los fármacos epigenéticos se clasifican habitualmente en función de la diana sobre la que hacen 
efecto, es decir, el tipo de enzima sobre la que actúan. Existen inhibidores de múltiples enzimas 
reguladoras como DNMTs, HDACs, HATs, HMTs, etc. Sin embargo, en cuanto a su aplicación 
clínica, las principales dianas de los inhibidores son las DNMTs y las HDACs (Miranda Furtado 
et al., 2019). 
1.1. Inhibidores de DNA metiltransferasas (DNMTi) 
Los inhibidores de las DNMT se utilizan para tratar aquellas enfermedades causadas por la 
hipermetilación del DNA, ya que bloquean el mecanismo de metilación genética (Fardi et al., 
2018). Las enzimas DNA metiltransferasas pueden ser inhibidas de diferentes formas: atacando 
la zona catalítica,los sitios alostéricos o impidiendo su unión al DNA (Lopez et al., 2022). 
En función del mecanismo de acción que sigan estos fármacos se dividen en inhibidores 
nucleosídicos y no nucleosídicos (Lopez et al., 2022). 
a. Nucleosídicos: 
Los primeros medicamentos epigenéticos aprobados por la FDA fueron la azacitidina (5-
azacitidina o Vidaza) y la decitabina (5-aza-2’-deoxicitidina o Dacogen Estas dos sustancias 
son aza-nucleótidos, análogos de los nucleótidos que se incorporan en el DNA de la célula, en 
este caso sustituyendo a la citosina. Cuando las DNMTs se unen a los aza-nucleótidos para 
metilarlos, se crea un enlace covalente. Al no poder liberarse, esta enzima es degradada por el 
proteasoma provocando una inhibición de la metilación (Lopez et al., 2022). Este tipo de 
fármacos epigenéticos se usan principalmente en el tratamiento de la leucemia mieloide agua 
(AML), el síndrome mielodisplásico y leucemia crónica mielomonocítica. El uso de estos 
medicamentos no está limitado a los tumores hematológicos y se aplica también en el 
tratamiento de otro tipo de cánceres. Sin embargo, no se deben usar en altas concentraciones 
por sus efectos citotóxicos al interferir con el proceso de síntesis del DNA (Fardi et al., 2018). 
18 
 
Los fármacos de primera generación presentaban una serie de problemas, como efectos 
farmacocinéticos no deseados o una baja especificidad. Por lo que ha sido necesario crear 
medicamentos de segunda generación que intentasen solucionar estos problemas, como pueden 
ser la zebularina y la guadecitabina (Montalvo-Casimiro et al., 2020). 
La zebularina es un análogo de la citidina, tiene gran estabilidad y una toxicidad baja. Su 
mecanismo de acción es similar a los anteriores, se incorpora en el DNA y atrapa las DNMTs 
al no poder liberarse de estos nucleótidos. La presencia de esta enzima bloquea la replicación 
del DNA y forma roturas de la doble hebra (Hu et al., 2021). La baja toxicidad de la zebularina 
puede deberse a la alta expresión de uridina citidina quinasa en las células cancerosas, lo que 
provoca un aumento de la sustitución de los aza-nucleótidos entre los nucleótidos estándar 
(Fardi et al., 2018). 
La guadecitabina es un inhibidor de las DNA metiltransferasas de segunda generación cuyo 
compuesto activo principal es la decitabina. Este medicamento soluciona uno de los problemas 
de la primera versión, que es la desaminación mediada por las citidinas desaminasas. La 
guadecitabina, al no ser sustrato de estas enzimas, presenta una vida media mucho más larga 
(Montalvo-Casimiro et al., 2020). Además, la incorporación de este nucleótido a las células en 
división es mayor que la de sus predecesores. Presenta resultados prometedores en los 
tratamientos contra el síndrome mielodisplásico y la leucemia mieloide aguda. Debido a todos 
estos factores, se cree que es una opción más adecuada que sus equivalentes de primera 
generación (Hu et al., 2021). 
A pesar de los resultados prometedores, solo se encuentran aprobados por la FDA la azacitidina 
y la decitabina, encontrándose el resto en diferentes fases de los estudios clínicos (Zhang et al., 
2020). 
b. No nucleosídicos: 
Esta clase de inhibidores incluye análogos del cofactor SAM y moléculas pequeñas que 
interactúan con el sitio activo de la metiltransferasa inhibiéndola (Montalvo-Casimiro et al., 
2020). Los inhibidores no nucleosídicos no son tan específicos para las DNMTs como los 
anteriores, por lo que se necesitan mejoras antes de poder considerarlos como una alternativa. 
Sin embargo, tienen ciertas ventajas ya que no se incorporan al DNA y, por tanto, se reducen 
sus efectos secundarios (Lopez et al., 2022). 
19 
 
Existen tanto inhibidores sintetizados químicamente en el laboratorio como compuestos 
naturales que ejercen esta función. La principal sustancia natural con esta actividad es el galato 
de epigalocatequina (EGCG), un polifenol obtenido del té verde con funciones 
antiinflamatorias, antioxidantes y antiestrogénicas. Recientemente, se ha propuesto su función 
como DNMTi ya que interacciona con el sitio catalítico de las metiltransferasas (Montalvo-
Casimiro et al., 2020). 
En cuanto a los compuestos sintéticos, la hidralazina es un medicamento aprobado por la FDA 
como vasodilatador, pero, posteriormente, se descubrió su función como inhibidor débil de las 
DNMTs. Esta molécula se une al centro activo en la cavidad de unión a la citidina mediante 
puentes de hidrógeno impidiendo su actividad normal (Lopez et al., 2022). 
Dentro de esta categoría también destaca el RG108 o N-ftalil-L-triptófano, el cual impide la 
unión de la DNMT1 con su cofactor SAM reduciendo los niveles de metilación generales (Hu 
et al., 2021). Con un mecanismo de acción similar, el disulfiram interfiere con la actividad de 
DNMT1 mediante la interacción con el centro catalítico (Montalvo-Casimiro et al., 2020). 
 
1.2. Inhibidores de histonas deacetilasas (HDACi) 
La gran mayoría de los compuestos epigenéticos aprobados por la FDA son inhibidores de 
HDACs. La mayor parte de las HDACs utilizan el Zn2+ como cofactor para llevar a cabo la 
reacción catalítica, por lo que muchos HDACi basan su mecanismo de acción en capturar los 
átomos de zinc del centro catalítico e inhibir el funcionamiento de las enzimas histonas 
deacetilasas (Montalvo-Casimiro et al., 2020). 
Los inhibidores de histona deacetilasas normalmente se clasifican en función de su naturaleza 
química, siendo los siguientes los que mayor éxito clínico han conseguido. Solo se encuentran 
aprobados los 5 fármacos mencionados a continuación (Bondarev et al., 2021). 
a. Ácidos hidroxámicos: es el grupo más numeroso y el que mejores resultados presenta. Como 
se mencionó antes, se unen a los átomos de Zn2+ (Bondarev et al., 2021). 
El fármaco más conocido es vorinostat, se comercia bajo el nombre comercial Zolinza para el 
tratamiento de linfomas de células T cutáneos (CTCL) resistentes a otras terapias (Bondarev 
et al., 2021). Inicialmente se creía que inhibía todas las HDACs, aunque se ha demostrado que 
solo inhibe la 1, 2, 3 y 6 (McClure et al., 2018). El belinostat o Beleodaq es un ácido 
hidroxámico capaz de inhibir todas las clases de HDACs. Fue aprobado en 2014 por la FDA 
20 
 
para el tratamiento de linfomas de células T periféricos (PTCL) (Bondarev et al., 2021). Por 
último, la aprobación de panobinostat o Farydak supuso el primer HDACi para el tratamiento 
de un cáncer que no era un linfoma, el mieloma múltiple. Este compuesto inhibe todas las clases 
de HDACs pero sin producir efectos citotóxicos en los pacientes (McClure et al., 2018). 
b. Benzamidas: fueron los primeros HDACi en dirigirse de forma selectiva a las HDACs de 
clase I (McClure et al., 2018). El tucidinostat fue aprobado en 2014 en China para el 
tratamiento de PTCL y en 2019 para el cáncer de mama en pacientes postmenopáusicas 
(Bondarev et al., 2021). 
c. Péptidos cíclicos: estos fármacos se unen al zinc a través del grupo tiol que poseen y ejercen 
actividad inhibitoria en el rango nanomolar (Bondarev et al., 2021). La romidepsina es un 
péptido cíclico natural obtenido de una bacteria y posee actividad HDACi. Se utiliza en el 
tratamiento de CTCL y PTCL. Aún no se conoce en profundidad el mecanismo de acción de 
este compuesto (McClure et al., 2018). 
 
2. Tratamientos epigenéticos contra el cáncer 
2.1. Modificaciones epigenéticas en el cáncer 
 El epigenoma de las células cancerosas se caracteriza por cambios globales en la metilación 
del DNA, los patrones de las modificaciones postraduccionales de las histonas, los niveles de 
los RNAs no codificantes y en la expresión de las enzimas que regulan estos procesos (Fig. 5) 
(Montalvo-Casimiro et al., 2020). 
Figura 5. Principales modificaciones que se producen en el patrón epigenético de las células normales que 
finalmente desembocan en cancerosas. Modificado de Costa et al., 2023. 
21 
 
a. Metilaciones:las células cancerosas se caracterizan por una hipometilación general a lo largo 
del genoma, aunque se produce un aumento de la metilación en algunos puntos como las islas 
CpG localizadas en los promotores de ciertos genes (Sharma et al., 2010). 
La reducción de los niveles de metilación en el genoma o hipometilación causa la expresión de 
ciertos genes que habitualmente se encuentran reprimidos (Fardi et al., 2018). Si se produce en 
las secuencias repetidas y los transposones tiene como consecuencia la inestabilidad genómica, 
ya que estos elementos pueden translocarse a otras regiones cromosómicas afectando a los 
genes que se encuentren en el destino. Además, la hipometilación puede activar 
protooncogenes, genes normalmente implicados en el crecimiento y división celular, pero que 
cuando se ven desregulados se convierten en oncogenes y dan paso a la progresión tumoral 
(Sharma et al., 2010). También se ha demostrado que la falta de metilación puede suponer la 
pérdida del imprinting genómico y la expresión de los alelos procedentes de ambos progenitores 
en los genes regulados mediante este proceso, lo cual está relacionado con numerosas 
enfermedades oncológicas (Costa et al., 2023). 
Por otra parte, la hipermetilación contribuye a la progresión tumoral silenciando los genes 
supresores de tumores. Estos genes tienen diversas funciones como la reparación del material 
genético, regulación del ciclo celular o de la apoptosis. Por ejemplo, se ha descubierto una 
hipermetilación de la isla CpG situada en el promotor de Rb (retinoblastoma), gen supresor de 
tumores implicado muchas veces en la progresión tumoral (Sharma et al., 2010). 
b. Modificaciones de las histonas: Las principales marcas observadas en las células cancerosas 
son la pérdida de la acetilación en la histona 4 en la lisina 16 (H4K16) y de la trimetilación en 
la lisina 20 de la histona 4 (H4K20me3) (Sharma et al., 2010). 
La falta de acetilación en las colas de las histonas provoca la represión de los genes, ya que esta 
marca, como se ha mencionado, habitualmente está asociada a una transcripción activa. La 
causa habitual es la sobreexpresión de HDACs (Sharma et al., 2010). En cambio, si se produce 
una hiperacetilación de las colas de las histonas puede provocar la activación de la expresión 
génica de ciertos proto-oncogenes (Audia y Campbell, 2016). 
Por otra parte, las metilaciones de las histonas están asociadas con el silenciamiento génico de 
los genes supresores de tumores (Sharma et al., 2010). Las alteraciones en la función de las 
enzimas histonas metiltransferasas pueden provocar cambios en el número y lugar en el que se 
adicionan los grupos metilo, de tal forma que la célula es más propensa a convertirse en una 
cancerosa (Fardi et al., 2018). 
22 
 
c. RNAs no codificantes: dentro de los ncRNAs, aquellos que juegan un papel más importante 
en el desarrollo tumoral son los miRNAs. Los miRNAs controlan la expresión de genes 
involucrados en la regulación de la transcripción, proliferación celular y apoptosis (Sharma 
et al., 2010). La desregulación de estos RNAs o de RNAs codificantes en el cáncer puede 
deberse a cambios epigenéticos, a alteraciones durante el proceso de biogénesis o a diferentes 
mutaciones en los genes que los codifican. Dependiendo de su función, los miRNAs pueden 
actuar como supresores de tumores o como oncogenes (Menon et al., 2022). 
Los que actúan como supresores de tumores regulan la expresión de genes promotores del 
crecimiento y, por tanto, se ven reducidos sus niveles de expresión durante el cáncer. De esta 
forma, los genes promotores se expresan en mayor medida provocando el avance de la 
progresión tumoral. Por ejemplo, mir-101, que regula la proteína EZH2, se encuentra en menor 
concentración en ciertos cánceres (Sharma et al., 2010). 
En contraste, los miRNAs oncogénicos se encuentran sobreexpresados en las células cancerosas 
(Sharma et al., 2010). Las funciones principales de estos miRNAs son la inhibición de los genes 
supresores de tumores diana por una parte, y, por la otra, la estimulación de diferentes procesos 
como la proliferación celular, angiogénesis y metástasis (Menon et al., 2022). 
2.2. Cáncer hematológico, causas epigenéticas y tratamientos 
Los tratamientos epigenéticos se aplican a un rango muy amplio de enfermedades oncológicas, 
y muchas más se encuentran en estudio. Sin embargo, hay una categoría que destaca frente a 
las demás, ya que la gran mayoría de las terapias aprobadas se centran en ella. Este es el cáncer 
hematológico o de las células sanguíneas. Como ya se ha mencionado en el apartado de 
medicamentos epigenéticos, la aplicación de estos tratamientos se encuentra avanzada 
especialmente en el caso de la leucemia mieloide aguda, linfoma y mieloma. 
La hematopoyesis es el proceso de diferenciación que sufren las células troncales 
hematopoyéticas (HSC) en la médula ósea para dar lugar a todos los tipos de células sanguíneas. 
Estas células madre deben mantener el equilibrio entre la autorrenovación y la diferenciación 
para asegurar la homeostasis (Bryder et al., 2006). Ambos sucesos se encuentran 
minuciosamente regulados, no solo por las condiciones celulares sino también por el ambiente 
exterior. En el proceso de regulación tienen un papel esencial las diferentes marcas 
epigenéticas, las cuales determinan la expresión o no de ciertos genes y, por tanto, el fenotipo 
de la célula. Sin embargo, muchas veces surgen problemas y alteraciones epigenéticas que 
pueden desembocar en los cánceres hematológicos (Gallipoli y Huntly, 2018). 
23 
 
 
a. Cáncer mieloide: este tipo de enfermedad oncológica se desarrolla cuando se producen 
mutaciones en los genes involucrados en el proceso de hematopoyesis de las células mieloides. 
El linaje mieloide comprende los eritrocitos, monocitos, granulocitos y plaquetas (Hu y 
Shilatifard, 2016). Existen numerosos tipos de desórdenes mieloides, como los neoplasmas 
mieloproliferativos, los síndromes mielodisplásicos o la leucemia mieloide aguda (Gallipoli y 
Huntly, 2018). 
La leucemia mieloide aguda (AML) es uno de los cánceres mieloides en los que más se han 
estudiado los mecanismos epigenéticos subyacentes y en la que, como ha sido mencionado 
anteriormente, ya se dispone de varios tratamientos epigenéticos. La AML se caracteriza por 
un bloqueo de la diferenciación de las células pluripotentes y un incremento de su proliferación. 
Es una enfermedad muy agresiva y normalmente fatal (Gallipoli y Huntly, 2018). 
Se han demostrado numerosas marcas epigenéticas relacionadas con el desarrollo de la 
enfermedad. Al igual que la mayoría de los cánceres, presenta alteraciones en los patrones de 
metilación. La mutación de la enzima DNMT3a ocurre en casi el 55,3 % de los pacientes con 
AML y provoca una disminución en los niveles de metilación del DNA (Zhao et al., 2023). 
Alrededor del 30% de las personas que padecen esta enfermedad poseen mutaciones en la 
enzima TET2, de tal forma que se reduce el proceso de desmetilación y conversión en 5-hmc. 
Muchas veces se asocia a un diagnóstico con malas perspectivas de futuro (Zhang et al., 2020). 
En cuanto a las modificaciones en las histonas, diversos tipos de enzimas se encuentran 
alteradas en esta enfermedad. Las alteraciones de la función de las histonas metiltransferasas 
(HMT) pueden provocar cambios en el lugar o número de las metilaciones. Una alteración 
característica es la sobreexpresión de EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2), la subunidad 
catalítica del complejo represivo Polycomb 2 (PRC2). Su función principal en estado fisiológico 
es la trimetilación de la histona H3 (H3K27), lo que provoca la inhibición transcripcional. Esta 
modificación es reconocida a su vez por el complejo represivo Polycomb 1 (PRC1), que 
condensa el DNA e inhibe la transcripción. Una excesiva actividad de EZH2 puede provocar el 
silenciamiento indebido de genes supresoresde tumores, lo cual desencadena los primeros 
pasos de la progresión tumoral (Fardi et al., 2018). Otra mutación muy común en la AML es la 
alteración de las KMTs que actúan sobre H3K4. Las reorganizaciones del gen KMT2A se 
producen frecuentemente, y provocan una pérdida del extremo carboxilo en el dominio 
metiltransferasa de la enzima (Goyama y Kitamura, 2017). 
24 
 
Por último, también se ha detectado actividad aberrante de algunos tipos de miRNAs. El 
miRNA con efecto supresor de tumores Let-7 regula la expresión de numerosos oncogenes y 
por tanto se ve disminuida su expresión. En cambio, la expresión de los miRNAs oncogénicos 
como miR-126 inhibe la apoptosis celular y, por tanto, aumenta el tiempo de vida de las células 
cancerosas (Zhang et al., 2020). 
Los tratamientos epigenéticos que se aplican en estos casos son mayoritariamente los 
inhibidores de las DNMTs, siendo los principales medicamentos aprobados por la FDA la 
azacitidina y decitabina. Sin embargo, aún no se conoce en profundidad el mecanismo de 
acción, ya que en este caso las células presentan tanto hiper como hipometilación. Conociendo 
las diferentes modificaciones epigenéticas que presentan este tipo de tumores, podremos 
obtener biomarcadores para detectar posibles enfermedades y los tratamientos para curarlas de 
forma cada vez más precisa (Goyama y Kitamura, 2017). 
b. Cáncer linfoide: Por otra parte, los tumores linfoides son aquellos que derivan de las células 
del linaje linfoide. Los linfocitos tanto B como T, así como las células NK (Natural Killer) 
pertenecen a esta categoría (Hu y Shilatifard, 2016). La gran mayoría de estos tumores deriva 
de diferentes etapas del desarrollo de los linfocitos B, aunque también es posible que se origine 
a partir de las otras dos clases celulares. Dentro de esta categoría se incluyen numerosas 
enfermedades como la leucemia linfoblástica aguda, la leucemia linfocítica crónica, los 
linfomas malignos y el mieloma múltiple (Gallipoli y Huntly, 2018). 
El mieloma múltiple (MM) representa aproximadamente el 10% de los cánceres 
hematológicos. Se caracteriza por una rápida proliferación de las células B tumorales, las cuales 
producen inmunoglobulinas clonales pero que carecen de función (Chattopadhyaya y Ghosal, 
2022). 
Tras el análisis del genoma de los pacientes que padecen mieloma múltiple, se ha detectado una 
falta de metilación en los elementos repetitivos y un aumento de esta modificación en los genes 
supresores de tumores, de tal forma que se promueve su silenciamiento (Chattopadhyaya y 
Ghosal, 2022). Además, se ha observado una hipermetilación específica de las regiones 
enhancer o amplificadoras (Bühler et al., 2021). 
Si analizamos las modificaciones en las histonas, la desregulación de EZH2 provoca los mismos 
efectos que en la progresión de la AML (Chattopadhyaya y Ghosal, 2022). 
25 
 
Dentro de los medicamentos epigenéticos aprobados por la FDA para el tratamiento del 
mieloma múltiple está el panobinostat, inhibidor de las HDACs que permite recuperar el estado 
acetilado de las histonas (McClure et al., 2018). 
 
3. Terapias epigenéticas para combatir otras enfermedades o trastornos 
A pesar de que la gran mayoría de las terapias epigenéticas se encuentran centradas en el 
tratamiento del cáncer, se realizan cada vez más estudios clínicos probando sus efectos en otro 
tipo de trastornos. Uno de ellos es la hipertrofia ventricular izquierda. 
La hipertrofia ventricular izquierda (LVH) consiste en un engrosamiento de las paredes del 
ventrículo izquierdo del corazón. Esto provoca que pierda elasticidad, lo que impide la 
relajación de este ventrículo durante la diástole, provocando una disfunción. Se caracteriza por 
una elevada fibrosis y crecimiento de los cardiomiocitos (Jones et al., 2022). 
Una de las causas de la LVH es el estrés producido por la hipertensión de larga duración, lo que 
provoca una respuesta celular patogénica (Jones et al., 2022). Aunque la hipertrofia se produce 
para intentar compensar la situación patológica, una hipertensión prolongada deteriora la 
función cardiaca y puede llevar al fallo del corazón (Cai et al., 2020). 
Durante el desarrollo de la LVH los cardiomiocitos sufren una reprogramación hacia un 
fenotipo fetal, cambiado sus patrones de expresión génica. Esta reprogramación está ligada a 
cambios en su perfil epigenético (Cai et al., 2020; Jones et al., 2022). Las alteraciones 
epigenéticas más frecuentemente observadas son las siguientes: 
3.1. Metilación 
Los cardiomiocitos en los pacientes con hipertrofia ventricular izquierda presentan un 
incremento de los niveles de metilación del DNA. Este aumento en la metilación se produce en 
genes relacionados con la función y estructura del ventrículo izquierdo. Por ejemplo, se 
encuentran diferencialmente metilados genes relacionados con el índice de masa del ventrículo 
izquierdo, la dimensión diastólica interna o el grosor de las paredes (Jones et al., 2022). Sin 
embargo, la correlación aún no es clara y son necesarios más estudios que determinen la 
relación entre el aumento de la metilación y la enfermedad (Watanabe et al., 2020). 
 
26 
 
3.2. Modificaciones en las histonas 
Múltiples HATs han sido relacionadas con el desarrollo de la LVH y, entre ellas, cabe destacar 
p300, que es considerada una acetiltransferasa prohipertrófica. Así, se ha observado en ratones 
que los individuos que presentan hipertrofia ventricular izquierda tienen altos niveles de 
expresión de p300 (Funamoto et al., 2021). Esta HAT cataliza la acetilación de la H3K9 en las 
regiones promotoras de los factores de transcripción GATA4 y MEF2c, promoviendo la 
expresión patológica de genes como ANF, BNP y MHVI, relacionados con el desarrollo de 
LVH. 
3.3. RNAs no codificantes 
Se ha detectado una expresión disminuida del lncRNA H19 en los pacientes que sufren de 
hipertrofia cardiovascular. Este RNA no codificante suprime las señales pro-hipertróficas 
impidiendo el desarrollo de LVH tras un estrés cardiaco, y es por eso por lo que una baja 
expresión conduce a la hipertrofia (Viereck et al., 2020) 
3.4. Tratamientos 
Actualmente, los tratamientos disponibles para la hipertrofia ventricular izquierda van dirigidos 
a reducir las causas de la enfermedad como puede ser la hipertensión crónica o el 
estrechamiento de la válvula aórtica. Sin embargo, siguen más bien un enfoque sintomático y 
no resultan efectivos para numerosos pacientes. Por este motivo, es importante desarrollar 
nuevas terapias basadas en la corrección de las alteraciones epigenéticas que se producen en los 
cardiomiocitos durante la progresión de la enfermedad (Viereck et al., 2020). 
Uno de los posibles tratamientos para este desorden es el uso de la metformina, un fármaco 
aprobado para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 pero que ejerce también efectos 
epigenéticos. En un estudio se probó que la administración de este medicamento mejoraba la 
función diastólica del ventrículo izquierdo con hipertrofia. El mecanismo de acción aún no está 
claro, pero se cree que activa la enzima AMPK (proteína quinasa activada por AMP), que a su 
vez incrementa la actividad de HAT1 y reduce la actividad de la HAT p300, responsable, como 
hemos visto, de ciertas acetilaciones en las histonas relacionadas con la enfermedad (Gorica 
et al., 2022). 
27 
 
Conclusiones 
Todas las marcas epigenéticas, ya sean la metilación del DNA, las modificaciones 
postraduccionales de las histonas o los RNAs no codificantes, interaccionan entre sí para 
permitir o reprimir la expresión de ciertos genes y dar lugar a diferentes fenotipos sin producir 
cambios en la secuencia del DNA. 
En los últimos años se han relacionado ciertas patologías, como el cáncer o algunas afecciones 
cardiacas, con la modificación de la actividad epigenética y la aparición de patrones 
epigenéticos alterados. Los cambios en las modificaciones epigenéticas pueden ser unade las 
causas de estos desórdenes, pero también una consecuencia del propio avance de la enfermedad. 
Dado que la actividad epigenética puede ser modulable, representa una potente diana 
terapéutica y por ello ha emergido como alternativa farmacológica a otros tratamientos 
tradicionales, la utilización de las llamadas drogas o medicamentos epigenéticos. 
Hoy en día, solo una pequeña cantidad de fármacos basados en la epigenética tienen permitida 
su comercialización y uso en clínica. Sin embargo, cada vez más medicamentos están superando 
las diversas fases de los ensayos clínicos, demostrando su efectividad para tratar ciertas 
patologías mediante el restablecimiento de los patrones epigenéticos fisiológicos. Por estos 
motivos, resulta esencial seguir estudiando los mecanismos epigenéticos que subyacen a la 
enfermedad y avanzar en el conocimiento de nuevas moléculas con actividad epigenética que 
permitan diseñar terapias cada vez más específicas. 
28 
 
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