S1131358721000042

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Rev Esp Cardiol Supl. 2021;21(B):1-9
1131-3587/ © 2021 Sociedad Española de Cardiología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Puesta al día sobre el empleo de dapagliflozina en insuficiencia cardiaca con 
fracción de eyección reducida
Carlos Escobara,*, Manuel Anguitab, Vivencio Barriosc, José María Fernández Rodríguezd, 
José María García Pinillae, José González-Costellof, Álvaro González Francog y Ricardo Gómez Huelgash
aServicio de Cardiología, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
bServicio de Cardiología, Hospital Universitario Reina Sofía, Instituto Maimonides de Investigación Biomédica (IMIBIC), Universidad de Córdoba, Córdoba, España
cServicio de Cardiología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Universidad de Alcalá, Madrid, España
dServicio de Medicina Interna, Hospital Carmen y Severo Ochoa, Cangas del Narcea, Asturias, España
eUnidad de Insuficiencia Cardiaca y Cardiopatías Familiares, Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga 
(IBIMA), Málaga, España
fUnidad de Insuficiencia Cardiaca Avanzada y Trasplante Cardiaco, Servicio de Cardiología, Hospital Universitari de Bellvitge, Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), 
Universitat de Barcelona, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España
gServicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA), Oviedo, Asturias, España
hServicio de Medicina Interna, Hospital Regional Universitario de Málaga, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA), Universidad de Málaga, Málaga, España 
Palabras clave: 
Dapagliflozina
DAPA-HF
Insuficiencia cardiaca
Fracción de eyección reducida
Keywords: 
Dapagliflozin
DAPA-HF
Heart failure
Reduced left ventricular ejection fraction
*Autor para correspondencia.
Correo electrónico: Escobar_cervantes_carlos@hotmail.com (C. Escobar).
INSUFICIENCIA CARDIACA: EPIDEMIOLOGÍA E IMPORTANCIA 
DEL TRATAMIENTO ÓPTIMO PRECOZ
La insuficiencia cardiaca (IC) es un trastorno grave y frecuente en 
la práctica clínica1. Se estima que la prevalencia de IC en la población 
adulta de los países desarrollados es del 2%, cifra que supera el 10% 
entre los sujetos de edad avanzada2, por lo que, debido al envejeci-
miento de la población y el mejor tratamiento de las fases agudas de 
la enfermedad cardiovascular, es esperable que estas tasas aumenten 
en los próximos años3. Si bien varios trabajos previos llevados a cabo 
en España habían mostrado una prevalencia de IC más alta (hasta 
el 5%) que en otros países4,5, los estudios más recientes muestran que 
la prevalencia actual también se sitúa en tono al 2%6,7.
A pesar del tratamiento tradicional de la IC (inhibidores del sis-
tema renina-angiotensina, bloqueadores beta y antagonistas de la 
aldosterona), la mortalidad sigue siendo muy elevada. Así, en un 
metanálisis que incluyó datos individuales de 39.372 pacientes con IC 
de 30 cohortes diferentes, el 40,2% de los pacientes habían muerto a 
los 2,5 años de seguimiento. Entre los diferentes predictores indepen-
R E S U M E N
A pesar de los avances en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca (IC) con fracción de eyección reducida 
(IC-FEr), las tasas de mortalidad e ingresos hospitalarios continúan siendo muy elevadas. El estudio DAPA-
HF demostró que, en comparación con el tratamiento estándar, la adición de dapagliflozina 10 mg/día se 
asocia con un marcado beneficio clínico en los pacientes con IC-FEr. Se observaron reducciones significativas 
del 26% en el riesgo de muerte cardiovascular, hospitalización o visita a urgencias por IC que precisara 
tratamiento intravenoso, del 30% en la primera hospitalización por IC, del 18% en la mortalidad 
cardiovascular y del 17% en la mortalidad por cualquier causa, con una baja tasa de efectos adversos. Estos 
beneficios fueron independientes de la presencia de diabetes. Además, se demostró que, cuanto más precoz 
es el inicio del tratamiento, mayor es el beneficio independientemente del tratamiento que estuviera 
tomando el paciente. En el presente documento se actualiza el empleo de dapagliflozina en pacientes con 
IC-FEr y se realizan recomendaciones prácticas para ello.
Update on dapagliflozin for heart failure with reduced ejection fraction
A B S T R A C T
Despite progress in the treatment of heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF), mortality and 
hospitalization rates remain very high. The DAPA-HF trial demonstrated that, compared with standard 
treatment, the addition of dapagliflozin, 10 mg/day, was associated with marked clinical benefits in 
patients with HFrEF. Significant reductions were observed in several outcomes: (i) a 26% reduction in the 
risk of cardiovascular death, hospitalization or an emergency department visit for heart failure that 
resulted in intravenous treatment; (ii) a 30% reduction in the risk of a first hospitalization for heart failure; 
(iii) an 18% reduction in cardiovascular mortality; and (iv) a 17% reduction in all-cause mortality. In 
addition, the adverse event rate was low. These beneficial effects were independent of the presence of 
diabetes. Moreover, it was found that the earlier treatment with dapagliflozin was started, the greater the 
benefit, irrespective of the patient’s existing treatment for heart failure. This article provides an update on 
dapagliflozin treatment for patients with HFrEF and presents recommendations on the drug’s use in 
practice. 
2 C. Escobar et al. / Rev Esp Cardiol Supl. 2021;21(B):1-9
dientes de la mortalidad, se encontraron la falta de prescripción de 
bloqueadores beta o inhibidores de la enzima de conversión de la 
angiotensina (IECA)/antagonistas del receptor de la angiotensina II 
(ARA-II)8. Por otra parte, la IC es la principal causa de hospitalización 
en Estados Unidos y Europa9, y el riesgo de muerte aumenta de 
manera significativa con cada hospitalización10.
Afortunadamente, en los últimos años han aparecido nuevos fár-
macos con los que se han demostrado reducciones de las complica-
ciones en los pacientes con IC y fracción de eyección reducida (FEr), 
en particular el sacubitrilo-valsartán y algunos inhibidores del 
cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), como la dapagliflo-
zina, empagliflozina o sotagliflozina11-14. Un reciente estudio que ana-
lizó en conjunto los resultados de los ensayos clínicos EMPHASIS-HF, 
PARADIGM-HF y DAPA-HF mostró que, en comparación con el trata-
miento con bloqueadores beta e IECA/ARA-II, la combinación de sacu-
bitrilo-valsartán, bloqueadores beta, antagonistas de la aldosterona y 
dapagliflozina se asocia con reducciones de la variable primaria 
(muerte cardiovascular u hospitalización por IC) del 62% (hazard ratio 
[HR] = 0,38; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,30-0,47), de la 
muerte cardiovascular del 50% (HR = 0,50; IC95%, 0,37-0,67), de la 
hospitalización por IC del 68% (HR = 0,32; IC95%, 0,24-0,43) y de la 
mortalidad por cualquier causa del 47% (HR = 0,53; IC95%, 0,40-0,70) 
(figura 1). Además, este beneficio se produjo en todas las franjas de 
edad, también la más anciana15. 
Asimismo es importante destacar que la optimización del trata-
miento de la IC se asocia no solo con un menor riesgo de complicacio-
nes, sino también con una reducción de los costes relacionados. Así, 
en un reciente estudio llevado a cabo en España, que incluyó a más de 
17.000 pacientes con IC, de los que aproximadamente la mitad tenían 
IC-FEr, un 76% del coste se debió a las hospitalizaciones de causa car-
diovascular, en especial las hospitalizaciones por IC, y solo el 7% a la 
medicación. De hecho, entre los años 2015 y 2019, hubo una reduc-
ción del 24% de los costes anuales por hospitalización de causa cardio-
vascular (de 2.834 € en 2015 a 2.146 € en 2019; p < 0,001)7. Por desgra-
cia, actualmente hay una proporción importante de pacientes con IC 
que están tratados de manera insuficiente. Así, en un reciente estudio 
llevado a cabo en España en 2019, el65% de los pacientes estaban 
tomando IECA/ARA-II; el 64%, bloqueadores beta; el 30%, antagonistas 
de la aldosterona; el 16%, sacubitrilo-valsartán; el 2,3%, ivabradina y el 
2,2%, inhibidores de SGLT26.
Además, no solo es importante pautar el tratamiento adecuado, 
sino hacerlo precozmente para obtener el mayor beneficio posible. No 
hay que olvidar que, aunque el paciente permanezca en una fase de 
falsa «estabilidad» clínica, la IC es una enfermedad progresiva, en la 
que se va produciendo un remodelado adverso continuo, como conse-
cuencia, entre otros mecanismos, de la activación neurohormonal y 
mediadores inflamatorios, lo que hace que cada vez sea menor la 
capacidad de recuperación potencial del miocardio16,17. De hecho, en 
los ensayos clínicos más recientes de IC, el beneficio de los nuevos 
tratamientos, en comparación con el tratamiento estándar, fue supe-
rior en los pacientes en clase funcional II de la New York Heart Associa-
tion (NYHA) que en aquellos en NYHA III/IV11-13. Por lo tanto, el plan-
teamiento escalonado «vertical» de la anterior guía europea de IC de 
20161, en el que se va modificando el tratamiento en función de la 
persistencia de los síntomas, supone un retraso en la prescripción de 
determinados fármacos con demostrado beneficio pronóstico. En 
consecuencia, se debe pasar a un planteamiento «horizontal», con la 
optimización precoz del tratamiento y el empleo desde el inicio de los 
tratamientos con mayor eficacia demostrada, como la dapagliflozina. 
Así, en una reciente actualización del tratamiento del paciente con IC 
de la American College of Cardiology, se recomienda la adición de inhi-
bidores de SGLT2 a los pacientes con IC-FEr que estén en tratamiento 
con sacubitrilo-valsartán y bloqueadores beta, lo que indica una pres-
cripción precoz desde el inicio del tratamiento18. Asimismo, otros 
autores proponen comenzar con bloqueadores beta e inhibidores de 
SGLT2 y, en menos de 1 mes, introducir el tratamiento con sacubi-
Mortalidad CV u 
hospitalización IC Mortalidad CV Hospitalización IC
Mortalidad por cualquier 
causa
0
–10
–20
–30
–40
–50
–60
–70
–80
–62%
HR = 0,38
(IC95%, 0,30-0,47)
–50%
HR = 0,50
(IC95%, 0,37-0,67)
–68%
HR = 0,32
(IC95%, 0,24-0,43)
–47%
HR = 0,53
(IC95%, 0,40-0,70
Figura 1. Reducción de eventos del tratamiento combinado con sacubitrilo-valsartán, bloqueadores beta, antagonistas de la aldosterona y dapagliflozina frente al tratamiento con 
bloqueadores beta e IECA/ARA-II. ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio; IC: insuficiencia cardiaca; IC95%: intervalo de con-
fianza del 95%; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina. Figura elaborada con datos de Vaduganathan et al.15.
 C. Escobar et al. / Rev Esp Cardiol Supl. 2021;21(B):1-9 3
trilo-valsartán y antagonistas de la aldosterona19. En la última guía 
europea de IC se propone como primer escalón de tratamiento IECA/
sacubitrilo-valsartán, bloqueadores beta, antagonistas de la aldoste-
rona e inhibidores de SGLT220. En cuanto a la manera de emplearlos 
(inicio y posología, en su caso), debe ser individualizada en función de 
las características clínicas del paciente (función renal, concentración 
de potasio, presión arterial, frecuencia cardiaca, etc.)21. En definitiva, 
todas las evidencias y las recomendaciones indican que el mayor 
beneficio se obtiene con la introducción precoz en el tratamiento de 
los fármacos con eficacia demostrada, y se incluyen en este grupo los 
inhibidores de SGLT2 como dapagliflozina, con el fin de actuar en 
todas las vías fisiopatológicas de la IC. 
La dapagliflozina es el primer inhibidor del SGLT2 con eficacia 
demostrada en el tratamiento del paciente con IC-FEr en un ensayo 
clínico específico y con indicación autorizada en la ficha técnica. En la 
figura 2 se resumen los mecanismos potenciales que explicarían los 
beneficios cardiovasculares22. En el presente documento se presenta 
la evidencia con la dapagliflozina y aspectos prácticos sobre la pres-
cripción de este fármaco para esta población. 
DAPAGLIFLOZINA E INSUFICIENCIA CARDIACA. ¿QUÉ DICEN LOS 
ENSAYOS CLÍNICOS?
Estudio DECLARE-TIMI 58
El estudio DECLARE-TIMI 58 fue el primer gran ensayo clínico que 
demostró los beneficios clínicos de la dapagliflozina para la preven-
ción y el tratamiento de la IC en los sujetos con diabetes mellitus tipo 
2 (DM2)23.
El estudio DECLARE-TIMI 58 incluyó a 17.160 pacientes con DM2 y 
enfermedad cardiovascular ateroesclerótica o alto riesgo de con-
traerla. Se aleatorizó a los pacientes a dapagliflozina 10 mg/día o pla-
cebo. Tras una mediana de seguimiento de 4,2 años, el tratamiento 
con dapagliflozina se asoció con una reducción significativa del 17% 
de la covariable primaria muerte cardiovascular u hospitalización por 
IC (el 4,9 frente al 5,8%; HR = 0,83; IC95%, 0,73-0,95; p = 0,005), prin-
cipalmente por una disminución de las hospitalizaciones por IC (HR = 
0,73; IC95%, 0,61-0,88). Este beneficio se produjo con independencia 
del antecedente de IC23.
Figura 2. Mecanismos potenciales de los inhibidores del SGLT2 en el beneficio cardiovascular. TG: triglicéridos; PCT: procalcitonina; EPO: erotropoyetina; Hb: hemoglobina;Hct: 
hipercolesterol; CV: cardiovasculares; SGLT2: inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2. Adaptado con permiso de Fathi et al.22.
4 C. Escobar et al. / Rev Esp Cardiol Supl. 2021;21(B):1-9
En un subanálisis específico de los pacientes con IC según la frac-
ción de eyección, el beneficio se centró en los pacientes con FEr 
(< 45%). En estos, el tratamiento con dapagliflozina redujo en un 38% 
el riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por IC (HR = 0,62; 
IC95%, 0,45-0,86), en un 36% la hospitalización por IC (HR = 
0,64; IC95%, 0,43-0,95), en un 45% la mortalidad cardiovascular 
(HR = 0,55; IC95%, 0,34-0,90) y en un 41% la mortalidad por cualquier 
causa (HR = 0,59; IC95%, 0,40-0,88)24. 
Por lo tanto, el estudio DECLARE-TIMI 58 demuestra claramente 
los beneficios de la dapagliflozina en prevención tanto primaria como 
secundaria (reingresos) de la IC en los pacientes con DM225.
Estudio DEFINE-HF
El DEFINE-HF es un estudio independiente, multicéntrico, aleatori-
zado y controlado que incluyó a 263 pacientes con IC y fracción de 
eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 40%, en NYHA II-III, con tasa 
de filtrado glomerular estimada (TFGe) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 y péptidos 
natriuréticos elevados. Se aleatorizó a los pacientes (solo el 63% con 
DM2) a dapagliflozina 10 mg/día o placebo durante 12 semanas26. 
La variable combinada de mejoría del estado de salud valorada 
mediante el cuestionario de Kansas City y la concentración de pépti-
dos natriuréticos se alcanzó en el 61,5% de los pacientes tratados con 
dapagliflozina, frente al 50,4% del grupo de placebo (OR ajustada = 
1,8; IC95%, 1,03-3,06; p = 0,039). Esto ocurrió tanto por la mejora ≥ 5 
puntos en el total del cuestionario de Kansas City (el 42,9 frente al 
32,5%; OR ajustada = 1,73; IC95%, 0,98-3,05) como por la reducción ≥ 
20% en las cifras de la fracción aminoterminal del propéptido natriu-
rético cerebral (NT-proBNP) (el 44,0 frente al 29,4%; OR ajustada = 1,9; 
IC95%, 1,1-3,3). Estos resultados se mantuvieron con y sin DM226. 
En consecuencia, el estudio DEFINE-HF muestra los beneficios pre-
coces de la dapagliflozina tanto en síntomas como en mejora de los 
péptidos natriuréticos de los pacientes con IC-FEr, con y sin DM226.
Estudio DAPA-HF
Aunque el estudio DECLARE-TIMI 58 demostró los beneficios del 
tratamiento con dapagliflozina al reducir la incidencia de hospitali-
zación por IC de pacientes con DM2, la mayoría de los incluidos en 
este ensayo clínico no tenían IC al inicio del estudio23,24. En conse-
cuencia, era imprescindible conocer específicamente cuáles eran los 
efectos de la dapagliflozina en los pacientes con IC-FEr con y sin 
DM2. Se incluyó a 4.744 pacientes con IC y FEVI ≤ 40%, elevación 
moderada de NT-proBNP,NYHA II-IV y TFGe ≥ 30 ml/min/1,73 m2. Se 
los aleatorizó a dapagliflozina 10 mg 1 vez al día o placebo añadidos 
al tratamiento estándar para la IC27. La media basal de edad de los 
pacientes fue 66 años; el 24% eran mujeres; la FEVI media, del 31%; 
el 67% se encontraba en NYHA II y el 32%, en NYHA III; el 42% tenía 
antecedentes de diabetes mellitus (también se consideró diabéticos 
a un 3% adicional por sucesivas mediciones de glucohemoglobina 
[HbA1c] > 6,5%)12.
Tras una mediana de seguimiento de 18,2 meses, el tratamiento 
con dapagliflozina se asoció con una reducción significativa y precoz 
del 26% en el riesgo de la variable primaria compuesta de mortalidad 
cardiovascular u hospitalización o visita a urgencias por IC que preci-
sara tratamiento intravenoso (el 16,3 frente al 21,2%; HR = 0,74; IC95%, 
0,65-0,85; p < 0,001), del 30% en la primera hospitalización por IC (el 
10,0 frente al 13,7%; HR = 0,70; IC95%, 0,59-0,83), del 18% en la morta-
lidad cardiovascular (el 9,6 frente al 11,5%; HR = 0,82; IC95%, 0,69-
0,98) y del 17% en la mortalidad por cualquier causa (HR = 0,83; IC95%, 
0,71-0,97) (figura 3). El efecto de la dapagliflozina en la variable pri-
maria concordó entre los diferentes subgrupos analizados, excepto 
según la clase funcional, pues el beneficio parece superior en los suje-
tos en NYHA II (HR = 0,63; IC95%, 0,52-0,75) que en NYHA III/IV (HR = 
0,90; IC95%, 0,74-1,09). Asimismo, se objetivó una reducción estadís-
ticamente no significativa del 29% de la variable renal combinada, 
definida como una reducción persistente (≥ 28 días) y ≥ 50% de la 
TFGe, enfermedad renal terminal o muerte de causa renal (HR = 0,71; 
IC95%, 0,44-1,16)12.
Por otra parte, el tratamiento con dapagliflozina se asoció con 
mejoría de los síntomas según el cuestionario de Kansas City. Ade-
más, el beneficio en la variable primaria fue consistente con cualquier 
puntuación basal del cuestionario12,28.
Con respecto a los parámetros analíticos estudiados durante los 
primeros 8 meses de tratamiento, las diferencias entre los grupos de 
dapagliflozina y placebo fueron: en HbA1c, –0,24% (IC95%, −0,34 a 
−0,13; p < 0,001); creatinina, +0,02 mg/dl (IC95%, 0,01-0,03; p < 
0,007); NT-proBNP, –303 pg/ml (IC95%, −457 a −150; p < 0,001); peso, 
Mortalidad CV u 
hospitalización IC Mortalidad CV Hospitalización IC
Mortalidad por cualquier 
causa
0
–5
–10
–15
–20
–25
–30
–35
–26%
HR = 0,74
(IC95%, 0,65-0,85)
–18%
HR = 0,82
(IC95%, 0,69-0,98)
–30%
HR = 0,70
(IC95%, 0,59-0,83)
–17%
HR = 0,83
(IC95%, 0,71-0,97
Figura 3. Reducción de eventos con dapagliflozina (frente a placebo). Datos del estudio DAPA-HF12. CV: cardiovascular; HR: hazard ratio; IC: insuficiencia cardiaca; IC95%: inter-
valo de confianza del 95%.
 C. Escobar et al. / Rev Esp Cardiol Supl. 2021;21(B):1-9 5
–0,87 kg (IC95%, –1,11 a –0,62; p < 0,001), y presión arterial sistólica, 
–1,27 mmHg (IC95%, –2,09 a –0,45; p = 0,002)12.
En cuanto al perfil de seguridad, los efectos adversos raramente 
llevaron a interrumpir el tratamiento, no hubo más efectos adversos 
serios relacionados con la depleción de volumen con dapagliflozina 
(el 1,2 frente al 1,7%; p = 0,23) ni más hipoglucemias, y sí menos even-
tos adversos renales (el 1,6 frente al 2,7%; p = 0,009)12. 
En consecuencia, el estudio DAPA-HF es el primer gran ensayo clí-
nico que demuestra los beneficios de un inhibidor del SGLT2, la dapa-
gliflozina, en el tratamiento del paciente con IC-FEr, con independen-
cia de que cursen con DM2 o no, y en 3 aspectos fundamentales de la 
enfermedad, como la mortalidad, las hospitalizaciones y la calidad de 
vida.
BENEFICIOS DE LA DAPAGLIFLOZINA EN DIFERENTES PERFILES 
DE PACIENTES CON IC-FER
Tras la publicación del estudio DAPA-HF, se han comunicado dife-
rentes subanálisis que han puesto de manifiesto la concordancia de 
los resultados del estudio principal en diferentes subgrupos de 
pacientes y ayudan a comprender mejor el amplio espectro clínico en 
los que la dapagliflozina se ha demostrado eficaz y segura (tabla 1).
Efectos de la dapagliflozina en función de la presencia 
de diabetes mellitus
En el estudio DECLARE-TIMI 58 se demostraron los beneficios de la 
dapagliflozina tanto en la aparición como en la progresión de la IC en 
los pacientes con DM223.
En el estudio DAPA-HF, de los 4.744 pacientes incluidos, 2.139 (45%) 
tenían diabetes mellitus12,29. En los pacientes sin diabetes, la dapagli-
flozina redujo la variable primaria en un 27% (el 13,2 frente al 17,7%; 
HR = 0,73; IC95%, 0,60-0,88) y en los sujetos con diabetes, un 25% (el 
20,0 frente al 25,5%; HR = 0,75; IC95%, 0,63-0,90; pinteracción = 0,80). Tam-
poco hubo diferencias en el beneficio de dapagliflozina en la mortali-
dad cardiovascular en función de la presencia (HR = 0,85; IC95%, 0,66-
1,10) o ausencia de diabetes (HR = 0,79; IC95%, 0,63-1,01; pinteracción = 
0,70), los eventos por empeoramiento de la IC (HR = 0,62; IC95%, 0,48-
0,80; y HR = 0,77; IC95%, 0,61-0,95 respectivamente; pinteracción = 0,23) o 
la mortalidad por cualquier causa (HR = 0,88; IC95%, 0,70-1,12; y HR = 
0,78; IC95%, 0,63-0,97; pinteracción = 0,45). Tampoco se encontraron dife-
rencias entre ambos grupos de tratamiento con respecto a los efectos 
adversos en función de la presencia de diabetes29. Por otra parte, en los 
sujetos con DM2, el efecto de la dapagliflozina en la variable primaria 
fue independiente de la toma de un tratamiento antidiabético (HR = 
0,72; IC95%, 0,58-0,88; frente a HR = 0,86; IC95%, 0,60-1,23; pinteracción = 
0,39) o la clase de fármacos antidiabéticos prescritos30. 
Por lo tanto, el beneficio clínico de la dapagliflozina en los sujetos 
con IC-FEr va más allá de su efecto metabólico (reducción de HbA1c) y 
es independiente de la presencia de diabetes. Por otra parte, salvo 
contraindicación, los sujetos con IC-FEr y DM2 deberían recibir trata-
miento con dapagliflozina independientemente de su tratamiento 
antidiabético y su HbA1c basales.
Efectos de la dapagliflozina en función de la edad
La incidencia de IC aumenta con la edad. Como consecuencia del 
envejecimiento progresivo de la población, se espera que aumente la 
Tabla 1
Implicaciones clínicas de los resultados de los subestudios del ensayo clínico DAPA-HF
Subestudio Resultados principales Implicaciones clínicas
Clase funcional de la NYHA y 
eventos de IC posteriores
Mayor beneficio en NYHA II que en III/IV.
La dapagliflozina redujo no solo el primer evento, sino los 
reingresos por IC
El tratamiento con dapagliflozina debe ser de comienzo precoz, 
tanto para el paciente que no ha ingresado por IC como para el que 
ya ha tenido ingresos previos
Cuanto antes se comience con el tratamiento con dapagliflozina, 
antes se evitará la progresión del remodelado cardiaco que ocurre 
en la IC
Diabetes mellitus El beneficio de la dapagliflozina fue independiente de la 
presencia de diabetes; en los diabéticos, la eficacia y la seguridad 
de la dapagliflozina fueron independientes del tratamiento 
previo para la diabetes
El beneficio clínico de la dapagliflozina va más allá de su efecto en 
la HbA1c
Salvo contraindicación, los pacientes con diabetes mellitus 
tipo 2 deberían recibir tratamiento con dapagliflozina 
independientemente del tratamiento antidiabético de base
Edad Aunque el riesgo de complicaciones fue mayor conforme 
aumentaba la edad de los pacientes, el beneficio relativo de la 
dapagliflozina fue independiente de la edad, sin diferencias en la 
seguridad entre ambos brazos de tratamiento
Para los pacientes con IC-FEr, está indicado el tratamiento con 
dapagliflozina independientemente de la edad, también para la 
población anciana
FEVI Aunque el riesgo de complicaciones fue mayor conforme 
disminuía la FEVI, el beneficio relativo de la dapagliflozina fue 
independiente, sin diferencias en la seguridad entre ambos 
brazos de tratamiento
El tratamiento con dapagliflozina es beneficioso para los pacientes 
con IC-FEr, también para los más frágiles, como aquellos con cifras 
de FEVImás bajas 
Tratamiento de base para la IC La eficacia y la seguridad de la dapagliflozina fueron 
independientes del tratamiento de base para la IC, así como de la 
dosis objetivo alcanzada
El tratamiento con dapagliflozina se debe iniciar lo antes posible 
independientemente del tratamiento de base para la IC que esté 
tomando el paciente 
Por lo tanto, no hay que esperar a que el paciente esté sintomático 
para añadir la dapagliflozina
Enfermedad renal crónica La eficacia de la dapagliflozina frente a placebo, tanto 
en la variable primaria como en las secundarias, fueron 
independientes de la función renal
La dapagliflozina es beneficiosa para los pacientes con IC-FEr a 
partir de una TFGe ≥ 25 ml/min/1,73 m2
Por debajo de ese filtrado, los datos son escasos
Presión arterial Aunque los eventos fueron mayores en la categoría de 
presión arterial más baja, el beneficio de la dapagliflozina es 
independiente de la presión arterial sistólica
Clínicamente, la bajada de presión arterial con dapagliflozina es 
poco relevante en esta población, lo que permite complementar de 
manera sencilla y segura con otros fármacos para la IC y en un perfil 
de pacientes muy amplio
Tabla elaborada con datos de McMurray12, Kosiborod28, Solomon37, Jhund39 y Serenelli41. IC: insuficiencia cardiaca; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; FEr: fracción 
de eyección reducida; TFGe: tasa de filtrado glomerular estimada.
6 C. Escobar et al. / Rev Esp Cardiol Supl. 2021;21(B):1-9
prevalencia de IC en los próximos años2,4,5,6. Por lo tanto, es muy 
importante conocer si la eficacia y la seguridad de la dapagliflozina 
varían en función de la edad.
En el estudio DAPA-HF, el 13,4% de los pacientes eran menores de 
55 años; el 26,2% tenía 55-64 años; el 36,2%, 65-74 años y el 24,2%, 75 
o más. Por lo tanto, a diferencia de otros estudios, la población anciana 
está ampliamente representada en el DAPA-HF. La incidencia de la 
variable primaria (cada 100 pacientes-año) en cada grupo de edad 
según el tratamiento (placebo frente a dapagliflozina) fue de 13,6 
frente a 11,8, 15,7 frente a 11,4, 15,1 frente a 11,4 y 18,0 frente a 12,6 
(pinteracción = 0,76). Es decir, que aunque la incidencia de la variable pri-
maria aumentaba con la edad, el beneficio relativo de la dapagliflo-
zina frente a placebo fue independiente de aquella, aún mayor si cabe 
en los mayores de 75 años. Lo mismo ocurrió con los componentes de 
la variable primaria, la mortalidad por cualquier causa y los síntomas. 
Igualmente, aunque los efectos adversos aumentaron con la edad en 
los grupos de dapagliflozina y placebo, la seguridad fue similar en 
ambos independientemente de la edad31. 
En consecuencia, el beneficio de la dapagliflozina es indepen-
diente de la edad, y la edad avanzada no debería ser un factor limi-
tante para prescribir dapagliflozina al paciente con IC-FEr, ya que 
incluso es el que más se beneficia.
Efectos de la dapagliflozina según la fracción de eyección del 
ventrículo izquierdo
En el estudio DAPA-HF, la FEVI media fue del 31%. En este análisis 
se categorizó la FEVI de la siguiente manera: < 26% (23,6%), 26-30% 
(21,5%), 31-35% (25,0%) y > 35% (29,4%). Cada 5% de reducción de la 
FEVI se asoció con un 18% de mayor riesgo de incidencia de la variable 
primaria (HR 1,18; IC95%, 1,13-1,24). Sin embargo, el beneficio de la 
dapagliflozina frente al placebo se reprodujo en todas las categorías 
de FEVI (HR = 0,75; IC95%, 0,59-0,95; HR = 0,75; IC95%, 0,57-0,98; HR 
= 0,67; IC95%, 0,51-0,89; y HR = 0,83; IC95%, 0,63-1,09; pinteracción = 
0,76). La misma tendencia se observó en los componentes de la varia-
ble primaria y el riesgo de efectos adversos32.
En consecuencia, la dapagliflozina no solo es eficaz en todo el 
espectro de los pacientes con IC-FEr, sino que también es segura para 
los pacientes con la FEVI más baja.
Efectos de la dapagliflozina en los eventos de insuficiencia 
cardiaca posteriores
Aunque a menudo en la variable primaria de los ensayos clínicos 
de IC se analiza el tiempo hasta la primera hospitalización, lo cierto es 
que los pacientes con IC tienen un elevado riesgo de reingresos5,7. Por 
lo tanto, no solo es importante conocer la eficacia de la dapagliflozina 
en la primera hospitalización por IC, sino también en los reingresos.
En un análisis preespecificado del estudio DAPA-HF, se analizó la 
variable primaria extendida, consistente en muerte cardiovascular, 
primera hospitalización por IC, visita a urgencias por IC que requiriese 
tratamiento intravenoso y empeoramiento de los signos/síntomas de 
IC que condujera al inicio de nuevo tratamiento o al aumento del tra-
tamiento oral. En general, se observó esta variable primaria extendida 
en un 36% adicional de los pacientes en comparación con la variable 
primaria original. El riesgo de muerte por cualquier causa aumentó en 
los pacientes que sufrieron un empeoramiento de la IC que requirió 
inicio/aumento del tratamiento oral (HR = 2,67; IC95%, 2,03-3,52), 
tras una visita a urgencias por empeoramiento de la IC (HR = 3,00; 
IC95%, 1,39-6,48) y tras una hospitalización por IC (HR = 6,21; IC95%, 
5,07-7,62)33.
El tratamiento con dapagliflozina se asoció con una reducción signi-
ficativa del 27% de esta variable primaria extendida (el 28,8 frente al 
22,2%; HR = 0,73; IC95%, 0,65-0,82), la mortalidad cardiovascular (HR = 
0,82; IC95%, 0,69-0,98), las hospitalizaciones por IC (HR = 0,70; IC95%, 
0,59-0,83) y el combinado de muerte cardiovascular o ingresos totales 
por IC (HR = 0,75; IC95%, 0,65-0,88). De hecho, el número de pacientes 
que es necesario tratar (NNT) con dapagliflozina durante el segui-
miento para prevenir el empeoramiento de la IC fue de tan solo 1633. 
Además, el beneficio fue precoz, ya a partir del día 28 de trata-
miento, con una reducción significativa de la variable primaria del 
estudio del 49% (HR = 0,51; IC95%, 0,28-0,94). En consecuencia, la 
dapagliflozina es capaz de disminuir el riesgo tanto del primer episo-
dio de IC como de reingresos. Teniendo en cuenta que la IC es una 
enfermedad progresiva, cuanto antes se inicie el tratamiento con 
dapagliflozina, menor será la progresión de la enfermedad, al dismi-
nuir el riesgo de hospitalizaciones por IC, por lo que aporta un benefi-
cio precoz.
Efectos de la dapagliflozina en función del tratamiento de la 
insuficiencia cardiaca
Varios subanálisis del estudio DAPA-HF han estudiado los efectos 
de la dapagliflozina en función del tratamiento de base de la IC (diu-
réticos, digoxina, antagonistas de la aldosterona, sacubitrilo-valsar-
tán, ivabradina, desfibrilador automático implantable y terapia de 
resincronización cardiaca) y de la dosis de IECA/ARA-II, bloqueadores 
beta y antagonistas de la aldosterona (≥ 50% frente a < 50% de la dosis 
objetivo). En el DAPA-HF, el 84% de los pacientes estaban tomando 
diuréticos; el 94%, IECA/ARA-II (el 38% con dosis objetivo ≥ 50%); el 
96%, bloqueadores beta (el 52% con dosis objetivo ≥ 50%). El beneficio 
de la dapagliflozina frente a placebo concordó en todos los subgrupos 
analizados según el tratamiento34.
Asimismo se analizaron los efectos de la dapagliflozina con res-
pecto al tratamiento con furosemida al inicio del estudio (sin diuré-
tico, furosemida < 40, 40 y > 40 mg/día); en todos los subgrupos se 
observó un beneficio similar en la variable primaria del estudio y la 
mejoría de los síntomas, así como la seguridad de la dapagliflozina. 
Las dosis de diuréticos se mantuvieron constantes en la mayoría de 
los pacientes a lo largo del estudio y fueron similares en ambos brazos 
de tratamiento35. Más recientemente se ha publicado que la eficacia y 
la seguridad de la dapagliflozina son independientes de que el 
paciente esté tomando antagonistas de la aldosterona, lo que indica 
que es posible la toma concomitante de ambos fármacos36. Igual-
mente, el beneficio de la dapagliflozina frente a placebo en la variable 
primaria fue similar en los pacientes que estaban tomando sacubi-
trilo-valsartán al iniciodel estudio (10,7%) y en los que no (HR = 0,75; 
IC95%, 0,50-1,13; y HR = 0,74; IC95%, 0,65-0,86; pinteracción = 1,0). Lo 
mismo se objetivó en las variables secundarias. Además, no hubo 
diferencias en cuanto al perfil de seguridad37. 
En conjunto, los resultados de estos estudios indican que no se 
debe esperar a que el paciente esté sintomático para optimizar el tra-
tamiento, sino que se debe añadir dapagliflozina lo antes posible sea 
cual fuere el tratamiento de base que esté tomando.
Efectos de la dapagliflozina según la función renal
En el estudio DECLARE-TIMI 58, que incluyó a pacientes con DM2 
y TFGe ≥ 60 ml/min (media, 85 ml/min), la dapagliflozina 10 mg/día, 
en comparación con el placebo, previno y redujo la progresión de la 
enfermedad renal38. 
En el estudio DAPA-HF se excluyó a los pacientes con TFGe < 30 ml/
min/1,73 m2 y el 41% tenía una TFGe < 60 ml/min/1,73 m2 (media, 47,0 
± 8,0). Los efectos de la dapagliflozina frente a placebo, tanto en la 
variable primaria como en las secundarias del estudio, fueron inde-
pendientes del grado de deterioro de la función renal. Asimismo, la 
tasa de descenso del filtrado glomerular entre los días 14 y 720 fue 
menor con dapagliflozina, –1,09 ml/min/1,73m2/año (IC95%, –1,41 a 
–0,78), que con placebo, –2,87 ml/min/1,73m2/año (IC95%, –3,19 a 
–2,55; p < 0,001). Además, la variable exploratoria prespecificada de 
duplicación de la creatinina sérica desde el último valor de laborato-
rio también ocurrió con menor frecuencia en el grupo de pacientes 
 C. Escobar et al. / Rev Esp Cardiol Supl. 2021;21(B):1-9 7
tratados con dapagliflozina (el 1,8 frente al 3,2%; HR = 0,56; IC95%, 
0,39-0,82)39. 
En conjunto, lo que indican todos estos estudios es que, en los 
pacientes con IC-FEr, el tratamiento con dapagliflozina es eficaz y se 
puede prescribir de manera segura a pacientes con enfermedad renal 
crónica a partir de una TFGe ≥ 25 ml/min/1,73 m2. Incluso el reciente 
consenso de la American College of Cardiology, de Maddox et al18, 
indica que la dapagliflozina se podría emplear con precaución y un 
seguimiento estrecho incluso para pacientes con filtrados más bajos. 
No obstante, es importante recordar que la experiencia con la dapa-
gliflozina en pacientes con TFGe < 25 ml/min/m2 es escasa40.
Efectos de la dapagliflozina según la presión arterial sistólica
Uno de los problemas que puede llevar a limitar el empleo de fár-
macos con demostrado beneficio pronóstico en la IC-FEr es la hipoten-
sión arterial. Es importante destacar que en el DAPA-HF uno de los cri-
terios de inclusión fue tener la presión arterial sistólica ≥ 95 mmHg. En 
el estudio DAPA-HF, el 25,4% de los pacientes tenían una presión arte-
rial sistólica < 110 mmHg; el 20,7%, entre ≥ 110 y < 120 mmHg; el 24,2%, 
entre ≥ 120 y < 130 mmHg, y el 29,7%, ≥ 130 mmHg. A las 2 semanas, la 
reducción de la presión arterial sistólica con la dapagliflozina corregida 
por el placebo era de –2,54 mmHg (–3,33 a –1,76; p < 0,001)41.
Aunque los eventos fueron mayores en la categoría de presión 
arterial más baja, en comparación con la categoría de presión arte-
rial más alta (20,6 frente a 13,8/100 pacientes-año), el beneficio 
fue similar en todas las categorías de presión arterial sistólica (HR 
= 0,76; IC95%, 0,60-0,97; HR = 0,76; IC95%, 0,57-1,02; HR = 0,81; 
IC95%, 0,61-1,08; y HR = 0,67; IC95%, 0,51-0,87; pinteracción = 0,78). 
También la interrupción por efectos secundarios fue similar en 
ambos grupos de tratamiento en todas las categorías de presión 
arterial analizadas41.
En consecuencia, estos resultados muestran que la reducción de la 
presión arterial con la dapagliflozina en esta población es poco rele-
vante clínicamente, lo que permite complementar de manera sencilla y 
segura el tratamiento de la IC y en una gama de pacientes muy amplia.
ASPECTOS PRÁCTICOS DEL TRATAMIENTO CON DAPAGLIFLOZINA 
PARA EL PACIENTE CON IC-FEr
A pesar de que la dapagliflozina es un fármaco fácil de administrar, ya 
que no requiere ajuste de dosis ni posología, además de tener un riesgo 
bajo de efectos adversos, sí es cierto que hay que conocer ciertas particu-
laridades de este fármaco para disminuir aún más el riesgo de complica-
ciones y, de este modo, obtener el mayor beneficio posible. En la figura 4 
y la tabla 2 se resumen los aspectos más importantes que hay que tener 
Figura 4. Manejo práctico de la dapagliflozina en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida. Figura elaborada con datos de la ficha técnica Forxiga40, Cherney42, 
Das43, Dubrofsky44, Seferovi45, Honigberg46 y Khan47. *En caso de tratamiento diurético.
8 C. Escobar et al. / Rev Esp Cardiol Supl. 2021;21(B):1-9
en cuenta a la hora de emplear dapagliflozina en esta población, inclui-
das contraindicaciones y precauciones, así como la administración según 
el estado de volemia y las cifras de presión arterial sistólica40,42-47. 
Finalmente, en un reciente trabajo de coste-efectividad se demos-
tró que, en el contexto de diferentes sistemas nacionales de salud 
(Reino Unido, Alemania y España), la adición de dapagliflozina al tra-
tamiento de pacientes con IC-FEr era eficiente en más del 90% de las 
simulaciones48.
CONCLUSIONES
A pesar de los avances en el tratamiento los últimos años, la 
IC-FEr continúa presentando unas cifras de morbilidad y mortalidad 
inaceptablemente elevadas. El estudio DAPA-HF demostró que aña-
dir dapagliflozina 10 mg/día al tratamiento habitual de la IC-FEr 
proporciona un beneficio no solo pronóstico, al reducir la mortali-
dad cardiovascular y total, sino también en la reducción de las hos-
pitalizaciones por IC, así como una mejoría de los síntomas y la cali-
dad de vida. Además, la dapagliflozina es un fármaco muy sencillo 
de emplear (no requiere ajuste de dosis ni posología), con un riesgo 
muy bajo de efectos secundarios (figura 5). Todo esto hace que se 
deba considerar la dapagliflozina como parte del tratamiento están-
dar de la IC-FEr y de introducción precoz para obtener el mayor 
beneficio para el paciente.
CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES
Los autores han contribuido por igual a la redacción y la revisión 
del manuscrito.
CONFLICTO DE INTERESES
C. Escobar declara haber recibido honorarios de Mundipharma, 
NovoNordisk, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, Rovi y Novartis, 
ajenos a este trabajo. M. Anguita Sánchez declara haber recibido 
honorarios de AstraZeneca y Novartis ajenos a este trabajo. V. Barrios 
declara haber recibido honorarios de AstraZeneca, Esteve, Boehringer 
Ingelheim, y de Eli Lilly, durante el desarrollo de un estudio. También 
ha recibido honorarios de Novartis y Rovi, ajenos a este trabajo. J.M. 
Fernández Rodríguez declara haber recibido honorarios de Novartis, 
Rovi, Boehringer, Lilly, Pfizer, Novonordisk, Mundipharma, Sanofi, 
AstraZeneca y Amgen, ajenos a este trabajo. J.M García Pinilla no tiene 
conflictos de intereses que declarar. J. González-Costello declara 
haber recibido honorarios por cursos y presentaciones por parte de 
AstraZeneca, Pfizer, Alnylam, Abbott, Servier y Rovi y por asesorías 
de AstraZeneca, Abbott, Pfizer y Alnylam, ajenos a este trabajo. Á. 
González Franco declara haber recibido honorarios como ponente o 
consultor de Bristol Myers Squibb, AstraZeneca, Novartis, VIFOR, 
Boehringer, ROVI, Pfizer, Almirall, Esteve, Lilly y Zambón, ajenos a este 
trabajo. R. Gómez Huelgas ha recibido honorarios por asesoramiento, 
trabajos remunerados o estudios de investigación de Boehringer-Lilly, 
NovoNordisk, AstraZeneca, Sanofi, Merck Sharp & Dohme, Esteve y 
Menarini, ajenos a este trabajo.
INFORMACIÓN SOBRE EL SUPLEMENTO
Este artículo forma parte del suplemento titulado «Puesta al día 
sobre el empleo de dapagliflocina en insuficiencia cardiaca con frac-
ción de eyección reducida», que ha sido patrocinado por AstraZeneca.
1 DOSIS al día sin ajuste
Reducción ligera 
de la presión arterial
Que mejora la
CALIDAD DE
VIDA y el estado
funcional
Que los 
bene�cios
aparezcan de 
forma TEMPRANA
Per�l de 
seguridadfavorable
Con EFECTO
SINÉRGICO
con el resto de
tratamientos
COSTE
EFECTIVA
y accesible
Sin efectos
renales adversos
que PRESERVE LA
FUNCIÓN RENAL y
prevenga la diálisis
Inhibidor
de SGLT
2
ARNI
IECA
ARA-II
ARM
Bloqueadores 
beta
Arsenal
terapéutico
en IC-FEr*
*Fármacos con evidencias cientí�cas
Figura 5. ¿Por qué la dapagliflozina debería administrarse al paciente con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida? ARA-II: antagonistas del receptor de la angio-
tensina II; ARNI: inhibidores de la neprilisina y del receptor de la angiotensina; IC-FEr: insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida; IECA: inhibidores de la enzima 
de conversión de la angiotensina. Figura elaborada con datos de Khan47. 
Tabla 2. Contraindicaciones y precauciones en la administración de dapagliflozina en 
la práctica clínica. 
Contraindicaciones 
Hipersensibilidad al fármaco 
Embarazo o lactancia 
Precauciones 
Tasa de filtrado glomerular <25 ml/min/1,73 m2. 
Infecciones genitourinarias:  
Reforzar higiene perineal, tratamiento antibiótico en caso necesario. 
Cetoacidosis diabética:  
Raro en pacientes con diabetes tipo 2, particularmente si están en tratamiento 
con insulina; reconocimiento clínico y tratamiento precoz. 
Hipoglucemia:  
Puede ser necesaria una dosis menor de insulina o de un secretagogo de la 
insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia cuando se usan en 
combinación con dapagliflozina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
FGe: tasa de filtrado glomerular estimada. Tabla elaborada con datos de la ficha 
técnica Forxiga40, Cherney42 y Khan47.
 C. Escobar et al. / Rev Esp Cardiol Supl. 2021;21(B):1-9 9
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	Puesta al día sobre el empleo de dapagliflozina en insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida
	Insuficiencia cardiaca: epidemiologia e importancia del tratamiento optimo precoz
	Dapagliflozina e insuficiencia cardiaca. ¿qué dicen los ensayos clínicos?
	Estudio DECLARE-TIMI 58
	Estudio DEFINE-HF
	Estudio DAPA-HF
	Beneficios de la dapagliflozina en diferentes perfiles de pacientes con IC-FER
	Efectos de la dapagliflozina en función de la presencia de diabetes mellitus
	Efectos de la dapagliflozina en función de la edad
	Efectos de la dapagliflozina según la fracción de eyección del ventriculo izquierdo
	Efectos de la dapagliflozina en los eventos de insuficiencia cardiaca posteriores
	Efectos de la dapagliflozina en función del tratamiento de la insuficiencia cardiaca
	Efectos de la dapagliflozina según la función renal
	Efectos de la dapagliflozina según la presión arterial sistólica
	Aspectos prácticos del tratamiento con dapagliflozina para el paciente con IC-FEr
	Conclusiones
	Contribución de los autores
	Conflicto de intereses
	Información sobre el suplemento