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1 
Bazedoxifeno: 
Un Modulador Selectivo de los 
Receptores Estrogenicos muy 
especial (SERM) 
 
2 
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MUJER www.institutopalacios.com 
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MUJER 
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6 
BLOG DEL INSTITUTO PALACIOS 
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7 
Fertilidad 
Menopausia 
Suelo 
Pélvico 
Antiaging 
8 
Que son los Moduladores Selectivos de los 
Receptores Estrogenicos (SERMs)? 
• SERMs son moleculas que se unen a los receptores 
estrogenicos (REα y REβ)1,2 
• SERMs son moleculas con una función mixta ya que 
tienen efectos agosnistas y antagonistas 
dependiendo del tejido o de la expresión genetica3 
1. Wijayaratne AL, et al. Endocrinology. 1999;140:5828-5840. 2. Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146:3999-4008. 
3. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 4. Komm BS. Reprod Sci. 2008:15:984-992. 
Antagonista Agonista 
SERMs y su actividad agonista y antagonista4 
9 
En busca del SERM1-3 
Efectos beneficiosos Sin efectos secundarios 
• Esqueleto 
– ↑ BMD 
–↓ Fracturas 
• Lipidos 
–↓ LDL, ↑ HDL, ↓ total 
colesterol 
• Sistema nervioso central 
–↓ sintoma vasomotores 
•Sistema reproductor 
– No alterar el endometrio 
– Amenorrea 
•TEV 
–↓ O efecto neutral 
•Mama 
– No efectos adversos 
BMD = bone mineral density; LDL = low-density lipoprotein; HDL = high-density lipoprotein; 
VTE = venous thromboembolism. 
1. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 2. Taylor HS. Formulary. 2010;45:52-61. 
3. Hall JM, McDonnell DP. Menopausal Med. 2008;16:S1,S3-S6. 
10 
Evolución del desarrollo de los SERMs1,2 
1. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 
2. Hall JM, McDonnell DP. Menopausal Med. 2008;16:S1,S3-S6. 
N O 
HO S 
O O 
N 
OH 
N 
O 
HO 
HO 
O 
N 
OH 
N 
Bazedoxifeno Lasofoxifeno 
Raloxifeno Tamoxifeno 
1st generation 
Tamoxifeno 
2nd generation 
Raloxifeno 
3rd generation 
Lasofoxifeno Bazedoxifeno 
1971 2009 1997 
11 
Receptor Estrogénico α: Dominio de unión a la hormona 
 
Adapted From:Andrew K. Shiau, Danielle Barstad, Paula M. Loria, Lin Cheng, Peter J. Kushner, David A. Agard, and Geoffrey L. Greene 
The Structural Basis of Estrogen Receptor/Coactivator Recognition and the Antagonism of This Interaction by Tamoxifen Cell 1998 
95: 927–937 
DES 
Co-activator 
protein 
tamoxifen 
La interaccion 
ce un co-
activador 
incrementa la 
actividad de 
los R.E.: 
Incrementa la 
expresión 
genetica (mas 
proteinas) 
Respuesta 
celular como 
más 
proliferación 
Helix 12 
12 
Diferentes actividades de los SERMs sobre los 
genes 
 
Adapted and reprinted by permission from the American Association for Cancer Research: McDonnell DP. The molecular 
pharmacology of estrogen receptor modulators: implications for the treatment of breast cancer. Clin Cancer Res. 2005(suppl); 
11:871s-877s. 
X 
CoA CoA 
DNA 
YES 
DNA 
1. SERM se unen al RE 
+ SERM A 
ER 
3. Coactivador (CoA) se une al 
complejo RE-SERM, 
que se une al DNA 
3. Corepressor (CoR) binds to ER-SERM 
complex; DNA binding does not occur 
ER 
SERM A is an agonist 
SERM B is an antagonist (neutral) 
2. Diferente conformación 
de os dímeros 
+ SERM B 
4. Expresión 
génica 
NO 
ER-SERM Complex 
ER-SERM Complex 
X 
CoR CoR 
(Agonist activity) 
(Antagonist 
activity) 
13 
Tejido endometrial y SERMs 
Basado en estudios in vitro 
1. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 2. Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146:3999-4008. 
3. Crabtree JS, et al. Mol Cell Endocrinol. 2008;287:40-46. 4. Peano BJ, et al. Endocrinology. 2009;150:1897-1903. 
5. Qu Q, et al. Endocrinology.2000;141:809-820. 6. Stygar D, et al. Reprod Biol Endocrinol. 2003;1:40. 
7. Carthew P, et al. Toxicol Sci. 1999;48:197-205. 
Tamoxifeno6,7 Raloxifeno1-6 
Antagonista Agonista 
No aumenta 
el peso 
uterino 
Aumenta el 
peso 
uterino 
Reference 
estrogens5-7 
Lasofoxifeno1,3,4 Bazedoxifeno1-4 
14 
Bazedoxifeno: Efectos sobre el peso del utero 
• Peso uterino 
– Datos con bazedoxifeno 
y controles 
– Superior peso con 
raloxifeno y 
lasofoxifeno 
• Niveles de 
antagonismo 
– Bazedoxifeno 
>raloxifeno 
>lasofoxifeno 
 
V = vehicle, E2 = 17β-estradiol; CE = conjugated estrogens; BZA = bazedoxifene; RAL = raloxifene; LAS = lasofoxifene. 
Groups labeled with the same letter are statistically similar (P>0.05). 
Adapted with permission from Peano BJ, et al. Effects of various selective estrogen receptor modulators with or without 
conjugated estrogens on mouse mammary gland. Endocrinology. April 2009;150(4):1897-1903. 
Copyright 2009, The Endocrine Society. 
M
ea
n 
U
te
rin
e 
W
et
 W
ei
gh
t ±
 S
E 
(m
g)
 
Tratamiento 
0 
V 
10 
20 
30 
40 
50 
60 
70 
80 
E2 CE BZA RAL LAS 
a 
b 
c 
a 
e 
f 
15 
Proliferación de las células del cancer mamario 
y SERMs 
Basado en estudios in vitro 
15 
1. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 2. Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146:3999-4008. 
3. Chang KCN, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;118:117-124. 4. Nuttall ME, et al. Am J Physiol Cell Physiol. 
2000;279:C1550-C1557. 
Antagonista Agonista Inhibición de 
las celulas del 
ca de mama 
Raloxifeno3,4 
Tamoxifeno4 
Estimulación 
de las celulas 
del cancer 
mamario 
Referencia los 
estrogenos1-4 
Lasofoxifeno3 
Bazedoxifeno1-3 
16 
1. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 2. Berrodin TJ, et al. Mol Endocrinol. 2009;23:74-85. 
 
Adapted with permission from Berrodin TJ, et al. Differential biochemical and cellular actions of Premarin estrogens: distinct 
pharmacology of bazedoxifene-conjugated estrogens combinations. Molecular Endocrinology. January 2009;23(1):74-85. 
Copyright 2009, The Endocrine Society. 
SERMs provocan diferentes perfiles de 
expresión genetica 
• SERMs provovan 
diferentes efectos en el 
mismo tejido y atraves del 
mismo receptor debido a 
la diferente expresion 
génica1 
• Ejemplo de la expresión 
génica en celulas del 
cancer de mama , por los 
diferentes SERMs2 
Aumentado 
Disminuido 
Genes 
Raloxifene 
Bazedoxifene 
Lasofoxifene 
Control 
17 
Bazedoxifeno: Efecto sobre la invasión ductal 
de la glandula mamaria del ratón 
• Invasión ductal 
– Igual el 
bazedoxifeno que 
el control 
– Mayor que control 
con raloxifeno 
 
Groups labeled with the same letter are statistically similar (P>0.05). 
Adapted with permission from Peano BJ, et al. Effects of various selective estrogen receptor modulators 
with or without conjugated estrogens on mouse mammary gland. Endocrinology. April 2009;150(4): 
1897-1903. Copyright 2009, The Endocrine Society. 
M
ea
n 
Du
ct
al
 In
va
si
on
 ±
 S
E 
(m
m
) 
Treatment 
V 
-4.0 
-3.0 
-2.0 
-1.0 
0 
1.0 
2.0 
3.0 
4.0 
5.0 
E2 CE BZA RAL LAS 
a 
b b 
a 
c 
c 
18 
BZA Regula la degradación del RE en celulas del cancer de 
mama , Utero, y mama 
Ve
hi
cl
e 
E2
 
IC
I 
4O
H
T 
Ta
m
 
En
do
x 
R
LX
 
B
ZA
 
LA
S 
8 hours 
24 hours 
MCF7 breast cancer cells treated 
8 or 24 hours with E2 (100 nM/L) 
or ER antagonists (1 µM/L). 
Nonhuman Primate Uterus: ER Expression2 Human Breast Cancer Cells: ER Expression1 
1. Wardell SE et al. Clin Cancer Res. 2013;19:2420-2431. 2. Ethun KF et al. 
Menopause. 2013;20(7):777-784. 
 
4OHT, 4-hydroxytamoxifen; CE, conjugated estrogens; BZA, bazedoxifene; Endox, 
endoxifen; ICI, fulvestrant; IHC, immunohistochemistry; LAS, lasofoxifene; RLX, 
raloxifene;Tam, tamoxifen. 
-10
0
10
20
30
40
50
60
Basal Glands Basal Stroma
ER
α 
IH
C
 (H
 s
co
re
) 
Vehicle CE 0.45 mg
BZA 20 mg CE 0.45 mg/BZA 20 mg
19 
Hueso y SERMs Basado en estudios in vivo 
1. Sato M, et al. FASEB J. 1996;10:905-912. 2. Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146:3999-4008. 3. Kharode Y, et al. 
Endocrinology. 2008;149:6084-6091. 4. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 5. Armamento-Villareal R, et al. 
J Bone Miner Res. 2005;20:2178-2188. 
Antagonista Agonista Perdida de DMO 
Mantiene la 
DMO 
Raloxifeno1,2,4,5 
Tamoxifeno1 
Referencia los 
estrogenos1-3 
Lasofoxifeno5 
Bazedoxifeno2-4 
20 
Bazedoxifeno: Efecto sobre la masa 
osea 
• Calidad del hueso 
histologico con 
bazedoxifeno, droga activa, 
y estrogenos conjugados 
– Hueso trabecular(linea-
verde) la misma entre 
grupos 
– Significantivamente más 
que el placebo 
 
Adapted with permission from Kharode Y, et al. The pairing of a selective estrogen receptor modulator, bazedoxifene, with 
conjugated estrogens as a new paradigm for the treatment of menopausal symptoms and osteoporosis prevention. Endocrinology. 
December 2008;149 (12):6084-6091. Copyright 2008, The Endocrine Society. 
24.45 12.37 
26.16 24.51 
Hueso trabecular 
Espacios de hueso vacio 
Numeros representan volumen 
Growth 
plate 
Proximal Tibia 
Veh = vehicle; CE = conjugated estrogens. 
Dear Friend: 
Also it was a pleasure to meet in Rome. Unfortunately I do not have the mail from the 
Japanese, but I advise you escrivas Nico Bruyniks. It is an old acquaintance of all, since I 
work at Organon and is advising them for almost everything and has good approach with 
the Japanese. I send your mail .............. nico.bruynicks@shionogi.eu 
21 
Diferencias preclinicas de los diferentes SERMs 
1. Love RR, et al. N Engl J Med. 1992;326:852-856. 2. Sato M, et al. FASEB J. 1996;10:905-912. 3. Wijayaratne AL, et al. 
Endocrinology. 1999;140:5828-5840. 4. Stygar D, et al. Reprod Biol Endocrinol. 2003;1:40. 5. Sikoski P, et al. Am J 
Obstet Gynecol. 2007;196:75.e1-75.e7. 6. Black LJ, et al. J Clin Invest. 1994;93:63-69. 7. Ashby J, et al. Regul Toxicol 
Pharmacol. 1997;25:226-231. 8. Nuttall ME, et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2000;279:C1550-C1557. 9. Armamento-
Villareal R, et al. J Bone Miner Res. 2005;20:2178-2188. 10. Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146:3999-4008. 
11. Wang XN, et al. Menopause. 2006;13:609-620. 12. Crabtree JS, et al. Mol Cell Endocrinol. 2008;287:40-46. 
13. Ke HZ, et al. Endocrinology. 2004;145:1996-2005. 14. Kharode Y, et al. Endocrinology. 2008;149:6084-6091. 
15. Peano BJ, et al. Endocrinology. 2009;150:1897-1903. 
SERM 
Utero 
(ideal = – antagonist) 
Hueso 
(ideal = + agonist) 
Mama* 
(ideal = – antagonist) 
Tamoxifeno1-5 + + – 
Raloxifeno2,6-12 +/– + – 
Lasofoxifeno9,11-13 +/– + – 
Bazedoxifeno10,12,14,15 – + – 
+ = agonist; – = antagonist. *Human breast cancer cell proliferation. 
22 
Tissue Selective Estrogen Complex (TSEC) 
La combinación de un SERM con uno o más 
estrogenos para encontrar resultados clínicos 
basados en sus diferentes perfiles de actividad 
tisular 
• Pregunta : ¿Podría un SERM junto con un estrogeno , tener la 
misma actividad que el SERM y estrogeno por separado? 
 Concepto TSEC 
 
23 
BZA-CE como TSEC tiene como 
potencial el mejorar el tratamiento 
hormonal en la menopausia 
SERMs 
Hueso 
Vagina 
Sofocos 
Utero 
TSEC Estrogenos/Progestagenos Estrogenos 
Mama 
Neutral Positivo Desfavorable 
24 
Studies Treatment 
Duration Main Endpoints Treatment Arms 
No. of 
Subjects 
303 SMART 1 24m Endometrial hyperplasia at 12m 
Bone mineral density at 24m 
Vasomotor symptoms 
Vaginal maturation 
BZA 10, 20, 40 / CE 0.45 
BZA 10, 20, 40 / CE 0.625 
Raloxifene 60 
Placebo 
3544 
305 
SMART 2 
3m Vasomotor symptoms BZA 20 / CE 0.45 
BZA 20 / CE 0.625 
Placebo 
332 
306 
SMART 3 
 
3m Vulvar/vaginal atrophy BZA 20 / CE 0.45 
BZA 20 / CE 0.625 
BZA 20 
Placebo 
668 
304 
SMART 4 
12m 
Ext 1y 
Endometrial hyperplasia 
Bone mineral density 
BZA 20 / CE 0.45 
BZA 20 / CE 0.625 
CE 0.45 / MPA 1.5 
Placebo 
1083 
3307 SMART 
5 
12m 
 
Endometrial hyperplasia 
Bone mineral density 
Breast density 
BZA 20 / CE 0.45 
BZA 20 / CE 0.625 
CE 0.45 / MPA 1.5 
BZA 20 
Placebo 
 
1886 
 
Selective Estrogens Menopause And Response to Therapy 
(SMART) Trials 
25 
Conclusiones: Bazedoxifeno y el 
futuro de los SERMs 
1. SERMs han provado ser efectivos como agentes 
antiresortivos y protejen el esqueleto y previenen de 
fracturas 
 
2. Bazedoxifeno ha demostrado un excelente protección del 
hueso y la DMO en animales con un efecto neutral en 
endometrio y mama 
 
3. Para encontrar un nuevo objetivo (i.e. protección osea y 
sintomas menopausicos), bazedoxifeno ha sido emparejado 
con los estrogenos conjugados (TSEC). 
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	Número de diapositiva 7
	Que son los Moduladores Selectivos de los Receptores Estrogenicos (SERMs)? 
	En busca del SERM1-3
	Evolución del desarrollo de los SERMs1,2
	Número de diapositiva 11
	Diferentes actividades de los SERMs sobre los genes�
	Tejido endometrial y SERMs �Basado en estudios in vitro
	Bazedoxifeno: Efectos sobre el peso del utero
	Proliferación de las células del cancer mamario y SERMs �Basado en estudios in vitro 
	SERMs provocan diferentes perfiles de expresión genetica
	Bazedoxifeno: Efecto sobre la invasión ductal de la glandula mamaria del ratón
	BZA Regula la degradación del RE en celulas del cancer de mama , Utero, y mama
	Hueso y SERMs Basado en estudios in vivo 
	Bazedoxifeno: Efecto sobre la masa osea
	Diferencias preclinicas de los diferentes SERMs
	Número de diapositiva 22
	BZA-CE como TSEC tiene como potencial el mejorar el tratamiento hormonal en la menopausia
	Selective Estrogens Menopause And Response to Therapy (SMART) Trials
	Conclusiones: Bazedoxifeno y el futuro de los SERMs