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Monografía de productoProduct monography Axofin_monography.indd 1 24/1/18 17:43 3 Preparado por el Departamento Médico de Eurodrug Laboratories como servicio a la Profesión Médica Doxofilina La “novofilina” con una amplia ventana terapéutica para el tratamiento del Asma, EPOC (Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica) e Insuficiencia Respiratoria Aguda. 4 5 Tabla de contenidos Introducción Investigaciones experimentales • Mecanismo de acción • Seguridad experimental Farmacocinética • Interacciones y compatibilidad Investigaciones clínicas • Farmacología clínica • Efectos en la insuficiencia respiratoria aguda • Doxofilina inyectable en asma aguda y exacerbaciones de EPOC • Ensayos terapéuticos en EPOC y asma Estudios no comparativos Estudios comparativos en asma Estudios comparativos en EPOC Estudios comparativos en indicaciones mixtas Poblaciones especiales: niños Poblaciones especiales: adultos mayores • Seguridad Eventos adversos clínicos Pruebas de laboratorio de rutina Alteraciones del sistema cardiovascular Efectos en otros sistemas del cuerpo Conclusión Bibliografía 7 11 11 17 21 23 25 29 29 31 34 34 36 40 49 50 50 51 51 57 57 61 63 65 6 7 Introducción Las metilxantinas son un grupo de sustancias estructuralmente relacionadas (1), que se utilizan en el tratamiento clínico de los pacientes con enfermedades respir- atorias, en particular EPOC y asma y, en la forma inyectable, insuficiencia respira- toria aguda.[1] En adultos con asma, las metilxantinas son consideradas tanto entre los contro- ladores (en las formas orales) y entre los aliviadores (en las formas de acción corta).[2] Como controladores, pueden utilizarse como tratamiento adyuvante en pacientes que no alcanzan a tener control sólo con los glucorticoesteroides inhalados.[3] Las metilxantinas de acción corta pueden ser consideradas para el alivio de los síntomas del asma, con la ventaja adicional de que pueden beneficiar al impulso respiratorio.[4] Las metilxantinas han demostrado ser efectivas como monoterapia y como tratamiento adicional para los glucorticoesteroides inhalados u orales en niños mayores de 5 años.[5] Las metilxantinas son también una opción Las metilxantinas son un grupo de sustancias estructural- mente relacionadas(1), que se utilizan en el tratamiento clínico de los pacientes con enfermedades respiratorias, en particular EPOC y asma. Figura 1 – Fórmulas estructurales de las metilxantinas más representativas. El grupo químico específico que caracteriza la doxofilina está indicado en color. 01 8 9 baja afinidad por los receptores de adenosina deberían proporcionar el efecto broncodilatador deseado, con un riesgo reducido de efectos no deseados.[12] El mecanismo predominante de la acción de la teofilina tradicionalmente se ha atribuido a la inhibición no selectiva de las enzimas de fosfodiesteresa (PDE).[13] Sin embargo, se están acumulando pruebas de que algunos de los efectos clínicos de las metilxantinas pueden ser debido a un número de otros mecanismos poten- ciales de acción de teofilina que por lo tanto se han propuesto, incluyendo antag- onismo del receptor de adenosina,[14] incrementando la actividad de las enzimas de deacetilasa de histona (HDAC),[15] o la interferencia con ciertas quinasas intracelulares.[16] Para superar las limitaciones asociadas a la escasa de tolerancia de la teofilina, se han desarrollado sea nuevas metilxantinas nuevas, sea una nueva clase de fármacos, con la previsión de que estos medicamentos tendrían una eficacia mayor o, al menos, equivalente a la teofilina, pero con mejor perfil de efectos secund- arios. Entre estos últimos se encuentran los inhibidores de la PDE4 ejemplificados por Cilomilast y Roflumilast.[17] Sin embargo, los inhibidores de la PDE4 no son broncodilatadores de acción directa y, si bien no presentan ninguna interacción importante con fármacos,[17] sin embargo tienen limitaciones de dosificación por efectos secundarios gastrointestinales,[18] mientras su uso clínico queda limitado, hasta la fecha, a casos de EPOC grave. La doxofilina a su vez representa una nueva generación de xantinas – definida por lo tanto como una “novofilina” – con efecto broncodilatador directo, pero con una afinidad mucho[19, 20] menor por los receptores de adenosina A1 y A2 que la teofilina. Las investigaciones experimentales y clínicas han demostrado que esta afinidad reducida está asociada con efectos menores sobre los sistemas marco para la toxicidad por teofilina en modelos animales y en la terapia. Además, la doxofilina también ha demostrado tener actividad antiinflamatoria en diferentes modelos y en los seres humanos. En general, el uso de doxofilina intravenosa y oral parece proporcionar las acciones broncodilatadora, anti-inflamatória y anti-broncoespástica, requeridas en la EPOC y en el asma, así como en la unidad de cuidados intensivos, con un riesgo limitado de efectos secundarios gastrointestinales, cardiovasculares y sobre el SNC. La reciente disponibilidad de una nueva formulación de una vez al día de doxofilina tendría que mejorar la utilidad clínica de este medicamento aún más.[21-23] En general, el uso de doxofilina intravenosa y oral parece proporcionar las acciones broncodilatadora, anti-inflamatória y anti-broncoespástica, requeridas en la EPOC y en el asma, así como en la unidad de cuidados intensivos, con un riesgo limitado de efectos secundarios gastrointestinales, cardiovascu- lares y sobre el SNC. para niños menores de 5 años cuando el asma no se controla con el doble de la dosis inicial de glucorticoesteroides inhalados.[6] Las formas inyectables pueden ser consideradas en las Unidades de Cuidados Intensivos para el tratamiento inicial del asma aguda grave en niños de 5 años o menos.[7] En EPOC estable, las metilxantinas son una, entre los posibles broncodilata- dores (ß2-agonistas, anticolinérgicos, metilxantinas, terapia de combinación) que pueden ser seleccionadas sobre la base de la respuesta del paciente individual en términos de alivio de los síntomas y de efectos secundarios.[8] Las metilxantinas en dosis bajas también son reportadas para reducir las exacerbaciones.[9] Las metilxantinas, solas o en combinación, son una alternativa terapéutica viable en todos los pacientes con EPOC.[10] Las metilxantinas intravenosas se consideran una terapia para el utilizo en casos seleccionados de exacerbaciones de EPOC en el ámbito hospitalario, especialmente cuando hay una respuesta insuficiente a los broncodilatadores de acción corta,[11] o éstos no pueden aplicarse a las condi- ciones del paciente. En la insuficiencia respiratoria aguda, las metilxantinas intravenosas pueden ser utilizadas para apoyar la ventilación facilitada (oxígeno) o forzada (presión positiva). El uso de metilxantinas en tales circunstancias está dirigido a la optimización de la eficiencia de la asistencia respiratoria, que sigue siendo el tratamiento de núcleo. El uso de las metilxantinas (excepto doxofilina) require la monitorización de los niveles sanguineos para prevenir la aparición de efectos adversos. Por lo tanto, es inmediatamente evidente que el objetivo de utilizar una metilxantina implica que no sólo debe ser eficaz como broncodilatador, sino también debe ejercer una acción antiinflamatoria definida y estar exenta de los principales riesgos de efecto adverso sobre cualquier sistema u órgano, así como de riesgo de interacción con las medicaciones concurrentes comúnmente utilizadas. Este último es un objetivo alcanzado por todas las metilxantinas. Todas, de hecho, pueden ser utilizadas conjuntamente con los medicamentos comunes utilizados para tratar EPOC y el asma, sin embargo, con grandes riesgos de interacciones con quinolonas. El uso de quinolonas en presencia del tratamiento con metilxantinas en realidad solo debe realizarse si no hay alternativas posibles, y con mucho cuidado para evitar el riesgo de convulsiones debido a su interacción.Por el contrario, las metilxantinas clásicas (teofilina, aminofilina) muestran una serie de acontecimientos adversos clínicamente importantes, que afectan el sistema cardiovascular, el sistema nervioso central, y los sistemas gastrointestinales (nerviosismo, náuseas, vómitos, anorexia, dolor de cabeza, convulsiones, palpita- ciones y arritmias cardíacas en dosis altas). Estos efectos adversos se deben evitar a fin de que las metilxantinas sean adecuadas para el tratamiento necesariamente a largo plazo de pacientes con EPOC y asma, a menudo exhibiendo condiciones comórbidas. Dado que estos eventos aparecen asociados a la interacción con los receptores de adenosina en los diferentes órganos, interacción que no es necesaria para las metilxantinas para ejercer su efecto broncodilatador, las metilxantinas con 10 11 Mecanismo de Acción A pesar de su amplio uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias, el mecanismo preciso de acción de las metilxantinas no está todavía completamente esclarecido. Se tomaron en consideración la interferencia con las fosfodiesterasa, la interacción con la actividad de la adenosina ciclasa, así come la interacción ca libe- ración del calcio intracelular o la absorción de calcio por las células de los músculos lisos en los órganos de la respiración. Observaciones recientes sugieren que las metilxantinas pueden tener otros efectos, notablemente anti-inflamatorios. La doxofilina mostró un claro efecto broncodilatador, disminuyendo de manera importante la resistencia de las vías respiratorias estimuladas por el factor activador de plaquetas (PAF) en cobayas anestesiadas, disminuyendo al mismo tiempo la libe- ración de substancias con actividad similar al TXA2 en la circulación (Figura 2).[24] La doxofilina mostró actividad anti-broncoespástica en un modelo similar, inibiendo la bronco constricción inducida por PAF en pulmones de cobaya perfun- didos, reduciendo la liberación concomitante de substancias con efecto tipo TXA2 en el fluido de perfusión (Figura 3).[24] La doxofilina, como la teofilina, es capaz de contrarrestar la bronco constricción inducida por PAF y, además, muestra propie- dades antiinflamatorias en el modelo de pleuresía inducida por PAF. Ni el trata- miento fue, sin embargo, capaz de afectar la unión a las plaquetas del conejo.[24] Figura 2 – Relación entre dosis e inhibición de la resistencia de las vías respiratorias inducida por PAF en cobaya anestesiado intacto (izquierda) e inhibición contemporánea de TXA2 liberada en la sangre (derecha).[24] Investigaciones experimentales 02 12 13 Estos efectos de la doxofilina se han comparado con los de la teofilina sobre la resistencia respiratoria y la reactividad de las vías respiratorias en perros. La resis- tencia respiratoria disminuyó significativamente después de la administración de teofilina 40 mg/kg suministrada por vía oral 1 h antes de la prueba. La respuesta de las vías respiratorias a la metacolina inhalada disminuyó significativamente con la teofilina de 40 mg/kg administrada en forma oral 1 h antes de la prueba, y, de una manera dependiente de la dosis, con doxofilina de 40, y 80 mg/kg administrada en forma oral 30 min antes de la prueba.[25] En estas investigaciones iniciales, la doxofilina mostró también un efecto anti-in- flamatorio, inhibiendo el desarrollo de la pleuresía inducida por el factor de acti- vación de las plaquetas (PAF) o la liberación de leucotrienos tipo C4 dentro de la cavidad plural de la rata. Sin embargo, ni la doxofilina ni la teofilina de control fueron capaces de influenciar el acoplamiento del PAF con las plaquetas de cobaya.[24] El sustento de la evidencia referente al efecto antiinflamatoiro de la doxofilina ha aumentado recientemente de manera importante. La inflamación es un grupo complejo de situaciones que ocurren –concurrentemente o secuencialmente- en respuesta a una lesión. Incluye la liberación de sustancias mediadoras y mensajeras como las citokinas. Los globulos blancos (neutrófilos, eosinofilos, monocitos) son reclutados en la sangre debido a un aumento de la adhesión de moléculas a lo largo de la capa endotelial de los vasos sanguíneos. Estos, empiezan a enrollarse, se pegan a la pared del vaso sanguíneo y finalmente atraviesan la capa endotelial. Posteriormente, se mueven hacia el foco de la inflamación debido a un gradiente quimiotactico. El resultado es que los leucocitos acumulados en el tejido, agravan y prolongan la inflamación. Los neutrófilos, en particular, están involucrados en la patogénesis tanto de asma severo[26] como de COPD[27] y, a diferencia del recluatmiento de eosinofilos, se piensa que la activación de neutrófilos puede ser resistente al tratamiento con glucocorticosteroides. [27] Se llevaron a cabo distintos ensayos en ratones pare averiguar si la doxofilina ejerce una acción anti-inflamatoria detectable sobre tales mecanismos, empleando el modelo de inflamación bronquial suscitada por la administración de lipopolisa- cárido (LPS) de E. Coli y, para valorar mejor la interacción con los quimioatrayentes, el modelo in vitro de migración celular activa por reacción al quimioatrayente estándar formil-peptido fMLP.[28, 29] Asimismo, el efecto antiinflamatorio de la doxofilina fue comparado con la teofilina en cultivos primarios de células del musculo liso de las vías respiratorias. La doxofilina intraperitoneal, 0,3 a 1 mg/kg, conseguí limitar el efecto de LPS en el recluta- miento de células de la médula ósea, manteniendo así el número normal de las células en la sangre y reduciendo significativamente la acumulación de células - y específicamente de los neutrófilos - en los pulmones (Figura 4).[28] Durante un estudio similar, doxofilina 0.3mg/kg de nuevo redujo el reclutamiento de las PMM en las vías respiratorias tras el reto LPS, mientras que la teofilina 10mg/kg no tuvo efecto alguno (Figura 5).[29]. Desafiando los pulmones con LPS se produjo una acumulación intensa de neutrófilos en los tejidos que rodean a los bronquios. Animales tratados con doxofilina, sin embargo, mostraron una disminución signi- fictiva de acumulación de neutrófilos (Figura 6). [28, 29]. Conjuntamente con la inhi- bición de la migración de neutrófilos a la zona inflamada, doxofilina inhibe signifi- cativamente la liberación de TNF-α y de interleucina-6 (Figura 7) [28]. Sin embargo, en el TNF-α estimulado de las células de la musculatura lisa de las visa respiratorias, doxofilina no reprimio la secreción de la interleucina 8 (IL-8), a diferencia de la teofilina, la cual reprimio la secreción de la interleucina 8, de este modo subrayando, que la doxofilina verdaderamente es una “novofilina” con características distintivas comparada con otras metilxantinas. [30] Figura 4 – Efecto de la doxofilina sobre la inflamación inducida por LPS: células totales en la médula ósea, en la sangre y en los pulmones valoradas de lavado broncoalveolar (BAL) y número de neutrófilos (PMN) en el BAL. Los valores de P comparan los resultados en ratones que recibieron LPS+doxofilina vs. LPS solo.[28] Figura 5 – Efecto de doxofilina sobre la inflamación inducida por LPS: número de neutrófilos en los pulmones valorados por lavado broncoalveolar (BAL). Los valores de P comparan los resultados en presencia de doxofilina vs LPS solo (NS en presencia de teofilina).[29] Figura 3 – Relación entre dosis e inhibición del broncoespasmo inducido por PAF en el pulmón aislado de cobaya (izquierda) e inhibición contemporánea de TXA2 liberado en el fluido de perfusión (derecha). [24] 14 15 Figura 6 – Efecto de la doxofilina en la reducción de la acumulación inducida por LPS de neutrófilos en el tejido pulmonar. Izquierda: número de neutrófilos en los pulmones por campo microscópico, los valores de P comparan los resultados en presencia de doxofilina vs. LPS solo.[29] Centro: intensa acumulación de neutrófilos en la zona peribronquial. Derecha: reducción sustancial de la acumulación de neutrófilos en el áreaperibronquial en ratones expuestos a LPS y tratados con 1 mg/kg de doxofilina intraperitoneal.[28] Figura 7 – Inhibición por doxofilina de la liberación, inducida por LPS, de citoquinas inflamatorias.[28] Se investigaron también los pasos exactos donde doxofilina interfirió con la migración de las células, empleando el modelo de la migración de leucocitos in vitro en respuesta a un potente quimioatrayente (fMPL). Doxofilina inhibió signifi- cativamente la migración transendotelial de los leucocitos mediante la inhibición de la adhesión celular al tejido vascular, pero no la rodadura de las células a lo largo de los vasos. De hecho, doxofilina no alteró la expresión de CD11b o CD62L en la superficie de los leucocitos, no tampoco inhibió la expresión de VE-caderina, mientras que inhibió significativamente la expresión de la molécula de adhesión ICAM-1.[28] Recientemente, las propiedades antiinflamatorias de la doxofilina han sido corro- boradas aun más, en dos modelos diferentes para la inflamación de pulmon en ratones (por ejemplo el modelo de inflamación de pulmón inducida por ovoal- búmina y el modelo de inflamación de pulmón inducida por LPS). En el modelo de inflamación de pulmón inducida por ovoalbúmina, una baja dosis de doxo- filina (0.1mg/kg) en combinación con una baja dosis de dexametasona (0.1mg/ kg), demostró una disminución significativa en el número de eosinofilos y en el número total de células en el pulmón. Esta disminución es equiparable a la dismi- nución vista en tratamientos con altas dosis de dexametasona (1mg/kg). Una combinación de doxofilina a baja dosis con montelukast (0.1mg/kg) no provocó la misma respuesta sinérgica vista en los ratones tratados con la combinación de bajas dosis de doxofilina y dexametasona (Figura 8). [31] Adicionalmente, en el modelo de inflamación de pulmón inducida por LPS, la combinación de bajas dosis de doxofilina y dexametasona, resultaron en una disminución significatica de los neutrófilos infiltrados en el pulmón. De nuevo, esta disminución fue comparable a la disminución vista en ratones tratados con una dosis alta de dexametasona (Figura 9). [31] Conjuntamente, una baja dosis de doxofilina adicionada a una baja dosis de gluco- corticosteorides son necesarias para equiparar la misma respuesta antiinflamatoria a la respuesta antiinflamatoria obtenida a altas dosis de glucocorticosteroides. Por lo tanto, la doxofilina reduce el uso de corticosteroides en dos modelos distintos para inflamación de pulmón en animales. La reducción del uso de corticosteorides supone un importante descubrimiento debido a que una disminución de corticosteroides inhalados esta asociada con menores efectos adveros, especialmente en niños. Figura 9. El primer gráfico muestra el efecto de dexametasona o doxofilina en la migración de neutrófilos inducida por LPS al pulmón. El segundo gráfico muestra el efecto de la combinación de dexametasona + doxofilina en la migración de neutrófilos inducida por LPS al pulmón. El lavado broncoalveolar se realizó 24 h después de la instilación salina (solución salina) o la instilación de 10 μg de lipopolisacárido (LPS) i.n.. Los ratones fueron tratados con doxofilina (0,1 o 1 mg / Kg i.p.), dexametasona (0,1 o 1 mg / Kg i.p.) o dexametasona + doxofilina (0,1 / 0,1 mg / kg i.p.) -24, -1 y 6 horas después de la instilación con LPS. Las líneas verticales representan MEAN + SEM de 5-6 ratones / grupo. p <0,0001 frente al grupo salino, ***p <0,00001 frente al grupo LPS, *p <0,001 frente al grupo LPS, ****p <0,00001 frente al grupo LPS. One way ANOVA seguido por Dunnett Post Hoc. Figura 8. El primer gráfico muestra el efecto de dexametasona, doxofilina o montelukast en la migración de eosinófilos inducida por OVA en el pulmón. El segundo grafico muestra el efecto de la combinación de dexametasona + doxofilina y doxo- filina + montelukast en la migración de eosinófilos inducidos por OVA al pulmón. El lavado broncoalveolar se recalizo 24 horas después de la exposición al aerosol con ovoalbumina (OVA). Los ratones se trataron con doxofilina (0,1 o 1 mg / kg i.p.), dexametasona (0,1 o 1 mg / kg i.p.), montelukast (0,1 o 0,3 mg / kg i.p.), dexametasona + doxofilina (0,1 / 0,1 mg / kg i.p.) o dexametasona + montelukast (0.1 / 0.1 mg / kg i.p.) -24, -1 y 6 horas después de la exposición con OVA. Las líneas verticales representan MEAN + SEM de 6-11 ratones (experimento OVA) . p <0,001 frente a grupo simulado, *p <0,05 frente a grupo OVA ,, ***p <0,0001 frente a grupo OVA. One way ANOVA seguido por Dunnett Post Hoc. [28] α 16 17 Seguridad Experimental La mayoría de los eventos adversos de las metilxantinas convencionales se atribuyen a las interacciones con los receptores de adenosina en diferentes tejidos, incluyendo el cerebro y el corazón. La interacción de la doxofilina con los receptores de adenosina A1- y A2- del cerebro de cobaya y el cuerpo estriado de rata fue investigada en comparación con algunos derivados bien conocidos de la metilxantina. Estudios de inhibición del enlace de N6-ciclohexil-3H- adenosina (3H-CHA; agonista de los receptores de adenosina A1), 1,3-dietil-8-3H-fenilxantina (3H-DPX; antagonista de los receptores de adenosina A1) y 3H-5’-N-etilcarboxamidoadenosina (3H-NECA; que se une específicamente a los receptores A2), mostraron como la doxofilina no se une a los receptores de adenosina en concentraciones que puedan ejercer efectos farmacodinámicos. La afinidad de la doxofilina para los receptores de adenosina A1- y A2 se encuentra de En 65 pacientes con exacerbación aguda de EPOC, tratados con 300 mg de doxo- filina (N=35) o 250 mg de aminofilina (N=30) por día por infusión durante 10 días, se observó una disminución significativa de la expresión de TNF-α y de inteleucina-8, al igual que un aumento significativo en la expresión de la interleucina-10 anti-infla- matoria (Figura 12).[34] Análogos resultados fueron reportados en 124 pacientes similares bajo el mismo régimen (64 doxofilina, 60 aminofilina) para la expresión de TNF-α , interleucina-1 e interleucina-8 (Figure 13).[32] También se informó de efectos aún más pronunciados de doxofilina oral versus teofilina en las condi- ciones inflamatorias de pacientes con EPOC después de 1 mes de tratamiento.[36] Figura 12 – Cambio en la expresión de los marcadores inflamatorios (TNF-α e IL-8) y antiinflamatorios (IL-10) en pacientes con exacerbación aguda de la EPOC tratados durante 10 días con doxofilina de 300 mg o aminofilina de 250 mg por día por infusión, además del estándar de cuidado.[34] Figura 11 – Izquierda: sección que muestra la infiltración neutrofílica de la pared bronquial en un paciente con EPOC. Derecha: después de un tratamiento de 3 meses con doxofilina oral de 400 mg b.d., era evidente una marcada reducción de las anormalidades histológicas.[33] En la clínica se documentaron efectos similares. La doxofilina inhibió la activación de eosinófilos en pacientes con asma, afectando los canales de potasio activados por calcio; los eosinófilos de sangre periférica activados con factor activado de plaquetas (PAF) e incubados con doxofilina mostraron una disminución signifi- cativa en el tiempo de abierto, un aumento significativo en el tiempo de cierre y, en general, disminuyó significativamente la probabilidad de apertura (Figura 10).[32] En 14 pacientes con EPOC bajo estándar de cuidado, la mitad tratados con 800 mg de doxofilina por día durante 3 meses, las biopsias bronquiales mostraron una disminución significativa de las lesiones histológicas (edema, fibrosis intersticial, infiltración de células inflamatorias) entre los pacientes tratados (Figura 11) y una tendencia a agravar entre los pacientes de control (P=0,03).[33] Se informó también una disminución estadísticamente significativa de TNF-α y del factor quimiotáctico fractalquina, junto con una disminución significativa de la presión arterial pulmonar media, significativa en todos aunque mayor en los pacientes que recibentambién tetrametilpirazina (TMP), en 35 pacientes con hipertensión pulmonar tratada con inhalación de oxígeno, infusión de piperacilina, infusión de levofloxacina, infusión de ambroxol e infusión de doxofilina (200 mg por día durante 10-14 días).[37] El mecanismo de acción de la doxofilina se puede resumir como siendo al mismo tiempo broncodilatador, anti-broncoespástico y anti-inflamatorio. El efecto anti-in- flamatorio de doxofilina se compone de una serie de acciones, entre las cuales la inhibición de la liberación de citoquinas inflamatorias (y probablemente aumento de la liberación de citoquinas antiinflamatorias), la inhibición de la expresión de ciertas moléculas de adhesión, la inhibición significativa de la adhesión de leuco- citos y por lo tanto una importante reducción de la acumulación de las células en las áreas inflamadas de los pulmones, y posiblemente también un efecto directo sobre la activación de los leucocitos. La inhibición sustancial de la activación de los neutrófilos y de su acumulación en los pulmones, puede potencialmente permitir que doxofilina ejerza un efecto anti-inflamatorio también en aquellas circuns- tancias en las que los glucocorticoesteroides son menos eficaces. Figura 10 – Variaciones del tiempo de abierto, del tiempo de cierre y de la probabilidad de apertura de los canales de potasio dependientes del calcio estimulados por PAF en los eosinófilos periféricos de pacientes con asma, expuestos (tratados) o no expuestos (controles) a la doxofilina.[32] Figura 13 – Cambio en la expresión de marcadores de inflamación en pacientes con exacerbación aguda de la EPOC tratados durante 10 días con doxofilina de 300 mg o aminofilina de 250 mg por día por infusión, añadidos al estándar de cuidado.[35] α α 18 19 Estos resultados se han ampliado y confirmado más recientemente. A concen- traciones que se pueden alcanzar en pacientes después de la dosificación oral, doxofilina – a diferencia de la teofilina – solo tenía un efecto modesto sobre los receptores A2A de adenosina, pero ningún efecto sobre cualquiera de los otros receptores conocidos. Curiosamente, la doxofilina tampoco mostró ningún efecto significativo en cualquiera de las isoformas PDE conocidas, excepto para PDE2A1 (Tabla II).[12] La PDE3 es conocida por ser la principal enzima PDE en contrada en los tejidos vasculares y cardíacos y los inhibidores de PDE3 son conocidos por causar vasodilatación y efectos cardíacos, por tanto la capacidad de la teofilina para inhibir PDE3 podría contribuir a los efectos cardiovasculares no deseados obser- vados en las concentraciones más altas. La falta de efecto de doxofilina en PDE puede ayudar a explicar su mejor perfil de tolerabilidad sobre el sistema cardiovas- cular.[39] Además, ningún efecto de la doxofilina fue visto en la actividad de PDE4, lo que sugiere que la capacidad de actuar como un fármaco antiinflamatorio,[24, 25] vvprincipal mecanismo de acción de roflumilast.[17, 40] Blanco Doxofyllina Theofilina A 1 N/A 1.8 A 2 A 7.4 0.38 A 2 B N/A 2.5 A 3 N/A 4.6 PDE2A 1 9.0 8.8 PDE3A N/A 6.0 PDE10A 1 N/A 8.3 Blanco Doxofilina Teofilina A 1 N/A 1.8 A 2 A 7.4 0.38 A 2 B N/A 2.5 A 3 N/A 4.6 PDE2A 1 9.0 8.8 PDE3A N/A 6.0 PDE10A 1 N/A 8.3 La baja afinidad de doxofilina para los receptores de adenosina del cerebro se observó en ratas genéticamente propensas a la epilepsia. Una sola inyección intra- peritoneal de 667 mcMol/kg de teofilina induce convulsiones con una puntuación media de 3 a 5 desde 1 a 6 horas después de la inyección. Una dosis equivalente de doxofilina no indujo ningún ataque.[41] Por otro lado, es poco probable que los eventos adversos cardiovasculares sean exclusivamente debidos al agonismo o antagonismo del receptor de adenosina, sino también a la interacción con el calcio intracelular. In vitro, la doxofilina no causó contracción de la arteria de la oreja del conejo en ausencia de Ca++. In vivo, la doxofilina no indujo una disminución en la concentración de calcio de plaquetas lavadas de sangre del conejo. En las mismas pruebas, la teofilina mostró resultados opuestos. Además, la doxofilina no antagonizó los receptores de los antagonistas de calcio, ni tampoco interfirió con la afluencia de calcio en la célula. Por lo tanto, es posible que la doxofilina esté exenta de efectos adversos cardiovasculares debido a su incapacidad para inducir el movimiento del calcio de los almacenamientos intracelulares, además de la ausencia de esos eventos adversos, asociados a la interacción con los receptores de adenosina.[42] Los valores de la EC50 de doxofilina en la inhibición de la relajación inducida por adenosina del músculo liso traqueal y en el efecto inotrópico negativo inducido por la adenosina en las aurículas aisladas de cobaya eran aproximadamente entre 15 y 10 veces mayores (menos potentes), respectivamente, de los de la amino- filina. La doxofilina incrementó ligeramente la diuresis (+15,8%) con 20 mg/kg por os, y no incrementó la excreción de sodio. La aminofilina, por el contrario, produjo un incremento dependiente de la dosis en el volumen de orina y natriuresis. En los ratones, la aminofilina (6-24 mg/kg por vía intraperitoneal) aumentó la actividad locomotora dependiente de la dosis, mientras que la doxofilina (6-24 mg/kg, i.p.) no tuvo ningún efecto en el compor- tamiento. En cobayas anestesiados, la doxofilina, en infusión intravenosa continua (0,5 ml/min) a 10 y 30 mg/ml, demostró un menor número de efectos tóxicos que los inducidos por aminofilina: el efecto sobre la presión arterial diastólica, el umbral de dosis para las convulsiones, en el tiempo hasta la muerte y en dosis letal llegó más tarde que con la aminofilina. Por último, la doxofilina, no afectó la secreción de ácido gástrico, in vitro o in vivo, a diferencia de la teofilina.[43] La doxofilina no afectó la movilidad espontánea en la rata cuando se le adminis- traron dosis equimolares como la aminofilina (4,7 a 19x10-5 mol/kg por os). La aminofilina aumentó significativamente la actividad locomotora. Esta diferencia no fue debido a la falta de absorción de la doxofilina, que de hecho es menos absorbida a nivel sistémico, pero, al ser más lipofílica, es admitida más fácilmente en el cerebro, produciendo de este modo concentraciones cerebrales aproximada- mente equivalentes, tal como se comprueba por HPLC.[44] Tabla II – Valores de IC50 estimada (Moles × 10- 5) para doxofilina y teofilina contra diversos blancos[12]; A=receptor de adenosina; PDE=fosfodiesterasa; N/A= por encima de la concentración máxima alcanzable Tabla I – IC50 (μMol) para el acoplamiento específico a los receptores de adenosina de A1 y A2 en las membranas de sinaptosomas crudos de cerebro de cobaya[38] Metilxantina A1 acoplamiento agonista A1 acoplamiento antagonista Acoplamiento A2 Doxofilina 119,1±9,3 486,5±60,7 212,0±21,3 Aminofilina 10,5±1,0 35,0±1,8 11,8±1,4 Teofilina 18,0±1,1 26,5±1,9 25,1±3,0 Bamifilina 19,3±1,4 156,6±16,2 131,0±20,7 Enprofilina 113,7±9,6 72,3±13,7 80,5±8,1 Metilxantina A1 acoplamiento agonista A1 acoplamiento antagonista Acoplamiento A2 Doxofilina 119,1±9,3 486,5±60,7 212,0±21,3 Aminofilina 10,5±1,0 35,0±1,8 11,8±1,4 Teofilina 18,0±1,1 26,5±1,9 25,1±3,0 Bamifilina 19,3±1,4 156,6±16,2 131,0±20,7 Enprofilina 113,7±9,6 72,3±13,7 80,5±8,1 hecho en la gama de 10-4 M, concentración demasiado alta de tener algún signi- ficado farmacológico. Las otras metilxantinas probadas, en cambio, se unieron a uno o ambos de los receptores A1 o A2 con IC50, un orden de magnitud más potente que los de la doxofilina. Sin embargo, los estudios de unión por saturación demuestran que la doxofilina se comporta como un inhibidor competitivo de los 3 radioligandos utilizados para marcar los receptores de adenosina. Estos datos parecen corroborar la teoría de que el antagonismo de los receptores de adenosina no está necesaria- mente asociado con el efecto broncodilatador de las metilxantinas, y sugiere que ladoxofilina a dosis terapéuticas no tendría que inducir los eventos adversos típicos asociados al agonismo de los receptores de adenosina, que se muestra por metilxan- tinas convencionales.[38] 20 21 Las dosis de doxofilina capaces de disminuir de manera significativa la capacidad de respuesta de las vías respiratorias en los perros, no ejercieron cambios detectables en la frecuencia cardíaca o la frecuencia respiratoria. Sólo dosis de 80 mg/kg dieron como resultado un aumento significativo de la frecuencia cardíaca. En la misma prueba, la frecuencia cardíaca aumentó significativamente en todas las dosis de teofilina de una manera dependiente de la dosis; la frecuencia respiratoria aumento significativamente con 40 mg/kg de teofilina. Estos resultados sugieren que las dosis de doxofilina eficaces como broncodilatadores no pueden afectar el ritmo cardíaco y la frecuencia respiratoria, lo que en cambio se produce con la teofilina.[25] La actividad cardíaca de la doxofilina y la teofilina se investigó en las preparaciones auriculares izquierda y derecha de cobaya y en gato anestesiado. En aurículas derechas que latían espontáneamente, la doxofilina aumentó ligeramente la frecuencia auricular sólo en 0,3 mM, mientras que la teofilina indujo un efecto cronotrópico positivo dependiente de la concentración a partir de 0,03 mM (Figura 14). La fuerza contráctil estimulada eléctricamente en aurículas izquierdas se vio afectada por la doxofilina a partir de 0,3 mM. La teofilina indujo el mismo efecto ya a 0,03 mM (Figura 14). En el gato anestesiado, la teofilina dio lugar a un efecto hipotensor relacionado con la dosis (-26 mmHg con 30 mg/kg), ausente con la doxofilina. La frecuencia cardíaca aumentó en 13 latidos/minuto con 30 mg/kg de doxofilina, pero en 20 y 43 latidos/minuto con 10 y 30 mg/kg de teofilina. La IC50 para la disminución inducida de adenosina de la fuerza contráctil en la prepa- ración de aurículas aisladas de cobayas fue de 2,1 mcg/ml para la teofilina y 19,9 para la doxofilina. Las curvas de inhibición fueron paralelas. La ausencia de efectos cronotrópicos positivos y de efectos cardioestimulantes con doxofilina confirma la ausencia ya discutida de efectos sobre los receptores de adenosina y la liberación de calcio intracelular, e indica que debería ser particularmente adecuada para el tratamiento de EPOC y asma, en particular en combinación con agonistas adrenér- gicos ß2, en consideración de su efecto cronotrópico.[45] Figura 14 – Aumento por ciento respecto al basal de la frecuencia auricular en aurículas aisladas de cobaya latiendo espontán- eamente (izquierda) y de la fuerza contráctil (amplitud) en aurículas aisladas de cobayas con ritmo determinado eléctricamente.[45] El blanco de las concentraciones plasmáticas terapéuticas de teofilina se ha tradi- cionalmente posicionado entre 10 y 20 mg/L. Algunos autores, sin embargo, reco- miendan un intervalo blanco inferior, entre 5 y 15 mg/L o incluso, más reciente- mente, <10 mg/L para evitar toxicidad. De hecho, no hay evidencia de que las dosis bajas se asocian con menor eficacia, mientras que las dosis altas, en particular, las dosis en exceso de 30 mg/L, están asociadas con toxicidad detectable y a veces grave. También con la doxofilina no hay pruebas de que las diferencias, a veces grandes, en las concentraciones en plasma, se asocian a cambios en la eficacia terapéutica. En ninguno de los estudios en los que han sido monitoreadas las variables espiro- métricas y al mismo tiempo las concentraciones plasmáticas, se pudo detectar una correlación entre los niveles plasmáticos y el aumento de FEV1 o de otras variables espirométricas. Las técnicas para evaluar las concentraciones de la doxofilina en el suero han evolucionado en los últimos años, lo que permite determinaciones más precisas de la farmacocinética.[46-49] En voluntarios sanos, luego de la administración I.V. de 100 mg, el t1/2 de distribución fue de 1,6±0,6 min, y el t1/2 de eliminación fue de 65±28 min. Luego de una sola dosis de 400 mg por vía oral, el pico fue de 3,0±0,6 mcg/mL a aproximadamente 1 hora, con vida media de eliminación de 92±29 min. La biodisponibilidad absoluta se estimó en un 63% con una proporción de sustancia unida a proteínas del 48%. En el séptimo día de tratamiento con 400 mg por vía oral, el pico estaba en el rango de 15,7 mcg/ml y se alcanzó aproximadamente 3 horas después de la dosificación. La vida media de eliminación estimada se calcula como 473±150 min (400 mg b.d.) y 604±247 min (400 mg tres veces al día). Los metabolismos parecían ser principal- mente hepáticos con transformación casi completa en hidroxiteofilina. No hubo evidencia de acumulación a lo largo de 7 días de tratamiento.[50] Las concentraciones de doxofilina en el suero se valoraron tras la administración de 100 mg en una dosis única por vía intravenosa durante 10 min o de 400 mg por vía oral dos veces al día durante 5 días en seis y ocho pacientes, respectivamente, con bronquitis crónica, no fumadores, en ayunas. La doxofilina mostró una fase de distribución muy corta después de la administración intravenosa con una fase de Farmacocinética 03 22 23 eliminación sostenida (vida media de 1,83±0,37 h). Luego de la administración oral, la concentración máxima de doxofilina fue de 15,21±1,73 mg/L y la vida media de eliminación fue de 7,01±0,80 h. Como con cualquier metilxantina, hubo una gran variabilidad entre sujetos.[51] En 9 voluntarios sanos coreanos y 11 pacientes con asma o EPOC, 400 mg bd de doxofilina durante 5 días produjeron concentraciones máximas promedio de 12-13 mcg/mL pero con amplias variaciones entre sujetos. [48] Dos formulaciones independientes de 400 mg de doxofilina ensayadas según el diseño cruzado en 12 voluntarios sanos mostraron Tmax de 1,5±0,7 y 1,3±1,0 h; Cmax de 1,9±1,3 y 1,9±1,4 mcg/mL y AUC0-24 de 5,6±4,8 y 5,2±4,4 mcg·h/mL.[53] En 24 voluntarios varones sanos, se demostró que la preparación de doxofilina por liberación controlada [54] dosificada a 650 mg es bioequivalente con la prepa- ración estándar administrada a dosis de 400 mg b.d. (Figura 15), mientras que las preparaciones de liberación sostenida con contenidos más altos produjeron AUC significativamente más elevadas.[55] Desarrollos adicionales de la formulación de liberación controlada podrían mejorar aún más el perfil de la cinética y permitir un mejor control del asma nocturna y disnea nocturna.[56, 57] En un ensayo abierto, cruzado balanceado de dos vías en 16 voluntarios varones sanos, 11 fumadores de 20-38 años, y 5 no fumadores de 22-35 años, los niveles en el plasma y parámetros farmacocinéticos correspondientes han sido valorados después de la administración de doxofilina de 400 mg tres veces al día por vía oral durante 7 días, administrada sola o junto con 800 mg de cimetidina una vez al día. Los niveles de doxofilina en el suero fueron significativamente más bajos en los fumadores que en los no fumadores (6-7 vs 16-17 mg/L en el pico). La relación entre pico y valle pudo estimarse en aproximadamente un 60%. La administración concomitante de cimetidina con doxofilina no afectó significativamente los niveles en la sangre en estado estacionario o los parámetros farmacocinéticos de doxofilina en fumadores o no fumadores (Tabla III), a diferencia de la teofilina.[58] Figura 15 – Promedio de las concentraciones hemáticas de la doxofilina luego de la administración de 400 b.d. en la formu- lación estándar, o una sola dosis de 650 mg en una formulación de liberación controlada.[55] La transformación metabólica de la doxofilina fue estudiada in vitro con fracción microsomal de hígado de rata conteniendo el sistema generador de NADPH, inducida por fenobarbital. La doxofilina fue poco metabolizada puesto que el 95% del material recuperado fue el compuesto original. El metabolito principal fue el éster 2’-hidroxietil de teofilina ácido acético. Este era un metabolito inusual que posiblemente surgió dela oxidación enzimática del dioxolano C2 seguida por apertura del anillo. La teofilina era un metabolito menor. La relación porcentual de los dos metabolitos fue de 4:1. No se detectó ningún compuesto formado vía N-desmetilación, por lo tanto, la doxofilina parece experimentar un metabolismo limitado a la región de la cadena lateral N7.[59] El principal metabolito de doxofilina (ß-hidroxietilteofilina; 3-HET) se investigó in vitro e in vivo y exhibió una eficacia broncodilatadora marginal, débil inhibición de la fosfodiesterasa, afinidad extremadamente baja para los receptores de adenosina A1 y A2, y una toxicidad oral equivalente a aproximadamente un tercio del compuesto original.[60] Tabla III – Parámetros farmacocinéticos de doxofilina en el estado estacionario (tabletas, día 7)[58] Fumadores No fumadores Fumadores No fumadores C max (mg/L) 6.2±2.6 18.4±3.9 7.2±2.6 15.8±6.3 AUC (mg/L*h) 68.3±46.4 253.4±80.1 73.1±48.0 206.0±103.0 t max (h) 2.12±0.23 1.37±0.55 1.50±0.19 1.50±0.29 t 1/2 (h) 6.57±1.88 7.61±1.60 3.41±0.84 6.53±2.23 Variable Doxofilina Doxofilina+cimetidina Interacciones y Compatibilidad La dosis requerida para conseguir el nivel deseado varía ampliamente de un paciente a otro debido a las diferencias en el metabolismo del fármaco. La elimi- nación de las metilxantinas y, por lo tanto, la dosis requerida se reduce sustan- cialmente en los recién nacidos y en adultos mayores y aquellos con disfunción hepática aguda y crónica, descompensación cardíaca e insuficiencia cardíaca derecha. (cor pulmonale). La eliminación está también disminuida durante enfer- medades febriles. La eliminación se incrementa en niños. Además, un número de importantes interacciones con otros medicamentos puede alterar el metabolismo de la metilxantina. La eliminación cae con el uso concomitante de eritromicina y otros antibióticos macrólidos, quinolonas y troleandomicina, alopurinol, cime- tidina y propranolol, mientras aumenta con el uso de cigarrillos, marihuana, feno- barbital, fenitoína, o cualquier otro fármaco que tiene la capacidad de inducir las enzimas microsomales hepáticas.8 24 25 En desacuerdo con este perfil, sin embargo, un estudio realizado en 10 pacientes no fumadores con insuficiencia hepática encontró que después de 6 días de tratamiento con doxofilina a una dosis de 400 mg dos veces al día por vía oral, los parámetros farmacocinéticos eran bastante bien comparables con los obser- vados en voluntarios sanos. En el estado estacionario, los parámetros fueron: AUC 111,29±98,88 mcg·h/mL, Cmedia 9,27±8,24 mcg/mL, Cmax 15,80±13,14 mcg/mL, tmax 1,50±1,08 hr, Cmin 7,46±7,69 mcg/mL y t1/2 16,58±11,13 hr.[61] Por consiguiente, una dosis de 400 mg b.d. de doxofilina parece apropiada para los pacientes con insuficiencia hepática leve a oderada. El tema de la interacción farmacocinética con quinolonas sigue estando parcial- mente abierto. Se sabe que metilxantinas y quinolonas compiten por la actividad del citocromo P450. Por consiguiente, el tratamiento concomitante puede poten- cialmente conllevar a eventos adversos graves, especialmente convulsiones, debido a modificaciones de la cinética de uno o ambos medicamentos. Fueron reportados cambios significativos de la farmacocinética de la doxofilina cuando co-administrada con pazufloxacina.[62] Por el contrario, no se observaron dife- rencias significativas en la farmacocinética de la doxofilina en 10 vs. 10 pacientes aleatoriamente expuestos o no a la levofloxacina.[63] Este hallazgo, sin embargo, no es suficiente para justificar el uso concomitante de quinolonas y doxofilina, al menos cuando los antibióticos alternativos pueden ser utilizados adecuadamente. Del mismo modo, se desprende de un estudio pequeño que no hay ninguna inte- racción farmacodinámica entre doxofilina y digitálicos, a pesar de una significativa interacción farmacocinética negativa.[64] En animales, no se observó interacción entre doxofilina y uno de los principales ingredientes farmacéuticos en la medicina tradicional China, andrographolide conocido por inhibir el CYP1A2. Por el contrario, se observó una interacción farmacocinética significativa entre andrographolide y aminofilina.[65] Un problema importante con los inyectables, en cambio, es la compatibilidad química con las soluciones intravenosas comunes. La administración de las inyec- ciones se realiza a menudo por infusión corta, para maximizar la eficacia del trata- miento (prevención del pico inicial y el mantenimiento de concentraciones elevadas por un tiempo relativamente largo) y aliviar la carga de trabajo en las enfermeras, ya que los pacientes con necesidad de las inyecciones por lo general ya tienen un acceso venoso. No hay evidencia de que la doxofilina podría tener problemas cuando se utiliza a solas con las soluciones de infusión habituales, tales como la glucosa al 5% o suero fisiológico. Además, la doxofilina de 0,74 mg/mL fue estable durante un máximo de 24 h a 20-25 °C en presencia de fentolamina mesilato de 36,9 µg/mL mezclada con 250 mL tanto en la infusión de dextrosa al 5% como en la infusión de cloruro sódico al 0,9%.[66] La doxofilina es estable con succinato sódico de metilprednisolona durante un máximo de 24h. La doxofilina y el succinato sódico de metilprednisolona no se afectan recíprocamente la estabilidad. La degradación de succinato sódico de metilprednisolona no estaba relacionada con la doxofilina, pero estaba estrechamente relacionada con el valor del pH de la solución.[67] En un estudio doble ciego cruzado de dosis única en 13 pacientes con EPOC rever- sible, 200 mg de doxofilina por vía intravenosa y 240 mg de teofilina por vía intra- venosa produjeron pequeñas variaciones de gasometría arterial (-5 a +6% del valor inicial con ambos tratamientos). Hubo cinco pacientes que no respondieron a la teofilina. Estos mismos sujetos tenían una respuesta a la doxofilina que no difería de la respuesta registrada en los pacientes que respondieron a la teofilina. Sin embargo, los respondedores a la teofilina exhibieron una respuesta de aproximadamente el doble, como la que se muestra bajo la doxofilina. La doxofilina produjo cambios promedio de la función respiratoria comparables a los de la teofilina, pero mostró ser eficaz también en sujetos no respondedores a la teofilina.[68] En un estudio similar en 18 pacientes con asma, se informó el efecto broncodilatador de la doxo- filina por ser equivalente en punto, pero de duración algo más larga en comparación con la aminofilina (Figura 16), después de una única administración intravenosa y exposición a nebulización ultrasónica.[69] Resultados similares fueron reportados en un estudio abierto en 10 pacientes con EPOC sin provocación.[70] En un estudio doble ciego, aleatorizado, cruzado en 9 pacientes asmáticos con reactividad a la metacolina y positivos a las pruebas intradérmicas y bronco esti- mulatorias por Dermatofagoides, tratados durante 6 días bien sea con 400 mg de doxofilina o 200 mg de aminofilina tres veces al día por vía oral, el FEV1 aumentó significativamente con ambos tratamientos desde 3471±283 a 3721±312 ml con doxofilina y desde 3523±279 a 3777±359 ml con aminofilina. La reactividad bron- quial disminuyó sustancialmente con ambos tratamientos, pero no en un grado Figura 16 – Variación porcentual respecto al valor inicial de la capacidad vital y del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1), en 18 pacientes asmáticos sometidos a provocación por niebla ultrasónica después de una sola administración intravenosa de 200 mg de doxofilina y 240 mg de aminofilina.[69] Investigaciones Clínicas 04 26 27 estadísticamente significativo. La dosis de antígeno causando una caída del 20% en FEV1 cambió con doxofilina de 193,3±44,8 a 444,2±16,9 U; con aminofilina de 161,6±36,1 a 436,2±217,8 U. La doxofilina parece tener efectos broncodilatadores y disminuir la reactividad bronquial en una medida similar a la de la aminofilina.[71] En un estudio abiertoen 8 sujetos sanos y en 8 pacientes con EPOC, una sola infusión de 5 mg/kg de doxofilina en 10 minutos no indujo cambios apreciables de PaO2 o PaCO2 (monitorizada solo en pacientes con EPOC). No se observó ningún cambio de la hemodinámica medida por cateterismo cardíaco, en sujetos normales. Los pacientes con EPOC, al contrario, una disminución significativa de la presión media y de las resistencias de las arteriolas pulmonares. (Figura 17). No se observó ningún cambio en otras variables, incluyendo la presión tele diastólica del ventrículo izquierdo, las resistencias vasculares sistémicas, índice cardíaco, presión arterial sistémica y frecuencia cardíaca. La doxofilina no parece ejercer ningún efecto hemodinámico negativo en pacientes con hemodinámica pulmonar normal o deteriorada. Parece también ejercer favorables, aunque transitorios, efectos sobre la hemodinámica pulmonar.[72] Un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado por placebo investigó el efecto de una dosis única de 200 mg de doxofilina intravenosa, en 10 pacientes de 26-79 años con exacerbaciones agudas de EPOC parcialmente reversible con albuterol. La doxofilina aumentó el FEV1, respecto al valor inicial, de +20% luego de 2 h (p<0,01); +31% luego de 4 h (p<0,01); y +13% luego de 6 h (NS). Los cambios observados con el placebo en los mismos tiempos fueron -4,4%, -14% y -5% (todos NS). Las diferencias medias entre los grupos fueron significativas en todos los tiempos de observación.[73] Este efecto agudo de dosis intravenosa fue confirmado en varios estudios abiertos, no controlados con un total de 84 pacientes con EPOC o asma,[74-76] que monitorizaban los síntomas respiratorios de gasometría arterial y la hemodinámica periférica (Tabla IV). Los resultados obtenidos en comparación versus placebo fueron confirmados en un estudio parcialmente cruzado frente a la aminofilina en pacientes con EPOC. Una sola infusión intravenosa (15 min) de 200 mg de doxofilina o 240 mg de amin- ofilina produjo un aumento del 10 al 16% of FEV1 y de FVC, 4 a 6 horas después de la infusión (Figura 18).[77] Figura 17 – Evolución de la presión pulmonar media (izquierda) y de la resistencia media de las arteriolas pulmonares (derecha) en sujetos normales y en pacientes con EPOC.[72] Variable Valor inicial 1 hora 2 horas Puntuación de disnea 1.8 0.9 0.3 Puntuación de tos 1.75 0.9 Z Puntuación de broncoespasmo 1.9 1.2 0.6 Puntuación de roncus 0.95 0.9 0.85 PaCO 2 35.6±4.6 32.5±4.2 PaO2 67.8±11.4 74.8±13.7 Saturación O 2 92.1±3.3 94.1±3.2 pH 7.4±0.6 7.4±0.3 Presión sistólica 147±14 140±2 139±16 Presión diastólica 87±9 85±9 85±9 Frecuencia cardíaca 91±13 84±12 81±10 FEV 1 1.14±0.46 1.51±0.74 FVC 2.47±0.74 2.97±1.12 VC 2.47±0.75 2.98±1.09 MEF 75 1.49±1.01 2.49±1.75 PEF 2.65±1.13 3.36±1.68 Tabla IV – Evolución de los síntomas respiratorios, gasometría arterial y hemodinámica periférica después de una sola administración intravenosa de doxofilina de 4 mg por kg (200-300 mg)[74, 76] Figura 18 – Cambio porcentual en FEV1 y en capacidad vital observado en 7 pacientes con EPOC durante las 6 horas después de una sola infusión intravenosa (15 min) de 200 mg de doxofilina o 240 mg de aminofilina.[77] Figura 19 – Evolución de FEV1 y capacidad vital (FVC) en 10 pacientes con EPOC, durante y después de una sola infusión intravenosa (2 horas) de 400 mg de doxofilina o 480 mg de aminofilina o placebo.[78] Otro estudio cruzado en 10 pacientes con EPOC arrojó resultados similares. La doxofilina (400 mg en 2 horas, intravenosa) mejoró las variables espirométricas (Figura 19) en un grado significativamente mayor que el placebo, y para aproxima- damente el mismo grado de aminofilina. La evolución concurrente de la gasometría arterial sin embargo, no indicó una tendencia definida de cambios (Figura 20).[78] 28 29 Figura 20 – Evolución de la gasometría arterial en 10 pacientes con EPOC, durante y después de una sola infusión intravenosa (2 horas) de 400 mg de doxofilina o 480 mg de aminofilina o placebo.[78] Figura 21 – Evolución de los parámetros respiratorios en 10 pacientes con EPOC observados antes del tratamiento (BAS), después de la inhalación de bromuro de ipratropio (IB), y 1 (DOX1) y 2 (DOX2) horas después de la infusión de 200 mg de doxofilina.[80] En un estudio abierto en 20 pacientes varones con EPOC, una dosis única oral de doxofilina produjo cambios de las variables respiratorias, medidas 1,5 h luego de la administración del fármaco, similares a las registradas después de una sola dosis intravenosa.[79] En 10 pacientes con EPOC previamente tratados con bromuro de ipratropio, una dosis única de la doxofilina (200 mg por infusión) produjo una mejora adicional de los parámetros respiratorios (Figura 21), mostrando que ejerce un efecto aditivo sobre el del bloqueo muscarínico.[80] Figura 22 – Media de la gasometría arterial (parte superior) y de la hemodinámica periférica (parte inferior) en pacientes con insuficiencia respiratoria tratados con aminofilina I.V. o doxofilina.[81] Efectos en la Insuficiencia Respiratoria Aguda En un estudio abierto en pacientes con insuficiencia respiratoria aguda, 11 pacientes han sido tratados con doxofilina, y 9 pacientes con aminofilina, 5 mg por kg por vía intravenosa, bolo seguido por 0,6 mg/kg/h i.v. por infusión por 24 h. Ambos tratamientos dieron como resultado un rápido aumento de PaO2 y disminución concomitante de PaCO2 (Figura 22) así como de la gravedad de los síntomas, con la normalización de asistencia de la hemodinámica periférica. (Figura 22). La amin- ofilina parece ejercer un efecto mayor y más rápido sobre PaO2; la doxofilina parece disminuir un poco la frecuencia cardíaca.[81] Otro estudio doble ciego comparando la doxofilina con la aminofilina en 10 pacientes vs. 10 pacientes con EPOC con insuficiencia respiratoria aguda, indicó que el tratamiento con doxofilina parece más adecuado que con aminofilina bajo estas circunstancias. El broncoespasmo, las secreciones anormales y los trastornos del ritmo cardíacos se produjeron notablemente en más pacientes tratados con aminofilina intravenosa (480 mg por día) que entre los pacientes a los que se les suministró doxofilina intravenosa (400 mg por día).[82] 30 31 Los efectos a corto plazo de la doxofilina en la mecánica respiratoria fueron exami- nados en pacientes ventilados mecánicamente con obstrucción de las vías respi- ratorias e insuficiencia respiratoria. Nueve pacientes (3 hombres, 6 mujeres; edad promedio 54,8±21,2 años) fueron examinados dentro de los tres días del inicio de la ventilación mecánica. Al final de la espiración y al final de la inspiración se realizó la oclusión de la vía aérea para medir la presión positiva intrínseca al final de la espi- ración (PEEPi), distensibilidad estática del sistema respiratorio total (Cstrs), resistencia respiratoria máxima (Rrsmax), y resistencia respiratoria mínima (Rrsmin), después de una dosis de doxofilina (5 a 6 mg/kg) por bolo intravenoso. La doxofilina determinó, en promedio, una marcada disminución de la resistencia respiratoria (Rrsmax y Rrsmin, -27,2% y -36,5% respectivamente; Figura 23) sin cambios significativos en Cstrs y presión máxima de las vías aéreas (Pmax). El PEEPi, que refleja la hiperinflación dinámica pulmonar, también se redujo significativamente por la doxofilina, (-41%, en promedio). En conclusión, la doxofilina es un broncodilatador rápido y eficaz en pacientes con asistencia respiratoria mecánica con insuficiencia respiratoria aguda y obstrucción del flujo aéreo. La diminución de la resistencia respiratoria y PEEPi, asociada con la mejora de la eficiencia mecánica de los músculos respiratorios en un volumen pulmonar inferior, puede proporcionar mejores condiciones para la interacción paciente-ventilador y para el destete.[83] Resultados similares han sido reportados en un estudio similar en 7 pacientes; 5 varones y 2 mujeres de 19-56 años, tratados con una sola inyección de bolo de 200mg de doxofilina.[84] En 32 pacientes con edad media de 72,1 años y EPOC desde un promedio de 20 años, el tratamiento con doxofilina de 400 a 800 mg por día durante 1 mes resultó en un aumento significativo de las variables espirométricas y en una mejora signifi- cativa del grado de EPOC (Figura 24).[85] Figura 23 – Evolución de la mecánica respiratoria (Rsmax, Rsmin, cm H2O/L/seg; PEEPi, cm H2O) en pacientes con insuficiencia respiratoria aguda con ventilador mecánico y tratados con doxofilina.[83] En un pequeño estudio que comparó 6 vs. 6 pacientes con insuficiencia respira- toria aguda en EPOC crónico, tratados con doxofilina (200 mg tres veces al día.) o teofilina (240 mg tres veces al día) por infusión, además de glucocorticoesteroides y antibióticos, PEF aumentó de 1,50±0,63 a 4,22±1,52 L/seg y PaO2 aumentó de 55,2±13,7 a 70,8±8,5, sin diferencias detectables entre los tratamientos.[86] En 68 pacientes adultos con asma aguda, la doxofilina de 200 mg b.d. por infusión además de la inhalación de budesónida de 200-400 mcg b.d. por una semana dio lugar a un incremento de PEF de 2,80±1,04 a 4,00±1,10 L/seg, y de PEF% de 60,42±13,15% a 81,53±14,25%. La proporción de mejora clínica fue del 91,2%, con una tasa cruda de eventos adversos de 0,294 eventos por paciente por semana.[87] Figura 24 – Cambio de FEV1, FEF25–75 y grado de severidad de EPOC en pacientes de edad avanzada (edad media 72 años) con enfermedades crónicas (desde los 20 años en promedio) después de 1 mes de tratamiento con doxofilina oral de 400 a 800 mg por día.[85] Doxofilina Inyectable en Asma Aguda y Exacerbaciones de EPOC El uso de metilxantinas inyectables es bastante frecuente en pacientes hospitali- zados por empeoramiento agudo de asma o exacerbaciones graves de EPOC. Las metilxantinas inyectables son normalmente infundidas en pacientes que ya tienen un acceso venoso, y con frecuencia son incapaces – por su condición misma – de utilizar los inhaladores de polvo requeridos. El tratamiento con metilxantinas se lleva a cabo a pesar de un meta-análisis (basado en 4 estudios solo para un total de 169 pacientes) que no encontraron un efecto de estos fármacos en las exacer- baciones de EPOC, aunque encontraron un aumento significativo de los eventos adversos potencialmente importantes (3 de 4 ensayos fueron con aminofilina).[88] Más recientemente, se han realizado varios ensayos clínicos en estas condiciones con la doxofilina, utilizada a dosis en el rango de 3-8, pero sobre todo 5, mg/kg por día en pediatría, y 200-600, pero sobre todo 300, mg por día en adultos y adultos mayores. La duración del tratamiento antes de salir del hospital fue en promedio de 7 a 10 días. 32 33 El resultado clínico fue reportado como la tasa de recuperación, utilizando una escala clínica calificada como: (1) Control Clínico: remisión de los síntomas y desaparición de las sibilancias; (2) Mejora: mejora de los síntomas y sibilancias; (3) Ineficaz: ningún cambio clínicamente apreciable (o empeoramiento) de los síntomas y/o sibilancias. En algunos estudios, esta definición clínica se comple- mentó mediante la estimación de los cambios desde el basal en la gasometría arterial y/o variables espirométricas. Los datos de estos estudios con los inyectables se pueden asumir como ensayos en los ataques de asma aguda en niños (edad media 8,7 años)[89, 90] y adultos[91-94] y ensayos en las exacerbaciones de EPOC en adultos[34, 95, 96] y en adultos mayores (edad media 70,0 años).[97-99] En el asma, el uso de las definiciones de mejoría clínica como se indica por los Autores, el meta-análisis (Figura 25) muestra que la infusión de doxofilina se asocia con un aumento absoluto estadísticamente significativo de la proporción de éxito, igual a 0,15 (IC 95%: 0,09 a 0,21; P<0,0001). Cada 7 (IC 95%: 5 a 12) pacientes tratados con doxofilina, uno más alcanzó mejoría clínica, en comparación con la aminofilina. En uno de estos estudios, se intentó una especie de relación dosis-efecto, encontrando que las dosis de doxofilina <5 mg/kg dieron resultados definitivamente menos favo- rables (59% de éxito clínico) que las dosis de 5-8 mg/ kg (95% de éxito clínico. La tasa de eventos adversos no fue sustancialmente diferente: 1,8% vs. 2,7%.[90] El efecto es sustancialmente equivalente en los adultos (incremento absoluto: 0,15; IC 95%: 0,08 a 0,21; P<0,0001) y en niños (incremento absoluto: 0,16; IC 95%: 0,03 a 0,30; P=0,020). La diferencia en el riesgo absoluto de pacientes que presentan reacciones adversas resultó aún mayor (Figura 26): 0,24 (IC 95%: 0,07 a 0,41; P=0,005) en general, mucho mayor entre los niños (0,42; IC 95%: 0,27 a 0,57; P<0,0001) que entre los adultos (0,10; IC 95%: 0,02 a 0,18; P=0,011). Cada 3 niños (IC 95%: 2 a 4) o 10 adultos (IC 95%: 6 a 50) un paciente de menos exhibió eventos adversos, en comparación con la aminofilina Figura 25 – Meta-análisis de los resultados clínicos reportados en los estudios de infusión de doxofilina en asma aguda, estratificada por grupos de edad. N=número de pacientes expuestos; Ev.=número de eventos observados. Figura 27 – Meta-análisis de los resultados clínicos reportados en los estudios de perfusión de doxofilina en la exacerbación aguda de EPOC, estratificada por grupos de edad. N=número de pacientes expuestos; Ev.=número de eventos observados. En las exacerbaciones agudas de EPOC, utilizando las mismas definiciones de mejoría clínica, el meta-análisis (Figura 27) muestra que la infusión de doxofilina se asocia con un aumento absoluto estadísticamente significativo de la proporción de éxito, igual a 0,15 (IC 95%: 0,09 a 0,21; P<0,0001). Cada 7 (IC 95%: 5 a 12) pacientes tratados con doxofilina, uno más alcanzó mejoría clínica, en comparación con la aminofilina. El efecto es algo menor en los adultos (incremento absoluto: 0,12; IC 95%: 0,03 a 0,21; P=0,0103) que en adultos mayores (incremento absoluto: 0,20; IC 95%: 0,12 a 0,28; P<0,0001). Por lo tanto, en adultos mayores, el número nece- sario a tratar se puede estimar como 5 (IC 95%: 4 a 8) en lugar de 8 (IC 95%: 5 a 33) estimado en adultos. Está disponible un número insuficiente de estudios que informaron el número de pacientes con eventos adversos para permitir llevar a cabo una meta- análisis; en estos estudios, por lo general se informó el número de eventos en lugar de los pacientes con eventos. Los cambios clínicos en asma y exacerbaciones de EPOC estuvieron acompañados por cambios de la espirometría y gasometría arterial que siguieron la misma tendencia (Tabla V). También cuando se informó de los resultados en la categoría de mejora, en analogía con la clasificación clínica vista arriba,[93, 95, 96] los resultados fueron consistentes con un mayor efecto de la doxofilina en comparación con la aminofilina. Figura 26 – Meta-análisis del número de pacientes que exhibieron eventos adversos reportados en los estudios de infusión de doxofilina en el asma aguda, estratificada por grupos de edad. N=número de pacientes expuestos; Ev.=número de eventos observados. 34 35 Aminofilina Doxofilina Estudio N Valor inicial Final del estudio Cambio medio N Valor inicial Final del estudio Cambio medio FVC Xie, 2008[92] 60 2.65±0.79 2.73±0.70 +0.08 60 1.98±0.71 2.71±0.66 +1.27 Zhang, 2002[94] 70 2.66±0.80 2.71±0.72 +0.05 75 2.00±0.71 2.69±0.66 +0.69 Yang, 2008[34] 30 2.06±0.67 2.41±0.56 +0.35 35 2.11±0.82 2.63±0.71 +0.52 cambio ponderado +0.12 +0.86 FEV1 Xie, 2008[92] 60 1.15±0.57 1.25±0.68 +0.10 60 1.06±0.62 1.41±0.58 +0.35 Zhang, 2002[94] 70 1.12±0.56 1.22±0.57 +0.10 75 1.09±0.61 1.38±0.58 +0.29 Yang, 2008[34] 30 1.36±0.48 1.63±0.81 +0.27 35 1.41±0.38 1.98±0.56 +0.57 cambio ponderado +0.13 +0.37 MMEF Xie, 2008[92] 60 0.49±0.8 0.58±0.34 +0.09 60 0.31±0.30 0.60±0.36 +0.29 Zhang, 2002[94] 70 0.48±0.87 0.56±0.33 +0.08 75 0.34±0.31 0.58±0.37 +0.24 cambio ponderado +0.08 +0.26 pO2 Liu, 2011[91] 60 50.22±7.01 68.23±8.26 +18.01 64 46.68±6.98 76.32±8.36 +29.64 Yang, 2008[34]30 52.68±5.92 79.42±8.52 +26.74 35 54.27±7.31 92.36±9.15 +38.09 Cheng, 2009[97] 30 52.37±4.24 63.21±7.31 +10.84 30 53.12±3.97 70.54±6.76 +17.42 cambio ponderado +18.40 +29.09 pCO2 Liu, 2011[91] 60 73.66±10.05 45.33±6.12 -28.33 64 73.11±9.97 35.42±6.31 -37.69 Yang, 2008[34] 30 71.25±12.71 44.56±11.64 -26.69 35 70.46±10.96 30.27±13.48 -40.19 cambio ponderado -27.78 -38.57 Tabla V – Cambios en la espirometría y gasometría arterial durante el tratamiento del asma aguda y exacerba- ciones de EPOC con infusión de doxofilina o aminofilina. Ensayos Terapéuticos en EPOC y Asma Estudios no Comparativos Una investigación clínica precoz en 12 pacientes con EPOC o asma indicó que el tratamiento durante 10 días con 1.200 mg por día de doxofilina mejoró en un grado estadísticamente significativo las variables espirométricas, a partir del séptimo día de la observación. También los síntomas clínicos mostraron una mejora paralela. La concentración de doxofilina en el estado estacionario fue de 18,6±8,9 mg/L; la concentración máxima fue de 30,5±9,8 mg/L.[100] variable (% del valor predecible) EPOC reversible EPOC no reversible base final base final TLC 98±3 100±4 101±2 101±3 RV 133±6 131±6 135±5 133±7 RV/TLC[1] 50±2 48±2 48±1 46±1 FEV 1 51±2 57±2[a] 60±1 63±1 FEV 25-75% 21±1 24±2[a] 26±1 29±1 PEFR 42±2 48±2[a] 48±2 56±2[a] FEV 1 /FVC[1] 52±1 53±1 57±1 59±1 FVC 77±3 84±2[a] 82±1 84±2 SVC 81±2 86±2[a] 85±1 86±2 pO 2 76.7±1.7 78.8±1.2 72.8±2.2 75.1±2.0 pCO 2 40.9±0.9 39.9±0.7 40.6±0.7 39.5±0.6 Tabla VI – Cambios en las variables espirométricas en pacientes con EPOC reversible y no reversible tratados durante 10 días con doxofilina[101] TLC: capacidad pulmonar total; RV: volumen residual; FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FEV 25-75%: flujo espiratorio forzado de 25 a 75% de capacidad vital; PEFR: flujo espiratorio máximo; FVC: capacidad vital forzada; SVC: capacidad vital lenta. [1] relación absoluta porcentual [a] p<0,001 En un estudio abierto, la doxofilina se administró durante 10 días a una dosis de 400 tres veces al día por vía oral a 63 pacientes con EPOC moderada a grave, 34 reversible y 29 no reversible con albuterol. Los respondedores mostraron una mejoría estadísticamente significativa en varias variables espirométricas al final del tratamiento. Los no respondedores solo exhibieron un aumento significativo del flujo espiratorio máximo (PEFR; Tabla VI). La gasometría arterial permaneció sin cambios en ambos grupos. No hubo evidencia definitiva de una correlación directa entre la FVC y las concentraciones de doxofilina en el suero. La doxofilina aparece por lo tanto conveniente para los pacientes con EPOC reversible.[101] Una investigación abierta en 55 pacientes adultos con EPOC reversible, monitoreó los efectos de la doxofilina de 400 mg más ambroxol de 30 mg, administrada por vía oral de 2 a 3 veces al día durante 90 días. Los síntomas clínicos mejoraron nota- blemente, específicamente la dificultad para expectorar, frecuencia e intensidad de la tos y disnea (Figura 28).[102] Se observaron mejoras significativas en VC y MEVS (Figura 29). La combinación de la doxofilina y ambroxol parece ser eficaz en el tratamiento de EPOC sin aumentar el riesgo de efectos adversos de cualquiera de las dos medicaciones.[102] Del mismo modo los resultados favorables se han descrito en otro estudio abierto en EPOC.[102] Esta información puede tener importantes aplicaciones clínicas. Se informa de que Ambroxol tenga efecto mucol- ítico, mientras doxofilina ejerce efectos broncodilatadores y anti-inflamatorios. En cada paciente, la medicación que se va a utilizar y en cual dosis es determinada 36 37 Figura 28 – Evolución de las puntuaciones medias de síntomas en pacientes con EPOC reversible, tratados durante 3 meses con doxofilina más ambroxol.[102] Figura 29 – Cambios en las variables espirométricas (promedio±IC 95%) en pacientes con EPOC reversible tratados durante 3 meses con doxofilina más ambroxol.[102] Estudios Comparativos en Asma Un pequeño estudio comparativo en asma monitoreó 8 vs 8 pacientes tratados con 400 mg b.d. de doxofilina o 600 mg b.d. de bamifilina durante 14 días. Los efectos broncodilatadores de doxofilina fueron sensiblemente mayores que los de bamifilina a las 2 semanas, particularmente los de la capacidad vital forzada (FEV) y flujo espiratorio máximo (PEF). Sin embargo, fue reportado que la dismi- nución de la media del número de ataques de asma diaria fue comparable entre los grupos (Figura 30).[104] Un estudio multicéntrico doble ciego aleatorizado, adecuadamente diseñado y realizado, en pacientes con asma reversible por albuterol, comparó 400 mg de doxofilina tres veces al día por vía oral (83 pacientes) con 250 mg de teofilina por vía oral. (86 pacientes) por 12 semanas. Además, 88 pacientes tratados con 200 mg de doxofilina tres veces al día y 89 pacientes tratados con placebo también fueron observados. Los cuatro grupos de estudio fueron comparables al inicio del estudio. FEV1 aumentó significativamente más con 400 de doxofilina (+12,4%) y teofilina (+15,6%) que con placebo (+7,5%; Figura 31). No se encontró ninguna correlación entre los niveles de doxofilina en el suero y el cambio porcentual en FEV1. Se observaron diferencias similares en otras variables (FVC, FEV1/FVC, FEF25-75, PEFR). La frecuencia de ataques de asma y el uso de albuterol disminuyeron notablemente Figura 30 – Evolución del número diario de episodios de asma durante el tratamiento con 400 mg b.d. de doxofilina o con 600 mg b.d. de bamifilina (8 vs 8 pacientes).[104] con 400 de doxofilina y teofilina (Figura 31). 400 mg de doxofilina tres veces al día es un tratamiento eficaz para el asma reversible crónica de leve a moderada. La dosis de 200 mg tres veces al día no fue efectiva en estas circunstancias.[105] En un ensayo controlado aleatorio, 50 pacientes adultos con asma persistente leve a moderada bajo budesónida y formoterol, fueron asignados al azar para recibir además doxofilina oral (400 mg por día; N=17), montelukast oral (10 mg por día; N=16) o una dosis adicional de budesónida (400 mcg; N=17, “ICS doble”) por 10 semanas. Una mejora significativa de FEV1, PEFR y los síntomas se registró en todos los grupos, sin diferencia significativa (Figura 32). La tasa bruta de incidencia de eventos adversos fue de 0,047 por semana por paciente con doxofilina, 0,053 con montelukast y 0,033 con ICS doble. La doxofilina arrojó los mismos resultados clínicos como montelukast o una doble dosis de budesónida.[106] En conside- ración de estos resultados, se puede formular la hipótesis que la combinación de doxofilina con montelukast podría substituir el incremento de uso de los este- roides, como frecuentemente se necesita para el control del asma crónico. Figura 31 – Aumento medio de FEV1 sobre el placebo (panel izquierdo), disminución media del número de ataques diarios de asma en comparación con placebo (panel central) y disminución del número de inhalaciones de albuterol diarias en comparación con el placebo durante el tratamiento de 346 pacientes con asma expuestos durante 12 semanas a 400 mg de doxofilina tres veces al día, 200 mg de doxofilina tres veces al día y 250 mg de teofilina tres veces al día o estándar de la atención.[105] por la condición del paciente específico. La posibilidad de adaptar el tratamiento con mucolítico a los tiempos y la intensidad necesarios, sin interacciones negativa con el tratamiento de base broncodilatador y anti-inflamatorio ya establecido y sin las limita- ciones de las combinaciones de dosis fijas, aumenta considerablemente la flexibilidad del enfoque terapéutico en el manejo a largo plazo de EPOC. 38 39 En un estudio clínico randomizado con 50 versus 50 pacientes asmáticos, se comprobó la eficacia y seguridad de un tratamiento de 6 semanas con teofilina 300mg b.d per os frente a doxofilina 400mg b.d. per os. Los valores espirométricos de FEV1 (Figura 34), FVC, yFEV1/FVC mostraron una mejora estadísticamente signi- ficativa de teofilina y doxofilina sobre la base de referencia. No mostraron una dife- rencia estadística entre teofilina y doxofilina excepto por el PEFR el cual alcanzo un valor mas alto estadísticamente significativo después de 6 semanas de tratamiento con doxofilina comparado con teofilina. Asimismo, se encontró que la doxofilina fue mas efectiva comparada con la teofilina en reducir la frecuencia de los ataques de asma y la necesidad de salbutamol inhalado como medicamento de rescate, lo cual es consistente con los descubrimientos de otros estudios (Figura 35). Con relación a la seguridad, doxofilina mostro causar significativamente menos efectos adversos comparado con la teofilina. [109]En una prueba cruzada aleatorizada controlada en 50 pacientes adultos con asma persistente crónica, 400 mg b.d. de doxofilina se comparó con 30 mg b.d. de teofilina por cuatro semanas por tratamiento. La doxofilina fue reportada por ser tan eficaz como la teofilina, para producir mejoras en la obstrucción del flujo de aire similares a las de teofilina y que se asociaba con una reducción en la prevalencia de los ataques de asma. La tasa bruta media de eventos adversos fue de 0,050 por semana-paciente con doxofilina vs. 0,240 eventos por semana-paciente con teofilina.[107] En un ensayo controlado, doble ciego, con doble simulación, aleatorizado, pacientes adultos con asma fueron tratados con 300-400 mg b.d. de doxofilina (N=22) o teofilina de liberación sostenida (S.R.), 200-300 mg b.d. (N=21) por 4 semanas. Se obtuvo una tasa de eficacia clínica del 81,8% con la doxofilina, con una tasa de mejoría de la función pulmonar del 59,1%, similar a los pacientes tratados con teofilina de liberación sostenida.[108] En el marco de la misma prueba, a otros 20 pacientes se les suministró doxofilina durante una semana. En ambos segmentos, asignados al azar y abiertos, PEF se midió después de la primera dosis y resultó comparable entre los grupos de tratamiento (Figura 33). Figura 32 – Evolución de la mediana FEV1 y PEFR (con rango intercuartil; RIC) en pacientes adultos con asma persistente tratados con budesónida + formoterol y la adición de doxofilina, montelukast o una segunda dosis de budesónida (“ICS doble”).[106] Figura 33 – Evolución de PEF luego de la primera dosis de doxofilina oral (doble ciego y brazo abierto combinado) o de teofilina oral, en pacientes con asma crónica estable.[108] Figura 34 - FEV1 en la base de referencia y tras 6 semanas de tratamiento en ambos grupos de tratamiento.[109] Figura 35 - El ARR( Número/Día) y uso de salbutamol (Puffs/Día) a nivel base y tras 6 semanas de tratamiento en ambos grupos de tratamiento [109] En un estudio clínico controlado randomizado en 297 pacientes asmáticos, se evaluo la función pulmonar y la necesidad de medicamento de rescate, durante el tratamiento con cuatro tipos diferentes de medicamentos en combinación con un cortecosteoride inhalado. Mientras cada paciente recibió 400 µg budesonida (ICS), fueron randomizados en cuatro grupos recibiendo o 12 µg formoterol (LABA), ó 10 mg montelukast (LTA), ó 400mg doxofilina ó 18 µg tiotropio (LAMA). Durante 90 dias de tratatmiento, se encontró que la doxofilina y montelukast en combinación con la budesonida fueron mejores que el tiotropio con respecto a la mejora de la funcion pulmonar y a la disminución de necesidad de medicamentos de rescate. [110] 40 41 Una investigación abierta, aleatorizada estudió los efectos de 400 mg b.d. de doxofilina añadida a la inhalación de albuterol (200 mcg cuatro veces al día). Ocho pacientes recibieron albuterol solo, ocho pacientes comparables recibieron albu- terol más doxofilina durante 30 días. La combinación de la doxofilina con albuterol no modificó sustancialmente la mejora de las variables de la función respiratoria que puede ser obtenida con solo albuterol, pero los pacientes que recibieron la combi- nación experimentaron un incremento significativamente mayor de la tolerancia al esfuerzo (medido por la prueba de marcha según Guyatt et al., 1984) en compa- ración con aquellos que tenían solo albuterol (Figura 36). Por lo tanto el uso de la doxofilina, aunque aumentó el riesgo de eventos adversos (3/11 pacientes inte- rrumpieron el tratamiento debido a dolor epigástrico, frente a ninguno), permitió aumentar significativamente la resistencia del paciente al esfuerzo físico.[115] Una investigación aleatorizada, abierta, comparó la doxofilina (400 mg tres veces al día.) con teofilina de liberación sostenida (300 mg b.d.) en 25 vs 25 pacientes con EPOC durante 30 días. La espirometría mejoró significativamente con ambos tratamientos (Figura 37); los síntomas clínicos mejoraron de forma apreciable sólo con doxofilina. Esto fue particularmente evidente en la disnea (Figura 38) y en el número de episodios diurnos y nocturnos de broncoespasmo (Figura 39).[116] Otra prueba aleatorizada comparando doxofilina (400 mg/día; N=77) con teofilina S.R. 400 mg por día (N=77) en pacientes adultos con EPOC, encontró una mejora significativa de la espirometría con ambos grupos, pero no detectó una diferencia en el curso de los síntomas, que mejoraron en la misma medida en ambos grupos de tratamiento.[117] Estudios Comparativos en EPOC Resultados muy similares a los de las investigaciones abiertas se observaron en un pequeño estudio comparativo en EPOC, que compara los cambios espiromé- tricos que ocurren después de 7 días en 8 pacientes tratados con 600 a 800 mg de teofilina por día, 8 pacientes tratados con 1.200 mg de bamifilina por día y 10 pacientes tratados con 800 a 1.200 mg de doxofilina por día. Excepto para FVC entre los pacientes tratados con bamifilina, todas las variables espirométricas (FVC, FEV1, índice de Tiffeneau y MMEF25-75) mejoraron significativamente y casi en la misma medida en los tres grupos.[110] En un muy pequeño estudio (6 vs 5 pacientes) aleatorizado y controlado que compara 400 mg b.d. de doxofilina con 600 mg b.d. de bamifilina por 30 días, FVC mejoró levemente en ambos grupos al final de la observación; FEV1 y MMEF25-75 mejoraron notablemente con la doxofilina y se mantuvieron casi sin cambios con bamifilina. La relación porcentual de FEV1/FVC (índice de Tiffeneau) mejoró de 59,2±16,8 a 65,3±19,0 con la doxofilina, mientras que se mantuvo sin cambios (55,7±14,7 a 54,4±12,0) con bamifilina.[112] En un estudio multicéntrico, comparativo, doble ciego, aleatorizado en EPOC de doxofilina (62 pacientes) vs. aminofilina (63 pacientes) durante 7 días, los cambios espirométricos favorables monitorizados con doxofilina eran comparables a los monitorizados con aminofilina (Tabla VII) pero acompañados por una seguridad signi- ficativamente más favorable, en particular en términos de riesgo de deserción.[113] En una investigación doble ciego, aleatorizada, en grupos paralelos de 10 vs. 9 pacientes adultos con EPOC, se compararon 400 mg de doxofilina tres veces al día por vía oral con 200 de teofilina tres veces al día por vía oral durante 10 días. Los cambios porcentuales en las variables respiratorias indicaron una mejora en 10 días, algo mayor con doxofilina. En el estado estacionario, la concentración plas- mática máxima de doxofilina fue de 18,4±2,3 µg/ ml; y la de la aminofilina aproxi- madamente de 8±1,4.[114] En el tratamiento a corto plazo de EPOC, no hubo, por lo tanto diferencias apre- ciables entre la doxofilina y la aminofilina, con la anterior aparentemente más segura y la doxofilina apareció algo más poderosa que bamifilina. Tabla VII – Cambios porcentuales en pruebas de función respiratoria en pacientes con EPOC después de un tratamiento de 7 días [113] Variable Doxofilina (N=62) Aminophylline (N=63) FVC +17.0% +14.3% FEV 1 +23.0% +22.2% MEF 25 +31.4% +27.9% MEF 50 +45.4% +23.7% RV -17.6% -5.9% Figura 36 – Evolución de las variables espirométricas (FVC, FEV1 y PEF) y de la prueba de marcha de 8 vs 8 pacientes
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