Parásitos helmintos y regulación inmunológica

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Parásitos helmintos y regulación inmunológica 
 
Pedro H. Gazzinelli-Guimaraes, Thomas B. Nutman 
 
https://orcid.org/0000-0003-4932-2206 
Resumen 
Los parásitos helmintos son metazoos complejos que pertenecen a diferentes familias taxonómicas pero que comparten 
colectivamente la capacidad de regular negativamente la respuesta inmune del huésped dirigida hacia ellos mismos 
(inmunorregulación específica del parásito). Durante una infección crónica de larga duración, estos helmintos parecen capaces 
de suprimir las respuestas inmunitarias a patógenos / antígenos transeúntes y trastornos atópicos, autoinmunitarios y 
metabólicos. La inmunorregulación inducida por helmintos se produce mediante la inducción de células T reguladoras o células 
de tipo Th2 (o ambas). Sin embargo, los metabolitos del parásito secretados o excretados, las proteínas o las vesículas 
extracelulares (o una combinación de estos) también pueden inducir directamente vías de señalización en las células 
huésped. Por lo tanto, el enfoque de esta revisión será destacar los avances recientes en la comprensión de las respuestas 
inmunes a la infección por helmintos, 
Palabras clave 
helmintos, regulación inmune, parásitos, respuesta inmune, inmunidad tipo 2, respuesta reguladora. 
Autor para correspondencia: Pedro H. Gazzinelli-Guimaraes 
Conflicto de intereses: No se revelaron intereses en competencia. 
Información de la subvención:Este trabajo fue apoyado por la División de Investigación Intramural de los Institutos 
Nacionales de Salud. Los patrocinadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de 
datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito. 
Los patrocinadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de 
publicar o la preparación del manuscrito. 
Copyright: © 2018 Gazzinelli-Guimaraes PH y Nutman TB. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los 
términos de la Licencia de Atribución Creative Commons , que permite el uso, distribución y reproducción sin 
restricciones en cualquier medio, siempre que el trabajo original esté debidamente citado. Los autores son empleados 
del gobierno de los EE. UU. Y, por lo tanto, la protección de los derechos de autor nacionales en EE. UU. No se aplica a 
este trabajo. El trabajo puede estar protegido por las leyes de derechos de autor de otras jurisdicciones cuando se utiliza 
en esas jurisdicciones. 
Cómo citar: Gazzinelli-Guimaraes PH y Nutman TB. Parásitos helmintos y regulación inmunitaria [versión 1; revisión por 
pares: 2 aprobados] . F1000Research 2018, 7 (F1000 Faculty Rev): 1685 
( https://doi.org/10.12688/f1000research.15596.1 )Primera publicación: 23 de octubre de 2018, 7 (F1000 Faculty Rev): 
1685 ( https://doi.org/10.12688/f1000research.15596.1 )Última publicación: 23 de octubre de 2018, 7 (F1000 Faculty 
Rev): 1685 ( https://doi.org/10.12688/f1000research.15596.1 ) 
Introducción 
Los parásitos helmintos pertenecen a un grupo diverso de metazoos complejos de diferentes familias taxonómicas. En conjunto, 
las infecciones por helmintos son un importante problema de salud pública en todo el mundo, y estimaciones recientes sugieren 
que 1500 millones de personas tienen una o más de las infecciones por helmintos comunes ( Tabla 1 ), la mayoría de las cuales 
residen en países de ingresos bajos y medios en las áreas endémicas. de Asia, América Latina, el Caribe y África subsahariana 1 . 
 
mailto:pedro.gazzinelliguimaraes@nih.gov
http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
https://doi.org/10.12688/f1000research.15596.1
https://doi.org/10.12688/f1000research.15596.1
https://doi.org/10.12688/f1000research.15596.1
https://f1000research.com/articles/7-1685/v1#T1
https://f1000research.com/articles/7-1685/v1#ref-1
 
Especies de helmintos Enfermedad o afección en 
humanos 
Estimar la prevalencia en 
todo el mundo 
Hábitat del gusano adulto 
en humanos 
Nematodos 
lombriz intestinal Ascariasis 804 millones Intestino delgado 
Brassica 
Trichuris trichiura Tricuriasis 477 millones Intestino grueso 
Enterobius vermicularis Enterobiasis (oxiuriasis) > 200 millones 
Toxocara canis Larva 
migrans visceral u ocular 
Desconocido N / A 
Necator americanus Necatoriasis 472 millones Intestino delgado 
Ancylostoma duodenale Ancilostomiasis 
Ancylostoma ceylanicum 
Strongyloides stercoralis Estrongiloidiasis 30-100 millones 
Wuchereria bancrofti Filariasis linfática 44 millones Vasos linfáticos 
Brugia malayi o Brugia timori 
Onchocerca volvulus Oncocercosis ( 
ceguera de los ríos) 
17 millones Tejido subcutáneo 
Trichinella spiralis Triquinosis 0,066 millones Intestino delgado 
Trematodos 
Schistosoma mansoni Esquistosomiasis intestinal 206 millones Venas mesentéricas 
Schistosoma haematobium Esquistosomiasis urogenital Plexo venoso de la 
vejiga urinaria 
Schistosoma japonicum Esquistosomiasis intestinal Venas mesentéricas 
Fasciola hepática Fascioliasis 80 millones Conductos biliares 
Clonorchis sinensis Clonorquiasis 
Especies de helmintos Enfermedad o afección en 
humanos 
Estimar la prevalencia en 
todo el mundo 
Hábitat del gusano adulto 
en humanos 
Opisthorchis spp. Opistorquiasis Conductos biliares y vesícula 
biliar 
Paragonimus spp. Paragonimiasis Pulmones 
Cestodos 
Echinococcus granulosus Enfermedad de hidatidos 0,8 millones N / A 
Echinococcus multilocularis Equinococosis alveolar 0,019 millones N / A 
Cysticercus Cellular 
( Fasciola su máscara) 
Cisticercosis y 
neurocisticercosis 
1 millón N / A 
asiento de cinta Teniasis intestinal 0,38 millones Intestino delgado 
N / A, no aplica. No hay desarrollo de gusanos adultos en humanos. 
Cuadro 1. Infecciones por helmintos humanos de importancia para la salud pública. 
Cada uno de estos helmintos tiene diferencias significativas en sus ciclos de vida biológicos junto con una marcada variación en 
el tropismo tisular. Estas diferencias se reflejan en las diferencias en los resultados clínicos observados entre los parásitos 
helmintos. Las consecuencias patológicas de la mayoría de las infecciones por helmintos se han asociado tanto con la intensidad 
(o carga) del parásito como con la relativa agudeza o cronicidad de la infección. 
A pesar de estas diferencias específicas de especies de helmintos, se ha demostrado que los helmintos como grupo modulan / 
regulan la respuesta del huésped a sí mismos (inmunorregulación específica del parásito) 2 - 4 . Sin embargo, con una infección 
crónica de larga duración, estos parásitos pueden alterar la respuesta inmune a patógenos / antígenos transeúntes 5 , 6 , incluidas 
las vacunas 7 , 8 y los alérgenos 9 , 10 . Además, se han asociado con la modulación de la gravedad de la enfermedad inflamatoria 
intestinal (EII) 11 , diabetes 12 y artritis 13 . 
Debido a la capacidad de los helmintos para regular la respuesta inmune del huésped, una regulación que puede revertirse 
parcialmente mediante la terapia antihelmíntica, ha habido un interés generalizado en comprender los mecanismos subyacentes 
a la regulación inmune inducida por helmintos junto con las moléculas codificadas por parásitos que pueden estar impulsando 
tal regulación. En particular, los productos denominados excretores / secretores (ES) de los parásitos helmintos han ganado la 
mayor atención, ya que pueden ser dianas para vacunas, diagnósticos y fármacos antihelmínticos o podrían ser útiles como 
agentes terapéuticos potenciales para trastornos inflamatorios y autoinmunes. Por lo tanto, el enfoque de esta revisión será 
destacar los avances recientes en la comprensión de las respuestas inmunes a la infección por helmintos, 
La agudeza y la cronicidad de la infección impulsan distintos perfiles inmunitarios 
La complejidad de los ciclos de vida de los parásitos helmintos que tienen múltiples etapas de desarrollo del parásito, cada una 
con un repertorio antigénico distinto y, a menudo, tropismos distintos para sistemas de órganos particulares(por ejemplo, 
mucosa intestinal y de las vías respiratorias en larvas de Ascaris lumbricoides e infecciones por anquilostomas; piel / subcutánea 
tejido y ganglios linfáticos de drenaje en la infección por Onchocerca volvulus ; el sistema portal hepático para Schistosoma 
mansoni ; y el músculo y el cerebro para Taenia solium cysticerci) hace que sea difícil generalizar sobre los helmintos como un 
solo grupo 2. Sin embargo, normalmente la infección se produce por la ingestión de huevos o la exposición a larvas 
infecciosas. Una vez en contacto con sus huéspedes mamíferos, el parásito se desarrolla progresivamente durante la migración 
de las etapas larvarias a través de los sistemas / órganos del huésped que culminan en su maduración en gusanos adultos dentro 
de un hábitat específico que refleja el tropismo de cada helminto por un nicho anatómico particular. Como estas transiciones del 
desarrollo y la migración ocurren durante un período de tiempo (de semanas a años, según el parásito y su huésped mamífero 
particular), las respuestas inmunes a menudo se regulan de manera diferente en función del tejido residente o quizás por la 
duración de la vida del parásito. 
Un ejemplo de los complejos procesos migratorios y de desarrollo que ocurren después de la infección por helmintos es el 
causado por los gusanos redondos A. lumbricoides , un parásito que, según las estimaciones actuales, alberga a más de 800 
millones de personas en todo el mundo 14 . La infección humana ocurre después de la ingestión de huevos de parásitos que 
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contienen larvas infecciosas de tercer estadio (L3) que eclosionan en el intestino delgado. Después de penetrar en el intestino a 
nivel del ciego o del colon proximal, estos L3 migran a través de los vasos porta al hígado y posteriormente a los pulmones. Allí 
migran a través del parénquima pulmonar y penetran en los espacios alveolares, provocando una variedad de síntomas, que 
incluyen sibilancias, disnea, tos y dolor subesternal 15 , 16.. Esta fase temprana / aguda de la infección se ha denominado ascariasis 
larvaria 17 . Estas larvas de Ascaris que migran inducen una respuesta inflamatoria local en los pulmones de los humanos 
(provocando un síndrome similar a Löffler 18 ) y de ratones infectados experimentalmente. En ratones, la inflamación se ha 
caracterizado como una respuesta de tipo 2 (dominada por IL-4 e IL-13 y algo de IL-5). Los niveles de factor de necrosis tumoral 
alfa (TNF-α) e interleucina-1 beta (IL-1β) también se observan en el pulmón inducidos por la migración de las larvas. En el pico 
de la migración de larvas de Ascaris (~ 8 días después de la infección), hay una producción marcada de IL-6, que se cree que está 
relacionada con la infiltración prominente de neutrófilos 19. Cuando las larvas comienzan a salir del tejido pulmonar para migrar 
de regreso al intestino delgado para completar su ciclo de vida, el infiltrado de neutrófilos en el pulmón es reemplazado por 
macrófagos (AAM) activados alternativamente (o M2) (Fizz1 +, Arginase-I +) y eosinófilos que desempeñan un papel clave en la 
remodelación tisular y la prevención de reinfecciones 20 . Una vez de regreso en el intestino delgado, las larvas maduran y se 
convierten en gusanos adultos, estableciendo una infección crónica a largo plazo caracterizada por una respuesta específica de 
helmintos profundamente disminuida 21 , 22 . 
Durante los últimos 20 años, varios estudios experimentales con nematodos intestinales de roedores como Heligmosomoides 
polygyrus o Nippostrongylus brasiliensis han proporcionado una descripción detallada de una respuesta inmune “protectora” 
asociada con la expulsión de gusanos 23 - 26 . Aunque los mecanismos de muerte de las larvas están menos estudiados, se sabe 
que en las primeras etapas de la infección, antes del desarrollo y establecimiento del gusano adulto, las células sensoras del 
epitelio de la mucosa secretan un grupo de alarminas, por ejemplo, IL-25, linfopoyetina del estroma tímico (TSLP). ) e IL-33, que 
promueven la activación y diferenciación de células tipo 2 innatas y adaptativas, lo que lleva a la secreción de una gran cantidad 
de citocinas, incluidas IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 26, 27 . Estas citocinas asociadas al tipo 2 dan como resultado hiperplasia de células 
caliciformes, hipersecreción de moco y contracción del músculo liso y otros cambios inmunológicos como la eosinofilia y la 
diferenciación de macrófagos AAM 26 , 28 . 
Recientemente, se identificó un nuevo subconjunto de células epiteliales, denominadas células en penacho, en el intestino 
delgado. Estas células en penacho expresan constitutivamente IL-25. Von Moltke y col . 29 y Gerbe et al . 30 mostraron que 
después de la infección por la anquilostomiasis de los roedores N. brasiliensis , las células en penacho producen IL-25 que a su 
vez activa las células linfoides innatas tipo 2 (ILC2) para producir IL-13 que posteriormente actúa sobre los progenitores de las 
criptas epiteliales para promover la diferenciación y una mayor frecuencia de células tanto en penacho como caliciformes. Según 
lo revisado por Grencis y Worthington 31 , este bucle de circuito de células en penacho-ILC2 orquesta una respuesta efectora 
inmunitaria antihelmíntica rápida y eficaz que conduce a la expulsión del gusano. 
Para la infección por helmintos en humanos, la respuesta inmune durante la fase temprana / aguda de la infección implica la 
inducción de citocinas asociadas al tipo 2 (IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13) primero por linfocitos innatos (ILC2 ) y posteriormente por 
células T CD4 polifuncionales específicas de antígeno efector 32 . Esta fase relativamente temprana también induce altos niveles 
de IgG4 e IgE específicos de antígeno, así como eosinofilia periférica y tisular y poblaciones expandidas de AAM 33 , 34 . 
En sangre periférica, esta respuesta polarizada tipo 2 ocurre en el momento de la permeabilidad cuando se produce la puesta de 
huevos (por ejemplo, S. mansoni ) 35 o la liberación de microfilarias (por ejemplo, Wuchereria bancrofti ) de hembras adultas 36 , 
lo que resulta en una modulación significativa de Th1 respuestas (IL-2 e interferón-gamma [IFN-γ]). Sin embargo, esta respuesta 
Th2 dominante persistente a lo largo del curso de la infección por helmintos también induce la expansión de células T 
reguladoras (Treg) (Treg) (Treg) naturales 37 - 39 e inducidas por helmintos 40 , 41 y monocitos inmunorreguladores 42 - 44 ; esta 
misma respuesta impulsa el cambio de clase de células B a IgG445 . Este nuevo entorno regulador, caracterizado por una baja 
proliferación de linfocitos específicos del antígeno del parásito, mayores proporciones IgG4 / IgE específicas del antígeno y 
mayores niveles de las citocinas reguladoras IL-10 y factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), es el sello distintivo de 
una infección crónica asintomática 46 - 49 . 
En las infecciones crónicas por filarias, la microfilaremia se observa en pacientes clínicamente asintomáticos. Curiosamente, las 
células T de estos pacientes asintomáticos infectados con filarias muestran lo siguiente: una respuesta linfoproliferativa 
específica del parásito mutado / anérgico 50 - 52 ; un aumento de la proporción de IL-4 / IFN-γ específica del parásito 46 ; células 
presentadoras de antígenos disfuncionales (APC) 53 , 54 ; células Treg naturales expandidas (nTreg)que expresan CTLA-4, PD-1 y 
GITR (moléculas asociadas con funciones reguladoras en células nTreg) 55 ; y niveles elevados de IL-10 48 , 56. Por el contrario, los 
pacientes infectados con infección progresiva y a menudo sintomática, como la elefantiasis, no logran suprimir (o toleran) la 
inflamación provocada por el antígeno filarial. Esta hipersensibilidad inmunitaria relativa se asocia con la eliminación de 
microfilarias, pero también con la morbilidad consiguiente 56 . Además, la terapia antihelmíntica que conduce a la eliminación de 
las microfilarias o al bloqueo in vitro de IL-10 puede resultar en una recuperación de muchas de las respuestas específicas del 
antígeno del parásito, lo que sugiere que se inhibieron activamente en presencia de los parásitos o del parásito circulante. 
antígenos 56 , 57 . 
Tradicionalmente, se ha demostrado que, más allá de atenuar la respuesta específica del parásito, los helmintos pueden 
suprimir la inmunidad frente a patógenos transeúntes o vacunas 7 , 58 . Se sabe que la inducción de la respuesta reguladora por 
los helmintos está asociada con la modulación a la baja de la respuesta Th1 3 , 59 , 60 , considerada crucial para el control 
inmunológico de infecciones virales, bacterianas o protozoarias ( Figura 1 ). Los estudios inmunoepidemiológicos sugieren que la 
infección coincidente con helmintos tiene un gran potencial para influir significativamente en el curso de las infecciones virales o 
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protozoarias, especialmente en aquellas infecciones donde la inmunidad protectora depende de una fuerte respuesta inmune 
Th1 / Th17.61 - 63 . Además, varios estudios recientes han proporcionado información sobre cómo los helmintos y las moléculas 
derivadas de helmintos (productos ES) regulan algunas de las respuestas inflamatorias que subyacen a los trastornos alérgicos, 
autoinmunitarios o metabólicos. 
 
Figura 1. La agudeza y la cronicidad de la infección por helmintos impulsan distintos perfiles inmunitarios. 
Al comienzo de la infección, normalmente durante la migración de las larvas a través de los pulmones o la mucosa intestinal, 
antes del desarrollo y establecimiento del gusano adulto, las células epiteliales secretan un grupo de alarminas: linfopoyetina del 
estroma tímico (TSLP) e interleucina-33 (IL-33), incluida la IL -25 células en penacho que promueven la activación y 
diferenciación de las células linfoides innatas tipo 2 (ILC2) y las células CD4 T auxiliares 2 (Th2) polifuncionales, lo que lleva a la 
secreción de una miríada de citocinas, incluidas IL-4, IL- 5 e IL-13. Estas citocinas asociadas al tipo 2 dan como resultado 
hiperplasia de células caliciformes, hipersecreción de moco, eosinofilia periférica y tisular y diferenciación de macrófagos M2 y 
también inducen altos niveles de IgG1 e IgE específicos de antígeno. Las respuestas tempranas / agudas de los helmintos 
generalmente se asocian con una respuesta similar a una alergia. La exposición persistente a los parásitos helmintos y a los 
antígenos excretores / secretores (ES) derivados de los helmintos durante el curso de la infección conduce a una respuesta de 
tipo 2 modificada que produce una modulación significativa de la respuesta de T helper 1 (Th1): IL-2 e interferón. gamma (IFN-γ): 
y también inducen la expansión de las células reguladoras naturales T (nTreg) que expresan CTLA-4, PD-1, GITR y células 
dendríticas reguladoras (regDC) y monocitos, que son todas fuentes de IL-10. Esta misma respuesta impulsa el cambio de clase 
de células B a IgG4. La infección crónica con helmintos también altera la composición de las comunidades bacterianas 
intestinales dando lugar a más ácidos grasos de cadena corta (AGCC) derivados de microbios que también activan y promueven 
la expansión de las células Treg. Colectivamente, Este nuevo entorno regulatorio es la firma para el establecimiento de una 
infección crónica asintomática de larga duración, caracterizada por una respuesta linfoproliferativa específica del parásito 
silenciada / anérgica, pero también una inmunidad suprimida a patógenos transeúntes, alérgenos, vacunas o inflamatorias no 
relacionadas, autoinmunes. —Enfermedades inflamatorias del intestino (EII) y diabetes tipo 1 (T1DM) —o enfermedades 
metabólicas. DC, célula dendrítica; EOS, eosinófilos; EV, vesícula extracelular; TGF-β, factor de crecimiento transformante 
beta. vesícula extracelular; TGF-β, factor de crecimiento transformante beta. vesícula extracelular; TGF-β, factor de crecimiento 
transformante beta. 
Productos excretores / secretores derivados de helmintos: la era de las vesículas extracelulares 
Durante mucho tiempo se ha postulado que las respuestas inmunitarias inducidas por helmintos se dirigen a los productos ES de 
las etapas del parásito vivo durante la infección. Se ha demostrado que algunas de las proteínas, lípidos y carbohidratos solubles 
presentes en los productos ES tienen actividad inmunomoduladora 64 , 65 . La lista de moléculas inmunomoduladoras derivadas 
de helmintos que evocan un fenotipo regulador entre las células inmunitarias innatas y adaptativas ha aumentado durante la 
última década 9 , 10 , 41 , 64 - 66 . 
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El descubrimiento relativamente reciente de vesículas extracelulares (VE) secretadas por helmintos ha sugerido un nuevo 
paradigma en el estudio de la interacción huésped-parásito 67 , 68 . Los EV se liberan de la mayoría de los tipos de células y de un 
grupo diverso de patógenos, incluidos los helmintos parásitos 69 , 70 . En la homeostasis, los VE representan un mecanismo por el 
cual se produce la comunicación de célula a célula a través de la transferencia de material genético, proteínas y lípidos 68 . En las 
infecciones parasitarias, los vehículos eléctricos pueden funcionar transmitiendo señales entre parásitos, desde el parásito a las 
células huésped o desde el huésped al medio ambiente 68 . 
En general, se considera que los EV de helmintos tienen efectos inmunorreguladores sobre las células huésped 71 , 72 . Para un 
grupo de helmintos, el análisis de la composición de estos VE ha identificado proteínas previamente descritas en productos ES 
junto con microARN (miARN), un grupo altamente conservado de pequeñas moléculas de ARN no codificantes que pueden 
controlar la expresión génica. Entre las proteínas identificadas como componentes de los EV helmintos se encuentran los 
inhibidores de cisteína proteasa (cistatinas), inhibidores de serina proteasa (serpinas), enzimas metabólicas como enolasa, 
GAPDH y aldolasa, y los bien conocidos componentes exosómicos Hsp70, Hsp90 y anexinas 73 . 
Recientemente, se ha demostrado que los EV secretados tanto por el parásito como por el huésped pueden influir en el 
resultado de una infección. Con un modelo murino experimental para una infección crónica por helmintos ( H. polygyrus ), se 
demostró que los EV secretados por H. polygyru s son internalizados por macrófagos murinos y, como consecuencia de esta 
internalización, suprimen la activación tanto de M1 como de M2. macrófagos 72 . En contraste, con la etapa infecciosa del 
parásito filarial Brugia malayi , se ha demostrado que estos parásitos secretan EV que contienen proteína del parásito y miARN, 
que también son internalizados por los macrófagos pero que provocan / inducen la activación de los macrófagos 
(M1) 74 . Finalmente, con H. polygyrusy el nematodo filarial de roedores Litomosoides sigmodontis , se demostró que estos 
parásitos secretan VE que contienen miARN, que cuando se administran antes de la sensibilización alérgica en un modelo 
experimental de alergia-asma en ratones, en realidad suprimen la respuesta inmune innata in vivo tipo 2 inducida por 
alérgenos 71 . 
A pesar de los datos que demuestran la supresión inducida por EV de la inflamación del huésped y la respuesta inmune, algunos 
grupos han abogado por el uso de EV derivados de helmintos para la identificación de dianas que se utilizarán en vacunas contra 
algunas infecciones por helmintos 69 , 73 , 75 . De hecho, los EV aislados de los productos ES de Trichuris muris (un tricocéfalo de 
ratones) pueden inducir inmunidad protectora, reduciendo aproximadamente el 60% de la carga parasitaria, en un modelo 
murino cuando se administran como una vacuna sin adyuvante, generando una fuerte respuesta de anticuerpos específicos de 
EV. 76 . Además, los vehículos eléctricos derivados de helmintos indujeron la protección frente a la exposición de larvas de H. 
polygyrus en ratones 72 . 
Curiosamente, se ha sugerido que los vehículos eléctricos derivados de helmintos podrían usarse como terapéuticos para 
regular la inflamación en el contexto de trastornos alérgicos, autoinmunes y metabólicos 71 , 77 , 78 . Como sugirió Siles-Lucas et 
al . 78 , las moléculas específicas de los exosomas de helmintos podrían administrarse en exosomas artificiales a las células 
huésped con el objetivo de regular las respuestas inflamatorias patológicas. Cómo apuntar a células específicas, estabilizar estos 
vehículos eléctricos y encontrar la dosis correcta son desafíos que deberán abordarse. 
Enfermedades alérgicas e infección por helmintos. 
Las alergias son trastornos inflamatorios que resultan generalmente de respuestas inmunes inapropiadas a los alérgenos 
ambientales. La sensibilización alérgica o atopia es impulsada por respuestas específicas de alérgenos iniciadas por 
células Th2 CD4 + que finalmente impulsan la producción de IgE específica de alérgenos 79 . Aunque la hipótesis de la higiene 
sugiere que la falta de exposición en los niños en las primeras etapas de su desarrollo a los parásitos helmintos u otros 
productos microbianos (como se observa en los países de ingresos altos y medios) puede impulsar la mayor incidencia de 
enfermedades alérgicas observadas en estos países, existen conjuntos de estudios contradictorios en humanos y en modelos 
experimentales 80 - 83 que han puesto en duda esta hipótesis en particular. Leonardi-Bee y col.. 84 demostraron, en un 
metaanálisis, que la infección crónica por la anquilostomiasis Necator americanus protege contra el asma pero que la infección 
por A. lumbricoides agrava los síntomas clínicos de esta condición alérgica. Curiosamente, los niños que viven en una región 
endémica de helmintos de Ecuador tenían un menor riesgo de alergias en comparación con los niños no parasitados en la misma 
región 85 . Además, se ha demostrado que el tratamiento repetitivo con antihelmínticos en áreas endémicas aumenta la 
prevalencia de la reactividad de las pruebas cutáneas de alérgenos en los niños 86 . 
Las diferencias entre estos estudios probablemente reflejen diferencias en el momento de la infección del parásito en relación 
con la maduración o sensibilización inmunológica, aunque la especie del helminto, la intensidad de la infección por helmintos o 
la naturaleza de la enfermedad alérgica evaluada (o una combinación de estos factores). ) también puede desempeñar un papel 
en la conducción de los resultados observados. La explicación más convincente se relaciona con la relativa agudeza de la 
infección por helmintos parasitarios, con una exposición temprana a los helmintos que impulsa una respuesta inflamatoria 
alérgica mejorada 32 e infecciones crónicas a largo plazo que atenúan la respuesta alérgica del huésped 58 . 
Entre las diversas hipótesis planteadas para explicar la influencia moduladora de la infección por helmintos en las respuestas 
efectoras alérgicas en humanos y modelos murinos, la supresión de las respuestas efectoras Th2 inducida por IL-10 y la 
expansión de las células Treg naturales e inducidas por parásitos 9 , 87 , 88 han sido los principales candidatos. Un posible 
mecanismo es la inhibición de la señalización de IgE inducida por IL-10 (actores clave en las enfermedades alérgicas) en 
basófilos 89 , 90. Durante la última década, se ha demostrado que, en la infección parasitaria humana y en modelos 
experimentales de infección por helmintos, los parásitos helmintos pueden inducir a las células B a diferenciarse en células B 
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reguladoras productoras de IL-10 que pueden desempeñar un papel en la supresión de la respuesta inmune que conduce a una 
expansión de las células Treg 91 , 92 . 
Otros estudios han sugerido que los helmintos potencian el efecto funcional de las células Treg mediante la secreción de 
imitadores de TGF-β derivados del parásito. Las moléculas similares a TGF-β derivadas de helmintos pueden unirse a los 
receptores de TGF-β y desencadenar la expansión de células Treg FoxP3 + 93 - 96 . A pesar de estos datos, nuevos datos sugieren 
(basados en la infección por H. polygyrus en ratones) que la supresión de la respuesta inmune alérgica tipo 2 en los helmintos es 
impulsada por una proteína secretada por Hp (HpARI) que inhibe activamente la liberación de IL-33, inhibiendo así la respuesta 
alérgica 97 . 
Como se revisó recientemente, la capacidad de los helmintos para inducir la producción de células Treg reactivas con parásitos y 
de IL-10 puede ocurrir a través de productos ES del parásito 64 . Además, estos productos derivados de helmintos 
probablemente modulan las respuestas inflamatorias de los espectadores, en particular el desarrollo de alergias 9 , 10 , 64 . La base 
molecular de esta supresión aún no se ha definido. 
Recientemente, se ha sugerido un nuevo mecanismo subyacente a la supresión de helmintos de la respuesta alérgica que 
implica una interacción entre proteínas derivadas de helmintos y el microbioma local 98 . Este concepto surge de la "hipótesis de 
la regulación de la barrera de la alergia" por la cual, en el estado sano, un microbioma repleto de taxones asociados a la mucosa 
estimula la mucosa intestinal (mediada por IL-22) para producir una capa mucosa protectora y producir antimicrobianos 
péptidos 99 que, a su vez, regulan la abundancia de determinadas comunidades bacterianas. Estas funciones protectoras de 
barrera inducidas por bacterias reducen la capacidad de los alérgenos para cruzar la barrera epitelial 99. Los cambios de 
composición dentro de las comunidades bacterianas a través de cambios en la dieta o el uso de antibióticos pueden inducir 
alteraciones en estas respuestas protectoras de barrera inducidas por bacterias, lo que conduce a la inflamación asociada a ILC2 
o Th2 inducida por alérgenos o ambas 100 . Una ligera variación sobre este tema sugiere que en un entorno con exposición 
microbiana crónica, el microbioma pulmonar e intestinal estimula la formación de células dendríticas reguladoras que 
promueven la diferenciación de células Treg específicas de alergia que suprimen la inflamación asociada a Th2 inducida por 
alérgenos 79 . 
Ya sea la infección por helmintos per se o proteínas derivadas de helmintos, los cambios en la composición / abundancia / 
diversidad microbiana parecen contribuir indirectamente a la modulación de la respuesta alérgica en el huésped 100 . De hecho, 
se ha demostrado que la infección crónica por H. polygyrus alteró las comunidades bacterianas intestinales 101 y, al hacerlo, 
aumentó la cantidad de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) derivados de microbios que, a su vez, suprimieron la inflamación 
alérgica inducida por ácaros del polvo doméstico. 98 . 
Infecciones por helmintos y trastornos autoinmunes y metabólicos 
La evidencia epidemiológica demuestra que, si bien la prevalencia de las infecciones por helmintos está disminuyendo en todo el 
mundo, la prevalencia de las enfermedades autoinmunes, incluidas las EII y la diabetes tipo 1 (T1DM), y los trastornos 
metabólicos están aumentando rápidamente. Este fenómeno ha llevado a muchos a inferir que existe una relación entre la 
exposición a la infección por helmintos y la protección contra enfermedades autoinmunes, por ejemplo, enfermedad de Crohn 
(EC), colitis ulcerosa (CU) y esclerosis múltiple, y trastornos metabólicos. Pero se desconoce cómo los helmintos regulan el grupo 
de diversos trastornos inflamatorios, enfermedades autoinmunes y trastornos metabólicos. 
Utilizando enfoques de modelos experimentales, muchos autores han demostrado que la infección por helmintos en sí misma o 
el tratamiento con productos ES de helmintos es suficiente para suprimir la inflamación en numerosos modelos de 
enfermedades inflamatorias, incluido el modelo de colitis inducida por sulfato de sodio dextrano (DSS) en ratones. Se ha 
demostrado que los productos ES de Ancylostoma ceylanicum ( anquilostoma humano, gato, perro y roedor) 102 , A. 
caninum (anquilostoma del perro) 103 , Trichinella spiralis (gusano redondo animal carnívoro) 104 y S. japonicum (trematodo 
sanguíneo humano) atenuar la gravedad de la colitis inducida por DSS en ratones 105 . Además, los vehículos eléctricos de N. 
brasiliensisy T. muris 77 y la proteína recombinante de B. malayi rBmALT2 y cistatina 106 , 107 han demostrado modular la colitis en 
modelos animales experimentales. Un aspecto común de todos estos estudios ha sido la presencia de niveles elevados de 
citocinas reguladoras y asociadas a Th2 (IL-10 y TGF-β) y una reducción concomitante de las citocinas inflamatorias IL-6, IL-1β, 
IFN-γ. e IL-17a, que se sabe que está asociada con la patología inducida por colitis. Al mismo tiempo, se han probado dos 
especies principales de helmintos en más de 10 ensayos clínicos controlados con placebo que han analizado Trichuris suis ova 
para el tratamiento de la CU activa y el CD 108 o la infección porN. americanus para el tratamiento de la enfermedad celíaca en 
humanos 11 , 109 , 110 . Como se revisó recientemente por Smallwood et al . 111 , los resultados de los ensayos clínicos en humanos 
siguen siendo controvertidos dependiendo de la naturaleza de la EII o del parásito evaluado, pero, para algunos de ellos, hubo 
alguna mejoría clínica 108 , 109 , 112 . 
Se ha demostrado que la infección por helmintos puede prevenir la DM1 basándose en el modelo de ratón diabético no obeso 
(NOD). Los datos sugieren que el cambio inmune de un Th1 a un Th2 o una respuesta reguladora es el mecanismo principal a 
través del cual se mejora la T1DM 12 , 113 . Además, se ha demostrado que las proteínas derivadas de helmintos inhiben el inicio 
de respuestas de células T autorreactivas y previenen la diabetes en el modelo 114 de ratón NOD . Curiosamente, se ha postulado 
que la presencia de estas células reguladoras o de tipo 2 en el páncreas de los ratones NOD debe tener lugar antes de que la 
masa de células beta se vea comprometida por un ataque autoinmune 115.. Con una infección por filarias en ratones NOD 
deficientes en IL-4, se demostró que, a pesar de la ausencia de un cambio inmune de tipo 2, la infección por filarias en ratones 
NOD deficientes en IL-4 previno la aparición de T1DM y se acompañó de aumentos en CD4 + Células 
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Treg CD25 + Foxp3 + 40 . Además, el bloqueo de la señalización de TGF-β previno el efecto beneficioso de la infección por 
helmintos en T1DM, lo que sugiere que sesgar la respuesta inmune a un entorno Th2 y regulador podría provocar la supresión 
de la respuesta diabetogénica Th1. 
Finalmente, cuando los investigadores evaluaron el impacto beneficioso de los helmintos en la protección contra el desarrollo de 
trastornos metabólicos, incluida la obesidad y la dislipidemia, comúnmente asociadas con la resistencia a la insulina y la diabetes 
tipo 2, la IL-10 inducida por parásitos y las respuestas inmunitarias tipo 2 parecen actuar para mejorar la sensibilidad a la 
insulina 116 , mejorando así la morbilidad asociada al síndrome metabólico (MetS) 117 . En este contexto, se ha demostrado que 
los helmintos tienen un papel beneficioso importante al desviar esta respuesta inflamatoria hacia una con eosinófilos 
productores de IL-4, macrófagos M2 y células Treg que mantienen la señalización y sensibilidad de la insulina 118 . 
Direcciones futuras 
Los helmintos son potentes reguladores de la respuesta inmunitaria de tipo 1 inducida por patógenos transeúntes o trastornos 
inflamatorios o ambos. Comprender los mecanismos subyacentes a esta interacción e identificar los posibles objetivos 
moleculares son los desafíos actuales y las áreas que deben investigarse más a fondo para desarrollar estrategias novedosas 
para prevenir o retrasar los trastornos alérgicos, inflamatorios, autoinmunes o metabólicos en humanos. 
Abreviaturas 
AAM, macrófagos activados alternativamente; EC, enfermedad de Crohn; DSS, sulfato de dextrano sódico; ES, excretor / 
secretor; EV, vesícula extracelular; IBD, enfermedad inflamatoria intestinal; IFN-γ, interferón-gamma; IL, interleucina; ILC2, 
célula linfoide innata tipo 2; miARN, microARN; NOD, diabético no obeso; nTreg, T reguladora natural; DM1, diabetes tipo 
1; TGF-β, factor de crecimiento transformante beta; Treg, T regulador; CU, colitis ulcerosa 
Información de la subvención 
Este trabajo fue apoyado por la División de Investigación Intramural de los Institutos Nacionales de Salud. 
Los patrocinadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar 
o la preparación del manuscrito. 
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