Dialnet-FarmacosDeUsoComunYDisbiosisDeLaMicrobiotaIntestin-8479454

Vista previa del material en texto

Avances en Biomedicina 
Publicación Oficial del Instituto de Inmunología Clínica 
Mérida-Venezuela 
Volumen 10(1), Junio 2021, p 7-14 
Copyright: © ULA 2021 
Depósito Legal: PPI201102ME3935 
ISSN: 2477-9369 
PII: S2477-9369(21)1002-R 
 
 
 Autor de correspondencia: Dr. Eduardo Reyna-Villasmil. Hospital Central "Dr. Urquinaona". Final Av. El Milagro. Maracaibo, Estado 
Zulia. Venezuela. Teléfono: 584162605233. E-mail: sippenbauch@gmail.com . 
 
 
Fármacos de uso común y disbiosis de la microbiota intestinal 
(Commonly used drugs and dysbiosis of the intestinal microbiota) 
 
Jorly Mejia-Montilla1, Nadia Reyna-Villasmil1, Alfonso Bravo-Henríquez1, Andreina Fernández-Ramírez1, Eduardo 
Reyna-Villasmil2 
1 Facultad de Medicina de La Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela. 
2 Servicio de Investigación y Desarrollo. Hospital Central “Dr. Urquinaona”. Maracaibo, Venezuela. 
Recibido: 25 de enero de 2021. 
Aceptado: 25 deAbril de 2022. 
Publicado online: 29 de Abril de 2022. 
 
[REVISIÓN] 
PII: PII: S2477-9369(21)1002-R 
 
Resumen(español) 
La microbiota intestinal es un ecosistema complejo importante en la interacción del huésped con el entorno. En los adultos 
es relativamente estable comparado con la composición de microorganismos durante la infancia y representa un papel clave 
en el mantenimiento de la salud. Su composición cuantitativa y cualitativa está afectada por numerosos factores externos 
que afectan al huésped. Existe evidencia que indica que la disbiosis de la microbiota intestinal puede estar relacionada con 
en la patogenia de enfermedades cardiovasculares, autoinmunes, gastrointestinales y neoplásicas. La interacción entre los 
microorganismos intestinales y fármacos de uso común es compleja y bidireccional y la composición de la microbiota 
intestinal pueden estar influenciada por medicamentos. El problema del uso excesivo y abuso de algunos fármacos, como 
agentes antimicrobianos, inhibidores de la bomba de protones, antiinflamatorios no esteroides, en ocasiones en formas 
diferentes a las indicaciones habituales son sustancias comúnmente disponibles sin receta y existe evidencia de efectos 
potenciales sobre la disbiosis y sus posibles consecuencias clínicas. El objetivo de la revisión fue evaluar la interacción de 
fármacos de uso común y disbiosis de la microbiota intestinal. 
Palabrasclave(español) 
Microbiota intestinal, Disbiosis, Fármacos. 
 
Abstract(english) 
The gut microbiota is a complex ecosystem important in the interaction of the host with the environment. In adults it is 
relatively stable compared to the composition of microorganisms during childhood and plays a key role in maintaining health. 
Its quantitative and qualitative composition is affected by numerous external factors that affect the host. There is evidence 
that indicates that dysbiosis of the gut microbiota may be related to the pathogenesis of cardiovascular, autoimmune, 
gastrointestinal and neoplastic diseases. The interaction between intestinal microorganisms and commonly used drugs is 
complex and bidirectional, and the composition of the intestinal microbiota can be influenced by drugs. The problem of 
excessive use and abuse of some drugs, such as antimicrobial agents, proton pump inhibitors, non-steroidal anti-
inflammatory drugs, sometimes in ways other than the usual indications are substances commonly available without a 
prescription and there is evidence of potential effects on dysbiosis and its possible clinical consequences. The aim of the 
review was to evaluate the interaction of commonly used drugs and dysbiosis of the intestinal microbiota. 
mailto:sippenbauch@gmail.com
Fármacos y disbiosis de la microbiota intestinal. Mejia-Montilla J y cols. 
 
AvanBiomed. 2021; 10(1): 7-14. 
8 
Keywords(english) 
Gut microbiota, Dysbiosis, Drugs. 
 
 
Introducción 
 
La disbiosis de la microbiota intestinal (MI) es 
la alteración de la composición del ecosistema de 
microorganismos intestinales. Esta está caracterizada 
por alteraciones en número, variedad y función 
simbiótica de las diferentes cepas bacterianas que 
habitan en el tracto gastrointestinal. La composición de 
esta puede incluir hasta 1000 especies diferentes de 
microorganismos (1). El desequilibrio entre la 
microbiota simbiótica y patógena resulta en 
alteraciones de la salud del huésped que puede 
conducir a la aparición de diferentes patologías (2). 
Varios descubrimientos en la última década 
han vinculado la disbiosis y las alteraciones de la 
función de la MI humana con numerosas condiciones, 
enfermedades y fenotipos comunes. Estudios de 
intervención y experimentales han demostrado no solo 
la asociación, sino también la importancia de los 
cambios de la MI en varias enfermedades (3). 
Finalmente, estos cambios pueden impactar 
indirectamente la respuesta del huésped al tratamiento 
de patologías como el cáncer y las enfermedades 
autoinmunes a través de sus efectos sobre el sistema 
inmunológico (4). Existe evidencia que la disbiosis es la 
causa de varias enfermedades metabólicas, 
gastrointestinales, cardiovasculares y neoplásicas (5-
10). La composición cuantitativa y cualitativa de los 
microorganismos intestinales es altamente variable y 
depende de factores asociados al huésped (información 
genética) y factores externos que pueden conllevar a 
cambios perjudiciales como fármacos actúan sobre la 
MI (11) (figura 1). 
Los factores ambientales pueden llevar a 
disbiosis. Entre todos los factores ambientales, los 
medicamentos de uso común (como antibióticos, 
inhibidores de la bomba de protones, analgésicos 
antiinflamatorios no esteroideos entre otros) 
representan un papel particularmente importante en el 
ecosistema intestinal, lo que puede llevar al desarrollo 
de enfermedades o a complicaciones de enfermedades 
preexistentes (12). El objetivo de la revisión fue evaluar 
la interacción de fármacos de uso común y disbiosis de 
la MI. 
 
Metodología de la búsqueda de la información 
 
Entre julio y noviembre de 2020 fueron 
examinadas las bases de datos electrónicas de literatura 
científica biomédica (UP To DATE, OVIDSP, 
ScienceDirect y PUBMED) para investigar los artículos 
elegibles en las últimas dos décadas (2000 - 2020). Los 
términos de búsqueda en las bases de datos empleados 
fueron: “microbiota intestinal”, “disbiosis”, “fármacos”, 
“agentes antimicrobianos”, “inhibidores de la bomba 
de protones”, antiinflamatorios no esteroideos”, 
“metformina” y “laxantes” y “prebióticos”. Se 
incluyeron los artículos disponibles en inglés y en 
español. Fueron escogidos estudios realizados en 
humanos, animales y cultivos celulares en idioma inglés 
y español. La evidencia fue incluida debido a que la 
importancia para establecer las potenciales 
asociaciones perniciosas de los fármacos comunes y su 
potencial efecto de inducción de disbiosis en la MI. 
 
Interaccion entre fármacos y microbiota 
intestinal 
 
Varios estudios de cohortes han informado 
potenciales asociaciones entre uso de fármacos 
específicos y disbiosis que llevan a alteraciones de 
perfiles funcionales de la MI. Uno de los primeros 
estudios informó modificaciones cuantitativas y 
cualitativas de los microorganismos intestinales 
secundarios al consumo de medicamentos de empleo 
común (13). Además de los antibióticos, otros 
medicamentos diferentes a estos están asociados con 
cambios en la composición de la MI. Los principales 
fármacos asociados a la disbiosis son los inhibidores de 
la bomba de protones. También están laxantes, 
metformina, betabloqueantes, inhibidores de la enzima 
convertidora de angiotensina y antidepresivos 
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina 
(11,12,14). 
No obstante, las asociaciones entre 
medicamentos y microorganismos fueron evaluadas 
inicialmente para consumo de medicamentos 
individuales. Sin embargo, es conocido que los 
pacientes a menudo tienen indicaciones para el empleo 
de varios fármacos y esta co-medicación puede ser 
fuente de confusiónal evaluar los efectos adversos (14). 
Un estudio que evaluó el impacto de la polifarmacia y 
sus efectos sobre la MI encontró que 19 de las 41 
categorías de medicamentos estudiadas están 
asociadas con modificaciones de la composición. Como 
muchos de los participantes utilizaban múltiples 
Mejia-Montilla J y cols. Fármacos y disbiosis de la microbiota intestinal. 
 
AvanBiomed. 2021; 10(1): 7-14. 9 
fármacos, aplicaron un enfoque estadístico para reducir 
el efecto de confusión causado por la polifarmacia. 
Después de la corrección, los agentes antimicrobianos, 
inhibidores de la bomba de protones, antiinflamatorios 
no esteroideos, metformina y laxantes mostraron 
asociaciones significativas con las modificaciones 
cuantitativas y cualitativas de la MI (15). 
 
Efectos de los fármacos de uso común sobre la 
disbiosis de la microbiota intestinal 
 
Los siguientes fármacos han sido 
seleccionados porque existe evidencia que indica sus 
interacciones con la MI para producir disbiosis. 
Agentes antibacterianos. Los antibióticos 
tienen un papel central en el desarrollo de la medicina 
alrededor del mundo. Su aparición llevó a disminución 
significativa de la frecuencia de enfermedades 
infecciosas y la mortalidad asociada a ellas. Los 
resultados de estudios observacionales indican un 
elevado uso y abuso en la mayoría de los países de la 
prescripción de estos fármacos en todos los grupos 
etarios, con especial énfasis en lactantes, preescolares 
y escolares (16). Según resultados disponibles, los 
antibióticos son prescritos con mucha frecuencia tanto 
por indicación médica como automedicación rutinaria, 
a pesar de la existencia de diferentes guías 
internacionales de expertos que sugieren la necesidad 
de limitar su utilización. Los antibióticos más utilizados 
en los niños son los agentes de amplio espectro (17). 
Uno de los países con la tasa más alta de 
tratamiento con antibióticos en niños corresponde a 
Estados Unidos. Varios estudios indican que los niños 
menores de 2 años de edad fueron sometidos a un 
promedio de 3 tratamientos con antibióticos, y al llegar 
a los 20 años el número de tratamientos superaba los 
17 episodios de uso. Por otro lado, estudios en 
poblaciones europeas mostraron una tasa 
significativamente menor (alrededor del 40%) del uso 
de antibioticoterapia en el período entre la infancia y la 
edad adulta comparado con los valores en Estados 
Unidos (18). La diferencia en la frecuencia de 
tratamientos puede sugerir que en muchos casos estos 
fármacos se prescribieron sin indicaciones claras, 
contrario a las recomendaciones actuales disponibles. 
Por otra parte, el análisis de utilización de 
agentes antibacterianos en el ámbito global ha 
demostrado un aumento generalizado a lo largo de las 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 1. Factores ambientales que inducen disbiosis de la microbiota intestinal y sus consecuencias para la salud 
 
 
Fármacos y disbiosis de la microbiota intestinal. Mejia-Montilla J y cols. 
 
AvanBiomed. 2021; 10(1): 7-14. 10 
dos últimas décadas. El grupo de antibióticos más 
utilizado fueron los beta-lactámicos, principalmente 
amoxicilina y su combinación con ácido clavulánico 
(50% de todos los tratamientos con antibióticos 
indicados). Al mismo tiempo, existe un cambio hacia la 
generación de agentes de amplio espectro más nueva, 
en detrimento de los antibióticos más antiguos y de 
espectro reducido. Esto podría indicar la existencia de 
diferencias entre las recomendaciones actuales y la 
práctica médica habitual (19). 
La MI de los humanos adultos es relativamente 
estable. Por el contrario, la composición en lactantes y 
niños menores de 3 años es dinámica, cambiante y 
mucho más propensa a disbiosis causadas por factores 
externos (17,18). El proceso de composición del 
ecosistema intestinal humano durante el primer año de 
vida afecta en forma significativa el metabolismo y 
desarrollo del sistema inmune (17,18,20). Resultados 
de estudios observacionales en lactantes y de estudios 
experimentales en animales han demostrado que la 
exposición temprana a antibióticos provoca disbiosis de 
la MI, lo que causa trastornos metabólicos tanto 
durante en la infancia como en la vida adulta (18,20-24). 
Varias investigaciones han demostrado que la 
exposición temprana a antibióticos está asociada con 
mayor riesgo de dermatitis atópica, síndrome de 
hipersensibilidad bronquial, enfermedad inflamatoria 
intestinal, así como con obesidad y sus potenciales 
alteraciones metabólicas (18,20,25-30). Los resultados 
de estudios en modelos animales mostraron que el 
tratamiento con penicilina a dosis bajas produce 
disminución significativa en la población de los géneros 
de Lactobacillus, Allobacullum, Rikenellaceae y 
Candidatusauthromitus (18). Otro estudio demostró 
que el tratamiento con antibióticos reduce 
rápidamente el número de bacterias de los géneros 
Lactobacillus, Bifidobacterium y Bacteroidetes con 
aumento del número enterobacterias como Clostridium 
difficile y hongos como Candida albicans (31). Por tanto, 
la evidencia demuestra que el tratamiento con 
antibióticos disminuye el número de algunas cepas 
bacterianas individuales y produce disbiosis de la 
MI.Los datos disponibles muestran que los efectos de 
los antimicrobianos sobre la homeostasis de la MI y, en 
consecuencia, sobre la salud del huésped (16,32-34). 
Inhibidores de la bomba de protones. Los 
inhibidores de la bomba de protones son el segundo 
grupo de fármacos más vendidos después de las 
estatinas. Según los datos disponibles, se estima que 
son emitidas 119 millones de recetas para estos 
medicamentos sólo en Estados Unidos (35,36). 
Inicialmente, el tratamiento con estos fármacos era 
ampliamente utilizado como tratamiento de la úlcera 
péptica asociada a la infección de Helicobacter pylori. 
Estos medicamentos bloquean el receptor histamina 2 
con actividad antisecretora (36). 
Los avances en medicina, en particular sobre el 
conocimiento de la dispepsia funcional, enfermedad 
por reflujo y prevención de las complicaciones del uso 
crónico de antiinflamatorios no esteroideos, mostró 
nuevas indicaciones para la inhibición de la secreción 
ácida estomacal, lo que llevó a un cambio hacia el uso 
de inhibidores de la bomba de protones. El primer 
fármaco de este grupo fue el omeprazol. 
Posteriormente, fueron lanzadas otras sustancias con 
acciones similares, como lansoprazol y pantoprazol. 
Según los resultados de estudios observacionales, estos 
fármacos a menudo no son prescritos de acuerdo a las 
indicaciones establecidas, lo que puede traducirse en 
abuso y aparición de efectos secundarios. Además, 
aproximadamente entre 53% y 69% de los sujetos los 
utilizan con indicaciones diferentes a las recomendadas 
por las guías médicas internacionales (37). 
Tanto el uso crónico como el abuso del 
consumo de inhibidores de la bomba de protones 
contribuye al desarrollo de una patología conocida 
como sobrecrecimiento bacteriano en el intestino 
delgado. Esta condición es diagnosticada en cerca del 
50% de los pacientes tratados con inhibidores de la 
bomba de protones, una cuarta parte de pacientes con 
diagnóstico de síndrome del intestino irritable y 6% de 
los sujetos sanos (37). Este sobrecrecimiento 
bacteriano consiste en el aumento del número y/o tipos 
de microorganismos atípicos en el intestino delgado. En 
estos pacientes, el número de microorganismos 
comensales que protegen la mucosa intestinal 
disminuyen en forma significativa (38). La posible causa 
puede ser la disminución de la secreción de ácido 
clorhídrico que lleva el aumento del pH gástrico que 
favorecen la invasión de microorganismos patógenos 
Gram negativos. Existe evidencia que demuestra que 
uno de los efectos del tratamiento con inhibidores de la 
bomba de protones es el aumento del riesgo de 
infección por Clostridium difficile (39,40). Otro estudio 
demostró que el riesgo de infección por esta bacteria 
aumenta hasta 1,53 veces en pacientes tratados con 
fármacosbloqueadores de la histamina comparado con 
un aumento de 1,73 veces para el grupo tratado con 
inhibidores de la bomba de protones (41,42). 
La disbiosis intestinal causada por estos 
fármacos también puede manifestarse desde el punto 
de vista clínico como estreñimiento, diarrea, 
flatulencias, distensión y dolor abdominal. Además, 
también puede contribuir al desarrollo de endotoxemia 
generalizada resultante de las alteraciones de la 
mucosa intestinal (37). La etiología de esta 
Mejia-Montilla J y cols. Fármacos y disbiosis de la microbiota intestinal. 
 
AvanBiomed. 2021; 10(1): 7-14. 11 
sintomatología es secundaria a la disminución del 
número de microorganismos del género Lactobacillus y 
Bifidobacterium que tienen efectos protectores sobre la 
mucosa intestinal. La endotoxemia es el punto inicial de 
la secuencia de alteraciones en el huésped, incluida 
inflamación subclínica crónica generalizada, que forma 
parte del diagnóstico del síndrome metabólico (42). 
Antiinflamatorios no esteroideos. Los 
fármacos antiinflamatorios no esteroideos son otra 
clase de medicamentos muy utilizados alrededor del 
mundo. En algunos casos, estos medicamentos son 
prescritos junto con inhibidores de la bomba de 
protones, para tratar de disminuir sus efectos adversos 
sobre el tracto gastrointestinal superior. Sin embargo, 
se ha demostrado que estos fármacos, solos o 
combinados, tienen efectos adversos en la MI en los 
segmentos intestinales distales (43,44). 
Estudios en animales demostraron que la 
administración de omeprazol y lansoprazol en forma 
concomitante con antiinflamatorios no esteroideos 
produjo aumento del tamaño de las úlceras de la 
mucosa intestinal, resultando en aumento de la pérdida 
hemática a través de la lesión. Además, provocó 
reducción de hasta 80% en el número de bacterias de 
los géneros Actinobacteria y Bifidobacterium (15,45). 
Otro estudio que evaluó los efectos del trasplante de MI 
de ratas tratadas con inhibidores de la bomba de 
protones y analgésicos no esteroideos a ratones libres 
de gérmenes y criados en condiciones estériles, mostró 
aumento de la inflamación y ulceración intestinal 
provocada por fármacos antiinflamatorios. El 
tratamiento con cepas probióticas seleccionadas del 
género Bifidobacterium demostró efectos benéficos 
sobre la extensión de la ulceración de la mucosa 
intestinal (37). 
Ambos estudios demuestran que los 
inhibidores de la bomba de protones exacerban los 
cambios perjudiciales tanto en el tracto gastrointestinal 
como en la inducción de cambios en la combinación de 
la MI causados por la terapia con analgésicos no 
esteroideos. Esto es probablemente debido a las 
modificaciones en la composición de la población de 
microorganismos intestinales. Es necesario un número 
mayor de investigaciones que demuestren el 
mecanismo exacto de los efectos de los analgésicos no 
esteroideos sobre la disbiosis de la MI. Sin embargo, los 
datos disponibles indican que las preparaciones de 
probióticos pueden prevenir y/o revertir estos efectos 
(12). 
Metformina. La metformina es un compuesto 
hipoglicemiante oral utilizado en el tratamiento de la 
diabetes mellitus tipo 2. Su mecanismo de acción 
exacto es complejo, ya que inhibe la gluconeogénesis 
hepática. Los resultados de varios estudios sugieren que 
algunos de sus efectos beneficiosos están mediados por 
la MI (46,47). En comparación con los inhibidores de la 
bomba de protones, que se emplean para gran cantidad 
de patologías y/o síntomas, la metformina se usa casi 
exclusivamente en el contexto de la diabetes, lo que 
dificulta establecer los efectos sobre los cambios en la 
MI que están relacionados con la enfermedad 
subyacente. Sin embargo, estudios observacionales han 
demostrado que los cambios observados previamente 
en la MI, que se pensaba que eran causados por la 
diabetes mellitus, son en realidad causados por la 
metformina (48). 
En un estudio de intervención en sujetos 
sanos, la metformina produjo cambios en más de 80 
especies de microorganismos de la MI comparado con 
el grupo tratado con placebo. En particular, 
aumentaron en forma significativa las concentraciones 
de Escherichia coli con disminución de la cantidad de 
Intestinibacter, Un hallazgo similar al observado en 
estudios de cohortes de pacientes con diabetes mellitus 
tipo 2 tratados o no con el fármaco (48,49). 
Posteriormente, las muestras fecales de los pacientes 
tratados con metformina o con placebo fueron 
trasplantadas a ratones libres de gérmenes. Los 
animales que recibieron muestras fecales de sujetos 
tratados con metformina, demostraron valores de 
glicemia más bajos. Esto implica un efecto directo de la 
MI sobre las concentraciones séricas de glucosa, podría 
estar mediado por los efectos de la metformina sobre 
bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta 
(butirato) y mayor cantidad de 
Akkermansiamuciniphila. Así como por vías bioquímicas 
comunes y genes codificados en diferentes bacterias, 
por ejemplo, metaloproteínas. Además, es conocido 
que hasta una tercera parte de los pacientes que 
utilizan metformina presentan efectos 
gastrointestinales adversos (diarrea, distensión 
abdominal y náuseas) y los cambios identificados 
inducidos por el fármaco (derivados principalmente de 
un aumento de las especies de Escherichia coli) pueden 
contribuir a estos efectos secundarios (48,49). 
Laxantes. Al considerar la disbiosis de la MI 
inducida por laxantes es necesario considerar factores 
como tiempo de tránsito intestinal, consistencia de las 
evacuaciones y cantidad de microorganismos 
bacterianas (por ejemplo, carga microbiana de la 
muestra) que influyen en la composición cualitativa y 
cuantitativa de microorganismos intestinales. Por 
ejemplo, existe aumento en el número de especies de 
Bacteroides en individuos que toman laxantes, pero 
también en muestras de heces de baja consistencia 
(50,51). 
Fármacos y disbiosis de la microbiota intestinal. Mejia-Montilla J y cols. 
 
AvanBiomed. 2021; 10(1): 7-14. 12 
Un estudio en ratones expuestos al 
polietilenglicol mostró un aumento similar de en la 
cantidad de Bacteroides. La inducción de diarrea 
osmótica leve luego de la administración del compuesto 
llevó a cambios a largo plazo en la MI, alteración 
transitoria de la mucosa intestinal y de las respuestas 
inmunitarias innatas y adaptativas. Después de la 
administración de polietilenglicol, la familia S24-7 
(dentro del orden de las Bacteroidales) desapareció y 
fue reemplazada completamente por la familia 
Bacteroidaceae. Otros grupos microbianos, como 
Verrucomicrobia y Gammaproteobacteria, mostraron 
cambios transitorios, pero posteriormente regresaron a 
valores iniciales (52). Los datos en sujetos que utilizan 
preparaciones intestinales también han demostrado 
cambios transitorios a corto plazo en las variables 
cuantitativas y cualitativas de la MI, pero son necesarios 
estudios más detallados (53). Sin embargo, es probable 
que el uso de laxantes produzca efectos tanto a corto 
como a largo plazo. Los efectos a largo plazo sobre la 
composición pueden ser independientes de la 
consistencia de las evacuaciones y carga microbiana de 
las muestras. 
 
Conclusiones 
 
Las personas deben ser conscientes que no 
solo los agentes antibacterianos influyen en el MI. Otros 
medicamentos de uso rutinario también pueden 
producir disbiosis y, en última instancia, conducir a 
problemas de salud. La amplia disponibilidad de varios 
de estos fármacos, algunos de venta libre, puede llegar 
a ser un grave problema para la salud de la población, 
pues el uso crónico, abuso y combinación incontrolada 
puede llevar a problemas severos a largo plazo. Son 
necesarios un mayor número de ensayos clínicos para 
evaluar los efectos secundarios tanto de antibióticos 
como de otros fármacos en la MI, ya que las 
alteraciones en su cantidad y composición pueden 
llevar a problemas de salud que hasta la fecha son poco 
conocidos. 
 
Conflicto de interes 
 
El autor declarano tener ningún conflicto de 
interés. 
 
 
1. Marietta E, Mangalam AK, Taneja V, 
Murray JA. Intestinal Dysbiosis in and 
Enteral Bacterial Therapies for Systemic 
Autoimmune Diseases. Front Immunol. 
2020; 11: 573079. [PubMed] [Google 
Scholar] 
2. Sirisinha S. The potential impact of gut 
microbiota on your health: Current status 
and future challenges. Asian Pac J Allergy 
Immunol. 2016; 34: 249-264. [PubMed] 
[Google Scholar] 
3. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, 
Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. An 
obesity-associated gut microbiome with 
increased capacity for energy harvest. 
Nature. 2006;444: 1027-31. [PubMed] 
[Google Scholar] 
4. Goodman B, Gardner H. The microbiome 
and cancer. J Pathol. 2018;244: 667-676. 
[PubMed] [Google Scholar] 
5. Fritsch J, Abreu MT. The Microbiota and 
the Immune Response: What Is the 
Chicken and What Is the Egg? 
Gastrointest Endosc Clin N Am. 2019; 29: 
381-93. [PubMed] [Google Scholar] 
6. Wirbel J, Pyl PT, Kartal E, Zych K, Kashani 
A, Milanese A, Fleck JS, Voigt AY, Palleja 
A, Ponnudurai R, Sunagawa S, Coelho 
LP, Schrotz-King P, Vogtmann E, 
Habermann N, Niméus E, Thomas AM, 
Manghi P, Gandini S, Serrano D, 
Mizutani S, Shiroma H, Shiba S, Shibata 
T, Yachida S, Yamada T, Waldron L, 
Naccarati A, Segata N, Sinha R, Ulrich 
CM, Brenner H, Arumugam M, Bork P, 
Zeller G. Meta-analysis of fecal 
metagenomes reveals global microbial 
signatures that are specific for 
colorectal cancer. Nat Med. 2019;25: 
679-89. [PubMed] [Google Scholar] 
7. Zhou W, Sailani MR, Contrepois K, Zhou 
Y, Ahadi S, Leopold SR, Zhang MJ, Rao 
V, Avina M, Mishra T, Johnson J, Lee-
McMullen B, Chen S, Metwally AA, 
Tran TDB, Nguyen H, Zhou X, Albright 
B, Hong BY, Petersen L, Bautista E, 
Hanson B, Chen L, Spakowicz D, 
Bahmani A, Salins D, Leopold B, 
Ashland M, Dagan-Rosenfeld O, Rego 
S, Limcaoco P, Colbert E, Allister C, 
Perelman D, Craig C, Wei E, Chaib H, 
Hornburg D, Dunn J, Liang L, Rose SMS, 
Kukurba K, Piening B, Rost H, Tse D, 
McLaughlin T, Sodergren E, Weinstock 
GM, Snyder M. Longitudinal multi-omics 
of host-microbe dynamics in prediabetes. 
Nature. 2019; 569: 663-671. [PubMed] 
[Google Scholar] 
8. Del Rey NL, Blesa J. Parkinson's disease: 
Oh my gut! Mov Disord. 2017;32: 396. 
[PubMed] [Google Scholar] 
9. Gual-Grau A, Guirro M, Mayneris-
Perxachs J, Arola L, Boqué N. Impact of 
different hypercaloric diets on obesity 
features in rats: a metagenomics and 
metabolomics integrative approach. J 
NutrBiochem. 2019; 71: 122-31. 
[PubMed] [Google Scholar] 
10. Xu H, Zhao H, Fan D, Liu M, Cao J, Xia Y, Ju 
D, Xiao C, Guan Q. Interactions between 
Gut Microbiota and Immunomodulatory 
Cells in Rheumatoid Arthritis. Mediators 
Inflamm. 2020; 2020: 1430605. [PubMed] 
[Google Scholar] 
11. Jackson MA, Verdi S, Maxan ME, Shin CM, 
Zierer J, Bowyer RCE, Martin T, Williams 
FMK, Menni C, Bell JT, Spector TD, Steves 
CJ. Gut microbiota associations with 
common diseases and prescription 
medications in a population-based 
Referencias 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33193357/
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.573079/full
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.573079/full
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28042926/
http://cpncampus.com/biblioteca/files/original/9cf095dace51bad5dcd4866defa46383.pdf
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17183312/
https://www.nature.com/articles/nature05414/?source=post_elevate_sequence_page---------------------------
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29377130/
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/path.5047
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31078242/
https://www.giendo.theclinics.com/article/S1052-5157(19)30015-7/abstract
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30936547/
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0406-6
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31142858/
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1236-x
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28151555/
https://movementdisorders.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/mds.26933
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31336215/
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0955286318309616
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32963490/
https://www.hindawi.com/journals/mi/2020/1430605/
Mejia-Montilla J y cols. Fármacos y disbiosis de la microbiota intestinal. 
 
AvanBiomed. 2021; 10(1): 7-14. 13 
cohort. Nat Commun. 2018;9: 2655. 
[PubMed] [Google Scholar] 
12. Weersma RK, Zhernakova A, Fu J. 
Interaction between drugs and the gut 
microbiome. Gut. 2020; 69: 1510-1519. 
[PubMed] [Google Scholar] 
13. Garcia-Mazcorro JF, Noratto G, Remes-
Troche JM. The Effect of Gluten-Free Diet 
on Health and the Gut Microbiota Cannot 
Be Extrapolated from One Population to 
Others. Nutrients. 2018; 10: 1421. 
[PubMed] [Google Scholar] 
14. Falony G, Joossens M, Vieira-Silva S, 
Wang J, Darzi Y, Faust K, Kurilshikov A, 
Bonder MJ, Valles-Colomer M, 
Vandeputte D, Tito RY, Chaffron S, 
Rymenans L, Verspecht C, De Sutter L, 
Lima-Mendez G, D'hoe K, Jonckheere K, 
Homola D, Garcia R, Tigchelaar EF, 
Eeckhaudt L, Fu J, Henckaerts L, 
Zhernakova A, Wijmenga C, Raes J. 
Population-level analysis of gut 
microbiome variation. Science. 2016; 
352: 560-4. [PubMed] [Google Scholar] 
15. Vich Vila A, Collij V, Sanna S, Sinha T, 
Imhann F, Bourgonje AR, Mujagic Z, 
Jonkers DMAE, Masclee AAM, Fu J, 
Kurilshikov A, Wijmenga C, Zhernakova A, 
Weersma RK. Impact of commonly used 
drugs on the composition and metabolic 
function of the gut microbiota. Nat 
Commun. 2020; 11: 362. [PubMed] 
[Google Scholar] 
16. Tian J, Liu H, Guo H, Han W, Ding H, Chen 
T. Application of antibiotics before 3 
years of age increases the risk of 
childhood overweight and obesity. Exp 
Ther Med. 2021; 21: 56. [PubMed] 
[Google Scholar] 
17. Chen LW, Xu J, Soh SE, Aris IM, Tint MT, 
Gluckman PD, Tan KH, Shek LP, Chong YS, 
Yap F, Godfrey KM, Gilbert JA, Karnani N, 
Lee YS. Implication of gut microbiota in 
the association between infant antibiotic 
exposure and childhood obesity and 
adiposity accumulation. Int J Obes (Lond). 
2020; 44: 1508-20. [PubMed] [Google 
Scholar] 
18. Azad MB, Moossavi S, Owora A, Sepehri 
S. Early-Life Antibiotic Exposure, Gut 
Microbiota Development, and 
Predisposition to Obesity. Nestle Nutr 
Inst Workshop Ser. 2017; 88: 67-79. 
[PubMed] [Google Scholar] 
19. Sulis G, Adam P, Nafade V, Gore G, 
Daniels B, Daftary A, Das J, Gandra S, Pai 
M. Antibiotic prescription practices in 
primary care in low- and middle-income 
countries: A systematic review and 
meta-analysis. PLoS Med. 2020; 17: 
e1003139. [PubMed] [Google Scholar] 
20. Nagpal R, Yamashiro Y. Gut Microbiota 
Composition in Healthy Japanese 
Infants and Young Adults Born by C-
Section. Ann NutrMetab. 2018; 73 
Suppl 3: 4-11. [PubMed] [Google 
Scholar] 
21. Nogacka A, Salazar N, Suárez M, Milani 
C, Arboleya S, Solís G, Fernández N, 
Alaez L, Hernández-Barranco AM, de 
Los Reyes-Gavilán CG, Ventura M, 
Gueimonde M. Impact of intrapartum 
antimicrobial prophylaxis upon the 
intestinal microbiota and the 
prevalence of antibiotic resistance 
genes in vaginally delivered full-term 
neonates. Microbiome. 2017; 5: 93. 
[PubMed] [Google Scholar] 
22. Gerber JS, Bryan M, Ross RK, Daymont 
C, Parks EP, Localio AR, Grundmeier 
RW, Stallings VA, Zaoutis TE. Antibiotic 
Exposure During the First 6 Months of 
Life and Weight Gain During 
Childhood. JAMA. 2016; 315: 1258-65. 
[PubMed] [Google Scholar] 
23. Zhang M, Differding MK, Benjamin-
Neelon SE, Østbye T, Hoyo C, Mueller 
NT. Association of prenatal antibiotics 
with measures of infant adiposity and 
the gut microbiome. Ann Clin Microbiol 
Antimicrob. 2019; 18: 18. [PubMed] 
[Google Scholar] 
24. Rasmussen SH, Shrestha S, Bjerregaard 
LG, Ängquist LH, Baker JL, Jess T, Allin 
KH. Antibiotic exposure in early life and 
childhood overweight and obesity: A 
systematic review and meta-analysis. 
Diabetes ObesMetab. 2018; 20: 1508-14. [PubMed] [Google Scholar] 
25. Gorris A, Bustamante G, Mayer KA, 
Kinaciyan T, Zlabinger GJ. Cesarean 
section and risk of allergies in 
Ecuadorian children: A cross-sectional 
study. ImmunInflamm Dis. 2020; 8: 
763-73. [PubMed] [Google Scholar] 
26. Navarro-Tapia E, Sebastiani G, Sailer S, 
Toledano LA, Serra-Delgado M, García-
Algar Ó, Andreu-Fernández V. Probiotic 
Supplementation During the Perinatal 
and Infant Period: Effects on Gut 
Dysbiosis and Disease. Nutrients. 2020; 
12: 2243. [PubMed] [Google Scholar] 
27. Adler-Neal AL, Cline A, Frantz T, Strowd 
L, Feldman SR, Taylor S. 
Complementary and Integrative 
Therapies for Childhood Atopic 
Dermatitis. Children (Basel). 2019; 6: 121. 
[PubMed] [Google Scholar] 
28. Pitter G, Ludvigsson JF, Romor P, Zanier L, 
Zanotti R, Simonato L, Canova C. 
Antibiotic exposure in the first year of life 
and later treated asthma, a population 
based birth cohort study of 143,000 
children. Eur J Epidemiol. 2016; 31: 85-94. 
[PubMed] [Google Scholar] 
29. Han YY, Forno E, Badellino HA, Celedón 
JC. Antibiotic Use in Early Life, Rural 
Residence, and Allergic Diseases in 
Argentinean Children. J Allergy Clin 
Immunol Pract. 2017; 5: 1112-18.e2. 
[PubMed] [Google Scholar] 
30. Jalanka J, Cheng J, Hiippala K, Ritari J, 
Salojärvi J, Ruuska T, Kalliomäki M, 
Satokari R. Colonic Mucosal Microbiota 
and Association of Bacterial Taxa with the 
Expression of Host Antimicrobial Peptides 
in Pediatric Ulcerative Colitis. Int J Mol 
Sci. 2020; 21: 6044. [PubMed] [Google 
Scholar] 
31. Binda S, Hill C, Johansen E, Obis D, Pot B, 
Sanders ME, Tremblay A, Ouwehand AC. 
Criteria to Qualify Microorganisms as 
"Probiotic" in Foods and Dietary 
Supplements. Front Microbiol. 2020; 11: 
1662. [PubMed] [Google Scholar] 
32. Douillard FP, de Vos WM. Biotechnology 
of health-promoting bacteria. Biotechnol 
Adv. 2019;37: 107369. [Google Scholar] 
33. Yu LY, Sun LN, Zhang XH, Li YQ, Yu L, Yuan 
ZQ, Meng L, Zhang HW, Wang YQ. A 
Review of the Novel Application and 
Potential Adverse Effects of Proton Pump 
Inhibitors. Adv Ther. 2017; 34: 1070-86. 
[PubMed] [Google Scholar] 
34. Zhou P, Zhou Y, Liu B, Jin Z, Zhuang X, Dai 
W, Yang Z, Feng X, Zhou Q, Liu Y, Xu X, 
Zhang L. Perinatal Antibiotic Exposure 
Affects the Transmission between 
Maternal and Neonatal Microbiota and Is 
Associated with Early-Onset Sepsis. 
mSphere. 2020; 5: e00984-19. [PubMed] 
[Google Scholar] 
35. Chou YS, Jiang HJ, Chen CH, Ho PS, Lee TC. 
Proton pump inhibitor use and risk of hip 
fracture in patients with type 2 diabetes. 
Sci Rep. 2020;10: 14081. [PubMed] 
[Google Scholar] 
36. Wauters L, Talley NJ, Walker MM, Tack J, 
Vanuytsel T. Novel concepts in the 
pathophysiology and treatment of 
functional dyspepsia. Gut. 2020; 69: 591-
600. [PubMed] [Google Scholar] 
37. Fujiwara Y, Watanabe T, Muraki M, 
Yamagami H, Tanigawa T, Shiba M, 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29985401/
https://www.nature.com/articles/s41467-018-05184-7
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32409589/
https://gut.bmj.com/content/69/8/1510.abstract
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30287726/
https://www.mdpi.com/347310
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27126039/
https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.aad3503
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31953381/
https://www.nature.com/articles/s41467-019-14177-z
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31953381/
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/etm.2020.9488
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32321980/
https://www.nature.com/articles/s41366-020-0572-0
https://www.nature.com/articles/s41366-020-0572-0
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28346924/
https://www.karger.com/Article/Abstract/455216
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32544153/
https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1003139
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30041174/
https://www.karger.com/Article/Abstract/490841
https://www.karger.com/Article/Abstract/490841
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28789705/
https://link.springer.com/article/10.1186/s40168-017-0313-3
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27002447/
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2504812
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31226994/
https://link.springer.com/article/10.1186/s12941-019-0318-9;
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29359849/
https://dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/dom.13230
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33128350/
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/iid3.368
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32727119/
https://www.mdpi.com/781094
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31671707/
https://www.mdpi.com/563842
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25957084/
https://link.springer.com/article/10.1007/s10654-015-0038-1
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28174014/
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213219817300016
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32842596/
https://www.mdpi.com/805118
https://www.mdpi.com/805118
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32793153/
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2020.01662/full
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0734975019300448
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28429247/
https://link.springer.com/article/10.1007/s12325-017-0532-9
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32075882/
https://journals.asm.org/doi/abs/10.1128/msphere.00984-19
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32826941/
https://www.nature.com/articles/s41598-020-70712-9
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31784469/
https://gut.bmj.com/content/69/3/591.abstract
Fármacos y disbiosis de la microbiota intestinal. Mejia-Montilla J y cols. 
 
AvanBiomed. 2021; 10(1): 7-14. 14 
Tominaga K, Arakawa T. Association 
between chronic use of proton pump 
inhibitors and small- intestinal bacterial 
overgrowth assessed using lactulose 
hydrogen breath tests. 
Hepatogastroenterology. 2015; 62: 268-
72. [PubMed] [Google Scholar] 
38. Dial S, Delaney JA, Barkun AN, Suissa S. 
Use of gastric acid-suppressive agents 
and the risk of community-acquired 
Clostridium difficile-associated disease. 
JAMA. 2005; 294: 2989-95. [PubMed] 
[Google Scholar] 
39. Biswal S. Proton pump inhibitors and risk 
for Clostridium difficile associated 
diarrhea. Biomed J. 2014; 37: 178-83. 
[PubMed] [Google Scholar] 
40. Willems RPJ, van Dijk K, Ket JCF, 
Vandenbroucke-Grauls CMJE. Evaluation 
of the Association Between Gastric Acid 
Suppression and Risk of Intestinal 
Colonization With Multidrug-Resistant 
Microorganisms: A Systematic Review 
and Meta-analysis. JAMA Intern Med. 
2020; 180: 561-71. [PubMed] [Google 
Scholar] 
41. Stevens V, Dumyati G, Brown J, 
Wijngaarden E. Differential risk of 
Clostridium difficile infection with proton 
pump inhibitor use by level of antibiotic 
exposure. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 
2011; 20: 1035-42. [PubMed] [Google 
Scholar] 
42. Sivamaruthi BS, Kesika P, Suganthy N, 
Chaiyasut C. A Review on Role of 
Microbiome in Obesity and Antiobesity 
Properties of Probiotic Supplements. 
Biomed Res Int. 2019; 2019: 3291367. 
[PubMed] [Google Scholar] 
43. Otani K, Tanigawa T, Watanabe T, 
Shimada S, Nadatani Y, Nagami Y, Tanaka 
F, Kamata N, Yamagami H, Shiba M, 
Tominaga K, Fujiwara Y, Arakawa T. 
Microbiota Plays a Key Role in Non-
Steroidal Anti-Inflammatory Drug-
Induced Small Intestinal Damage. 
Digestion. 2017; 95: 22-8. [PubMed] 
[Google Scholar] 
44. Maseda D, Ricciotti E. NSAID-Gut 
Microbiota Interactions. Front 
Pharmacol. 2020; 11: 1153. doi: 
10.3389/fphar.2020.01153. [PubMed] 
[Google Scholar] 
45. Satoh H, Amagase K, Takeuchi K. Mucosal 
protective agents prevent exacerbation 
of NSAID-induced small intestinal lesions 
caused by antisecretory drugs in rats. J 
Pharmacol Exp Ther. 2014; 348: 227-
35. [PubMed] [Google Scholar] 
46. Rodriguez J, Hiel S, Delzenne NM. 
Metformin: old friend, new ways of 
action-implication of the gut 
microbiome? CurrOpin Clin NutrMetab 
Care. 2018; 21: 294-301. [PubMed] 
[Google Scholar] 
47. Sun L, Xie C, Wang G, Wu Y, Wu Q, 
Wang X,Liu J, Deng Y, Xia J, Chen B, 
Zhang S, Yun C, Lian G, Zhang X, Zhang 
H, Bisson WH, Shi J, Gao X, Ge P, Liu C, 
Krausz KW, Nichols RG, Cai J, Rimal B, 
Patterson AD, Wang X, Gonzalez FJ, 
Jiang C. Gut microbiota and intestinal 
FXR mediate the clinical benefits of 
metformin. Nat Med. 2018; 24: 1919-
29. [PubMed] [Google Scholar] 
48. Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, 
Falony G, Le Chatelier E, Sunagawa S, 
Prifti E, Vieira-Silva S, Gudmundsdottir 
V, Pedersen HK, Arumugam M, 
Kristiansen K, Voigt AY, Vestergaard H, 
Hercog R, Costea PI, Kultima JR, Li J, 
Jørgensen T, Levenez F, Dore J; 
MetaHIT consortium, Nielsen HB, 
Brunak S, Raes J, Hansen T, Wang J, 
Ehrlich SD, Bork P, Pedersen O. 
Disentangling type 2 diabetes and 
metformin treatment signatures in the 
human gut microbiota. Nature. 2015; 
528: 262-6. [PubMed] [Google Scholar] 
49. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, 
Caesar R, Mannerås-Holm L, Ståhlman 
M, Olsson LM, Serino M, Planas-Fèlix 
M, Xifra G, Mercader JM, Torrents D, 
Burcelin R, Ricart W, Perkins R, 
Fernàndez-Real JM, Bäckhed F. 
Metformin alters the gut microbiome 
of individuals with treatment-naive 
type 2 diabetes, contributing to the 
therapeutic effects of the drug. Nat 
Med. 2017;23: 850-8. [PubMed] 
[Google Scholar] 
50. Hadizadeh F, Walter S, Belheouane M, 
Bonfiglio F, Heinsen FA, Andreasson A, 
Agreus L, Engstrand L, Baines JF, Rafter 
J, Franke A, D'Amato M. Stool 
frequency is associated with gut 
microbiota composition. Gut. 2017; 66: 
559-60. [PubMed] [Google Scholar] 
51. Vandeputte D, Kathagen G, D'hoe K, 
Vieira-Silva S, Valles-Colomer M, 
Sabino J, Wang J, Tito RY, De Commer 
L, Darzi Y, Vermeire S, Falony G, Raes J. 
Quantitative microbiome profiling links 
gut community variation to microbial 
load. Nature. 2017; 551: 507-11. 
[PubMed] [Google Scholar] 
52. Tropini C, Moss EL, Merrill BD, Ng KM, 
Higginbottom SK, Casavant EP, Gonzalez 
CG, Fremin B, Bouley DM, Elias JE, Bhatt 
AS, Huang KC, Sonnenburg JL. Transient 
Osmotic Perturbation Causes Long-Term 
Alteration to the Gut Microbiota. Cell. 
2018; 173: 1742-1754.e17. [PubMed] 
[Google Scholar] 
53. Nagata N, Tohya M, Fukuda S, Suda W, 
Nishijima S, Takeuchi F, Ohsugi M, 
Tsujimoto T, Nakamura T, Shimomura A, 
Yanagisawa N, Hisada Y, Watanabe K, 
Imbe K, Akiyama J, Mizokami M, Miyoshi-
Akiyama T, Uemura N, Hattori M. Effects 
of bowel preparation on the human gut 
microbiome and metabolome. Sci Rep. 
2019; 9: 4042. [PubMed] [Google Scholar] 
 
 
Como citar éste artículo: Mejia-
Montilla J, Reyna-Villasmil N, Bravo-
Henríquez A, Fernández-Ramírez A, 
Reyna-Villasmil E. Fármacos de uso 
común y disbiosis de la microbiota 
intestinal. Avan Biomed 2021; 10: 7-
14. 
 
 
 
Avances en Biomedicina se distribuye 
bajo la Licencia CreativeCommons 
Atribución-NoComercial-CompartirIgual 
3. 0 Venezuela, por lo que el envío y la 
publicación de artículos a la revista son 
completamente gratuitos. 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25916046/
https://europepmc.org/article/med/25916046
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16414946/
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/202048
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25116712/
http://biomedj.cgu.edu.tw/pdfs/2014/37/4/images/BiomedJ_2014_37_4_178_128002.pdf
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32091544/
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2761273
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2761273
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21833992/
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/pds.2198
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/pds.2198
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31211135/
https://www.hindawi.com/journals/bmri/2019/3291367/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28052268/
https://www.karger.com/Article/Abstract/452356
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32848762/
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.01153/full
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24254524/
https://jpet.aspetjournals.org/content/348/2/227.short
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29634493/
https://journals.lww.com/co-clinicalnutrition/fulltext/2018/07000/metformin__old_friend,_new_ways_of.13.aspx
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30397356/
https://www.nature.com/articles/s41591-018-0222-4
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26633628/
https://www.nature.com/articles/nature15766
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28530702/
https://www.nature.com/articles/nm.4345
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27196592/
https://gut.bmj.com/content/66/3/559.short
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29143816/
https://www.nature.com/articles/nature24460
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29906449/
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867418305853
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30858400/
https://www.nature.com/articles/s41598-019-40182-9