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Facultad de Ingeniería Departamento de Mecánica UNIVERSIDAD TECNOLÓGICA DE BOLÍVAR Biomateriales Los biomateriales cumplen una función de suma importancia en la actualidad, puesto que otorgan la posibilidad de tener una mejor calidad de vida y realizar avances respecto a la mejora de la salud humana. Los biomateriales son materiales diseñados con el objetivo de que se relacionen de forma adecuada y no perjudicial con los sistemas biológicos, siendo empleados así en el ámbito médico. A lo largo del presente informe se hablará con detalle de qué son, su importancia, ventajas y desventajas, clasificación y sus aplicaciones. 1. ¿Qué son los biomateriales? Son materiales que pueden ser naturales o sintéticos, siendo estos últimos una integración de compuestos metálicos, cerámicos, polímeros o materiales compuestos. Los biomateriales cumplen el objetivo de ser usados en sistemas biológicos, reemplazando o mejorando cualquier función dentro de estos, y han de cumplir que, al interactuar con los tejidos del organismo, este no sufra ningún tipo de daño o alteración. En otras palabras, se podría decir que son aquellos materiales naturales o artificiales que sustituyen parcial o totalmente una función natural o una estructura viva, de una forma segura y fisiológicamente aceptable para el cuerpo. Estos materiales son biocompatibles, pues es la capacidad que deben de poseer para poder interactuar con los tejidos de nuestro cuerpo, sin que este emita una respuesta de rechazo por parte del sistema inmunológico. Algunos de los factores a considerar a fin de analizar su biocompatibilidad y conocer con qué organismos puede interaccionar son; la naturaleza química, precisar cuál será la aplicación que se le va a dar, conocer qué tanto contacto tendrá con el tejido vivo y demás. De igual manera se hacen diversas pruebas Facultad de Ingeniería Departamento de Mecánica de biocompatibilidad antes de emplearse en los seres humanos, las cuales se pueden clasificar en: • Pruebas iniciales: implican pruebas de citotoxicidad, las cuales son investigaciones en poblaciones celulares que examinan la respuesta inmunológica que genera el material. Y asimismo, se llevan a cabo pruebas de mutagenicidad o carcinogénesis, que son aquellas que evalúan el impacto de los materiales sobre el material genético celular (ADN). • Pruebas secundarias: facilitan mensurar los niveles de las respuestas inmunitarias o inflamatorias frente a un material. Involucran pruebas de sensibilidad, irritación de mucosas, implantación, etc. • Pruebas terciarias o de uso: ya habiendo efectuado las pruebas primarias y secundarias y contar con la aprobación de un comité certificado de ética, se utilizan en animales y humanos. 2. Clasificación de los biomateriales La clasificación de los biomateriales se da de acuerdo a distintas razones como su fuente, rol biológico o biocompatibilidad, tiempo de funcionamiento, composición y estructura. 2.1. Fuente • Naturales: existen tres tipos de biomateriales en esta categoría; están los autógenos, extraídos del mismo individuo que aceptará el injerto; los alo-injerto, son obtenidos de otra persona ajena a la que recibirá el injerto; y por último, los xeno-injertos, que no provienen de una fuente humana. • Sintéticos: son elaborados en un laboratorio con ayuda de diversos materiales. 2.2. Composición Facultad de Ingeniería Departamento de Mecánica Por la composición se pueden subclasificar en polímeros, cerámicos, metálicos y compuestos. A continuación, se va a presentar las definiciones de cada uno, las ventajas y desventajas que poseen: 2.2.1. Polímeros Son macromoléculas en su mayoría orgánicas, que se conforman gracias a la unión de monómeros. Suelen este tipo de biomateriales cambiar las propiedades de acuerdo a su composición, siendo más duros, densos o plásticos. Algunos ejemplos son saturaciones, vesículas sanguíneas y tejidos suaves. Ventajas de los polímeros • Son de alta elasticidad y a su vez, tienen una baja densidad. • Fáciles de fabricar. Desventajas de los polímeros • Baja resistencia mecánica. • Alta degradación y deformación con el tiempo. 2.2.2. Cerámicos Compuestos químicos complejos que están formados por elementos metálicos y no metálicos. Este tipo de materiales cuentan con un vasto conjunto de propiedades mecánicas y físicas gracias a los enlaces covalentes o iónicos. Algunos ejemplos son los implantes dentales y ortopédicos. Ventajas de los biomateriales cerámicos • Presentan una alta biocompatibilidad. • Resistentes a la alta corrosión. • Poseen la propiedad de no reaccionar químicamente (inercia química). Desventajas de los biomateriales cerámicos Facultad de Ingeniería Departamento de Mecánica • Son frágiles ante altos esfuerzos de gran impacto, por ende, tienen baja resistencia mecánica. • Difícil fabricación. • Inelásticos y bastante densos. 2.2.3. Metálicos Biomateriales que están compuestos por uno o más metales. Cabe resaltar que los metales disponibles para la fabricación de implantes son bastantes limitados, debido a que están obligados a cumplir ciertos requisitos como ser resistentes a la corrosión y tolerados por el organismo, un buen ejemplo con estas características es el titanio. Algunos usos son el reemplazo de articulaciones, implantes de raíces dentales, cables para sutura, soportes y platinas para huesos. Ventajas de los biomateriales metálicos • Alta resistencia a los impactos y al desgaste. • Alta ductilidad. Desventajas de los biomateriales metálicos • Al ser de origen metálico, tienen una baja biocompatibilidad. • Se pueden llegar a corroer gracias a los tejidos a su alrededor, perdiendo de este modo propiedades mecánicas. • Tienen una alta densidad. • Difíciles de fabricar. 2.2.4. Compuestos Son aquellos que tienen dos o más componentes con el propósito de constituir una estructura integra y se emplean cuando se requieren propiedades que no tiene un material por sí solo. Este tipo de biomateriales cuentan con una fase continua o matriz – puede ser polimérica, cerámica o metálica – y una discontinua o de carga, que es de la cual dependen la mayoría de las Facultad de Ingeniería Departamento de Mecánica propiedades mecánicas que tenga el material final. Se usan en cementos óseos y resina dental. Ventajas de los biomateriales compuestos • Ofrecen una muy buena biocompatibilidad. • Son inertes químicamente. • Alta resistencia a la corrosión y a los esfuerzos físicos. Desventajas de los biomateriales compuestos • No tienen consistencia en la fabricación. 2.3. Rol biológico • Bio-inerte: no interactúa con el cuerpo, es decir, no ocasionan ninguna reacción, siendo posible que puedan mantenerse largos periodos de tiempo en un entorno de fluidos corporales corrosivos. Este tipo de biomateriales se suele usar en implantes permanentes, cirugía maxilofacial y craneal. • Bio-activo: tienen la función de involucrarse con el cuerpo, ya que se encargan de reparar el tejido y combatir infecciones. • Bio-reabsorbible o biodegradables: son los materiales que se reabsorben o se disuelven con el pasar del tiempo, brindan los elementos esenciales con el fin de que el tejido se repare. • Tóxico: generan una respuesta inmunitaria peligrosa para la persona, pues el cuerpo lo detecta como una amenaza. 2.4. Tiempo de funcionamiento • Temporales: son aquellos que no se van a absorber o degradar en el organismo, por lo tanto, tienen que ser removidos. • Permanentes: en contraste a los temporales, están los que no necesitan ser removidos en un plazo de tiempo. 2.5. Estructura • Bulk: tornillos, clavos, láminas y demás. Facultad de Ingeniería Departamento de Mecánica • Recubrimientos: como protección o bioactivos, esto últimose refiere al tipo de sustancia química que se halla en las plantas y algunos alimentos. • Porosos: capa de superficie metálica porosa, andamios para ingeniería de tejidos, etc. 3. Aplicaciones de los biomateriales Los biomateriales son usados en el área de la medicina para apoyar, mejorar o reemplazar tejidos, funciones biológicas o inclusive huesos, ampliando así el margen de vida de cualquier persona. A continuación, se van a mencionar de forma específica ciertas aplicaciones de los biomateriales: • Implantes médicos: son dispositivos ideados con el objetivo de sustituir, ayudar o mejorar alguna estructura biológica. Dentro de este grupo se encuentran las válvulas cardiacas, endoprótesis vasculares, injertos, articulaciones artificiales, ligamentos, tendones, implantes de pérdida de audición, implantes dentales y dispositivos que estimulan los nervios. • Métodos para promover la curación de tejidos humanos: se trata de las suturas absorbibles o no absorbibles, clips, grapas para el sellado de heridas y apósitos disolubles – los apósitos son productos que cubren y protegen una herida –. • Tejidos humanos regenerados: consiste en combinar soportes de biomaterial o andamios, células y moléculas activas biológicamente con la finalidad de elaborar tejidos funcionales que reparen o sostengan los tejidos deteriorados u órganos completos. Por ejemplo, la piel y los cartílagos artificiales, hidrogel de regeneración ósea y una vejiga humana cultivada en laboratorio. • Sondas moleculares y nanopartículas: una sonda molecular es una secuencia de ADN y en raras ocasiones de ARN, utilizada con el propósito de analizar el genoma y percibir la presencia de copias extras en una región en específico, lo cual sucede en los cánceres. O en su defecto, saber si faltan copias en partes del genoma, que ocurre de igual manera en cánceres y en síndromes hereditarios. Facultad de Ingeniería Departamento de Mecánica Y una nanopartícula, es una partícula cuyas tres dimensiones son más pequeñas que 100 nm, son usadas para conducir anticuerpos, medicamentos, elementos necesarios para las pruebas con imágenes y demás sustancias hasta una determinada parte del cuerpo. Tanto las sondas moleculares como las nanopartículas quebrantan las barreras biológicas y ayudan a la detección, el diagnóstico y tratamiento del cáncer a nivel molecular. • Nanomateriales: materiales constituidos de nanopartículas, que en el campo de la medicina actual posee un gran potencial, dada su magnífica relación superficie – volumen; reducir en general las fibras de un biomaterial (nano fibras) da un área de superficie específica mayor en la que se quiere actuar. Se debe mencionar que la producción de nano fibras tiene poca utilidad por los costos, la selección de materiales, el ensamblado de fibras y la tasa de producción. • Biosensores: detectan la presencia y cantidad de sustancias específicas y transmiten esos datos. Por ejemplo, los dispositivos de monitoreo de glucosa en la sangre y los sensores de actividad cerebral. • Sistemas de administración de medicamentos que transportan y / o aplican medicamentos a un objetivo de la enfermedad. Los ejemplos incluyen endoprótesis vasculares recubiertas con medicamentos y obleas de quimioterapia implantables para pacientes con cáncer. 4. Estado del arte o revisión bibliográfica 4.1. Tendencias recientes en la aplicación terapéutica de materiales de ingeniería de purificación de sangre para enfermedades renales El artículo elaborado por Cui Gao, Qian Zhang, Yi Yang, Yangyang Li y Weiqiang Lin, el cual se titula “Recent trends in therapeutic application of engineered blood purification materials for kidney disease” o traducido al español “Tendencias recientes Facultad de Ingeniería Departamento de Mecánica en la aplicación terapéutica de materiales de ingeniería de purificación de sangre para enfermedades renales”, se basa en el estudio de diversos biomateriales para la elaboración de una membrana que cumpla la función de purificación de la sangre. Las fases de dicho trabajo son: • Materiales biomédicos para la eliminación de toxinas. • Membrana compuesta polimérica. • Absorbentes basados en nanomateriales y nanopartículas. • La toxicidad de los biomateriales para la purificación de la sangre. 4.1.1. Materiales biomédicos para la eliminación de toxinas Dentro del artículo, podemos apreciar distintos estudios referente a los materiales que se podrían utilizar en la fabricación de la membrana para la eliminación de toxinas, entre los cuales podemos encontrar al carbón activado (AC), las zeolitas, los nanotubos de carbón (CNTs), mordenita acida (MOR), estilitas de intercambio iónico (SITs), la estructura metalorgánica (MOF o MIL), partículas de ópalo inverso de polímero impreso molecularmente (MIPIOP), las ciclodextrinas (CD), y por último, los MXenes. El artículo posee demasiada información de diversas pruebas con múltiples variantes de cada uno de los anteriormente mencionados, por lo cual es muy complicado hacer un resumen acerca de eso sin tener que explicar absolutamente todo lo demás, pero haremos el intento. Comencemos por el AC, de acuerdo con la investigación realizada, este componente es muy útil cuando se habla de desintoxicación y purificación, pero al tratarse de algo mucho más profundo a nivel físico, es decir, el tratamiento de la sangre es contraproducente su uso, debido a que al ser tan efectivo, puede ocurrir la destrucción de moléculas que realmente son sanas y totalmente útiles, por lo cual, es una opción, pero no es la mejor. Facultad de Ingeniería Departamento de Mecánica Los componentes que le siguen son las zeolitas, y se habla en plural porque existen numerosos tipos con diversas características; las zeolitas son minerales cristalinos microporosos que se basan en diversas composiciones de elementos, el haber resaltado lo de “cristalinos microporosos” no es al azar, ya que es importante para entender el uso de estos componentes, se basan especialmente en un sistema de canales para poder absorber selectivamente las toxinas urémicas. La importancia de este material radica en diferentes factores, como lo son que poseen una alta resistencia a los procesos químicos y físicos no son tóxicos en ningún aspecto, son estables en solución acuosa y además de lo anterior, no se degradan en condiciones fisiológicas, lo cual es de suma importancia cuando se habla de los biomateriales, ya que estos se implementan conjunto a un ser vivo; otros datos a reconocer son que se pueden encontrar naturalmente y además de eso es de fácil fabricación si se intenta sinterizar, también como lo dije al principio, existen diferentes tipos ya que se puede variar el tamaño de sus partículas y la forma de estas para absorber cierta toxina. Por otra parte, volviendo al tema de los carbonos primigenios, nos encontramos con el uso de los nanotubos de carbón, lo cual es una mejora del primer punto, es decir, los AC; estos poseían una rea de superficie mucho mayor al de los AC, además de contar con un mayor rendimiento en la absorción de toxinas urémicas y sin tantos daños colaterales a moléculas útiles, razón por la cual lo consideraron el material más adecuado para la fabricación de la membrana de purificación. Liu Y, Peng X, Hu Z, Yu M, Fu J, y Huang Y fueron los encargados de fabricar gránulos adsorbentes de carbón poroso que contienen nitrógeno (NPCA), y conjunto con el equipo principal que elaboró el artículo, pudieron observar que tenían ventajas añadidas en base a la bioseguridad, puesto a que estos eliminaban efectivamente las toxinas urémicas unidas a proteínas (PBUT), además de poseer una alta hemocompatibilidad in vitro. Facultad de Ingeniería Departamento de Mecánica Los siguientes 2 componentes son una adición a laszeolitas para que sean mucho más efectivas, puesto a que, lo que no logre quitar la zeolita que se esté utilizando, lo harán las MOR y las SITs, las cuales emplean el proceso de ionización para poder extraer los restos de toxinas que hayan dejalos las zeolitas. El componente que le sigue en el artículo es la estructura metalorganica, la cual puede recibir 2 nombres, ya sea MOF o MIL, este es un material hibrido que tiene una estabilidad térmica y química, además de que resulta ser mucho más eficiente que todos los anteriormente mencionados debido a su porosidad ultra alta y sitios activos; están elaborador en base a iones metálicos y enlazadores orgánicos, por lo que han ganado mucho terreno rápidamente en aplicaciones para separación de compuestos bioactivos, purificación de agua, suministro de fármacos y separación de gases, no obstante, para lo que realmente lo necesitamos, no tenemos suficientes pruebas puesto a que los estudios en base al uso de las estructuras metalorganicas para la elaboración de un riñón artificial apenas ha comenzado; un dato a destacar es que el porcentaje de la limpieza de toxinas en la sangre se encuentra entre el 70% y el 98%, a pesar de ello, la producción es escasa y suelen ser tóxicos de por si, por tal razón, existen los llamados MIL, los cuales se elaboran a partir de hierro en vez de zirconio como a los MOF, lo cual llega a ser menos toxico y a su vez, encontraron que la absorción de toxinas es 3 veces mayor que los MOF. Consiguiente a los anteriores componentes, nos encontramos ahora a las MIPIOP, estas poseen características sinigual puesto a que poseen una alta hemocompatibilidad y se ha demostrado que su capacidad de adsorción se mantiene estable después de reutilizarse 5 veces, además de que la estructura porosa creada es altamente ordenada, se les imparten propiedades fotónicas que le permiten monitorear y autoinformar el estado de adsorción, la creación de este componente se ve inspirada con base a la capacidad de autodepuración del riñón. Facultad de Ingeniería Departamento de Mecánica Las CD o ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos de forma toroidal compuestos por 6-8 unidades de D-glucosa (α, β, γ), con un exterior hidrofílico y una cavidad interna relativamente hidrofóbica, que pueden encapsular diferentes huéspedes lipofílicos de bajo peso molecular o macromoléculas, debido a esto, propusieron por primera vez agregar poli-β-ciclodextrinas (PCD) para mejorar la eficiencia de transferencia de masa; esta nueva estrategia no ejerce un impacto negativo en la membrana de diálisis y es segura para la aplicación clínica ya que se ha demostrado que la PCD tiene una tasa de hemólisis baja y no puede atravesar la membrana para entrar en contacto con la sangre; el porcentaje de la de las toxinas en las moléculas es de un 96%, lo cual da a entender que este componente es de esencial importancia en la elaboración de la membrana. Para finalizar, nos encontramos a los componentes MXenes, estos son una familia de carburos y nitruros bidimensionales de metales de transición, estos componentes poseen propiedades únicas, incluida la hidrófila debido a sus superficies funcionales y las soluciones coloidales estables en el agua debido al alto potencial negativo, a pesar de que sus estudios apenas están comenzando, el primer miembro de esta familia estudiado, el cual es el Ti3C2Tx absorbe urea de una manera muy eficiente, además de tener una biocompatibilidad realmente alta y una biotoxicidad demasiado baja según los estudios realizados, inclusive, la capacidad de adsorción de esos componentes demostró ser 13,4 veces mayor a la del AC tradicional y una tasa de eliminación mucho más rápida que este, por lo cual, sobra decir que este es el componente que mejor cumple la función que se desea emplear. 4.1.2. Membrana compuesta polimérica Gracias al desarrollo de la ciencia de los biomateriales, varios materiales polímeros artificiales han ganado mucha popularidad debido a su fácil accesibilidad y su buena capacidad de proceso; el estudio demuestra que gracias Facultad de Ingeniería Departamento de Mecánica a esto, los polímeros compuestos han sido usados múltiples veces en la fabricación de membranas de diálisis, por ejemplo, el uso compuesto de polietersulfona (PES) conjunto con polivinilpirrolidona (PVP) o con poliacrilonitrilo (PAN), lo cual genera una capacidad innata de absorción de toxinas urémicas, y además, conjunto con las zeolitas pueden aumentar significativamente dicha capacidad de absorción, especialmente hablando de la zeolita P87 y PES, la cual, conjunta, es llamada PES-P87 y según los estudios realizados, puede adsorber 550 μg de sulfato de indoxilo por gramo de membrana en agua desionizada, lo que probablemente se deba a la atracción electrostática. Tijink MS, Wester M, Sun J, Saris A, Bolhuis-Versteeg LA, Saiful S desarrollaron una membrana de matriz mixta (MMMs) las cuales pueden cumplir simultáneamente 2 procesos que son, difusión y absorción de las toxinas, además de que pueden eliminar adecuadamente las PBUT. El resto de este punto en el artículo consiste en encontrar el MMMs adecuado para la función que quieren cumplir, sin embargo, la estructura teórica de estas se basa en una capa interna de partículas libres adherida a la capa macroporosa que está compuestas por partículas AC incrustada en una matriz compuesta por PES/PVP, y gracias a los componentes de esta matriz mixta, posee de manera inherente una gran hemocompatibilidad; no obstante, el problema de esta primera generación de matrices mixtas se debe a se reduce significativamente las concentraciones relativas que las partículas de AC en el caso del ácido hipúrico, el sulfato de indoxilo y el sulfato de p-cresil, debido a que poseían un diámetro bastante grande, por lo cual, está generación de MMMs necesitaba una optimización. De acuerdo con lo anterior, lo que hicieron fue elaborar la membrana con unas fibras huecas con dimensiones más pequeñas para así reducir su tamaño, lo cual ocasionó que lógicamente posean un diámetro mucho mas pequeño, un bajo Facultad de Ingeniería Departamento de Mecánica coeficiente de ultrafiltración y sin ninguna fuga de partículas, lo que a su vez leas hizo mejores que las versiones anteriores en la eliminación de las PBUT. Por una parte, ya se pudo mejorar el tema de la eficiencia en la purificación, sin embargo, falta mejorar la biocompatibilidad de este componente para que sea seguro, de esto se encargó el equipo de Nie, los cuales lograron que de la capacidad de eliminación y la biocompatibilidad de la membrana compuesta polimérica a través de métodos que incrustan partículas adsorbentes en ella o injertan un polímero que imita a la heparina se vieran mejoradas; el proceso de fabricación es demasiado técnico, tanto que no se puede siquiera resumir, por lo que, citamos textualmente: “Using a spin-coating method and a subsequent liquidliquid phase separation technique. The heparinmimicking polymer brush consists of a sodium styrene sulfonate (SS) that has an anti-coagulant segment and poly (ethylene glycol) methyl ether methacrylate (EGMA), which would improve the water permeability and antifouling ability of PES membranes. This brush is then grafted onto multiwall CNTs (f-CNTs) … This novel CNT-P (SS-co-EGMA)/PES combines adsorption and diffusion in one process, and it has been found to be very stable, as no f-CNT is eluted from the PES matrix during filtration.” (Gao, C., Zhang, Q., Yang, Y., Li, Y., Lin, W.,2022). Sin embargo, este proceso de fabricación necesita una optimización, puesto a que la elaboración de las fibras del diámetro deseado es bastante complicada teniendo en cuenta la tecnología actual, además de también la estabilidad de los componente a una nanoescala. 4.1.3. Adsorbentesbasados en nanomateriales y nanopartículas Facultad de Ingeniería Departamento de Mecánica En el artículo podemos encontrar una conceptualización muy detallada del uso de nanomateriales y nanopartículas para poder minimizar los componentes para aumentar la superficie especifica en la que se quiere trabajar, y aunque se encuentran divididos en 2 puntos diferentes, es decir, adsorbentes basados en nanomateriales es un tema aparte de las nanopartículas, siguen basándose en la misma mecánica, la cual acabamos de mencionar en este punto. Añadiendo que nosotros igualmente lo mencionamos en la parte de “Aplicaciones de los biomateriales”, razón por la cual, no profundizaremos en esta parte. 4.1.4. La toxicidad de los biomateriales para la purificación de la sangre Como bien se entiende, los biomateriales se utilizan en diversos campos de la medicina, para cultivos de células y tejidos, órganos artificiales, dispositivos para la purificación de la sangre, entre muchas otras implementaciones, por lo cual, deben poseer una alta biocompatibilidad para que no surja ningún efecto secundario, y aún más para el caso de la purificación de la sangre, ya que es en base al contacto directo y constante con ella, por lo cual, en el caso de este proyecto, debe constan igualmente con una extraordinaria hemocompatibilidad, ya que sin esta, puede ocasionar hemolisis, coagulación del plasma, activación de las plaquetas, los cuales conducen a la coagulación de la sangre y la formación de trombos; para solucionar estos problemas se emplean, en el caso del primero, una inyección de reactivos anticoagulantes, como por ejemplo la heparina, sin embargo, el uso de esta puede llegar a causar hemorragia espontánea, osteoporosis y reacciones alérgicas en los pacientes, por lo cual, se debe llevar a cabo de otra forma; la solución que desarrollan en el artículo es la modificación de la membrana y la modificación del anticoagulante, estas modificaciones de la membrana se basa en la implementación de la nanopartícula de óxido de hierro (Fe2O3 NP), la cual cuenta con una biocompatibilidad mejorada y una excelente eliminación de urea y lisozima, además de otra nanopartícula llamada la nanopartícula magnética heparinmimética sintetizada (HMNP), ya que esta es otro biomaterial adecuado que combina óxido de hierro y heparina, además de que se puede emplear como Facultad de Ingeniería Departamento de Mecánica un anticoagulante de hemodiálisis a largo plazo, y que a su vez, todos sus componentes son biocompatibles y posee una excelente estabilidad de reciclaje, donde puede ser recolectado por un campo magnético después de la hemodiálisis; el uso de la HMNP en la membrana posee una estructura similar a la heparina, así como propiedades antiincrustantes favorables, que las convierten en materiales biomédicos ideales para evitar la toxicidad durante la purificación de la sangre. 4.1.5. Conclusión Para concluir todo lo hablado, estudiado y elaborado en todo este artículo, podemos decir que hay muchos tipos de biomateriales para poder realizar el proceso de purificación de la sangre, los cuales los mismos autores clasifican en 3: absorbentes (como las zeolitas, el AC y los CTNs), las membranas poliméricas compuestas (como el PES, PVP y PAN), y por ultimo los nanomateriales (como el MOF), cada uno posee sus ventajas y desventajas, además de sus alternativas y las mejoras que se les pueden hacer, al momento de probar con otra composición química, sin embargo, aún queda mucho por profundizar en esta área, para así poder llegar a un material con una muy alta capacidad de adsorción y biocompatibilidad, además de simultáneamente poseer una extraordinaria hemocompatibilidad para que así no pueda haber ningún efecto secundario al momento de usarlo en aplicaciones médicas. 4.2. Vacunas contra el cáncer mejoradas con biomateriales El artículo escrito por Shengxian Li, Jing Wu , Xiaoping Li , Jingtao Chen y Chunxi Wang titulado “Biomaterial-enhanced cancer vaccines” nos habla sobre las complicaciones de la reciente estrategia de vacunación contra el cáncer para prevenir la progresión de éste en el organismo, esto debido a la toxicidad sistémica y a la baja inmunogenicidad – capacidad de un antígeno de activar el sistema inmunitario induciendo una respuesta en el organismo – de los compuestos resultantes como antígenos. Facultad de Ingeniería Departamento de Mecánica En consecuencia, se ha visto que el uso de biomateriales poliméricos tales como andamios moleculares, diferentes tipos de polímeros; algunos formados a partir de proteínas, o micro agujas que ofrecen grandes ventajas como adyuvantes inmunológicos en las vacunas, lo que precisamente mejora la inmunogenicidad del antígeno del cáncer, y además, protege a las cargas antigénicas de la toxicidad sistémica para promover la presentación del antígeno en células afectadas. El documento se encuentra dividido en las distintas bases para cada una de las vacunas para el cáncer: • Vacunas mejoradas con biomateriales basadas en péptidos y proteínas • Vacunas basadas en ácidos nucleidos • Vacunas compuestas basadas en células tumorales • Vacunas basadas en virus. 4.2.1. Vacunas mejoradas con biomateriales basadas en péptidos y proteínas En esta sección se habla a profundidad de péptidos específicos y proteínas de células tumorosas para producir TAA (Tumor Associated Antigen) o antígenos asociados a tumores. Por una parte, conocemos que los péptidos gracias a su reducido tamañ0, facilidad de síntesis, modificación y excelente biocompatibilidad son perfectos para servir de base para el antígeno y que además junto a proteínas especiales formadas a partir de bioingeniería de ciertos polímeros gracias a su estructura y obtención a través de un sofisticados enfoque de expresión de proteínas recombinantes son capaces de formar un antígeno bastante seguro y biocompatible para el organismo, gracias en su totalidad al uso de biomateriales, y que además, exhiben funcionalidades y propiedades fisicoquímicas extraordinarias para el caso, como la biocompatibilidad y biodegradabilidad, las dos anteriores fundamentales para el uso en organismos vivos. En relación a lo anterior, nos mencionan que existen 4 grandes categorías de vacunas basadas en péptidos y proteínas: Facultad de Ingeniería Departamento de Mecánica • Las vacunas polivalentes de péptidos largos que liberan péptidos absorbidos por las APC (Antigen Presenting Cell) para su posterior presentación a través de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad I (MHC I) y MHC II. • Las vacunas de péptidos múltiples que contienen epítopos (Moléculas reconocidas por el sistema inmunitario) específicos de linfocitos auxiliares CTL y T y se pueden preparar fusionando múltiples péptidos con estos epítopos. Resulta importante destacar que las vacunas multipéptido pueden activar tanto las células T CD4+ como las células T CD8+. • Las vacunas de cóctel de péptidos y las vacunas de péptidos híbridos representan otros dos tipos de vacunas, siendo estas dos últimas vacunas que incluyen péptidos de fusión que consisten en múltiples epítopos ordenados. Pero existen 2 grandes obstáculos para el desarrollo de vacunas eficaces en contra del cáncer basadas en péptidos y proteínas. En primer lugar, los péptidos y las proteínas pueden inducir tolerancia inmunitaria tras la captación y presentación por las DC (Dentitric Cell) o células dentífricas, en estado estacionario en ausencia de suficiente estimulación adyuvante. Además, los péptidos y proteínas libres muestran propiedades farmacocinéticas deficientes, es decir, una mala absorción por parte del organismo y pueden eliminarse rápidamente antes de la absorción de DC. Como problema menor, la estabilidad deficiente de la vacuna y los efectos secundarios pueden limitaraún más la aplicación de vacunas basadas en péptidos o proteínas, y este inconveniente se puede mejorar mediante la implementación de DDS (Drug Delivery Systems) eficientes, para lo cual, y como se mencionó al principio, entran en escena los biomateriales. El artículo nos comenta que han sido utilizados varios biomateriales para mejorar el suministro de péptidos y proteínas que induzcan respuestas antitumorales del sistema inmune, materiales como el quitosano(biopolímero), polímeros sintéticos e híbridos de lípidos, nanopartículas de polidopamina, Facultad de Ingeniería Departamento de Mecánica micropartículas de silicio poroso que cargan el antígeno hasta las células afectadas, etc. En general materiales que muestren haber tenido un efecto afín al retraso del desarrollo tumoral en el organismo, y/o, que induzca respuestas inmunitarias alrededor de esto. Todos efectos de los anteriores se encuentran mejor detallados en el documento original. 4.2.2. Vacunas basadas en ácido nucleico Por otra parte, nos comentan sobre este tipo de vacunas basadas en ácidos nucleidos tienen gran potencial gracias a su capacidad de codificar TAA(Tumor Associated Antigen) o inmunoadyuvantes, no obstante, son susceptibles a la degradación y la toxicidad sistemática de las vacunas, por lo que su aplicación clínica se vio ampliamente limitada, para solucionar esto, comentan que se hizo uso de sistemas de entrega basados en biomateriales, más en específico, un sistema de entrega de dos niveles con nanopartículas disueltas en una micro aguja, este tipo de estrategias resultan muy prometedoras las estrategias para superar estos inconvenientes. Dentro de este tipo de vacunas, se hablan sobre las vacunas de ADN y ARN, que son ambas muy prometedoras para la inmunoterapia contra el cáncer, provocando respuestas inmunitarias antitumorales tanto en inmunidad humoral y tumoral, para el caso de las primeras, gracias al antígeno de las células madre prostáticas que codifica cadenas de pDNA e cargó en este sistema de administración para obtener MN cargados con RALA/pPSCA, la vacuna resultante exhibió actividad antitumoral tanto profiláctica como terapéutica, y todo gracias a que el método de administración fue basado en nanopartículas más específicamente acido poliacrílico (PAA) y nano partículas de óxido de hierro que aseguraban el transporte de las cadenas hasta las células tumorales. Por otra parte, las vacunas de ARN inducen inmunidad antitumoral a través de la inhibición o regulación positiva de genes relacionados a la inmunidad, por Facultad de Ingeniería Departamento de Mecánica ejemplo, los precursores de siRNA pueden ser reconocidos por Dicer RNase e incorporados en el complejo de silenciamiento inducido por RNA, que a su vez se une a los sitios diana del mRNA, induciendo la escisión específica de la secuencia y, por lo tanto, suprimiendo la expresión de la proteína diana. Sin embargo, la poca estabilidad de las moléculas de ARN limitan su aplicación, mas es gracias a nuevamente la administración basada en nanopartículas la que mejora la estabilidad de la administración de las moléculas y de la misma forma mejorando su efecto inmunomodulador, recientemente esto se usó para silenciar una expresión de genes inmunosupresores o eliminar los factores principales que promueven el desarrollo tumoral gracias a nano partículas, en un caso concreto, a unas susceptibles especies reactivas de oxígeno (ROS), que al hacer contacto con las nanopartículas y los supresores que estas cargaban, silenciaron por completo la expresión del factor de crecimiento tumoral-β (TGF-β) para modificar el microambiente tumoral inmunosupresor. 4.2.3. Vacunas compuestas basadas en células tumorales Se evidencia que este tipo de vacunas tienen ventajas considerables respecto a las demás, un ejemplo seria la presencia de múltiples TAA que pueden inducir una respuesta inmunitaria antitumoral sinérgica tras la presentación sincrónica de antígenos. Las fuentes de antígenos para las vacunas de este tipo pueden estar basadas 2 dos tipos de células, células cancerígenas alogénicas y células cancerígenas autólogas. Las células cancerosas autólogas proporcionan un perfil antigénico completo para la inducción de una mayor inmunidad específica del tumor. Sin embargo, la preparación de vacunas autólogas basadas en células tumorales requiere el aislamiento de suficientes células tumorales lo que en pacientes que no se pueden someter a cirugía no podría lograrse, más gracias al uso de biomateriales, en concreto, de micro agujas con un suministro de nanopartículas que delimitan el lugar donde se encuentran las células tumorosas y se es posible de inducir una respuesta inmunológica del organismo, por otra parte, y para las alogénicas basadas en células tumorales , vemos que permiten la Facultad de Ingeniería Departamento de Mecánica producción en masa y modificación de genes inmunosupresores para potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral, y todo esto gracias a la administración por sistemas de nanopartículas que permiten mejorar la inmunogenicidad, que a su vez pueden ser recubiertas de la membrana cancerosa (CCM) facilitan la llegada de estas a células cancerosas. El articulo resalta grandes avances en el campo gracias al uso de los biomateriales, pues estos sin duda demuestran ser de gran utilidad al momento de alcanzar y delimitar las células cancerígenas del cuerpo, a lo que cito textualmente: “In a study by Liu et al., CPP-decorated pristine PLGA nanoparticles were prepared to improve GM-CSF and IL-2 internalization by tumor cells, thus maintaining cytokine activities to obtain a multi-adjuvant whole-cell tumor vaccine (WCTV). The resulting multi-adjuvant WCTV exhibited satisfactory protective and therapeutic effects” (Li, S., Wu, J., Li, X., Chen, J., & Wang, C. 2022). Afirmación por parte del estudio de Liu Et Al que sustenta la anterior premisa y que además demostró según el artículo que el resultado de la vacuna antitumoral basada en nanopartículas administró TSA (Tumor Specific Antigens) junto con CpG para mejorar la eficiencia de presentación de antígenos y activar los procesos inmunitarios posteriores, estimulando directamente a las células del organismo. Además, esta formulación exhibió un potente efecto terapéutico cuando se combinó con bloqueos de puntos de control. 4.2.4. Vacunas basadas en virus Con respecto a este tipo de vacunas el articulo nos comenta que las nanopartículas basadas en virus (VNP or Virus Based Nanoparticles), nanoportadores de estructura de proteína natural, han sido ampliamente estudiadas por sus capacidades de activación inmune mediada por PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns) y su orientación viral inherente. Estas ventajas pueden dotar Facultad de Ingeniería Departamento de Mecánica a las VNP de eficacia en la administración de antígenos y de una potente estimulación inmunitaria antitumoral, suposición que se sustenta efectivamente con una serie de estudios sobre las respuestas inmunitarias de diferentes partículas basadas en la estructura de virus, y que gracias a la bioingeniería de diferentes materiales se pudieron das las bases para la estructuración de andamios para la arquitectura proteica que demostraría inhibir los focos tumorales de diferentes zonas del organismo. 4.2.5. Conclusión Para dar fin al artículo, este concluye recalcando la prometedora eficacia de los vacunas contra el cáncer basadas en biomateriales, gracias a sus propiedades biocompatibles y la eficacia a la hora de combatir el desarrollo tumoral en un organismo, sin embargo, algunos aspectos aun necesitan mejoras, tales como el garantizar la seguridad del uso de biomateriales como adyuvantes en los organismos o las diferencias entre los sistemas inmunológicos animal y humano, quecomplica la traducción clínica de estas vacunas, pero sin lugar a duda, y tras la revisión de diferentes sistemas de administración basados en biomateriales con la ayuda de estos muy posiblemente en el futuro se puedan crear vacunas con una gran estabilidad y con capacidad de inducir una respuesta solida en el sistema inmunitario antitumoral. Bibliografía ATRIA Innovation. (2021, 14 diciembre). ¿Qué son los biomateriales? https://www.atriainnovation.com/que-son-los-biomateriales/ Gao, C., Zhang, Q., Yang, Y., Li, Y., Lin, W. (2022). Recent trends in therapeutic application of engineered blood purification materials for kidney disease. Biomaterials Research. BioMed Central. https://doi.org/10.1186/s40824-022-00250-0 Facultad de Ingeniería Departamento de Mecánica Gobierno de México. (s. f.). Los Biomateriales. Recuperado 30 de mayo de 2022, de http://www.ciqa.mx/Biomateriales.aspx#:%7E:text=Con%20los%20biomateriales% 20se%20pueden,y%20la%20calidad%20de%20vida. Li, S., Wu, J., Li, X., Chen, J., & Wang, C. (2022). Biomaterial-enhanced cancer vaccines. Materials & Design, 218, 110720. https://doi.org/10.1016/j.matdes.2022.110720 National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering. (s. f.). Biomateriales. Recuperado 30 de mayo de 2022, de https://www.nibib.nih.gov/espanol/temas- cientificos/biomateriales#:%7E:text=Los%20biomateriales%20inyectables%20se%2 0utilizan,por%20parte%20del%20sistema%20inmunol%C3%B3gico. University of Technology, Iraq. Biomaterials. Recuperado 13 de noviembre de 2015. https://uotechnology.edu.iq/appsciences/filesPDF/material/lectures/4c/8- Biochmical1.pdf https://doi.org/10.1016/j.matdes.2022.110720 https://www.nibib.nih.gov/espanol/temas-cientificos/biomateriales#:%7E:text=Los%20biomateriales%20inyectables%20se%20utilizan,por%20parte%20del%20sistema%20inmunol%C3%B3gico https://www.nibib.nih.gov/espanol/temas-cientificos/biomateriales#:%7E:text=Los%20biomateriales%20inyectables%20se%20utilizan,por%20parte%20del%20sistema%20inmunol%C3%B3gico https://www.nibib.nih.gov/espanol/temas-cientificos/biomateriales#:%7E:text=Los%20biomateriales%20inyectables%20se%20utilizan,por%20parte%20del%20sistema%20inmunol%C3%B3gico
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