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Facultad de Medicina Grado en Nutrición Humana y Dietética CRONONUTRICIÓN Y OBESIDAD. ¿ESTÁN RELACIONADAS? Lidia Copoví Fresquet 20856321-J Curso 2020 - 2021 1 CRONONUTRICIÓN Y OBESIDAD. ¿ESTÁN RELACIONADAS? Trabajo Final de Grado realizado y presentado por: Lidia Copoví Fresquet Trabajo tutorizado por: Teresa Hernández Jover 2 Agradecimientos En primer lugar, me gustaría agradecer a mi tutora del TFG, Teresa Hernández Jover ya que, sin su implicación, dedicación, profesionalidad y paciencia esto no hubiese sido posible. Gracias a su apoyo incondicional, a sus ánimos y sus consejos he podido llevar a cabo mi Trabajo de Fin de Grado. En segundo lugar, quiero dar las gracias a mis compañeros y amigos del Grado de Nutrición Humana y Dietética con los que he compartido miles de vivencias y se han convertido en familia. También, agradecer a todos y cada uno de los profesores del grado que han contribuido a mi formación como futura profesional. Para finalizar, agradecer sobretodo a mi familia por todo el esfuerzo y sacrificio realizado para darme la opción de poder cursar el Grado de Nutrición Humana y Dietética, apoyarme siempre y hacerlo todo tan fácil. 3 Índice Resumen .................................................................................................................................. 5 Resum ...................................................................................................................................... 6 Abstract .................................................................................................................................... 7 1. Introducción ........................................................................................................................ 8 1.1. Obesidad ........................................................................................................................ 8 1.2. Cronobiología ................................................................................................................. 9 1.2.1. Crononutrición ........................................................................................................ 9 2. Objetivos ........................................................................................................................... 11 2.1. Objetivo principal ......................................................................................................... 11 2.2. Objetivos específicos .................................................................................................... 11 3. Metodología ....................................................................................................................... 12 3.1. Criterios de selección de los artículos: .......................................................................... 12 4. Resultados y discusión........................................................................................................ 14 4.1. Selección y clasificación de los artículos ........................................................................ 14 4.2. Revisión y Discusión ..................................................................................................... 18 4.2.1. Relojes circadianos en tejidos periféricos ............................................................... 18 4.2.1.1. Tejido adiposo................................................................................................ 18 4.2.2. La alimentación como sincronizador del sistema circadiano ................................... 19 4.2.2.1. Influencia de la variación de los patrones alimentarios y los horarios de las comidas en el peso corporal ........................................................................................ 19 4.2.2.2. Restricción del tiempo de alimentación........................................................... 22 4.2.2.3. Actividad anticipatoria de los alimentos .......................................................... 23 4.2.2.4. La influencia de los ritmos en la selección de macronutrientes ........................ 25 4.2.3. Crononutrición: posible tratamiento de la obesidad. ............................................. 26 4.2.3.1. Crononutrición frente a la obesidad ................................................................ 26 5. Conclusiones....................................................................................................................... 28 6. Bibliografía ......................................................................................................................... 29 4 Índice de figuras Figura 1. Organización del Sistema Circadiano ......................................................................... 10 Figura 2. Resumen de la estrategia de búsqueda en la base de datos PubMed. ....................... 13 Figura 3. Hora máxima de expresión de genes del tejido adiposo humano .............................. 19 Figura 4. Representación de las funciones del FEO y FAA ........................................................ 25 Índice de tablas Tabla 1. Artículos seleccionados. Clasificación según características principales. ..................... 14 5 Resumen La crononutrición es un campo novedoso que se caracteriza por estudiar la interacción entre alimentación, nutrición y el reloj circadiano y sobre el que se estudia su uso como estrategia de prevención en enfermedades tales como la obesidad. El objetivo principal de este estudio es conocer la influencia de la crononutrición en la regulación del peso corporal y en la aparición de la obesidad. Además, se pretende conocer si la crononutrición sería una herramienta útil para combatir esta patología. En esta revisión bibliográfica se analizan 52 artículos de donde se ha podido evidenciar que los horarios de las comidas son un factor clave en la prevención enfermedades metabólicas como la obesidad junto a otros factores como el tipo de alimentación. Asimismo, se ha comprobado que las alteraciones en el sistema circadiano favorecen la aparición de factores de riesgo y patologías relacionadas con el metabolismo. Como conclusión, unas pautas adecuadas en cuanto a los horarios y la correcta elección de los macronutrientes ayudaran a mantener el control y la sincronía de los relojes internos, pudiendo evitar la aparición de ciertas patologías. Por todo ello, la crononutrición se puede utilizar para prevenir y tratar problemas relacionados con el metabolismo como la obesidad. Palabras clave: crononutrición, obesidad, sistema circadiano, peso corporal. 6 Resum La crononutrició és un camp recent que se caracteritza per estudiar la interacció entre alimentació, nutrició i el rellotge circadià i sobre el que se estudia el seu ús com estratègia de prevenció en malalties tals com l’obesitat. L’objectiu principal d’aquest estudi és conèixer la influència de la crononutrició en la regulació del pes corporal i en l’aparició de l’obesitat. A més a més, es pretén conèixer si la crononutrició seria una eina útil per combatre aquesta patologia. En aquesta revisió bibliogràfica s’analitzen 52 articles en els quals s’ha pogut evidenciar que els horaris dels àpats són un factor clau en la prevenció de malalties metabòliques com l’obesitat, juntament amb altres factors com el tipus d’alimentació. Tanmateix, s’ha comprovat que les alteracions en el sistema circadià afavoreixen l’aparició de factors de risc i patologies relacionades amb el metabolisme. Com a conclusió, unes pautes adequades en quant als horaris i la correcta elecció dels macronutrients ajudaran a mantenir elcontrol i la sincronia dels rellotges interns, sent capaços d’evitar l’aparició de certes patologies. I per aquesta raó, la crononutrició es pot utilitzar per prevenir i tractar problemes relacionats amb el metabolisme com l’obesitat. Paraules clau: Crononutrició, obesitat, sistema circadià, pes corporal. 7 Abstract Chrononutrition is a novel field characterised by its study of the interaction between diet, nutrition and the circadian rhythm and from which its use as a prevention strategy in diseases such as obesity is studied. The main objective of this study is to know the influence of chrononutrition on the regulation of body weight and on the appearance of obesity. Moreover, it is intended to know if chrononutrition would be a useful tool to combat this pathology. In this bibliographic review, 52 articles are analysed from which it has been shown that meal times are a fundamental factor in the prevention of metabolic diseases as obesity in conjunction with other factors such as diet. In addition, it has been proven that alterations in the circadian system favour the appearance of risk factors and pathologies related to metabolism. In conclusion, some appropriate guidelines in meal scheduling and the correct choice of macronutrients will help in keeping control and synchrony of internal clocks and to avoid the appearance of certain pathologies. For this reason, chrononutrition can be used to prevent and treat problems related to metabolism such as obesity. Keywords: chrononutrition, obesity, circadian system, body weight. 8 1. Introducción 1.1. Obesidad La obesidad, definida como una enfermedad crónica por acumulación anormal o excesiva de grasa que se manifiesta por alteraciones morfológicas y sobrepeso junto con riesgo incrementado de mortalidad es uno de los problemas de salud pública más importantes en la actualidad (1). Es el resultado de una combinación multifactorial de antecedentes genéticos, disfunciones metabólicas, endocrinas, inflamatorias y circadianas. Además, se asocia con un estado de inflamación crónico de bajo grado (2). Se ha visto relacionada con la lipoinflamación, dado que ésta última puede favorecer la persistencia y aumento de la obesidad debido a que favorece el depósito de lípidos derivado de la mala utilización de los carbohidratos que serán derivados en mayor proporción al hígado convirtiéndose en grasa. Otro de los efectos de la lipoinflamación radica en la disminución de la saciedad lo que favorece la sobreingesta (3). Por tanto, se podría afirmar que la lipoinflamación, no sólo es consecuencia de la obesidad, sino que también podría estar implicada en su mantenimiento, favoreciendo el aumento progresivo de peso y generando así un circuito de reentrada (3). Datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), muestran que la prevalencia mundial de la obesidad entre 1975 y 2016 se ha casi triplicado siendo alrededor del 13 % de la población adulta mundial obesa en el año 2016 (1). Por lo que, de mantenerse la tendencia, para el año 2030 más de la quinta parte de la población mundial padecerá obesidad (4). En España, las cifras estimadas por el Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social indican que la prevalencia de obesidad es del 17,4 % siendo más frecuente en hombres (18,2 %) que en mujeres (16,7 %) (5). Datos no mucho más alentadores se reflejan en la Encuesta de Salud de Cataluña que reitera el exceso de peso que sufre más de la mitad de la población catalana de más de 18 años con un porcentaje del 16,7 %, siendo en este caso, la prevalencia de padecer obesidad similar en ambos sexos (6). La evidencia científica apunta que la etiología de la obesidad es de carácter multifactorial en la que intervienen múltiples factores de tipo genético, metabólico, hormonal, social, cultural, que de forma coordinada originan un desbalance entre las calorías consumidas y las gastadas desencadenando así una ganancia significativa de la masa grasa y del peso a largo plazo (7). Asimismo, la preocupación que se está adquiriendo por la prevalencia a la obesidad se debe a su asociación con las principales enfermedades crónicas, como enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial y ciertos tipos de cáncer (8). Además de otros factores relacionados con el estilo de vida, que se caracterizan principalmente por patrones alimentarios poco saludables, la falta de actividad física y comportamientos sedentarios (9). Así como 9 factores de riesgo relacionados con variables circadianas que han ido emergiendo recientemente (10). 1.2. Cronobiología El concepto de “Cronobiología” procede de los términos griegos: kronos (tiempo), bios (vida) y logos (estudio) (11). Es una disciplina de la fisiología que estudia los mecanismos de los ritmos biológicos, tanto en su origen como sus características e implicaciones, así como los procesos biológicos que siguen secuencias temporales previsibles. Asimismo, profundiza en la organización temporal de los seres vivos, sus alteraciones y los mecanismos que la regulan (12). A su vez, los ritmos biológicos son adaptaciones de los organismos vivos a su medio ambiente que influencian a las más diversas funciones biológicas. Un tipo particular de ritmos biológicos lo constituyen los ritmos circadianos, provenientes del latín circa y diem los cuales se caracterizan por tener una duración de aproximadamente un día, y un claro ejemplo de su influencia lo constituye el ciclo de actividad-reposo, el ciclo sueño-vigilia o el perfil de secreciones de diversas hormonas a través de las 24 horas (13). A nivel sistémico, la ritmicidad circadiana se organiza a través del denominado sistema circadiano (13). Este, está formado principalmente por un marcapasos central localizado en el núcleo supraquiasmático (NSQ) en el hipotálamo, estructura cerebral localizada detrás de los ojos que detecta señales luminosas y que distingue si es de día o de noche. Así, el NSQ envía señales a los sensores que controlan los cambios diarios de presión arterial, temperatura, nivel de actividad y estado de alerta, y también le indica a la glándula pineal del cerebro cuándo liberar melatonina para inducir el sueño. Todas estas funciones están mediadas por genes (12). Aunque, el sistema circadiano intracelular no solo reside en el cerebro, sino que determinados tejidos periféricos como corazón, hígado y páncreas entre otros, presentan sus propios relojes, capaces de funcionar de forma autónoma, mediante la expresión circadiana de sus “genes reloj”, aunque modulados y sincronizados por el reloj central (14). Lo que determina que cada órgano tiene sus genes reloj, pero todos ellos se mueven bajo las órdenes del reloj central (12). Así pues, una correcta sincronización entre los relojes periféricos y el reloj central es crucial para evitar las desincronizaciones del orden temporal interno de los ritmos circadianos o cronodisrupción, lo que nos conduce a que un horario regular de comidas ayuda a mantener el horario temporal interno del sistema circadiano evitando el desacoplamiento de los osciladores periféricos y, por ende, consecuencias no saludables como el riesgo de padecer obesidad (12). 1.2.1. Crononutrición La crononutrición es un reciente campo novedoso que se caracteriza por estudiar la interacción entre alimentación, nutrición y el reloj circadiano (13). Es decir, estudia cómo los valores plasmáticos de los nutrientes y su utilización cambian en nuestro organismo a lo largo del día o de la noche (12). Esto podría implicar dos aspectos, por 10 un lado, los componentes de los alimentos y, por otro lado, los horarios de las comidas. Ambos aspectos contribuyen al mantenimiento de la salud a través del correcto funcionamiento del sistema circadianomediante la homeostasis metabólica. Sin embargo, un desajuste en los horarios de las comidas y una mala elección de los componentes alimentarios puede derivar en desajustes del sistema circadiano y, a su vez, en alteraciones de la salud metabólica (15). Así, desde esta perspectiva de la crononutrición sería importante hablar tanto de los hábitos alimenticios como entender cómo funcionan los relojes biológicos, para comprender que lo que comemos es tan importante como el horario de las comidas. En la Figura 1 se observa la organización del Sistema Circadiano de manera esquematizada junto a los procesos implicados en él. Se identifican componentes del reloj como el núcleo supraquiasmático y los osciladores periféricos. Asimismo, se enfatiza en los factores externos y de comportamiento como reguladores del ritmo circadiano. Figura 1. Organización del Sistema Circadiano. (Valdivia ERSP., 2018) (16) 11 2. Objetivos 2.1. Objetivo principal - Conocer la influencia de la crononutrición en la regulación del peso corporal y en la aparición de la obesidad. 2.2. Objetivos específicos - Profundizar en el concepto de crononutrición e identificar los efectos de la crononutrición en el metabolismo. - Identificar la posible relación entre la crononutrición y la obesidad. - Conocer si la crononutrición puede ser una herramienta útil en la prevención y tratamiento de la obesidad. 12 3. Metodología Se ha llevado a cabo una revisión bibliográfica con el propósito de dar respuesta a las cuestiones planteadas para la elaboración de este trabajo de fin de grado, el cual busca analizar la posible relación que se da entre la crononutrición y la obesidad y las ventajas que esta podría tener en el tratamiento de la obesidad entre otras enfermedades, a través de distintas plataformas de bases de datos. La búsqueda bibliográfica de artículos se centró sobretodo en estudios y revisiones, en su mayoría en inglés. Además, se consultaron revistas científicas conocidas y relacionadas con el tema tratado. El proceso de búsqueda que se siguió fue el siguiente: En primer lugar, se produjo una búsqueda de artículos en la base de datos médica de “PubMed” como principal fuente, durante el curso 2021. Para ello, se emplearon las siguientes palabras clave, entre otras, para la búsqueda: “Chrononutrition AND obesity”, “circadian rhythms AND nutrition”, “Food Anticipatory Activity AND Food Entrainable Oscillator”, “food AND circadian rhythms”, etc. Seguidamente, estos términos se combinaron con otros más específicos para la elaboración de distintos apartados de este trabajo de fin de grado. Algunas de estas palabras más concretas fueron: “timing”, “meal frecuency”, “peripherical oscillators”, etc. No obstante, también se ha recurrido a otras fuentes de forma complementaria como Web of Sciencie, Google Scholar o Scielo. 3.1. Criterios de selección de los artículos: Se indican a continuación, los filtros empleados en la obtención de los artículos. - Artículos de revisión (“Review”), Artículos de revista (“Journal Article”), Revisión Sistemática (“Systematic Review”) - Artículos de libre acceso (“Free full text”) - Textos en los idiomas español e inglés La mayoría de los artículos seleccionados se han publicado en los últimos cinco años, aun así, se ha incluido algún artículo de publicación anterior dada su relevancia en el tema tratado. De todas las fuentes de información citadas también se han podido obtener otras diferentes a partir de su bibliografía. Los artículos encontrados en PubMed mediante las palabras clave fueron 205. Una vez aplicados los criterios de selección se excluyeron 138 artículos de los 205 y se seleccionaron, en un principio, 67 de ellos. En última instancia, y después de realizar una nueva revisión de los artículos seleccionados inicialmente, se descartaron 15 de los artículos, recopilándose finalmente 52 artículos para la realización de este trabajo de fin de grado. 13 Figura 2. Resumen de la estrategia de búsqueda en la base de datos PubMed. 14 4. Resultados y discusión Los resultados obtenidos en la revisión bibliográfica se han seleccionado y clasificado en función de las características principales de los artículos. Estos se distribuyen tal y como se indica en la tabla 1 del apartado 4.1, mientras que su revisión y discusión se presenta en el apartado 4.2. 4.1. Selección y clasificación de los artículos Los artículos seleccionados se muestran en la tabla 1 donde aparece el título, el autor y el año de publicación. Tabla 1. Artículos seleccionados. Clasificación según características principales. RELOJES CIRCADIANOS EN TEJIDOS PERIFÉRICOS “Circadian rhythms, eating patterns, and sleep” Chamorro R, Farías R, Peirano P. (2018) “Timing of food intake and obesity: A novel association” Garaulet M, Gómez-Abellán P. (2014) “Eating jet lag: A marker of the variability in meal timing and its association with body mass index” Zerón- Rugerio MF, Hernáez Á, Porras-Loaiza AP, Cambras T, Izquierdo-Pulido M. (2019) “Central and peripheral circadian clocks in mammals” Mohawk JA, Green CB, Takahashi JS. (2012) Tejido Adiposo “Aspectos cronobiológicos de la obesidad y el síndrome metabólico” Gómez-Abellán P, Madrid JA, Ordovás JM, Garaulet M. (2012) “Cronobiología y obesidad” Gómez-Abellán P, Bandín C, López-Mínguez J, Garaulet M. (2015) “The circadian clock in white and brown adipose tissue: Mechanistic, endocrine, and clinical aspects” Froy O, Garaulet M. (2018) “Time-Restricted Eating to Prevent and Manage Chronic Metabolic Diseases” Chaix A, Manoogian ENC, Melkani GC, Panda S. (2019) “An approximation to the temporal order in endogenous circadian rhythms of genes implicated in human adipose tissue metabolism” Garaulet M, Ordovás JM, Gómez-Abellán P, Martínez JA, Madrid JA. (2011) “Timing of food intake and obesity: A novel association” Garaulet M, Gómez-Abellán P. (2014) 15 LA ALIMENTACIÓN COMO SINCRONIZADOR DEL SISTEMA CIRCADIANO “Chrono-nutrition: A review of current evidence from observational studies on global trends in time-of-day of energy intake and its association with obesity” Almoosawi S, Vingeliene S, Karagounis LG, Pot GK. (2016) Influencia de la variación de los patrones alimentarios y los horarios de las comidas en el peso corporal “Time for food: The intimate interplay between nutrition, metabolism, and the circadian clock”Asher G, Sassone-Corsi P. (2015) “Circadian rhythms, eating patterns, and sleep” Chamorro R, Farías R, Peirano P. (2018) “Chrono-nutrition: A review of current evidence from observational studies on global trends in time-of-day of energy intake and its association with obesity” Almoosawi S, Vingeliene S, Karagounis LG, Pot GK. (2016) “Cronobiología y obesidad” Gómez-Abellán P, Bandín C, López-Mínguez J, Garaulet M. (2015) “Breakfast eating and Weight change in a 5-year prospective analysis of adolescents: Project EAT (eating among teens)” Timlin MT, Pereira MA, Story M, Neumark-Sztainer D. (2008) “The influence of meal frequency and timing on health in humans: The role of fasting” Paoli A, Tinsley G, Bianco A, Moro T. (2019) “Cronobiología y obesidad” Marta Garaulet and Purificación Gómez-Abellán. (2013) “Later circadian timing of food intake is associated with increased body fat” McHill AW, Phillips AJK, Czeisler CA, Keating L, Yee K, Barger LK, et al. (2017) “A Smartphone App Reveals Erratic Diurnal Eating Patterns in Humans that Can Be Modulated for Health Benefits” Gill S, Panda S. (2015) “Circadian timing of food intake contributes to weight gain” Arble DM, Bass J, Laposky AD, Vitaterna MH, Turek FW. (2009) “Circadian rhythmsand meal timing: impact on energy balance and body weight” Boege HL, Bhatti MZ, St- Onge MP. (2021) “Eating jet lag: A marker of the variability in meal timing and its association with body mass index” Zerón- Rugerio MF, Hernáez Á, Porras-Loaiza AP, Cambras T, Izquierdo-Pulido M. (2019) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5657289/ 16 Restricción del tiempo de alimentación “Meal frequency and timing in health and disease” Mattson MP, Allison DB, Fontana L, Harvie M, Longo VD, Malaisse WJ, et al. (2014) “Food timing, circadian rhythm and chrononutrition: A systematic review of time-restricted eating’s effects on human health” Réda A, Wassil M, Mériem M, Alexia P, Abdelmalik H, Sabine B, et al. (2020) “Daily Eating Patterns and Their Impact on Health and Disease” Zarrinpar A, Chaix A, Panda S. (2016) “Fasting, Circadian Rhythms, and Time-Restricted Feeding in Healthy Lifespan” Longo VD, Panda S. (2016) “A Smartphone App Reveals Erratic Diurnal Eating Patterns in Humans that Can Be Modulated for Health Benefits” Gill S, Panda S. (2015) “Time-Restricted Eating to Improve Cardiovascular Health” Gabel K, Cienfuegos S, Kalam F, Ezpeleta M, Varady KA. (2021) “Ten-Hour Time-Restricted Eating Reduces Weight, Blood Pressure, and Atherogenic Lipids in Patients with Metabolic Syndrome” Wilkinson MJ, Manoogian ENC, Zadourian A, Lo H, Fakhouri S, Shoghi A, et al. (2020) Actividad anticipatoria de los alimentos “Food as circadian time cue for appetitive behavior” Mistlberger RE. (2020) “The Mysterious Food-Entrainable Oscillator: Insights from Mutant and Engineered Mouse Models” Pendergast JS, Yamazaki S. (2018) “Chronobiology and nutrition” Tahara Y, Shibata S. (2013) “Serotonin suppresses food anticipatory activity and synchronizes the food-entrainable oscillator during time- restricted feeding” Rozenblit-Susan S, Chapnik N, Genzer Y, Froy O. (2016) “Eat, sleep, repeat: the role of the circadian system in balancing sleep–wake control with metabolic need” Northeast RC, Vyazovskiy V V., Bechtold DA. (2020) La influencia de los ritmos circadianos en la selección de macronutrientes “Los relojes biológicos de la alimentación” Calvo Fernández JR, Gianzo Citores M. (2018) 17 “High Caloric intake at breakfast vs. dinner differentially influences weight loss of overweight and obese women” Jakubowicz D, Barnea M, Wainstein J, Froy O. (2013) “Meal timing and composition influence ghrelin levels, appetite scores and weight loss maintenance in overweight and obese adults” Jakubowicz D, Froy O, Wainstein J, Boaz M. (2012) “The effect of diurnal distribution of carbohydrates and fat on glycaemic control in humans: A randomized controlled trial” Kessler K, Hornemann S, Petzke KJ, Kemper M, Kramer A, Pfeiffer AFH, et al. (2017) “Meal timing and obesity: interactions with macronutrient intake and chronotype” Xiao Q, Garaulet M, Scheer FAJL. (2019) CRONONUTRICIÓN: POSIBLE TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD Crononutrición frente a la obesidad “Chrono-nutrition a new dietary dimension” Gibson R. (2020) “The Big Breakfast Study: Chrono-nutrition influence on energy expenditure and bodyweight” Ruddick-Collins LC, Johnston JD, Morgan PJ, Johnstone AM. (2018) “The chronobiology, etiology and pathophysiology of obesity” Garaulet M, Ordovás JM, Madrid JA. (2010) “Crononutrición o cómo nuestros horarios pueden ayudarnos a controlar el peso” Marta Garaulet Aza. (2021) “Ghrelin is Impacted by the Endogenous Circadian System and by Circadian Misalignment in Humans” Qian J, Morris CJ, Caputo R, Garaulet M, Scheer FA. (2019) 18 4.2. Revisión y Discusión 4.2.1. Relojes circadianos en tejidos periféricos El sistema circadiano está compuesto por un reloj maestro y una red de relojes periféricos, todos ellos organizados jerárquicamente. El reloj maestro o NSQ sincroniza diariamente a diversos relojes circadianos localizados tanto dentro como fuera del NSQ, por ejemplo, en órganos como hígado, tejido adiposo, glándulas suprarrenales, páncreas, riñón, corazón y músculo esquelético. Así como la alternancia de luz/oscuridad, que es el principal estímulo sincronizador del NSQ. La ingesta de alimentos es también un estímulo sincronizador potente, en este caso, para los osciladores periféricos. Es más, la ingesta en un momento inadecuado del día podría conducir a una mala alineación entre los relojes central y periféricos, ocasionando un trastorno en el metabolismo (13, 17, 18). La concepción predominante es que el sistema circadiano es una organización vertical, jerárquica y consecuentemente el NSQ sincroniza a los relojes u osciladores periféricos día a día. Además, se ha propuesto recientemente un modelo federado de regulación, en el que los osciladores periféricos tendrían la capacidad de sincronización celular a nivel intra-organo, así como inter-organos, lo que favorecería la capacidad del organismo de mantener sincronía tanto interna como con su medio ambiente (13). Tras el descubrimiento de los “genes reloj” se comprendió que la capacidad de los genes circadianos se encuentra muy extendida en todo el cuerpo. Es más, se pudo demostrar que la mayoría de órganos y tejidos periféricos pueden expresar oscilaciones circadianas de forma aislada, pero aun así recibir y requerir información del NSQ in vivo (19). 4.2.1.1. Tejido adiposo En obesidad, el tejido adiposo es el tejido que cobra más protagonismo ya que el exceso de energía se acumula en este. Desde el punto de vista cronobiológico, el tejido adiposo es un tejido periférico en el que se expresan genes reloj que juegan un papel fundamental en la fisiología de dicho tejido porque son capaces de regular la expresión rítmica de diversas sustancias como adiponectina, la leptina (hormona del control del apetito), entre otras, que afectan el metabolismo sistémico (20). Actualmente, los estudios realizados sobre los genes reloj en el tejido adiposo son realizados en roedores, en los que se constata que la expresión de los genes presenta ritmicidad circadiana y que, además, una desincronización de los mismos da lugar al desarrollo de ciertas patologías tales como la obesidad (14). A su vez, estudios en animales han demostrado que una dieta alta en grasas puede contribuir al desarrollo de obesidad y resistencia a la insulina a través de alteraciones en el ritmo circadiano de los ritmos de actividad locomotora y cambios en la oscilación de los genes del reloj en el tejido adiposo y hepático (21). 19 La reducción de la masa de tejido adiposo en ratones obesos sometidos a TRF sugiere que un aumento general de la oxidación de ácidos grasos bajo TRF puede contribuir a reducir la adiposidad en ratones TRF (22). En conclusión, “El tiempo es esencial” en el tejido adiposo. El metabolismo energético y los sistemas circadianos han evolucionado juntos durante millones de años para optimizar la coordinación interna entre múltiples procesos fisiológicos y moleculares. Un adecuado orden temporal en el patrón diario de las diferentes citocinas y proteínas implicadas en el metabolismo del tejido adiposo podría tener importantes consecuencias no solo en la distribución de la grasa corporal sino también en las alteraciones metabólicas asociadas a la obesidad (23). Figura 3. Hora máxima de expresión de genes del tejido adiposo humano. (Garaulet et al., 2014) (24) 4.2.2. La alimentación como sincronizador del sistema circadiano Actualmente, es bien conocido que la ingesta de alimentos, el apetito, la digestión y el metabolismo exhiben patrones circadianos. La ingesta de alimentos en sí misma sirve como regulador del reloj circadiano, en particular, el reloj circadiano periférico en tejidos como el hígado y el intestino (25). 4.2.2.1. Influencia de la variación de los patrones alimentarios y los horariosde las comidas en el peso corporal La evidencia acumulada durante los últimos años sugiere que el horario de las comidas puede afectar a una amplia variedad de procesos fisiológicos, incluido el ciclo de sueño/vigilia, la temperatura corporal central, el rendimiento y el estado de alerta. Es 20 más, parece que la hora de comer tiene un efecto directo en la salud y se puede emplear para prevenir la obesidad y otras patologías metabólicas (26). A su vez, el patrón de alimentación (PA) hace referencia a las características y organización horaria de las comidas que un individuo realiza diaria y habitualmente. Siendo en el humano de carácter diurno en el cual se establece una secuencia ininterrumpida de episodios de ingesta e intervalos de ayuno (13). Antiguamente, los griegos consumían de tres a cuatro comidas al día, considerando como las más importantes el desayuno y la cena. En la época romana, el desayuno se consumía al amanecer, aunque se hacía mayor hincapié en comer más tarde en el día, especialmente entre las clases sociales altas. Por el contrario, las clases sociales más pobres comían de acuerdo con los patrones del trabajo manual y, por lo tanto, en consonancia con el ciclo noche-día (25). No obstante, se ha descrito la frecuencia de tres comidas principales como un patrón a lo largo del tiempo en diversas poblaciones (13). Este patrón consiste en hacer 3 tomas, una por la mañana (desayuno), otra al mediodía (comida) y otra por la noche (cena) (20). Aunque como podemos observar, los patrones de alimentación son cambiantes en el tiempo adaptándose a los estímulos ambientales que nos rodean, como es el ejemplo de las sociedades occidentalizadas en las que ha habido cambios evidentes con respecto al número de comidas, horarios y regularidad de las mismas. En algunos estudios se muestra que, alrededor del 12-34 % de niños y adolescentes no desayuna de forma diaria, es más este porcentaje tiende a aumentar con la edad. Esta ausencia de ingesta es debido a un ritmo de vida más acelerado, acortamiento de las horas destinadas a dormir en la noche, y la ausencia de patrones familiares estructurados (27, 13). Por lo cual, se ha demostrado que aquellos individuos que se saltan el desayuno frecuentemente tienen más riesgo de aumentar su peso corporal con respecto a los individuos que desayunan de forma constante. No obstante, algunos estudios no respaldan esta afirmación, pero, aun no respaldando todos los efectos saludables atribuibles al desayuno, sí que apoyan su importancia para una adecuada regulación metabólica (28). Sin embargo, no ha sido hasta hace relativamente poco cuando se ha empezado a evidenciar que el momento de la ingesta, independientemente de la ingesta calórica diaria, es un factor clave en la obesidad (20). Así pues, un estudio experimental de 12 semanas de duración mostró que los sujetos a los que se les asignaba una ingesta de aproximadamente 700 kcal en el desayuno perdían significativamente más peso que a aquellos sujetos a los que se les asignaban las mismas calorías durante la cena, por lo tanto, podemos observar que cambios sutiles en el horario de las comidas parecen influir en la pérdida o ganancia de peso (20). Tanto es así, que, en el primer estudio longitudinal prospectivo, realizado por Garaulet y colaboradores, que demostró esto, se llevó a cabo en 420 pacientes con sobrepeso/obesidad sometidos a una dieta de adelgazamiento de 20 semanas, los que comieron su comida principal más tarde de las 15:00 horas perdieron significativamente menos peso que aquellos sujetos que comieron antes de las 15: 00 horas (11). 21 Se ha descrito también, que los dormidores tardíos presentan una ingesta calórica elevada pasadas las 20:00 horas y una deficiente calidad dietaria, lo que conlleva a un aumento de peso. Es más, McHill et al. confirmaron que la alimentación tardía, se relaciona con una mayor adiposidad en adultos, con un alto porcentaje de grasa corporal (independientemente de la ingesta calórica total o nivel de actividad física) (13, 29). Del mismo modo, Gill et al. confirmaron que gran parte de la ingesta calórica se hacía después de las 18:00 y que, además, estas ingestas ocurren en un periodo de 14 horas. Estos datos corroborados indican que el patrón alimentario se ha desorganizado a través de las 24 horas llevando a una disminución del tiempo de ayuno nocturno (30, 13). Al igual que un estudio, en este caso, en roedores en el que se diferenciaba entre ratones a los que se les alimentaba con una dieta alta en grasas durante la fase de luz circadiana de 12 horas (tiempo de alimentación inusual) y ratones a los que se les alimentaba con la misma dieta durante la noche o fase de oscuridad circadiana de 12 horas (tiempo de alimentación habitual), concluyó que aquellos ratones a los que se les había alimentado con una dieta alta en grasas durante el día, horario inusual de ingesta en los ratones, aumentaron significativamente de peso que aquellos a los que se les alimentaba con la misma dieta durante la noche (31). Otro de los factores contribuyentes al aumento del riesgo de padecer obesidad es el trabajo por turnos, en el que mucho tienen que ver las hormonas del hambre y saciedad ya que se ha observado que en dichos individuos la ingesta de energía, debido a las alteraciones de los niveles de las hormonas grelina y leptina por la desalineación circadiana, son mayores a casusa de un incremento de los niveles de grelina y una disminución del porcentaje de leptina (32). Por último, un concepto novedoso es el llamado “Eating Jetlag” o jetlag alimentario el cual se basa en determinar si existen diferencias o si, por el contrario, se sigue un mismo patrón alimentario tanto durante la semana como el fin de semana. Tras un estudio realizado por Zerón-Rugerio et al., basado en este nuevo concepto entre adultos jóvenes, se observó que el cambio en el horario del desayuno fue el más pronunciado de entre todas las ingestas, retrasándose unas 2 horas más durante el fin de semana que entre semana. Del mismo modo, otro estudio en consonancia a estos hallazgos, señaló que retrasar el horario de las comidas (especialmente el desayuno) era común entre los adultos jóvenes. A esto, Gill y Panda sugirieron que los cambios en el horario del desayuno durante el fin de semana podían inducir algún tipo de disincronía metabólica. Así pues, los resultados mostraron que un mayor desfase horario en la alimentación se asoció significativamente con un mayor índice de masa corporal (18, 30). En definitiva, se ha demostrado que tanto en roedores como en humanos el “timing” de la alimentación es un factor muy importante que se relaciona estrechamente con la alteración del peso corporal. Por ello, hemos de prestar atención a lo que comemos, pero también es bien importante saber en qué momento lo comemos ya que la nutrición afecta a la salud, no solo por la cantidad o calidad de la ingesta sino también por el momento del consumo de alimentos de acuerdo con el reloj circadiano. De esta manera, 22 si seguimos unas pautas horarias de ingesta estaremos favoreciendo que nuestro sistema circadiano se mantenga sincronizado evitando, además, una alteración de las hormonas de hambre y saciedad y, por consiguiente, una mayor probabilidad de reducir el riesgo de padecer obesidad. 4.2.2.2. Restricción del tiempo de alimentación El estilo de vida moderno ha perturbado el sistema circadiano humano de tres formas principales: trabajo por turnos, exposición a horas prolongadas de luz artificial y patrones de alimentación erráticos. La sorprendente efectividad de la alimentación con restricción de tiempo o “Time-Restricted Eating” (TRE), sin alterar la ingesta calórica, sugiere una intervención potencialmente efectiva en el horario de las comidas para los humanos. De hecho, aun habiendo pocos estudios realizadosen humanos, estos sugieren que el horario temprano de las comidas se asocia con una mayor efectividad de la terapia para bajar de peso en pacientes con sobrepeso y obesidad (33). Como ya se sabe, habitualmente se tiende a evaluar los aspectos cualitativos y cuantitativos de la nutrición, pero existe poca información sobre las características temporales de los alimentos y su impacto en la aparición de enfermedades en humanos (34). Por ello, diversos estudios se han desarrollado con el fin de dar respuesta a esta relación. Como se ha comentado anteriormente, todavía no hay demasiados estudios en humanos en los que se hayan probado específicamente. Sin embargo, algunos pequeños estudios en humanos, como es el ejemplo de un estudio de cohortes en pacientes sometidos a un tratamiento conductual de pérdida de peso, han probado que aquellos pacientes que consumieron sus calorías a horas más tempranas en el día tenían más probabilidades de perder peso, en comparación con aquellos que comieron más tarde (35). Lo mismo sugiere otro estudio donde se determinó, que alargar las horas de ingesta diaria, es decir, comer tarde, puede ser un factor clave en el desarrollo de trastornos metabólicos pudiendo así, influir de forma negativa en la pérdida de peso. Así pues, el resultado de varios estudios dio lugar a lo que denominamos como “Alimentación con Restricción de Tiempo”. Este concepto, podría llevar a una reducción de peso corporal más sostenible que las dietas voluntariamente restrictivas además de presentar una estrategia más sostenible para pacientes que quieran reducir su ingesta calórica, ya que TRE es una forma de ayuno intermitente que consiste en limitar el consumo de alimentos en un periodo de aproximadamente 4-12 horas lo que inducirá a un ayuno de unas 12-20 horas por día. Por lo que, TRE no busca una restricción calórica, sino que requiere de una ventana de alimentación diaria constante como resultado de un reajuste de la ingesta de alimentos y con ello, del reloj circadiano, lo que nos sugiere que el horario de las comidas afecta al metabolismo (34). La viabilidad de que los seres humanos adopten un protocolo TRE se ha mostrado prometedora. Gill y Panda probaron de alterar la duración diaria de las comidas permitiendo que los participantes comieran su ingesta calórica diaria dentro de un 23 período de 10 a 11 horas auto-seleccionado para ver si se impartirían beneficios para la salud de personas con sobrepeso. Para la mitad de los participantes, la ventana para comer terminaba pasadas las 20:00 horas para poder cenar con la familia. Lo que finalmente se observó, a diferencia de los roedores, es que la reducción de la duración de las comidas en los seres humanos también hizo reducir su ingesta calórica diaria hasta en un 20 % perdiendo hasta un 4 % de peso corporal en 16 semanas y manteniendo esta pérdida de peso hasta por 1 año. Además, informaron de una mejoría del sueño por la noche y un mayor estado de alerta durante el día. Sin embargo, cuando a los roedores se les impone una “Alimentación con restricción de tiempo” o TRF (si hablamos de modelos animales) de 8 a 15 horas, éstos no disminuyen su ingesta calórica, sino que la mantienen (36, 30). De la misma forma, otros ensayos recientes que han evaluado estos efectos de periodos de alimentación más cortos sobre el peso corporal observaron distintas respuestas a los mismos. Por una parte, en un ensayo reciente de Cienfuegos et. al se observaron reducciones similares de peso corporal tanto en TRE de 4 horas (siendo la ingesta de 15:00 a 19:00 horas de la tarde) como en TRE de 6 horas (siendo la ingesta de 13:00 del mediodía a 19:00 horas de la tarde) después de 8 semanas de intervención en participantes con obesidad en comparación con aquellos sujetos en los que no se les impuso una restricción horaria de las comidas. Mientras que en otro estudio de Tinsley et al. en el que hombres y mujeres de peso normal habían estado siguiendo un régimen de TRE de 4 horas (ingesta de 16:00 a 20:00 horas de la tarde, 4 días a la semana) combinado con entrenamiento de resistencia, no se observaron cambios en relación con los controles que habían llevado una alimentación ad libitum, es decir, que estos últimos podían ingerir los alimentos que quisieran en el momento en que quisieran. Así pues, en este último estudio en el que no se vio ninguna alteración del peso corporal de los distintos participantes se podría deber a que generalmente cuando la TRE se combina con entrenamiento de resistencia aumenta el apetito y con ello el consumo de energía. No obstante, todavía faltan datos más claros sobre este tema, pero en conjunto, hablamos de que la TRE induce a una pérdida de peso de entre el 1 y 4 % en sujetos con obesidad y sobrepeso sin acabar de llegar al umbral de pérdida de peso clínicamente significativa (> 5 %). Aun así, la evidencia de los ensayos en humanos muestra que la TRE es una terapia dietética segura y eficaz para reducir el peso corporal en participantes con obesidad (37). A la luz de estas evidencias, está claro que TRE es una intervención dietética que tiene como objetivo un ciclo constante de alimentación y ayuno para mantener ritmos diarios y que tanto los patrones de alimentación erráticos como la alimentación en un período prolongado durante las 24 horas del día pueden alterar los ritmos circadianos (38). 4.2.2.3. Actividad anticipatoria de los alimentos Según la evidencia científica, el comportamiento de los mamíferos está regulado por dos relojes circadianos. Por un lado, el NSQ especializado en la sincronización a través de 24 ciclos de luz-oscuridad mientras que, por otra parte, se encuentra otro especializado en la sincronización de los ciclos de alimentación diarios (39). En 1922, Curt Richter describió que la “actividad espontanea de la rata está íntimamente relacionada con los hábitos alimentarios del animal”. Cuando Richter alimentó a las ratas todos los días durante 25 minutos, descubrió que dicha actividad aumentaba rápidamente hasta el momento del siguiente periodo de alimentación. Estudio que dio lugar al nacimiento de “Actividad Anticipatoria de Alimentos” o “Food Anticipatory Activity” (FAA), lo que, posteriormente llevó a demostrar que esta actividad anticipatoria estaba controlada por un oscilador circadiano autónomo (40). Estudios posteriores, en roedores nocturnos, determinan que la alimentación durante el día causa la llamada FAA diaria que se define como el comportamiento de búsqueda de alimentos 3 horas antes de la hora de comer. Los ratones pueden aprender y recordar su régimen de alimentación usando su reloj interno porque la FAA ocurre al mismo tiempo, incluso habiendo ayunado durante varios días (41). Por lo tanto, los animales se adaptan al horario de alimentación en unos pocos días y presentan actividad anticipatoria de los alimentos antes de la ingesta de los mismos, todos los días (43). Además, se ha descrito que de manera general una restricción de alimentos (RF) afecta a los ritmos circadianos en los tejidos periféricos sin afectar al marcapasos central, provocando el desacoplamiento entre el reloj central y la periferia, es decir, que la RF impulsa los ritmos independientemente de las condiciones de iluminación e incluso en ratones y animales arrítmicos y mutantes del reloj con NSQ lesionado (43). Por tanto, se ha sugerido que el comportamiento anticipatorio de los alimentos y la reorganización de los patrones fisiológicos y de comportamiento durante los protocolos de alimentación restringidos son impulsados por uno o más osciladores sincronizados por los alimentos o “Food Entrainable Oscillator” (FEO) (44). Sin embargo, aun habiéndose realizado lesiones en varias regiones del cerebro en roedores para localizar este oscilador sincronizado por los alimentos, su ubicación exacta sigue siendo desconocida(43). En la Figura 4 se muestra el funcionamiento de FEO y FAA en relación con la ingesta. Se habla que el FEO se encuentra tanto en el cerebro como en los tejidos periféricos recibiendo información sobre los alimentos (aunque este mecanismo no se comprende bien todavía) mientras que, en el cerebro a su vez, se encuentra el NSQ el cual recibe señales de luz. Por otra parte, FAA se produce antes de la hora de comer anticipándose así a la hora de la comida. La información de FAA requiere el sistema circadiano y la actividad hormonal para inducir el hambre. Más tarde, la información de los alimentos será transmitida a los órganos digestivos y metabólicos donde las señales de los nutrientes (secreciones hormonales inducidas por nutrientes y activación de proteínas) harán de vías de señalización entre los alimentos y el FEO en los tejidos periféricos (41). 25 Figura 4. Representación de las funciones del FEO y FAA. (Tahara Y et al., 2013) (41) 4.2.2.4. La influencia de los ritmos en la selección de macronutrientes Se ha comprobado que, dependiendo de la composición de los alimentos, es mejor consumirlos en distintas horas del día. Además, también parece estar influida la saciedad en la composición de los alimentos. Así, cada vez más datos nos indican que no solo es importante lo que se come sino cuándo se come (12, 42). Tanto es así, que diversos estudios determinaron que la proteína consumida en el desayuno, en comparación con el almuerzo o la cena, conducía a una mayor sensación de saciedad, y concentraciones reducidas de la hormona reguladora del apetito (grelina). Asimismo, se ha demostrado que, en comparación con una dieta baja en hidratos de carbono, una dieta isocalórica con desayuno rico en calorías promovió la pérdida de peso sostenida con suspensión de la grelina y redujo los cambios compensatorios inducidos por la dieta en los antojos de alimentos (42). De la misma manera, podemos ver que, en adultos con restricción calórica de unas 1500 kcal, un desayuno rico en proteínas y en hidratos de carbono resultó beneficioso para el mantenimiento del peso corporal después de haberlo perdido, potenciando la sensación de saciedad (formación de leptina) y la supresión de la hormona grelina (45). En otro estudio experimental, se mostró que un patrón alimentario con comidas ricas en grasas por la mañana, pero ricas en hidratos de carbono y proteínas durante la tarde- noche indujo a un mayor deterioro del metabolismo de la glucosa confirmando así el favorable efecto de consumir mayor cantidad de hidratos de carbono durante el día (46). De este modo, cuando se trató de analizar los macronutrientes se observó que una mayor ingesta de hidratos de carbono por la mañana se asoció con una reducción del 80 % de probabilidades de desarrollar sobrepeso u obesidad mientras que ocurrió lo mismo con las proteínas, pero con una reducción menor, del 60 % (47). Todas estas evidencias nos llevan a determinar qué tan importante es saber elegir el tipo de alimento que se va a ingerir y el momento de la ingesta del mismo, ya que estas 26 elecciones acabarán determinando nuestra salud metabólica a través del correcto funcionamiento de diversas hormonas como la grelina y leptina, lo que dará lugar a un equilibrio energético y circadiano. 4.2.3. Crononutrición: posible tratamiento de la obesidad. 4.2.3.1. Crononutrición frente a la obesidad Los consejos dietéticos para el control de peso en humanos se basan en la suposición de que “una caloría es una caloría” y que el horario de las comidas no tiene importancia. Sin embargo, la evidencia reciente de la crononutrición verifica la importancia del horario de las comidas en el balance energético y cardio-metabólico de la salud y la enfermedad. Es decir, este campo emergente de ciencia nutricional tiene como objetivo desarrollar la comprensión de cómo el momento en que comemos puede afectar a nuestra salud (48, 49). En los últimos tiempos, varios estudios han sugerido que la alteración del sistema circadiano puede conducirnos también a la obesidad. El tiempo de alimentación, como se ha hablado anteriormente, se considera uno de los sincronizadores más importantes para osciladores periféricos con lo que los horarios inusuales de alimentación podrían contribuir en efectos de cronodisrupción, es decir, en la alteración del buen funcionamiento del sistema circadiano. Como es el ejemplo de la comparación que se hizo entre estilos de vida diurnos y nocturnos entre jóvenes sanos, donde se encontró con que aquellos sujetos con estilos de vida nocturnos tenían más riesgo de padecer obesidad ya que se relacionó el despertar más tardío, lo que lleva a un desayuno y cena más tardíos, con un aumento de la glucemia sostenida durante la noche, hipoglucemia por la mañana además de una reducción en la melatonina y leptina por la noche. Es más, también se ha visto que, estudios en roedores con alteraciones en el gen Clock (uno de los genes encargados de activar los relojes biológicos) son propensos a desarrollar obesidad. Lo que nos confirma la posible relación entre los genes y la alteración del peso corporal (50). El equipo de Marta Garaulet mostró en diversas investigaciones que ciertas variantes de genes reloj, ya no solo el gen clock, se asocian con sobrepeso y obesidad y que, del mismo modo estas personas tienden a presentar mayores concentraciones de grelina, lo que hace que haya un aumento del apetito, de la ingesta especialmente de comida basura y, por ende, de su peso corporal (51, 52). Según lo comentado anteriormente, el hecho de llevar a cabo horarios regulares de comidas puede tener un efecto positivo en la predisposición de la aparición de la obesidad, así como de otras enfermedades relacionadas con el metabolismo. Lo que también podemos denominar como “constancia dinámica” (51). Cabe la posibilidad de interactuar en el genoma humano para cambiar o mejorar la expresión de nuestros genes a través de realizar cambios en la forma en que comemos, lo que comemos y la conducta alimentaria diaria. Con todas estas evidencias podemos concluir que no es solo importante qué comemos sino el cuándo lo comemos. Así pues, 27 hay que tener en cuenta que el “cuándo” comemos puede tener un papel importante en el tratamiento de la obesidad ya que comer en un momento inusual puede llevar a una disrupción circadiana afectando así al peso corporal de un individuo. Por tanto, hemos de modificar nuestro comportamiento alimentario aproximándolo hacia una alimentación más temprana lo cual puede resultar en un tratamiento eficaz para las enfermedades metabólicas tales como la obesidad. 28 5. Conclusiones La influencia de la crononutrición en la regulación del peso corporal está más que clara, ya que se ha podido demostrar que la hora en la que comemos es un factor más que importante en la prevención de enfermedades metabólicas como la obesidad, haciendo incluso que llegue a ser igual de importante que lo que comemos. El metabolismo se ve alterado por los horarios de ingesta a los que los individuos actualmente suelen ceñirse. Horarios que debido a los estilos de vida de la sociedad actual provocan alteraciones en nuestro sistema circadiano. Estos cambios, aparentemente insignificantes son, a nivel cronobiológico realmente significativos debido a que causan grandes desincronizaciones en el funcionamiento de este sistema y consecuentemente la aparición de factores de riesgo y patologías relacionadas con el metabolismo. A nivel hormonal, también existen diversas sustancias importantes para la regulación del apetito que influyen de manera importante en el desarrollo de patologías relacionadas con la alteración del peso. Estas hormonas son principalmente, la leptina y la grelina las cuales alteran sus niveles con la desalineacióndel sistema circadiano viéndose aumentada esta última, cuya función es inducir el hambre lo que dará como resultado una mayor ingesta y, por ende, un aumento del peso corporal. La relación que se establece entre crononutrición y obesidad es prácticamente reciente, pero se ha evidenciado que se trata de una herramienta que podría ser de gran utilidad en el tratamiento de este grave problema de salud. Una restricción del tiempo de alimentación y una reorientación de los patrones de ingesta de alimentos puede favorecer a la resincronización de los ritmos cronobiológicos y con ello establecer un más que posible tratamiento para la obesidad. No obstante, todavía queda mucha información que recopilar y muchos estudios que desarrollar en humanos, pero las investigaciones apuntan a que la crononutrición podría ser utilizada para este tipo de intervenciones. La elección de unos horarios de ingesta, preferiblemente diurnos, y la elección correcta de los macronutrientes dependiendo del momento del día en que se realiza dicha ingesta, nos permitirán mantener el control y sincronía de nuestros relojes internos lo que puede favorecer a evitar la aparición de ciertas patologías. Los estudios sobre crononutrición y sus efectos en el metabolismo se llevan a cabo mayoritariamente con roedores y aunque los resultados pueden extrapolarse, se cree conveniente poder realizar más ensayos en humanos para así poder disponer de información más real sobre este campo. 29 6. Bibliografía 1. Organización Mundial de la Salud. Obesidad y sobrepeso [Internet]. 2020 [citado 2021 Mar 5]. Disponible en: https://www.who.int/es/news-room/fact- sheets/detail/obesity-and-overweight 2. Pagano ES, Spinedi E, Gagliardino JJ. White Adipose Tissue and Circadian Rhythm Dysfunctions in Obesity: Pathogenesis and Available Therapies. 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