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Piel. 2006;21(8):371-7 ARTÍCULO ESPECIAL Dermatología basada en evidencia: estudios diagnósticos Juan Jorge Manríquez Moreno, Sergio Silva Valenzuela y Andrés Ilabaca Grez Unidad Docente Asociada de Dermatología. Unidad de Medicina Basada en Evidencia. Escuela de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago. Chile. INTRODUCCIÓN Diariamente nos vemos enfrentados a pacientes que consultan por variados síntomas y signos, y el proceso diagnóstico es la etapa inicial en su manejo. Un diagnós- tico correctamente elaborado nos permitirá adoptar la mejor estrategia terapéutica y comunicar adecuadamen- te el pronóstico de su enfermedad a los pacientes. Por otra parte, procesos diagnósticos ineficientes o inco- rrectos pueden someter a los pacientes a estudios diag- nósticos y/o tratamientos innecesarios, con los riesgos y costos que ello implica1-5. Nuestras habilidades en la recolección de la anamne- sis y la ejecución de un examen físico riguroso hacen que nuestras opciones diagnósticas se muevan entre dos umbrales de decisión: el umbral diagnóstico y el umbral terapéutico (fig.1). Cruzamos el umbral terapéutico cuando la informa- ción disponible nos indica una probabilidad diagnóstica tan alta que estamos dispuestos a iniciar el tratamiento. Cruzamos el umbral diagnóstico cuando la información disponible señala que determinado diagnóstico es tan improbable que descartamos esa posibilidad y no nece- sitamos más información. Cuando la información es in- suficiente para traspasar uno de los dos umbrales, se re- quiere de nueva información. En el trato inicial con un paciente, los datos aporta- dos por la historia clínica y el examen físico nos dan una idea intuitiva de la probabilidad de que un paciente tenga un determinado diagnóstico. Esto último es lo que conocemos como probabilidad pretest (PPrT). En mu- chas ocasiones esta PPrT no nos permitirá avanzar más allá de ninguno de los dos umbrales, y será necesario solicitar exámenes diagnósticos para mover nuestra PPrT hacia una nueva probabilidad, que llamamos pro- babilidad postest (PPsT) (fig. 2). El proceso diagnóstico se completa al superar los umbrales diagnóstico o tera- péutico2,3. El rendimiento de un examen diagnóstico refleja su capacidad de llevarnos a una nueva PPsT. Así, conocer las propiedades de un examen diagnóstico es fundamen- tal tanto para decidir correctamente solicitarlo, en parti- cular si éste tiene costes elevados o riesgos para el pa- ciente, como para confiar en la información que proporcionan sus resultados. SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD Una prueba diagnóstica ideal es aquella capaz de dis- tinguir claramente, agrupando en 2 valores delimitados y exactos, a los sujetos sanos en una categoría y los en- 371 Correspondencia: Dr. J.J. Manríquez Moreno. Unidad Docente Asociada de Dermatología. Escuela de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. Vicuña Mackenna #4686. Comuna San Joaquín. Santiago. Chile. Correo electrónico: jmanriquez@dermatoscopio.cl 158.274 Figura 1. Umbrales de decisión. Umbral diagnóstico Se requieren pruebas diagnósticas Umbral terapéutico Se inicia tratamiento Se descarta el diagnóstico PUNTOS CLAVE – La elaboración de un diagnóstico adecuado es la etapa inicial en el correcto manejo de nuestros pacientes. La historia clíni- ca y el examen físico nos dan una idea intuitiva de la probabi- lidad de que un paciente tenga un determinado diagnóstico. – En muchas ocasiones esta idea intuitiva (que llamamos pro- babilidad pretest) no nos permitirá avanzar más allá en nues- tro proceso diagnóstico. Así, es necesario solicitar exámenes diagnósticos para mover nuestra probabilidad pretest hacia una nueva probabilidad, que llamamos probabilidad postest. – La sensibilidad y la especificidad son características intrínse- cas de una prueba diagnóstica, independientes de la prevalen- cia de la enfermedad. Sin embargo, no nos son de utilidad para la toma de decisiones en la clínica diaria. – Los valores predictivos son útiles para determinar la probabi- lidad de que un paciente esté sano o enfermo, en función de si el resultado de la prueba es negativo o positivo. Sin embar- go, por ser altamente dependientes de la prevalencia (o pro- babilidad pretest), tampoco son de gran utilidad en la prácti- ca, puesto que cada paciente tiene una probabilidad pretest distinta. – La razón de verosimilitud informa cuánto más probable es que un paciente esté enfermo o sano en función de un resulta- do positivo o negativo de una prueba diagnóstica. Es indepen- diente de la prevalencia, por lo que es constante en distintos escenarios clínicos. fermos en otra (fig. 3). Sin embargo, la mayoría de las veces las pruebas diagnósticas disponibles son menos que ideales, producto tanto de la variabilidad dentro de las mismas pruebas como entre los pacientes quienes se las aplica. En la figura 3 se presentan los valores de una prueba diagnóstica hipotética, aplicada a un grupo de individuos. Si bien tanto los individuos sanos como los enfermos pre- sentan valores promedio distintos en los resultados de la prueba, existe variabilidad alrededor del promedio en ambos grupos y una superposición de ambas curvas. Mientras menores sean la variabilidad y la superposición, mayor será el rendimiento diagnóstico de la prueba. Como se observa en la misma figura 3, en el área de superposición de ambas curvas se establece un punto de corte que diferencia entre sujetos sanos y enfermos. Según se aprecia en el gráfico, existe un número de su- jetos que, siendo sanos, se cataloga erróneamente como enfermos por tener un valor de la prueba por sobre el punto de corte, a lo que llamamos falsos positivos (FP). Igual situación se produce con los sujetos enfermos que se clasifica mal como sanos, lo que conocemos como falsos negativos (FN). Si se disminuye el valor del punto de corte de la prue- ba diagnóstica, desplazándolo hacia la izquierda, se re- duce el número de FN y aumenta el número de FP y la proporción de verdaderos positivos (VP) (sujetos enfer- mos que tienen una prueba diagnóstica positiva). De esta forma, aumenta la sensibilidad de la prueba. Este aumento en la sensibilidad es a costa de una disminu- ción en la proporción de verdaderos negativos (VN) (su- jetos sanos que tienen una prueba diagnóstica negativa), lo que conocemos como especificidad de la prueba. La sensibilidad y la especificidad son características intrínsecas de una prueba diagnóstica que definen su exactitud. Como observamos en el ejemplo anterior, en la medida en que la sensibilidad de una prueba aumenta, disminuye su especificidad, y viceversa. La prueba diag- nóstica más exacta es aquella que logra un equilibrio ar- mónico entre su especificidad y su sensibilidad4-6. Para valorar la validez de las pruebas diagnósticas, es decir, el grado en que una prueba mide lo que debe me- dir, se las somete a un tipo de estudio clínico conocido como estudio transversal o de corte. En él, se compara los resultados de la prueba en estudio con los obtenidos mediante la aplicación del patrón de referencia o crite- rio estándar, que representa la «verdad» en el diagnósti- co de la enfermedad en cuestión. Los resultados de este tipo de estudios se resumen en una tabla 2 × 2 (fig. 4), en la que se enfrenta el resultado de la prueba diagnósti- ca, en filas, con el estado real de los pacientes, medido según el criterio estándar, en columnas1-5. 372 Manríquez Moreno JJ et al. Dermatología basada en evidencia: estudios diagnósticos Piel. 2006;21(8):371-7 Figura 3. El gráfico superior representa los resultados de una prueba diagnóstica ideal, capaz de distinguir claramente, agrupando en 2 valo- res delimitados y exactos, a los sujetos sanos en una categoría y los en- fermos en otra. El gráfico inferior representa los resultados de una prueba diagnóstica cotidiana, donde observamos una variabilidad en cuanto a la distribución de los valores de la prueba entre los individuos sanos y los enfermos y, además, una superposición de ambas curvas.N ú m er o d e su je to s Sanos Enfermos X Y Valor de la prueba diagnóstica N ú m er o d e su je to s X Y Valor de la prueba diagnóstica Punto de corte Sanos Enfermos Falsos negativos Falsos positivos Figura 2. Resumen del proceso diagnóstico. Historia clínica Examen físico Probabilidad antes de la prueba Probabilidad después de la prueba Pruebas diagnósticas El patrón de referencia puede ser otra prueba diag- nóstica o un criterio diagnóstico. En dermatología, la mayoría de las veces corresponde al análisis histopato- lógico de una biopsia. El patrón de referencia tiene por definición una sensibilidad y una especificidad del 100%, por lo que la utilidad de una prueba diagnóstica depen- de directamente de cómo se la compara con el patrón de referencia. El resultado de la prueba puede ser correcto (verda- dero positivo y verdadero negativo) o incorrecto (falso positivo y falso negativo). El análisis de validez de la prueba diagnóstica puede obtenerse calculando los va- lores de sensibilidad y especificidad, como se aprecia en la figura 4. Lo ideal sería poder contar con pruebas de altas sensi- bilidad y especificidad. Sin embargo, la mayoría de las veces esto no es posible. Ante esta situación debemos determinar nuestros objetivos al solicitar una prueba diagnóstica: si lo que queremos es descartar una enfer- medad, el tipo de prueba diagnóstica más adecuada será una con bajo número de falsos negativos. Como dijimos, la sensibilidad es la proporción de sujetos con la enfer- medad que tienen la prueba positiva. Una prueba diag- nóstica con alta sensibilidad tiene la menor proporción de falsos negativos. Si lo que queremos es confirmar una enfermedad, el tipo de prueba diagnóstica más adecua- da será aquella con un bajo número de falsos positivos. Como dijimos, la especificidad es la proporción de suje- tos sin la enfermedad que tienen la prueba negativa. Una prueba diagnóstica con alta especificidad tiene la menor proporción de falsos positivos. Existe una regla mnemo- técnica que permite recordarlo: «para una prueba con alta Sensibilidad, un resultado Negativo descarta (rules Out) el diagnóstico: SnNOut» y «para una prueba con alta especificidad (Specific test), un resultado Positivo confirma (rules In) el diagnóstico: SpPIn»1-6. Si bien los valores de sensibilidad y especificidad per- miten estimar la validez de una prueba diagnóstica, ca- recen de utilidad real en la práctica clínica. Cuando soli- citamos un examen a un paciente queremos saber la probabilidad de que esté realmente enfermo o sano ante un resultado positivo o negativo de la prueba. La sensi- bilidad y la especificidad proporcionan información acerca de la probabilidad de obtener un resultado positi- vo o negativo en función de la verdadera condición del sujeto con respecto a la enfermedad. Sin embargo, cuan- do solicitamos exámenes, carecemos de información acerca de su verdadero diagnóstico6. 373 Manríquez Moreno JJ et al. Dermatología basada en evidencia: estudios diagnósticos Piel. 2006;21(8):371-7 Figura 4. Los estudios transversales presentan sus resultados en una tabla 2 × 2, como la presentada en la figura. De esta tabla, se puede calcu- lar la sensibilidad, la especificidad, los valores predictivos y la razón de probabilidad, siguiendo las fórmulas resumidas en esta figura. Sensibilidad Probabilidad de clasificar correctamente a un individuo enfermo o la proporción de verdaderos positivos Especificidad Probabilidad de clasificar correctamente a un individuo sano, o la proporción de verdaderos negativos VP VP + FN VP VN + FP Valor predictivo positivo Es la proporción de pacientes con resultado positivo en la prueba diagnóstica que finalmente resultaron estar enfermos Valor predictivo negativo Es la proporción de pacientes con un resultado negativo en la prueba diagnóstica que finalmente resultaron estar sanos VP VP + FP VN VN + FN Razón de probabilidad positiva Es el cociente entre la fracción de verdaderos positivos y la fracción de falsos positivos Razón de probabilidad negativa Es el cociente entre la fracción de falsos negativos y la fracción de verdaderos negativos Sensibilidad 1-Especificidad 1-Sensibilidad Especificidad Prueba diagnóstica Positivo Negativo Patrón de referencia Enfermo Sano VP FN FP VN VALORES PREDICTIVOS Para conocer la probabilidad de que un paciente esté sano o enfermo por los resultados de una prueba diag- nóstica, debemos entender el concepto de valores pre- dictivos6,7. Como se muestra en la figura 4, el valor predictivo po- sitivo (VPP) es la probabilidad de que un sujeto tenga la enfermedad dado que el resultado de la prueba fue posi- tivo. De la misma forma, el valor predictivo negativo (VPN) es la probabilidad de que un sujeto esté sano dado que el resultado de la prueba fue negativo7. Como dijimos al principio de este artículo, el objetivo de solicitar pruebas diagnósticas es cambiar nuestra PPrT hacia una PPsT, para poder cruzar los umbrales diagnóstico o terapéutico. Para el cálculo de la PPsT es necesario conocer cuál es el valor de la PPrT. Esta últi- ma corresponde a la prevalencia de la enfermedad en la población a la que se aplica la prueba diagnóstica. Pue- de ser calculada de la misma tabla 2 × 2, tal como se muestra en la figura 5. A diferencia de la sensibilidad y la especificidad, que son independientes de la prevalencia de la enfermedad, 374 Manríquez Moreno JJ et al. Dermatología basada en evidencia: estudios diagnósticos Piel. 2006;21(8):371-7 Figura 5. El valor de la probabilidad pretest (PPrT) corresponde al valor de la prevalencia (Pr) de la enfermedad en la población estudiada. Figura 6. Los valores predictivos son muy dependientes de la prevalencia de la enfermedad. Este fenómeno puede comprenderse considerando 2 poblaciones con distintas prevalencias (población A, prevalencia del 10%, y población B, prevalencia del 80%) a las que se aplica la misma prueba diagnóstica, con sensibilidad y especificidad del 90%. Sujetos enfermos Pr = –––––––––––––– Sujetos estudiados Ausente Patrón de referencia R es u lt ad o d e la p ru eb a VP + FN Pr = –––––––––––––––––– VP + FN + FP + VN VP FP FN VN Presente Positivo Negativo VP + FN 100 Pr = –––––––––––––––––– = –––––– = 10% VP + FN + FP + VN 1.000 VP 90 VPP = ––––––––– = ––––– = 50% VP + FP 180 VN 810 VPN = ––––––––– = ––––– = 98,8% VN + FN 820 VP + FN 800 Pr = –––––––––––––––––– = –––––– = 80% VP + FN + FP + VN 1.000 VP 720 VPP = ––––––––– = ––––– = 97,3% VP + FP 740 VN 180 VPN = ––––––––– = ––––– = 69,2% VN + FN 260 R es u lt ad o d e la p ru eb a Ausente Patrón de referencia VP FP FN VN Presente Positivo Negativo 90 90 10 810 R es u lt ad o d e la p ru eb a Ausente Patrón de referencia VP FP FN VN Presente Positivo Negativo 720 20 80 180 A B los valores predictivos son muy dependientes de la pre- valencia de la enfermedad en la población a la que se aplica la prueba diagnóstica. Este fenómeno puede com- prenderse considerando 2 poblaciones con distintas pre- valencias de la enfermedad a las que se aplica una mis- ma prueba diagnóstica con sensibilidad y especificidad del 90% (fig. 6). Como se muestra en la figura, en la po- blación con una prevalencia del 10%, el VPP es del 50%. Sin embargo, cuando la prevalencia aumenta a un 80%, el VPP sube al 97,3%. De este ejemplo se puede concluir que: – A medida que la prevalencia de la enfermedad en la población a la que se aplica la prueba aumenta, el VPP también aumenta. – A medida que la prevalencia de la enfermedad en la población a la que se aplica la prueba aumenta, el VPN disminuye.Esta relación entre prevalencia de la enfermedad y los valores predictivos limita su utilidad en la práctica clínica. Cuando la prevalencia de la enfermedad es baja, si bien un resultado negativo permitirá descartar la enfermedad con mayor seguridad, un resultado posi- tivo no permitirá confirmar el diagnóstico. Lo inverso ocurrirá en una situación con alta prevalencia de la en- fermedad. Como vimos, la sensibilidad y la especificidad son ca- racterísticas intrínsecas de la prueba diagnóstica inde- pendientes de la prevalencia de la enfermedad. Sin em- bargo, no nos son de utilidad para la toma de decisiones en la clínica diaria. Los valores predictivos son útiles para determinar la probabilidad de que un paciente este sano o enfermo, en función de si el resultado de la prue- ba es negativo o positivo. Sin embargo, por ser muy de- pendientes de la prevalencia de la enfermedad en la po- blación a la que se aplican, tampoco son de gran utilidad en la práctica cotidiana, puesto que cada paciente tiene una PPrT distinta. Finalmente, ninguno de estos valores permite saber cuánto cambia la PPrT luego de aplicada la prueba diag- nóstica. Para conocer este dato debemos comprender el concepto de likelihood ratio (razón de probabilidad)8. LIKELIHOOD RATIO La capacidad de un test para cambiar la PPrT a una nueva PPsT se llama likelihood ratio (LR) y nos informa sobre la dirección y la magnitud de este cambio. Estos miden cuánto más probable es un resultado concreto positivo (LR positivo), o negativo (LR negativo) según la presencia o ausencia de enfermedad, respectivamente. Se calculan según la fórmula presentada en la figura 4. El valor de la PPrT, cuando la prevalencia de la enfer- medad es distinta de la de la población en la que se estu- dió la prueba diagnóstica, puede obtenerse de los datos publicados en la literatura biomédica, la experiencia personal o la impresión subjetiva del clínico; esta última es la fuente de la que se obtiene la PPrT más frecuente- mente. Como una forma de agilizar el cálculo de la PPtT, es de gran utilidad el uso del nomograma de Fagan (fig. 7), que permite convertir fácilmente la PPrT a una PPtT, co- nociendo el valor de la LR. La relevancia que tiene la magnitud de una LR depen- de en gran medida del valor de la PPrT. Sin embargo, en general se cumple que: – LR > 10 o < 0,1 son capaces de generar cambios im- portantes y a menudo concluyentes entre la PPrT y la PPtT. 375 Manríquez Moreno JJ et al. Dermatología basada en evidencia: estudios diagnósticos Piel. 2006;21(8):371-7 Figura 7. Nomograma de Fagan. La forma de utilizar este nomogra- ma es la siguiente. Paso 1: marque su PPrT en la izquierda del nomo- grama. Paso 2: marque la LR de la prueba diagnóstica que usted está evaluando en el centro del nomograma. Paso 3: trace una línea recta que cruce los 2 puntos marcados previamente y determine la proba- bilidad postest (PPsT). 20 100 1 2 3 PPrT LR PPsT 0,1 0,2 0,5 1 5 1.000 500 200 10 2 1 5 20 30 40 50 60 70 80 90 95 0,5 0,2 0,1 0,05 0,02 0,01 0,005 0,002 0,001 99 95 90 70 60 50 40 30 20 10 5 2 1 0,5 0,2 0,1 P o rc en ta je – LR 5-10 y 0,1-0,2 generan cambios moderados entre la PPrT y la PPtT. – LR 2-5 y 0,2-0,5 generan cambios pequeños, pocas veces importantes en la PPtT. – LR 1-2 y 0,5-1 generan muy poco cambio de la proba- bilidad y rara vez relevante. PRACTICANDO LO APRENDIDO Se realizó un estudio9 para determinar la exactitud del diagnóstico clínico de melanoma en una consulta espe- cializada en lesiones pigmentarias, atendida por derma- tólogos con variada experiencia clínica (desde 1 a más de 10 años de experiencia). Se revisaron todos los infor- mes histopatológicos generados por una clínica de lesio- nes pigmentarias entre 1992 y 1994. De un total de 1.999 muestras histológicas, 163 fueron diagnosticadas clíni- camente como melanoma. Luego del análisis histológi- co, se informó como melanoma un total de 128, 113 de las cuales tenían diagnóstico clínico previo de melano- ma. Los resultados de ese estudio se pueden presentar en una tabla 2 × 2 como la representada en la figura 8. De esta tabla podemos calcular los índices de validez, los valores predictivos y LR positiva y negativa. Conforme a los cálculos presentados en la figura 8, el examen de una lesión pigmentaria realizada por un derma- tólogo tiene buena capacidad para confirmar el diagnósti- co de melanoma (alta especificidad), y su capacidad para descartar el diagnóstico es menor (menor sensibilidad). De acuerdo con las cifras de valores predictivos obteni- dos, la probabilidad de que un paciente al que un derma- tólogo diagnostica un melanoma lo tenga efectivamente al examen histológico es menor (bajo VPP) que la proba- bilidad de que no lo tenga si un dermatólogo le descarta el diagnóstico (alto VPN). Esto último se cumple siempre y cuando la prevalencia o PPrT del paciente en cuestión sea de un 6,4%, como la observada en este estudio. Para soslayar el efecto de la prevalencia de la enferme- dad, utilizamos los valores de LR+ y LR– obtenidos me- diante el nomograma de Fagan, tal como se muestra en la misma figura 8, para distintas prevalencias o PPrT. Con una prevalencia similar a la del estudio (6,4%), al uti- lizar la LR+ de la prueba (46,4), nuestra PPrT cambia del 6,4% a aproximadamente un 74%. Es decir, la probabili- dad de que el paciente tenga efectivamente un melano- ma luego del diagnóstico clínico por un dermatólogo sube de un 6,4 a un 74%. Por otra parte, al utilizar la LR– (0,12), nuestra PPrT cambia de un 6,4% antes del examen 376 Manríquez Moreno JJ et al. Dermatología basada en evidencia: estudios diagnósticos Piel. 2006;21(8):371-7 Figura 8. Tabla 2 × 2 que resume los resultados de un estudio en que se comparó la precisión del diagnóstico clínico de melanoma realizado por dermatólogos con el diagnóstico histológico (patrón de referencia). Se muestra además un nomograma de Fagan, para comparar la magni- tud del cambio de la probabilidad pretest (PPrT) y postest (PPsT), en 2 poblaciones con distinta prevalencia (PPrT), del 6,4% (como la de la po- blación estudiada), en rojo, línea continua para LR+ y discontinua para LR–, y del 64% (en un caso hipotético), en verde, línea continua para LR+ y discontinua para LR–. VP 113 S = ––––––––– = ––––– = 88,2% VP + FN 128 VP 113 VPP = ––––––––– = ––––– = 76,3% VP + FP 148 S 88,2% LR + = ––––– = ––––––– = 46,4 1 – E 1,9% R es u lt ad o d e la p ru eb a Ausente Patrón de referencia VP FP FN VN Presente Positivo Negativo 113 35 15 1.836 20 100 PPrT LR PPsT 0,1 0,2 0,5 1 5 1.000 500 200 10 2 1 5 20 30 40 50 60 70 80 90 95 0,5 0,2 0,1 0,05 0,02 0,01 0,005 0,002 0,001 99 95 90 70 60 50 40 30 20 10 5 2 1 0,5 0,2 0,1 P o rc en ta je VN 1.836 E = ––––––––– = ––––––– = 98,1% VN + FP 1.871 VN 1.836 VPP = ––––––––– = –––––– = 99,1% VN + FN 1.851 1 – S 11,8% LR – = ––––– = ––––––– = 0,12 E 98,1% VP + FN 128 Pr = –––––––––––––––––– = –––––– = 6,4% VP + FN + FP + VN 1.999 2 10 50 0,002 80 99 dermatológico a un 0,75%, en el caso de que el diagnósti- co clínico no sea melanoma. Es decir, la probabilidad de que el sujeto tenga melanoma baja de un 6,4 a un 0,75% si el diagnóstico clínico dermatológico no es compatible. Ahora, si la PPrT del paciente es distinta (64%), la LR+ y la LR– de la prueba cambian nuestra PPsT a un 99 y un 18%, respectivamente. BIBLIOGRAFÍA 1. Jaeschke R, Guyatt GH, Sackett DL. Users’ guides to the medical literature. III. How to use an article about a diagnostic test. B. What are the results and will they help me in caring for my patients? The Evidence-BasedMedicine Working Group. JAMA. 1994;271:703-7. 2. Jaeschke R, Guyatt G, Sackett DL. Users’ guides to the medical literature. III. How to use an article about a diagnostic test. A. Are the results of the study va- lid? JAMA. 1994;271:389-91. 3. Sandler G. The importance of the history in the medical clinic and the cost of unnecessary test. Am Heart J. 1980;100:928. 4. Reid MC, Lachs MS, Feinstein AR. Use of methodological standards in diagnos- tic test research. Getting better but still not good. JAMA. 1995;274:645-51. 5. Straus SE. Reporting diagnostic tests. BMJ. 2003;326:3-4. 6. Altman DG, Bland JM. 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