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Dra. Rodriguez Garcia/ Dr. Santalla - 1 - Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada CRACTERIZACIÓN ECOGRÁFICA DE MASAS ANEXIALES y MODELOS PREDICTIVOS DE RIESGO Laura Rodríguez García 17/06/2021 INTRODUCCIÓN El cáncer de ovario es el cáncer ginecológico que causa más mortalidad. Globalmente representa el 3% de los tumores en la mujer y es la cuarta causa de muerte por cáncer en mujeres tras el cáncer de pulmón, mama y colon. Esto es debido a que la mayoría de las pacientes (70-80%) se diagnostican en una etapa avanzada de la enfermedad. La detección de una masa anexial forma parte de la practica habitual de cualquier ginecólogo, y supone el comienzo de un largo camino de ansiedad para la paciente ginecológica. La evaluación ecográfica continúa siendo el mejor método para clasificar las masas anexiales. A pesar de lo fundamental que es la correcta caracterización de estas masas para predecir el riesgo de malignidad (ya que de ello va a depender nuestra actitud clínica, necesidad de pruebas complementarias y necesidad de derivación a centros especializados), esta exploración esta sujeta a un importante componente subjetivo, y muchas veces se necesita un nivel de experiencia avanzado para su adecuada caracterización. Dra. Rodriguez Garcia/ Dr. Santalla - 2 - Por todo esto varios grupos de expertos, como los de la International Ovarian Tumor Analisis (IOTA), están poniendo sus esfuerzos en establecer modelos simples de caracterización sonográfica que puedan ser usados por ecografistas no expertos para el diagnóstico de cáncer ovárico. Usar los términos y definiciones de la IOTA puede ayudar en nuestra practica clínica diaria a estandarizar la forma en la que describimos y clasificamos las masas anexiales. TERMINOLOGÍA EN ECOGRAFIA ANEXIAL Imágenes fisiológicas en el ovario • Folículo: quiste simple de menos de 3cm en una mujer premenopáusica. • Cuerpo lúteo: quiste de paredes gruesas de menos de 3 cm que puede tener la pared interna festoneada, ecos internos y una intensa vascularización periférica valorada con Doppler color. También puede aparecer como una imagen hipoecoica sin contenido quístico y con una intensa vascularización periférica. Lesión ovárica Se dice de la parte de un ovario que no es consistente con la fisiología normal. Esta lesión puede estar rodeada de tejido ovárico normal con algún folículo o puede estar separada de los ovarios (p.ej hidorsalpinx). En algunos casos el estroma ovárico puede no ser visible, por tanto, la lesión y el ovario son indistinguibles y sus dimensiones serán las mismas. Componente quístico Se dice de una estructura cuya principal característica es su contenido anecóico (negro), de baja ecogenicidad (como en tumores mucinosos o parecido al líquido amniótico), en vidrio esmerilado o deslustrado (como en quistes endometriósicos), hemorrágico (con imágenes internas de “hilos” que Dra. Rodriguez Garcia/ Dr. Santalla - 3 - representan bandas de fibrina, se puede describir como imagen estrellada, en telaraña o como gelatina) o de ecogenicidad mixta (como a menudo se ve en los teratomas). Componente sólido Se dice de una estructura que tiene alta ecogenicidad, sugestiva de tejido (miometrio, estroma ovárico, miomas, fibromas). En los tumores anexiales el engrosamiento difuso de la cápsula, el estroma ovárico normal contiguo y los septos normales no se consideran componente sólido. La forma de distinguir entre contenido sanguíneo, coágulos, material amorfo o tejido sólido implica realizar una ligera presión con el transductor hacia la estructura y observar si se producen movimientos internos. También se puede utilizar el Doppler color; la presencia de flujo sanguíneo es diagnóstica de tejido sólido, sin embargo, su ausencia no es informativa. En caso de duda la lesión debe ser clasificada como sólida. El nódulo blanco dentro de un quiste dermoide NO se considera tejido sólido. Pared de la lesión La pared quística interna se puede describir como lisa o irregular. Cuando existe una proyección papilar es irregular por definición. La pared externa del quiste no se tiene en cuenta. Cuando el tumor es sólido lo anteriormente descrito no es aplicable, en este caso se debe describir si su contorno es liso o irregular. Si existe alguna irregularidad tanto en la pared interna de una lesión quística o del componente quístico de un tumor solido, como en el contorno de los tumores sólidos, la lesión debe ser caracterizada como irregular. Dra. Rodriguez Garcia/ Dr. Santalla - 4 - Septo completo y septo incompleto Se dice de septo a aquella estría delgada de tejido que va desde una superficie interna del quiste hasta la superficie opuesta. Se dice de septo incompleto a aquella estría delgada de tejido que va desde una superficie interna del quiste hacia la superficie opuesta, pero que no se observa completa en alguno de los planos ecográficos. Proyección papilar Se dice de proyección papilar a cualquier protrusión sólida hacia el interior de la cavidad de un quiste desde su pared, con una medida ≥ 3mm (menos de 3mm se considera una irregularidad de la pared del quiste) Si existen dudas entre la existencia de un septo incompleto o una proyección papilar, siempre se debe clasificar como la lesión más maligna (en este caso, la proyección papilar). Sombra acústica Se dice sombra acústica a aquella zona carente de ecos que se encuentra posterior a otra estructura de alta densidad que los refleja casi en su totalidad. Ascitis Se define ascitis como la presencia de líquido fuera del saco de Douglas y se debe describir como presente o ausente. TIPO DE LESIONES Todas las lesiones se pueden clasificar cualitativamente en 6 categorias Quiste unilocular Quiste con una única cavidad que contiene cualquier tipo de fluido y que no Dra. Rodriguez Garcia/ Dr. Santalla - 5 - presenta septos completos ni componente sólido (se debe recordar que el estroma ovárico normal contiguo no se consideran componente sólido). El “quiste simple” es un tipo de quiste unilocular que tiene paredes lisas, finas, refuerzo acústico posterior y sin elementos internos, por tanto, anecóico. Quiste unilocular con componente sólido Quiste con una única cavidad que presenta un componente sólido o, al menos, una proyección papilar). Esta categoría incluye el pio- o hidrosalpix con su apariencia en rueda dentada cuando sus septos son iguales o mayores de 3mm (proyección papilar). Cuando la parte sólida presente quistes muy pequeños también debe ser clasificado como quiste unilocular solido (no multilocular). Quiste multilocular Quiste que presenta, al menos, un septo y que no tiene componente sólido ni proyecciones papilares. Quiste multilocular con componente sólido Quiste multilocular que presenta un componente sólido medible o, al menos, una proyección papilar (>3mm). Lesión Sólida Tumor en el que el componente sólido supone al menos el 80% de la lesión, visualizada en dos planos. El tumor sólido puede presentar proyecciones papilares protuyendo hacia la pequeña cavidad quística del tumor sólido. No clasificable Se debe incluir en esta categoría cuando la visualización sea pobre, por ejemplo, por sobras acústicas debido a calcificaciones o como ocurre en algunos tumores dermoides. Dra. Rodriguez Garcia/ Dr. Santalla - 6 - MEDIDAS Y EVALUACIÓN MORFOLÓGICA CUANTITATIVA Cómo medir un ovario o una lesión o un componente sólido Se deben tomar las medidas de los tres diámetros ortogonales más largos visualizados en dos proyecciones perpendiculares. Se debe recordar que si la lesión está rodeada por estroma ovárico (está incluida en el ovario) serealizarán medidas tanto de la lesión, como de la totalidad del ovario (incluyendo la lesión). Si la lesión está separada del ovario se tomarán medidas de cada uno por separado. Existe la posibilidad de que el estroma ovárico no sea visible, ya que la lesión abarca la totalidad del ovario. En este caso el ovario y la lesión son indistinguibles, por lo que solo se realizará una única medición. En las lesiones sólido-quisticas se debe medir también el componente sólido más grande de manera separada. En los quistes multiloculares se debe describir el número de lóculos (1, 2, 3, ó >3) y si se detecta flujo sanguíneo en alguno de ellos. Cómo medir un septo Se debe medir el grosor del septo más grueso en su porción más ancha (siendo esta diferente al lugar de la interfaz entre la pared del quiste y el septo). Se debe tener en cuenta que, normalmente, la resolución es mejor en el plano axial al haz de ultrasonidos que en el plano lateral, por tanto, es preferible medir el septo en perpendicular al haz de ultrasonidos. Dra. Rodriguez Garcia/ Dr. Santalla - 7 - Cómo medir una proyección papilar La proyección papilar más grande se debe medir en dos planos perpendiculares: base (en los dos planos) y altura. (Imaginad la línea discontinua roja de la imagen de la derecha en perpedicular al papel) Si existe duda de si se trata, o no, de una proyección papilar y desde donde medir su altura, es útil dibujar una línea imaginaria como se ilustra en la siguiente imagen. En las lesiones sólido-quisticas puede ocurrir que una papila sólida sea el componente sólido más grande y, por tanto, debe ser recogida y medida tanto como proyección papilar, como componente solido (con sus tres diámetros máximos). Dra. Rodriguez Garcia/ Dr. Santalla - 8 - VALORACIÓN DEL FLUJO SANGUÍNEO La totalidad de la lesión tumoral debe ser examinada con imagen de Doppler color o Doppler poder. El uso del doppler permite el análisis de las ondas de flujo y, mediante unas fórmulas matemáticas, calcula el índice de resistencia (IR), el índice de pulsatilidad (IP), la velocidad en el pico sistólico (PSV) y la velocidad media (TAMXV). Sin embargo es suficiente con realizar un análisis subjetivo semicuantitativo del flujo en las masas anexiales, usando la siguiente clasificación: • Puntaje de 1: Sin flujo color en los septos, paredes o áreas detumor sólido • Puntaje de 2: Sólo se detecta flujo mínimo • Puntaje de 3: Flujo color moderado • Puntaje de 4: La masa anexial está altamente vascularizada y flujo sanguíneo marcado Para realizar esta valoración el PRF debe estar ajustado a 0.3-0.6 KHz (3-6cm/s) y reducir la ganancia. Dra. Rodriguez Garcia/ Dr. Santalla - 9 - Reglas ecográficas “simple rules” (IOTA) Las simple rules son un sistema de clasificación preoperatorio para los tumores de ovario, que se basa en la presencia o ausencia de cinco características típicas de los tumores benignos (características B) y cinco características típicas de los tumores malignos (características M). Las simple rules se pueden utilizar para diagnosticar cáncer de ovario en mujeres que tienen al menos un tumor anexial persistente (ovárico, paraovárico o tubárico) y se considera que requieren cirugía. Según cuál de las características B y M estén presentes, los tumores se clasifican como benignos, malignos o no concluyentes: • Benigno: alguna característica B presente en ausencia de características M. • Maligno : alguna característica M presente en ausencia de características B. • No concluyente: ninguna característica presente o ambas características B y M presentes. Las características B para predecir un tumor benigno son las siguientes: masas uniloculares, presencia de componentes sólidos con el diámetro más grande de <7 mm, presencia de sombra acústica, tumor liso multilocular con el diámetro más grande <100 mm y sin flujo sanguíneo. re du ci r g an an ci a Dra. Rodriguez Garcia/ Dr. Santalla - 10 - Las características M para predecir una lesión maligna comprenden lo siguiente: tumor sólido irregular, presencia de ascitis, al menos cuatro estructuras papilares, tumor sólido multilocular irregular con el diámetro más grande ≥100 mm y flujo sanguíneo abundante. Este modelo predictivo de riesgo fue desarrollado por médicos y estadísticos del grupo de IOTA en 2008, basándose en datos clínicos y ecográficos de 1233 lesiones anexiales recopilados de forma retrospectiva y de 507 lesiones recopilados de forma prospectiva. Las mujeres fueron reclutadas en 9 centros de 5 países (Italia, Bélgica, Suecia, Francia y Reino Unido). Las simple rules pudieron ser aplicadas al 76% de los 1.233 tumores analizados retrospectivamente, con una sensibilidad del 93%, una especificidad del 90%, un valor predictivo positivo del 80% y un valor predictivo negativo del 97%, mientras que un 24% de los tumores no pudieron ser clasificados con ellas. De las 507 lesiones evaluadas prospectivamente: pudieron ser aplicadas al 76% de ellas, con una sensibilidad del 95% y una especificidad del 91%. Dra. Rodriguez Garcia/ Dr. Santalla - 11 - CLASIFICACIÓN ECOGRÁFICA Nuevas estrategias pretenden imitar el sistema BI-RADS empleado en la caracterización de las lesiones mamarias, adjudicando diferentes categorías de riesgo a las lesiones. Esto supone una herramienta muy útil para facilitar la comunicación entre los clínicos y, también, ayuda a protocolizar las recomendaciones de manejo según cada categoría de riesgo. Clasificación GI-RADS La metodología del sistema gi-rads se basa en, según la experiencia del operador y el entorno clínico, caracterizar subjetivamente la imagen anexialtratando de llegar a un diagnóstico etiológico. Para llegar a ese diagnostico se debe seguir el siguiente orden: 1. Comenzar con lo conocido, fácil y frecuente. 2. Seguir con lo menos frecuente y más difícil. 3. Al final, buscar los marcadores de malignidad: o Proyecciones papilares de mas de 3mm con vascularización. o Componente sólido no graso o Vascularización interna o Vascularización abundante valorada subjetivamente o Bajo índice de resistencia en la vascularización (<0.5 ) o Volumen mayor de 500cc o Ascitis La Gynecologic Imaging Reporting and Data System Clasifica las lesiones anexiales en: • GI-RADS 0 (no concluyente o extra-ginecológico) • GI-RADS 1 (definitivamente benigna): ambos ovarios identificados normales. • GI-RADS 2 (muy probablemente benigna): imágenes clasificables como etiología funcional: o Quiste folicular o luteo o Cuerpo luteo hemorrágico Dra. Rodriguez Garcia/ Dr. Santalla - 12 - o Ovarios poliquisticos o Ovarios hiperestimulados • GI-RADS 3 (probablemente benigna): imágenes clasificables como etiología benigna estructural, sin hallazgos sugerentes de malignidad. o Quiste endometriósico o Teratoma maduro o Quiste simple o Absceso tubo-ovarico o Hidrosalpinx o Quiste para-ovárico o Embarazo ectópico o Cistoadenoma o Mioma pediculado o Fibroma o Pseudo-quiste de inclusión peritoneal • GI-RADS 4 (baja probabilidad de malignidad, <10%): Imagen anexial de etiología no precisada (no incluida en gi-rads anteriores) con presencia de 1 a 2 hallazgos sugerentes de malignidad: • GI-RADS 5 (muy probablemente maligna, >90%): Imagen anexial de etiología no precisada (no incluida en gi-rads anteriores) con presencia de mas de 2 hallazgos sugerentes de malignidad (citados anteriormente). Esta clasificación orienta al clínico en el abordaje terapéutico: • Conducta expectante en Gi-rads 1 y 2 • Valoración de otros exámenes, manejo clínico o eventual cirugía conservadora por el ginecólogo general en Gi-rads 3 • Cirugía por un ginecólogo oncólogo en Gi-rads 4 y 5 El modelo ha sido validado internamente con resultadosprometedores (sensibilidad del 92% y especificidad del 97%) y externamente por 2 grupos obteniendo también un buen rendimiento diagnóstico (sensibilidad del 99% y especificidad del 86-90%) Clasificación O-RADS Este modelo de estadiaje se ha propuesto por el Colegio Americano de Radiólogos y su Dra. Rodriguez Garcia/ Dr. Santalla - 13 - principal diferencia con la clasificación GI-RADS es, en definitiva, que utilizan los datos y termino de IOTA, por la mayor casuística e investigación que se ha llevado a cabo por este colectivo. La clasificación O-rads también clasifica las lesiones en 6 categorias: • O-RADS 0 : examen incompleto por factores técnicos (gases intestinales, lesiones de grandes dimensiones, localización anormal de los anejos o intolerancia de la ecografía vaginal) • O-RADS 1 (ovario normal, fisiológico): ambos ovarios identificados normales, pueden estar presentes folículos o cuerpos luteos en pacientes pre-menopausicas. • O-RADS 2 (casi definitivamente benigno, <1% riesgo de malignidad) Este grupo incluyen lesiones de menos de 10 cm que se correspondan con: o Quistes simples. o Quistes uniloculares no simples con paredes lisas. o Lesiones benignas clásicas: - Quiste hemorrágico - Quiste dermoide - Quiste endometriósico - Quiste de para-ovárico - Quiste de inclusión peritoneal - Hidrosalpinx • O-RADS 3 (bajo riesgo de malignidad, del 1 al 10%): incluye lesiones de la categoría anterior que son más grandes y otras lesiones con características que denotan un riesgo ligeramente mayor de malignidad. o Quistes simples, quistes uniloculares lisos no simples y lesiones típicas benignas mayores o iguales a 10 cm . o Quistes uniloculares con pared irregular. o Quistes multiloculares menores de 10 cm sin componentes sólidos con una puntuación de color menor de 4 o Lesiones avasculares sólidas o de apariencia sólida con un contorno externo regular liso de cualquier tamaño. Dra. Rodriguez Garcia/ Dr. Santalla - 14 - • O-RADS 4 (riesgo intermedio de malignidad, entre el 10% y el 50%): incluye las siguientes lesiones: o Quistes multiloculares que son mayores o iguales a 10 cm, o tienen una pared interna irregular o irregularidad septal. o Quistes uniloculares y multiloculares de cualquier tamaño con un componente sólido o puntuación de color hasta 4. o Lesiones lisas sólidas (0,80% sólidas) con puntuación de color de 2 a 3. • O-RADS 5 (riesgo de malignidad alto, mayor o igual al 50%): Imagen anexial con características altamente predictivas de malignidad como: o Lesiones sólidas irregulares o Quistes multiloculares con componente sólido y alta puntuación de color o Presencia de ascitis y / o nódulos peritoneales (en ausencia de lesiones típicas). El manejo clínico propuesto para cada categoría es el siguiente: • O-RADS 0: En general, se recomienda repetir la ecografía, aunque un estudio de imagen alternativo, como una resonancia magnética, puede ser apropiado en casos seleccionados. • O-RADS 1: No es necesario imágenes complementarias ni un seguimiento adicional. • O-RADS 2: Generalmente, no se recomienda seguimiento o vigilancia para estas lesiones. En algunos subgrupos se puede recomendar una caracterización adicional por parte de un ecografista experto o la realización de un estudio de resonancia magnética. • O-RADS 3: La gran mayoría de las lesiones de O-RADS 3 (0,90%) son benignas y el comité acordó que no es necesario consultar con un ginecológo-oncólogo. Los pacientes con este grupo de lesiones deben ser tratados por un ginecólogo general, aunque es importante que se realice una evaluación de imagen óptima. Por lo tanto, el esquema de manejo de O-RADS fomenta la consulta con un ecografista experto o la realización de un examen de resonancia magnética para minimizar el riesgo de pasar por alto características más sospechosas. • O-RADS 4: Los hallazgos de la categoría 4 justifican la consulta con un ginecólogo- oncólogo antes de la cirugía o de la derivación para su tratamiento. El estado pre o Dra. Rodriguez Garcia/ Dr. Santalla - 15 - post-menopáusico de la paciente, la evaluación por un ecografista experto, la caracterización por resonancia magnética y los biomarcadores séricos (más comúnmente, CA-125) pueden influir en la decisión de cuáles de estas lesiones deben ser derivadas para su tratamiento por un ginecólogo-oncólogo. Si un ginecólogo general va a realizar un procedimiento quirúrgico, se recomienda que el centro cuente con el apoyo y los servicios de consulta necesarios para optimizar los resultados del paciente. MODELOS MATEMÁTICOS PREDICTIVOS DE RIESGO Índice de riesgo de malignidad (RMI) El índice de riesgo de malignidad fue desarrollado por el Royal College of Obstetricians and Gynecologists (RCOG) en 1999 y consiste en un sistema de puntuación cuyo objetivo es hacer posible una valoración ecográfica de lesiones ováricas reproducible y conseguir una mayor precisión diagnóstica incluso en ecografistas no expertos. Este índice se calcula mediante el siguiente algoritmo, cuyo resultado de una puntuación igual o superior 200 sugiere malignidad. Para ello hay que introducir las siguientes variables: • U: características ecográficas (multiloculado, componente sólido, bilateralidad, ascitis, evidencia de metástasis) de forma que la presencia de 0, 1 y ≥2 características otorga a la variable los valores de 0, 1 y 3 respectivamente. • M: paciente pre- o post- menopausica (1 y 3 puntos respectivamente). • Titulo de CA-125. Su sensibilidad y especificidad depende del punto de corte tomado, escogiendo como RMI=U×M×CA125 Dra. Rodriguez Garcia/ Dr. Santalla - 16 - puntos de corte 250 el RMI tiene una sensibilidad del 75% y una especificidad del 90%. Modelos de regresión logística Estos modelos estiman un riesgo individualizado de malignidad en función de diferentes variables independientes. Precisan de un software informático por lo que su aplicación puede resultar compleja. • LR2 Los primeros de estos modelos surgieron en los años 90, de ellos el que mejores resultados habia reportado es el LR2 desarrollado por el grupo IOTA en 2005, además para facilitar su aplicación práctica, el grupo IOTA ha desarrollado aplicaciones para dispositivos móviles que permiten obtener su resultado de forma inmediata sin necesidad de realizar cálculos matemáticos complejos. Para calcular el riesgo se debe introducir una variable clínica (la edad) y cinco variables ecográficas (diámetro máximo del componente sólido de mayor tamaño, paredes internas del quiste irregulares, presencia de proyecciones papilares con flujo detectable, sombras acústicas y/o ascitis). En los estudios de validación interna y externa de este modelo los resultados han sido favorables, con una sensibilidad por encima del 90% en todos ellos y un mejor rendimiento diagnóstico en su comparación con otros sistemas. Sin embargo en algunos estudios de calibración ha mostrado que puede infraestimar el riesgo de malignidad. • ADNEX También el grupo IOTA ha desarrollado más recientemente el modelo de riesgo ADNEX que va un paso más allá y no solo discrimina entre tumor benigno o maligno, sino que discrimina entre 5 tipos de tumores diferentes; estima la probabilidad de que se trate Dra. Rodriguez Garcia/ Dr. Santalla - 17 - de un tumor anexial benigno, límite, de un cáncer en estadio I, cáncer en estadio II-IV o bien un cáncer metastásico secundario (es decir, metástasis de otro cáncer no anexial en el ovario). Este modelo fue desarrollado en base a datos clínicos y ecográficos de casi 6000 mujeres reclutadas en 24 centros en 10 países (Italia, Bélgica, Suecia, República Checa, Polonia, Francia, Reino Unido, China, España y Canadá). El modelo ADNEX utiliza nueve predictores. Hay tres variables clínicas: edad, nivel de CA-125 sérico y tipo de centro(centro de referencia de oncología frente a otros); y seis variables ecográficas (se basan en los términos y definiciones publicados por el grupo IOTA): diámetro máximo de lesión, proporción de tejido sólido, más de 10 lóculos, número de proyecciones papilares, presencia de sombra acústica y presencia de ascitis. El modelo ADNEX ha sido validado externamente en el artículo original y en seis estudios posteriores. Estos estudios confirman la buena capacidad de discriminación entre lesiones benignas y malignas con una sensibilidad del 96,5% y una especificidad del 71,3%. Los resultados de calibración adicionales han sido buenos. La discriminación entre los cinco tipos de tumores es más difícil de investigar debido a la baja prevalencia de varias categorías pero aparenta ser fiable, incluso excelente. Los resultados disponibles hasta el momento son muy prometedores. El modelo ADNEX tiene su propia aplicación (de pago) que se puede descargar tanto para dispositivos Android como para Apple, y su versión gratis se puede encontrar en la web: https://www.iotagroup.org/sites/default/files/adnexmodel/IOTA%20-%20ADNEX%20model.html CONCLUSIONES El diagnóstico preciso y precoz de la benignidad o malignidad de una lesión anexial resulta fundamental para la orientación terapéutica adecuada de las pacientes y para una adecuada optimización de los recursos. Dra. Rodriguez Garcia/ Dr. Santalla - 18 - La valoración ecográfica sigue siendo, a día de hoy, el mejor método para la valoración de estas lesiones, pero presenta el inconveniente de su gran dependencia de la competencia del ecografista, de su subjetividad y de la dificultad para su reproducibilidad interobservador. El futuro parece ir encaminado en el uso de los métodos de predicción del riesgo de malignidad, sin embargo, ninguno de ellos se emplea a día de hoy de forma universal. Parece que como nuevas estrategias de clasificación están surgiendo modelos consistentes en la aplicación sucesiva de diferentes sistemas de triaje complementarios, para intentar mejorar los resultados de la aplicación de cada uno de ellos de forma aislada. Aunque los buenos resultados obtenidos por algunos de estos modelos y su accesible aplicación práctica señalan que podrían proporcionar una buena aproximación a la realidad clínica, deben realizarse más estudios para su validación externa. BILBIOGRAFIA Dra. Rodriguez Garcia/ Dr. Santalla - 19 - ANEXOS Dra. Rodriguez Garcia/ Dr. Santalla - 20 -
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