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poliantea 61 ‡ EMPRESA RESUMEN La biología de sistemas anuncia cambios de gran impor- tancia en la Medicina y las disciplinas asociadas a ella. Gracias a la aplicación de nuevos desarrollos tecnológi- cos será posible el estudio de sistemas biológicos y el pronto análisis de unidades de información (ADN o sus genes y proteínas). Con ayuda de aparatos electrónicos y digitales se explorará de manera rápida y exhaustiva el cuerpo de una persona. La nanotecnología que cuenta ya con el aporte de biólogos, químicos, científicos de com- putadoras, ingenieros, matemáticos y físicos podrá ser manipulada incluso por los propios pacientes. La medicina será, entonces, personalizada y tendrá un importante componente pŗ -ictivo, que impedirá el desa- rrollo de enfermedades. Es un cambio de paradigma que abrirá, además, nuevas posibilidades de negocios, reem- plazará, en parte, los métod-os tradicionales de diagnós- tico y curación, pero exigirá asumir serios compromisos éticos. ABSTRACT The author’s experience as one of the most innovative professionals in the biology field and his increasing understanding of every new change in this area turns this encouraging and surprising article a must to unders- tand on which way is science going at this time and its short-term results. System Biology, together with technological developments, will allow, for example, the complete understanding of the human body and will make the medicine a predictive and preventive science. In other words, it will be possible – through the use of devices – to discover the possibility to develop an illness and take up its treatment ten or fifteen years in advance; likewise, the productive life span of the ordinary person will probably be ten to 20 years longer. This is only one among many possibilities as it will faci- litate the development of new drugs to anticipate the nature of the side effects. It will also unveil a wide range of business possibilities in medical and health attention, agriculture, nutrition, etc., which will solve many of the problems now afflicting our world. BIOLOGÍA DE SISTEMAS Y LA MEDICINA DEL FUTURO Leroy Hood VERANO DE 2004 • BAT T E N B R I E F I N G S Un debate trimestral sobre innovación, empresa y transformación empresarial. Para el año 2015 la atención médica será muy distinta de lo que es actualmente. Por ejemplo, en lugar de visitar al médico en su consultorio, donde una enfermera nos extrae una muestra de sangre que luego enviará al laboratorio y allí un técnico realizará menos de 20 mediciones, muchos de nosotros utili- Collage. 2003 Diego Mazuera 62 poliantea zaremos un dispositivo de mano de “nanotec- nología” que puede pinchar un dedo y efec- tuar 1.000 mediciones a partir de una gota de sangre. Tales mediciones que se captan en minutos, se enviarán a través de un teléfono celular a un servidor que las analizará para luego enviar un mensaje electrónico el cual dirá algo así como: “Usted está bien; repita este procedimiento en seis meses”, o “solicite una cita con el oncólogo”. Este será un procedimiento de rutina en la nueva era de la medicina, una era anun- ciada por la biología de sistemas: el estudio de un sistema biológico a través del análisis de sus elementos. El nuevo enfoque tras- formará la medicina y con ella el sistema de asistencia médica y muchos otros aspectos de la sociedad. En el último número de Batten Briefi ngs1 escribí sobre mi experiencia a la vanguardia de la biología y mi convicción de que todo nuevo cambio de paradigma en un campo específi co requiere de una nueva estructura organizacional para obtener el debido cre- cimiento. Continuaré explorando el tema a medida que vaya cubriendo el cambio de paradigma en la biología de sistemas, las nuevas y poderosas tecnologías y herra- mientas de computación, los mandatos de la nueva biología, la medicina predictiva, preventiva y personalizada del futuro y las oportunidades y cuestionamientos que la nueva biología y la nueva medicina presen- tan al mundo empresarial y a la sociedad en general. ¿QUÉ ES BIOLOGÍA DE SISTEMAS? Si desea comprender cómo opera la atención de la salud, resulta sensato estu- diar la forma como las partes de este com- plejo sistema - doctores, enfermeras y todos los demás profesionales de la salud, hospi- tales, compañías de seguro, el gobierno, las industrias farmacéuticas y de dispositivos médicos – trabajan en conjunto, al igual que las interacciones dentro de cada grupo. La biología de sistemas promueve un tipo similar de entendimiento del cuerpo humano, al analizar los diferentes tipos de unidades de información biológica (ADN o sus genes y proteínas) para revelar cómo funciona un sistema biológico, como por ejemplo, la respuesta inmune. Mientras que la biología tradicional se concentra al mismo tiempo en uno o en sólo unos pocos genes o proteínas, la biología de sistemas trata de entender la forma cómo gran can- tidad de genes y proteínas actúan conjun- tamente. El entendimiento de los sistemas biológi- cos comienza con el entendimiento del papel del ADN y de los genes, el código fuente de la vida. Cada uno de los 30.000 genes humanos codifi ca una proteína específi ca. Las proteí- nas son las máquinas moleculares que cata- lizan la química de la vida y le dan forma y composición al cuerpo. Cuando se examina a otra persona, todo lo que uno ve es pro- teína. Hace relativamente poco los biólogos se dieron cuenta que las proteínas casi nunca trabajan solas; interactúan entre sí y con otras moléculas para crear sistemas o redes (como la red de conexiones de internet). Para estudiar estas interacciones, increíblemente complejas – la actividad central de la biolo- gía de sistemas – se necesitan herramientas nuevas que en forma económica puedan efectuar mediciones rápida y exhaustiva- 1 Hood, Leroy. “New Ideas Thrive on New Organizational Structures”. Batten Briefi ngs Institute,Volume 3, Number 2, Spring 2004. poliantea 63 ‡ EMPRESA mente. También se requieren nuevas herra- mientas matemáticas para integrar y analizar esta información y al fi nal delinear las inte- racciones como redes que explican los com- portamientos de los sistemas biológicos. La biología de sistemas se basa en la pre- misa de que la ciencia y la tecnología están ligadas inextricablemente y que la biología puede trascender sus propias fronteras al impulsar el desarrollo de nuevas tecno- logías. Esto representa un giro enorme de la biología tradicional, que siempre ha considerado la alta tecnología como una distracción y, en general, no ha buscado activamente sinergias con otras disciplinas. Desarrollar las herramientas de la biología de sistemas es una empresa esencialmente interdisciplinaria que exige la coopera- ción de biólogos, químicos, científi cos de computadores, ingenieros, matemáticos y físicos. Algo ya tratado en mi artículo ante- rior es que he descubierto que la biología de sistemas exige un nuevo tipo de organi- zación porque hace que la gente trabaje en equipo en formas desconocidas. Con mis colegas del Institute for Systems Biology (ISB), (Instituto de Biología de Sistemas), creamos nuestra organización para reunir personas que puedan progresar en el campo y desarrollar las tecnologías y herramientas de computación que requiere la biología de sistemas. ISB ha presentado a otros biólogos toda una nueva forma de practicar su dis- ciplina, lo cual ha sido fundamental para permitir un progreso rápido en el campo. PREDICCIÓN, PREVENCIÓN Y PERSONALIZACIÓN DE LA MEDICINA La biología de sistemas cambiará funda- mentalmente la medicina. Es un giro que se puede denominar “cambio de paradigma”. La medicina de hoy es reactiva: esperamos a que una persona se enferme para tratarla. La medicina del futuro será predictiva y preventiva, y examinará la biología de unindividuo para evaluar la probabilidad de enfermedad y sugerir el tratamiento ade- cuado. La medicina de hoy no es muy rica en parámetros; utiliza pocas mediciones para evaluar la enfermedad y, por lo tanto, no hace distinciones perfectas entre los individuos. La medicina del futuro será de múltiples parámetros. Utilizará expo- nencialmente más mediciones que pueden arrojar evaluaciones y tratamientos médi- cos altamente personalizados. Tengamos en cuenta este hecho: las enfermedades son el resultado de genes defectuosos o de un estímulo ambiental patológico, como los organismos infeccio- sos. La presencia de ciertos genes defectuo- sos puede conllevar predicciones probabi- lísticas sobre la salud de un individuo. Por ejemplo, si usted es una mujer con un solo ejemplar del gen mutante uno del cáncer de mama, tiene un 70% de posibilidad de desarrollar cáncer de mama antes de cum- RESEÑA DEL AUTOR El doctor Leroy Hood es reconocido como uno de los más importantes científicos del mundo en biotecnología molecular y genómica. Cuenta con numerosas patentes y premios por sus avances científicos. Obtuvo su título de médico de Hopkins University en 1964 y en 1968 un doctorado en bioquímica de California Institute of Technology. Desde entonces, su investigación se ha centrado en el estudio de la biotecnología y la inmu- nología molecular. Ha publicado más de 500 trabajos evaluados por expertos, recibido doce patentes y ha sido coautor de libros de texto en bioquímica, inmunología, biología molecular y genética; es miembro de la National Academy of Sciences (Academia Nacional de Ciencias), de la American Philosophical Society (Sociedad Filosófica Americana) y de la American Association of Arts and Sciences (Asociación Americana de Artes y Ciencias). Actualmente es presidente del Institute For Sistem Biology en Seattle, Washington. Se le puede localizar en lhood@systembiology.org. La biología de sistemas se basa en la premisa de que la ciencia y la tecnología están ligadas inextricablemente y que la biología puede trascender sus propias fronteras al impulsar el desarrollo de nuevas tecnologías. 64 poliantea plir los 60 años. Actualmente, la mayoría de nosotros tenemos poca probabilidad de descubrir si tenemos un gen defectuoso. En el futuro, obtendremos esa información con facilidad. La verdad es que la medicina estará impulsada por ella. Consideremos cada uno de los aspectos de la nueva medicina. El primero, predic- ción. Tendremos a nuestra disposición dos tipos diferentes de información a través del uso de tecnologías y herramientas de la biología de sistemas. Al examinar la com- posición genética de un individuo (estable- ciendo el orden lógico de todo el genoma), los médicos estarán en condiciones de gene- rar una predicción exhaustiva de su salud. Y, al examinar la sangre de una persona, el médico podrá evaluar su estado de salud actual: los genes y el estímulo ambiental, las dos respuestas que predisponen a enfer- medades. La determinación de la secuen- cia del genoma de cada individuo depen- derá de un dispositivo de nanotecnología que puede ordenar en forma lógica todo el genoma humano en una fracción de hora por menos de US$1.000; esta herramienta se podrá adquirir en los próximos diez a 15 años. La secuencia del genoma de cada individuo servirá de base para un análisis generado por computador sobre la natu- raleza de cada uno de los 30.000 genes y hará posible varias predicciones. Por ejem- plo, como tiene ciertos genes defectuosos, existe el 40% de posibilidad de que usted desarrolle cáncer de mama antes de los 50 años, y 80% de probabilidad de desarrollar enfermedades cardiovasculares antes de los 65. El análisis de sangre depende del dispositivo de mano que mencioné ante- riormente. Las personas lo utilizarán cada seis meses para efectuar 1.000 mediciones, lo cual actuará como una ventana para ver su estado actual de salud. Ese análisis de múltiples parámetros será uno de los dis- tintivos de la nueva era de la medicina; nos permitirá estratifi car una enfermedad en sus diferentes tipos (por ejemplo, existen actualmente tres o más tipos de cáncer de próstata, pero solo el análisis multiparamé- trico permite a los científi cos distinguirlos entre sí), diagramar el avance de la enfer- medad, hacer seguimiento a su tratamiento con un medicamento y medir los efectos secundarios del mismo. Miremos ahora la prevención que es el siguiente paso lógico. El objetivo de la nueva medicina será utilizar toda la infor- mación biológica de un individuo – la secuencia inicial del genoma más las valora- ciones actuales y en curso de su salud – para hacer uso de los medicamentos preventivos correspondientes. Por ejemplo, puede que usted tenga el 40% de posibilidad de desa- rrollar cáncer de mama antes de los 50, pero si comienza a tomar cierto medicamento a los 35, la posibilidad disminuye a un 5%. Es posible que en los próximos cinco a 15 años, los biólogos de sistemas puedan distinguir las redes normales de vida de aquellas afec- tadas, e identifi car proteínas en la red afec- tada que, de ser perturbada por un medi- camento, pueda revertir la red enferma a una más normal. Entonces esas proteínas se convierten en referencia para el desarrollo de fármacos. De esta forma la biología de sistemas ofrece un planteamiento razona- ble para el descubrimiento de medicamen- tos de referencia. Los científi cos también podrán detectar cambios en los niveles de otras proteínas ocasionados por los nuevos medicamentos que aumentan la posibilidad que la persona desarrolle efectos secunda- La determinación de la secuencia del genoma de cada individuo dependerá de un dispositivo de nanotecnología que puede ordenar en forma lógica todo el genoma humano en una fracción de hora por menos de US$1.000; esta herramienta se podrá adquirir en los próximos diez a 15 años. poliantea 65 ‡ EMPRESA rios perjudiciales. Así, los nuevos enfoques mostrarán no sólo la posibilidad de ciertas enfermedades, sino también cómo respon- derá el paciente a varios tratamientos. El tema relevante – la capacidad predictiva y preventiva de la nueva era de la medicina – es la personalización. En promedio, cada ser humano difi ere de otro en seis millo- nes de letras del lenguaje de ADN. Muchas de estas diferencias son irrelevantes, pero algunas codifi can nuestras diferencias físi- cas y otras pocas codifi can nuestra predis- posición a varias enfermedades. La posibili- dad de examinar todas nuestras diferencias genéticas y, por ende, personalizar nuestra posición frente a las enfermedades y su tra- tamiento, será el centro de este cambio en el paradigma médico. LAS OPORTUNIDADES COMERCIALES La medicina predictiva, preventiva y personalizada, virtualmente transformará cada componente del sistema de atención médica-sanitaria, incluso la educación médica. Existen muchas oportunidades comerciales detrás de estos cambios revo- lucionarios. Este es un ejemplo. La indus- tria farmacéutica tendrá $80 mil millones de dólares en medicamentos cuyas paten- tes vencen antes del 2008, pero los medi- camentos que actualmente se encuentran en preparación tan solo reemplazarán una fracción mínima de esa cantidad. La biolo- gía de sistemas será crucial en el proceso de descubrimiento de medicamentos: no sólo constituye una poderosa herramienta para identificar las proteínas específicas que serán efi caces medicamentos de referencia, sino que también revela – mucho antes de la larga y costosa etapa de los ensayos clínicos – la naturaleza de los efectos secundarios del nuevo medicamento. En realidad, la mayoría de las enfermedades son tan com- plejas biológicamente que las posibilidades de identifi car referencias efi caces para fár- macos sin la ayuda desistemas, es bastante reducida. Aún así, la industria farmacéutica no está haciendo biología de sistemas, en parte, porque las herramientas aún están en proceso de desarrollo y, en parte, porque los laboratorios farmacéuticos, con sus estrechos silos funcionales, no son adecua- dos para las funciones cruzadas que exige la biología de sistemas. Como resultado de esto, el proceso de descubrimiento está fallando. La pregunta es si la industria farma- céutica puede adoptar los planteamientos de la biología de sistemas, o si el descubri- miento de fármacos provendrá en el futuro de las compañías de biología de sistemas que tienen la estructura multidisciplina- ria apropiada, tecnologías integradas y la pericia computacional y matemática. Un escenario, que yo considero muy probable, siguiendo con el argumento que las ideas nuevas exigen nuevas estructuras de orga- nización, es donde la industria farmacéu- tica integrada verticalmente migre hacia una integración y especialización más hori- zontal. Esto es exactamente lo que sucedió con la tecnología informática. En lugar de una industria compuesta por grandes com- pañías que pretenden hacer todo, tenemos a Microsoft que desarrolla software, a Intel especializada en chips, a Oracle, en bases de datos, y a Cisco con enrutadores. Las compañías farmacéuticas pueden termi- nar especializándose en ensayos clínicos y en la venta de fármacos, y una o más compañías de biología de sistemas, en su descubrimiento. En cualquier caso, exis- 66 poliantea tirán formidables oportunidades para los empresarios que reconozcan la naturaleza de estos cambios sorprendentes y avancen hacia su capitalización. He aquí otro ejem- plo. Es obvio que la industria de atención médica-sanitaria del futuro tendrá una increíble necesidad de manejar cantidades masivas de información. Por ejemplo, sólo en los Estados Unidos, quizá 300 millones de secuencias completas de genoma (cada una de tres mil millones de letras) y ensayos semestrales de sangre de más de mil com- ponentes para cada individuo. También tendrá que analizar esta información y enviarla a los correspondientes destinata- rios (pacientes, médicos, etc.). Habrá una oportunidad enorme para que una o varias compañías de software ofrezcan estos ser- vicios permanentes. El potencial para otro Microsoft está en gestación. Además de la atención médica-sanitaria, la tecnología de sistemas para la biología abrirá opor- tunidades sorprendentes en muchos otros campos. En la agricultura, por ejemplo, los científi cos pueden usar una tecnología de sistemas integrados para obtener alimentos más nutritivos y que puedan cultivarse en varios climas. En nutrición, dicha tecno- logía podría revolucionar nuestro conoci- miento acerca de los minerales y vitaminas necesarias para el cuerpo humano en las distintas etapas de la vida; un desarrollo que podría ayudar a transformar el trata- miento de defi ciencias nutricionales en las regiones en desarrollo. Adicionalmente, considerar los sistemas está catalizando las convergencias entre la biotecnología por un lado y las tecnologías informáticas, la nanotecnología y las cien- cias de materiales por el otro. Por ejemplo, el estudio de las redes de vida revela que éstas tienen capacidades increíbles para integrar distinta información digital en formas muy complejas. No hay duda de que dichas estrategias suministrarán ideas a la comu- nidad tecnólogo-informática sobre cómo diseñar computadores y software más efi - cientes. Las aplicaciones de nanotecnología en la medicina y en la biología son eviden- tes en los dispositivos antes mencionados. Resulta justo señalar que la nanotecnología será una de las herramientas más revolu- cionarias para la biología y la medicina en los próximos cinco a veinte años. Los mate- riales que producen los organismos vivos proporcionan espléndidas oportunidades para idear los diseños de nuevos materia- les para una amplia variedad de tareas. Por ejemplo, la seda que hilan las arañas es mucho más fuerte y ligera que el acero, y puede ser de gran utilidad en la ropa pro- tectora de soldados y funcionarios encarga- dos de hacer cumplir la ley. La biología de sistemas jugará un papel importante en la investigación sobre la forma como los seres vivos elaboran estos increíbles materiales y en la comercialización de las aplicaciones correspondientes. IMPLICACIONES SOCIALES La influencia de la nueva biología y la nueva medicina llegará a muchos rincones de nuestras vidas, nos tocará como indivi- duos y como sociedad. Consideremos que en los próximos veinte a treinta años, y como resultado de la nueva medicina, el periodo de vida productiva de una persona común y corriente posiblemente será entre diez y 20 años más. Esto necesariamente tiene que transformar lo que pensamos sobre políti- cas de retiro y seguro médico y la percepción que tenemos del adulto mayor que puede Consideremos que en los próximos veinte a treinta años, y como resultado de la nueva medicina, el periodo de vida productiva de una persona común y corriente posiblemente será entre diez y 20 años más. poliantea 67 ‡ EMPRESA ser creativo, productivo e interactivo a los ochenta, noventa y más allá. La sociedad también se verá enfrentada a sorprendentes problemas éticos y legales (ninguno de ellos verdaderamente nuevo, pero sí de mayor magnitud): la inquie- tud de la privacidad genética y quién debe tener acceso a esa información; la pregunta sobre las células madre embrionarias con su enorme potencial para transformar los tratamientos médicos, y si el gobierno debe tener derecho a controlar el aspecto revela- dor de la ciencia por cuestiones religiosas (en contraposición a controlar las aplicaciones de esta ciencia); la cuestión de si es bueno desarrollar fármacos que extiendan la longe- vidad o conserven o amplíen la memoria. La educación es crucial para ayudarnos a responder estas preguntas; se debe educar a todos los ciudadanos para que manejen, en forma muy responsable, los asuntos éticos y se debe guiar a las personas encar- gadas de elaborar las políticas. También debemos educar a la gente joven para que sea capaz de participar en una economía orientada, en gran parte, por las nuevas tecnologías basadas en la información. Y tenemos que educar a aquellos que pueden convertirse en los científi cos impulsadores de la biología de sistemas hasta su límite y a los que van a crear el siguiente cambio de paradigma. La educación en ciencias en los Estados Unidos no cubre actualmente todos estos retos en una forma adecuada. Debe cambiar para los estudiantes de todos los niveles, pero tenemos que empezar con aquellos que darán forma al futuro del país: estudiantes K12 (primaria y secunda- ria). En las escuelas primarias sólo el 4% de los maestros ha tomado algún curso universitario de ciencias. En las escuelas de primaria y secundaria se tiende a enseñar esta asignatura mediante la memorización de detalles aburridos que con frecuen- cia no están actualizados. El Institute for Systems Biology (Instituto para Biología de Sistemas) está ensayando una reforma educativa sistémica de ciencias en todos los cursos de primaria y secundaria (K12) en Seattle y sus áreas aledañas, con el conven- cimiento de que todos los niños, indepen- dientemente de su raza, etnia o estatus socio económico, deben tener acceso a una buena educación en ciencias. Consideramos que todos los niños deben aprender a pensar a partir de la investigación y la consulta, lo que resulta de un planteamiento práctico de la ciencia. Cuando a los estudiantes se les da arcilla y agua, y se les pide diseñar un bote con máxima capacidad de trans- porte, aprenden rápidamente a plantear preguntas importantes y a trabajara través de varios retos. Este tipo de pensamiento es de fundamental importancia para la gente joven, que tiene que ser capaz de manejar los desafíos de la nueva era médica, al igual que encontrar empleo en un mundo basado en la información. Educar a los maestros sobre cómo crear en sus estudiantes el pensamiento basado en la investigación, e incorporar los principios de la nueva bio- logía serán pasos cruciales para el fortale- cimiento de la educación en ciencias en las escuelas de primaria y secundaria del país. CÓMO SER UN EMPRESARIO EN EL MUNDO DE LA BIOLOGÍA DE SISTEMAS Crear oportunidades de negocios a partir de los cambios masivos científi cos, tecnológicos, médicos y sociales que se encuentran en curso exigirá de muchas de las mismas califi caciones y habilidades que Educar a los maestros sobre cómo crear en sus estudiantes el pensamiento basado en la investigación, e incorporar los principios de la nueva biología serán pasos cruciales para el fortalecimiento de la educación en ciencias en las escuelas de primaria y secundaria del país. 68 poliantea los empresarios deben aportar a cualquier situación: pasión, determinación, la capa- cidad para crear y comunicar una visión, la destreza para juzgar el talento, mag- nífico desempeño y aptitudes básicas de negocios. Pero para reconocer y formular las oportunidades creadas por la biología de sistemas también se necesita un tipo de conocimiento especial. En un campo como la biología de sistemas, en donde surgen continuamente tecnologías y herramientas computacionales, ser el primero en comer- cializarlas de ninguna forma garantiza el éxito. Lo que más importa es desarrollar un entendimiento sobre las cuestiones sociales y éticas del campo, al igual que de sus con- ceptos fundamentales. En la biología de hoy, uno de los con- ceptos fundamentales es que la biología debe considerarse no como la ciencia de descripción y clasifi cación que se ha ense- ñado durante los últimos cien años, sino como una ciencia de la información. Un empresario que capte esta idea y aprenda sobre los diferentes tipos de información biológica, cómo se puede estudiar y cómo se puede integrar al entendimiento de los sistemas biológicos, podrá comprender los desafíos de los negocios y las oportunida- des del futuro. Esta persona también estará equipada para explorar miles de posibili- dades de negocios – sean estas de instru- mentación médica, biotecnología o servi- cios médicos – y para construir la nueva estructura de organización que exigirá cada nueva oportunidad. Como todo periodo de gran transición, esta era biológica y médica en desarrollo presentará formidables opor- tunidades. Apoderarse de estas oportuni- dades exigirá un profundo entendimiento de la nueva biología. En la biología de hoy, uno de los conceptos fundamentales es que la biología debe considerarse no como la ciencia de descripción y clasificación que se ha enseñado durante los últimos cien años, sino como una ciencia de la información. << /ASCII85EncodePages false /AllowTransparency false /AutoPositionEPSFiles true /AutoRotatePages /None /Binding /Left /CalGrayProfile (Dot Gain 20%) /CalRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CalCMYKProfile (U.S. Web Coated \050SWOP\051 v2) /sRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CannotEmbedFontPolicy /Error /CompatibilityLevel 1.4 /CompressObjects /Tags /CompressPages true /ConvertImagesToIndexed true /PassThroughJPEGImages true /CreateJDFFile false /CreateJobTicket false /DefaultRenderingIntent /Default /DetectBlends true /ColorConversionStrategy /LeaveColorUnchanged /DoThumbnails false /EmbedAllFonts true /EmbedJobOptions true /DSCReportingLevel 0 /SyntheticBoldness 1.00 /EmitDSCWarnings false /EndPage -1 /ImageMemory 1048576 /LockDistillerParams false /MaxSubsetPct 100 /Optimize true /OPM 1 /ParseDSCComments true /ParseDSCCommentsForDocInfo true /PreserveCopyPage true /PreserveEPSInfo true /PreserveHalftoneInfo false /PreserveOPIComments false /PreserveOverprintSettings true /StartPage 1 /SubsetFonts true /TransferFunctionInfo /Apply /UCRandBGInfo /Preserve /UsePrologue false /ColorSettingsFile () /AlwaysEmbed [ true ] /NeverEmbed [ true ] /AntiAliasColorImages false /DownsampleColorImages true /ColorImageDownsampleType /Bicubic /ColorImageResolution 300 /ColorImageDepth -1 /ColorImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeColorImages true /ColorImageFilter /DCTEncode /AutoFilterColorImages true /ColorImageAutoFilterStrategy /JPEG /ColorACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /ColorImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /JPEG2000ColorACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /JPEG2000ColorImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /AntiAliasGrayImages false /DownsampleGrayImages true /GrayImageDownsampleType /Bicubic /GrayImageResolution 300 /GrayImageDepth -1 /GrayImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeGrayImages true /GrayImageFilter /DCTEncode /AutoFilterGrayImages true /GrayImageAutoFilterStrategy /JPEG /GrayACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /GrayImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /JPEG2000GrayACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /JPEG2000GrayImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /AntiAliasMonoImages false /DownsampleMonoImages true /MonoImageDownsampleType /Bicubic /MonoImageResolution 1200 /MonoImageDepth -1 /MonoImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeMonoImages true /MonoImageFilter /CCITTFaxEncode /MonoImageDict << /K -1 >> /AllowPSXObjects false /PDFX1aCheck false /PDFX3Check false /PDFXCompliantPDFOnly false /PDFXNoTrimBoxError true /PDFXTrimBoxToMediaBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXSetBleedBoxToMediaBox true /PDFXBleedBoxToTrimBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXOutputIntentProfile () /PDFXOutputCondition () /PDFXRegistryName (http://www.color.org) /PDFXTrapped /Unknown /Description << /ENU (Use these settings to create PDF documents with higher image resolution for high quality pre-press printing. 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