LAURA DANIELA PRADA LABARCES - Trabajo Final Monografía

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ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA Y SU IMPORTANCIA EN LA FUTURA
COMERCIALIZACIÓN DE MEDICAMENTOS EN COLOMBIA
LAURA DANIELA PRADA LABARCES
FACULTAD DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS
PROGRAMA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA
CARTAGENA DE INDIAS D.T Y C.
2021
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA Y SU IMPORTANCIA EN LA FUTURA
COMERCIALIZACIÓN DE MEDICAMENTOS EN COLOMBIA
LAURA DANIELA PRADA LABARCES
Monografía presentada como requisito para optar el título de Químico
Farmacéutico
RUBEN DARIO SALAS DIAZ Ph.D.
Director del Trabajo
UNIVERSIDAD DE CARTAGENA
FACULTAD DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS
PROGRAMA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA
CARTAGENA DE INDIAS D.T Y C, 2021
Nota de Aprobación del Jurado
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Presidente del Jurado
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Jurado
___________________________
Jurado
CARTAGENA DE INDIAS, 2021
La Universidad de Cartagena ni el jurado examinador, se hacen responsables de los
conceptos emitidos en el presente trabajo
CARTAGENA DE INDIAS, 2021
AGRADECIMIENTO
Agradezco primeramente a Dios, a mi familia y a todos los que han estado para mí en este
tiempo. Agradezco a mi mamá por cuidarme y estar pendiente siempre de mí, a mi papá por
guiarme y ser un buen padre y a mi tía Vida por consentirme tanto. Agradezco a mis mejores
amigos, a esos que llamo mis hermanos, Jean, David, Gabriel, gracias por quererme, por estar
para mí en mis buenos y malos momentos y por sacarme muchas sonrisas. Le agradezco
también a Andre y Gaby por su amistad, su compañía y por sus locuras, al grupo juvenil, a
todos mis compañeros de clase, a los 4 de 2016-1 y a los 7 de 2016-2, gracias por
acompañarme en el duro proceso que fue la universidad, por acogerme y hacerme parte de su
grupo. También agradezco a Kivian por estar para mí en todo momento y por cuidarme
siempre.
Agradezco inmensamente a mis profesores, todos pusieron su granito de arena para que yo
fuera lo que soy ahora, especialmente agradezco al Dr Harold Gomez, de verdad muchas
gracias por todo profe; y al profe Ruben Salas por aceptar ser mi tutor y ayudarme a escoger el
tema de esta monografía.
Y a los que olvide mencionar, también muchas gracias…
TABLA DE CONTENIDO
1. RESUMEN ....................................................................................................................... 11
2. INTRODUCCIÓN ............................................................................................................. 13
3. CAPITULO 1 .................................................................................................................... 15
3.1 GLOSARIO DE TÉRMINOS.................................................................................... 15
3.2 HISTORIA (INICIOS) DE LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA Y ASPECTOS
LEGALES............................................................................................................................. 19
4. CAPITULO 2 .................................................................................................................... 23
4.1 ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA ...................................................................... 23
4.2 ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA IN VIVO ........................................................ 27
4.2.1 Estudios de biodisponibilidad comparativa (bioequivalencia) .............................. 29
4.2.2 Estudios farmacodinámicos comparativos en humanos ...................................... 31
4.2.3 Estudios clínicos comparativos ............................................................................ 32
4.3 ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA IN VITRO...................................................... 33
4.3.1 Ensayo de disolución ........................................................................................... 34
4.3.2 Uniformidad de contenido .................................................................................... 36
4.3.4 Dureza y Friabilidad ............................................................................................. 37
4.3.5 Difusión In vitro .................................................................................................... 38
4.3.6 Correlación In vitro/In vivo (CIVIV)....................................................................... 39
5 CAPITULO 3.................................................................................................................. 41 5.1.
FUTURO DE LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA ........................................... 41 6
CONCLUSIONES.......................................................................................................... 42 7
BIBLIOGRAFIA.............................................................................................................. 43 8
ANEXOS........................................................................................................................... 48
ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1. Breve descripción histórica de las actividades de la Administración de Alimentos y
Medicamentos (FDA) con respecto a los estudios BA / BE..................................................... 20
Tabla 2. Breve descripción histórica de las actividades del INVIMA con respecto a los estudios
de BE………………………………………………………………...………………………………….22
Tabla 3. Diseños cruzados de orden superior para estudios de Bioequivalencia. ................ 28
Tabla 4. Relación existente entre el Sistema de clasificación biofarmacéutico y correlación in
vitro/in vivo............................................................................................................................... 40
INDICE DE FIGURAS
Figura 1. Esquema de las distintas fases de que se compone un estudio de bioequivalencia.
……………………………………………………………………………………………….2
4
Figura 2. Etapas para obtener la Bioequivalencia en Colombia............................................. 25
Figura 3. Disolutor de Tabletas .............................................................................................. 35
Figura 4. Fórmula para el cálculo de la Friabilidad................................................................. 38
LISTA DE ABREVIATURAS
AUC o ABC Área bajo la curva
BD Biodisponibilidad
BE Bioequivalencia
BPBE Buenas Practicas de Bioequivalencia
BPDB Buenas Practicas de Biodisponibilidad
CD4 Linfocitos
Cmax Concentración maxima
EMA Agencia Europea de Medicamentos
Emax Efecto maximo
FDA Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos
g gramos
HPLC Cromatografia liquida de alta presión
IFA Ingrediente farmacéutico activo
INVIMA Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos
mg miligramos
mL mililitros
mm milimetros
nm nanometros
OMS Organización mundial de la salud
OPS Organización Panamericana de la Salud
PANDRH Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación Farmacéutica
PG Propilenglicol
PMDA Agencia Farmacéutica y de Dispositivos Médicos de Japón
rpm Revoluciones por minuto
TGA Administración de Bienes Terapéuticos de Australia
tmax Tiempo maximo
USP United States Pharmacopeia, es la farmacopea oficial de los
Estados Unidos
VIH Virus de inmunodeficiencia humana
W1 Peso inicial de las tabletas
W2 Peso final de las tabletas
1. RESUMEN
Los estudios de bioequivalencia son una herramienta esencial para verificar la eficiencia y
seguridad de un medicamento genérico. Se empezó a hablar de este término a comienzos de
los años 70 debido a problemas que se venían presentando con medicamentos como la
Digoxina y la Fenitoina pero no fue hasta 1990 que se comenzó a promover el desarrollo de
las actividades de Bioequivalencia (BE) en América latina (Estévez, Parrillo, & Cedrés, 2012).
Poco a poco se fueron estableciendo las normativas como la ley Hatch-Waxman (1984), el
Decreto 677 (1995) y la Resolución 1400 (2001) que se encargaron de regular y establecer
disposiciones para la comercialización de medicamentos genéricos a nivel mundial (Mastan,
Latha, & Ajay,2011).
Existen dos formas de evaluar la Bioequivalencia entre un medicamento innovador y un
medicamento genérico, la primera es realizando estudios in vivo y la segunda a través de
estudios in vitro. Un estudio de BE in vivo se compone de 8 fases: primero se escogen
cuidadosamente las personas (12 a 24) que participaran en el estudio; segundo, se elige la
formulación de referencia; se define el tipo de diseño, si es aleatorio, cruzado y abierto, se
realiza el estudio, se valoran los resultados y finalmente se extraen las conclusiones del
estudio (Montpart Costa & Martín Barea, 2002).
Los estudios de BE in vitro o también llamados estudios de Bioexención son una alternativa a
los estudios de bioequivalencia in vivo. Estos estudios resultan ser efectivos a la hora de
determinar la bioequivalencia entre dos medicamentos, son más económicos que los estudios
in vivo y evitan los ensayos clínicos (Saavedra S., Iturriaga V., Ávila M., & Quiñones S., 2011).
El ensayo de disolución es una forma de determinar la BE in vitro de dos formulaciones y
determina la cantidad de fármaco que se disuelve por unidad de tiempo bajo condiciones
controladas y creadas en el laboratorio. (Molzon et al., 2005).
En Colombia se aceptan estudios de Bioequivalencia in vivo e in vitro. Sin embargo, para los
estudios in vivo se hace necesario de un gran número de pacientes, además estos estudios en
humanos son muy costosos, y pueden ser poco éticos (Resolución 1124, 2016). Por lo cual se
buscará en el futuro desarrollar nuevos fármacos de clase 3 ya que estos son candidatos a
estudios de Bioexencion, los cuales se consolidan como una herramienta de predicción muy
útil y permiten disminuir la experimentación en seres humanos (Baena & León, 2008).
Con el objetivo de profundizar el conocimiento sobre los estudios de biodisponibilidad y su
importancia en la futura comercialización de medicamentos genéricos en Colombia, se realizó
una revisión bibliográfica que incluyó el reporte de resultados de estudios de BE tanto in Vivo
como in Vitro. Se realizó una revisión de los aspectos legales a nivel internacional y nacional
que permitieron hacer un recuento histórico importante para conocer la situación actual de
nuestro país en este tema en particular.
2. INTRODUCCIÓN
Un medicamento es una sustancia que posee propiedades farmacológicas para el tratamiento
o la prevención de enfermedades en los seres humanos. También se consideran
medicamentos aquellas sustancias que se utilizan o se administran con el objetivo de
restaurar, corregir o modificar funciones fisiológicas del organismo o aquellas para establecer
un diagnóstico médico.
El medicamento innovador, es el resultado de una larga investigación, sale al mercado con un
nombre comercial y usualmente está protegido por una patente por aproximadamente 20 años.
Cuando termina el periodo protegido por la patente se libera la posibilidad de que otros
laboratorios puedan usar el principio activo, fabricar y comercializar el medicamento, a estas
copias del innovador se le conocen como medicamentos genéricos (Esquivel, 2017; Lifshitz
Guinzberg, 2011).
Sin embargo, para poder comercializar el medicamento genérico, los laboratorios deben
cumplir con ciertos requisitos como son: tener igual forma farmacéutica e igual composición
cualitativa y cuantitativa que el innovador, además tienen que demostrar la seguridad y
eficacia terapéutica del medicamento genérico mediante nuevos estudios químicos,
farmacéuticos y biológicos. Para desarrollar el medicamento innovador se realizan costosos
estudios clínicos, mientras que, para desarrollar el medicamento genérico solo basta
demostrar la equivalencia terapéutica con el innovador mediante un estudio de
Bioequivalencia (BE) (Montpart Costa & Martín Barea, 2002)
Según el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) la
Bioequivalencia es una medida de comparación que se usa para determinar si un
medicamento genérico es seguro y eficaz, tomando como referencia un medicamento
innovador. En otras palabras se dice que un producto genérico es Bioequivalente al
medicamento innovador si sus
parámetros farmacocinéticos son similares (Cristofoletti et al., 2018; Mohan & Wairkar, 2020).
Las primeras definiciones legales Colombianas de BE se establecieron en el Decreto 677 de
1995 y la resolución 1400 de 2001 en donde se instaura la Guía de Biodisponibilidad y de
Bioequivalencia de Medicamentos. Además en el Artículo 4 de la resolución se determina que
se exigirán estudios de BE para los medicamentos que se comercialicen en Colombia bajo
denominación genérica cuando el productor interesado solicite la certificación de
intercambiabilidad con el innovador en el mercado, por lo cual, se vuelve importante hablar de
dichos estudios. Por ello, la presente revisión bibliográfica se encaminó a obtener información
actualizada y pertinente que permitiera ampliar el conocimiento acerca de las normativas
nacionales e internacionales que exigen los estudios de bioequivalencia a los medicamentos
genéricos, como se realizan los estudios de Bioequivalencia tanto in vivo como in vitro y la
importancia de estos estudios en la futura comercialización de los medicamentos genéricos en
nuestro país.
3. CAPITULO 1
3.1GLOSARIO DE TÉRMINOS
Alternativa terapéutica Producto medicamentoso que contiene la misma entidad
terapéutica, pero que difiere en cuanto a la sal, éster o complejo de esa entidad, o en cuanto
a la forma de dosificación o potencia. Existe una distinción muy clara y marcada entre
alternativas farmacéuticas y equivalentesfarmacéuticos. Las alternativas farmacéuticas no
necesariamente tienen que tener la misma biodisponibilidad. (Arias, 1999)
Área bajo la curva (ABC): Puesto que en farmacocinética lineal el área bajo la curva es
proporcional a la cantidad de medicamento que llega a la circulación sistémica, en la ausencia
del efecto del primer paso, el AUC permite calcular la fracción del medicamento administrado
que llega a la circulación sistémica. (Arias, 1999)
Biodisponibilidad: La velocidad y extensión a la que la fracción activa se absorbe a partir de
una forma de dosificación farmacéutica y se convierte en disponible en el sitio(s) de acción
(Resolución 1124, 2016).
Bioequivalencia: La bioequivalencia es una medida comparativa que sirve para establecer de
forma indirecta si un medicamento genérico es seguro y eficaz, tomando como referencia un
medicamento que desarrolló los estudios clínicos, que muchas veces coincide con el innovador
mundial. (INVIMA)
Dos medicamentos son bioequivalentes si son equivalentes farmacéuticos o alternativas
farmacéuticas, y si su biodisponibilidad después de la administración en la misma dosis molar
es similar en tal grado que sus efectos, con respecto a la eficacia y seguridad, son
esencialmente los mismos. (OMS)
Bioexención: El término bioexención hace referencia a la demostración de bioequivalencia
(BE) basado en evidencia diferente a una prueba in vivo. (Resolución 1124 de 2016)
Categoría farmacológica: Clasificación de los medicamentos según su actividad
farmacológica principal o su modo de acción. (Arias, 1999) (Ver Anexo 1)
Eficacia de un medicamento: La eficacia es el grado o extensión en que una intervención
muestra mayores beneficios que daños bajo circunstancias ideales. (OMS)
Ensayo de disolución para equivalencia in vitro: Un ensayo de equivalencia in vitro es una
prueba que incluye la comparación del perfil de disolución entre el producto multifuente y el
producto de referencia, típicamente en al menos tres soluciones tampón: pH 1,2, pH 4,5 y pH
6,8. (Resolución 1124, 2016)
Equivalente Farmacéutico: Dos productos son equivalentes farmacéuticos si contienen la
misma cantidad molar de· los mismos IFAs en la misma forma farmacéutica, si cumplen con
los estándares de comparación y si están destinados a ser administrados por la misma vía
(Resolución 1124, 2016).
Estudio de biodisponibilidad: La biodisponibilidades un tipo de estudio que se realiza en
humanos y que permite determinar la velocidad de absorción y la cantidad de un principio
activo en la circulación sistémica o en la orina después de la administración de un
medicamento. La bioequivalencia es un estudio de biodisponibilidad comparativo entre un
producto farmacéutico en estudio y uno de referencia. (Exebio, 2004)
Medicamento: Cualquier fármaco o combinación de fármacos que posea propiedades para el
tratamiento o prevención de enfermedades en los seres humanos. (OMS)
Medicamento Genérico: Medicamento que tiene la misma composición cualitativa y
cuantitativa en sustancias activas y la misma forma farmacéutica que el medicamento de
referencia, y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada
por estudios adecuados de biodisponibilidad. (OMS)
Medicamento Innovador: Generalmente el producto farmacéutico innovador es el que fue
autorizado por primera vez para la comercialización, con base de la documentación completa
de calidad, seguridad y eficacia suministrada (OMS).
Permeabilidad: Un fármaco se clasifica como altamente permeable, si la cantidad absorbida
en humanos es mayor al 85%, según la OMS, y 90%, según la FDA.(Baena & León, 2008)
Potencia medicamentosa: Existen varias definiciones de potencia. La potencia como
relación que existe entre la actividad de un fármaco con respecto a otro fármaco diferente.
Esta relación se denomina Potencia Relativa y La potencia como contenido de un principio
activo, generalmente de naturaleza biológica, en una unidad de dosificación o en la forma de
dosificación. (Arias, 1999)
Producto de referencia En estudios de bioequivalencia, el producto farmacéutico que se
emplea como patrón, el cual es generalmente el producto innovador. (Arias, 1999)
Producto farmacéutico innovador: Medicamento nuevo que se emplea como producto de
referencia, o sea aquel que se comercializó por primera vez con una marca de fábrica. Para
que un medicamento nuevo se emplee para estos propósitos, es indispensable que su
biodisponibilidad absoluta haya sido previamente determinada. (Arias, 1999)
Registro de un medicamento Autorización expedida por la autoridad reguladora nacional
para producir o vender un determinado medicamento. Esta autorización se expide una vez
que la solicitud de registrodel producto es evaluada por expertos y se encuentre satisfactoria,
desde el punto de vista de la calidad farmacológica y farmacéutica del producto y en algunos
países, de la necesidad que se tenga del mismo. Constituye un prerequisito para introducir el
producto en el mercado. (Arias, 1999)
Requisito de equivalencia: Requerimientos de evaluación de estudios in vivo y/o in vitro para
la autorización de comercialización de un producto farmacéutico multifuente. (Resolución 1124,
2016)
Sístema de Clasificación Biofarmacéutica: El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica
(BCS por sus siglas en inglés) es un marco científico para la clasificación de un IFA con base
en su solubilidad en agua y su permeabilidad intestinal. El BCS tiene en cuenta los principales
factores que determinan la tasa y grado de absorción del IFA (exposición) a partir de las
formas de
dosificación sólidas orales de liberación inmediata: los excipientes, la disolución, la solubilidad
y la permeabilidad intestinal. (Resolución 1124, 2016)
Solubilidad: Un fármaco se considera de alta solubilidad, cuando en su mayor concentración
(recomendada por la OMS o disponible en el mercado como forma sólida oral) es soluble en
250 mL o menos de medio acuoso en un rango de pH de 1,2 - 7,5, según la FDA, y de 1,2 -
6,8, según la OMS. (Baena & León, 2008)
USP: United States Pharmacopeia, es la farmacopea oficial de los Estados Unidos.
3.2HISTORIA (INICIOS) DE LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA Y ASPECTOS
LEGALES
Históricamente los sistemas regulatorios han sido creados como consecuencia de catástrofes
de salud pública. En Estados unidos, antes de 1937, se podía comercializar un medicamento
sin prueba de toxicidad o demostración de eficacia lo cual conllevó a la muerte de 107 niños
en Septiembre y Octubre por envenenamiento con un elixir de Sulfonamida que contenía
etilenglicol para solubilizar el fármaco (1937). Debido a este problema en 1938 se modificó la
Ley de Alimentos y medicamentos de 1906 y se estableció que todo medicamento que fuera a
salir al mercado debía presentar estudios de seguridad y pruebas de toxicidad para poder
comercializarse. (Cristofoletti et al., 2018)
En cuanto a la BE, a comienzos de los años 70, algunos medicamentos genéricos como la
Digoxina y la Fenitoína presentaron ciertos “problemas de biodisponibilidad” que resultaban ser
un problema de relevancia clínica debido a su falta de efecto o toxicidad. Es ahí cuando se
hace necesario demostrar la intercambiabilidad de medicamentos genéricos en relación con
los innovadores en países como Inglaterra, Canadá y Estados Unidos. Sin embargo no fue
hasta finales de la década de 1990 cuando un grupo de trabajo de la OPS comenzó a
promover el desarrollo de las actividades de BE en América Latina, destacándose a países
como Argentina, Brasil y México como los pioneros (Estévez, Parrillo, & Cedrés, 2012).
En 1984 se creó la Ley Hatch-Waxman (Ley de Competencia de Precios de Medicamentos y
Restauración de Patentes) la cual estableció que para aprobar medicamentos genéricos se
podrían usar los estudios de BE, además buscó prever la extensión del plazo de una patente
existente para medicamentos innovadores, establecer disposiciones para la comercialización
de medicamentos genéricos al día siguiente de la expiración de la patente y brindar
oportunidades para debatir sobre la validez de las patentes otorgadas a compañías
farmacéuticas innovadoras. Esta ley intentó resolver los retrasos regulatorios en la
comercialización de productos farmacéuticos que enfrentan las farmacéuticas innovadoras y
las dificultades que presentaban las industrias de medicamentos genéricos para comercializar
sus productos cuando expirara la patente del innovador (Mastan, Latha, & Ajay, 2011).
En la siguiente tabla se muestra una breve descripción histórica de las actividades que realizó
la FDA para tratar de regular todo lo relacionado a los estudios de BE.
Tabla 1. Breve descripción histórica de las actividades de la Administración de Alimentos y
Medicamentos (FDA) con respecto a los estudios BA / BE
Año Actividad
1970 ∙ La FDA se interesó en la disponibilidad biológica de nuevos
medicamentos y la Oficina formó un panel de estudio de
Bioequivalencia de medicamentos de Evaluación Tecnológica
(OTA) para comprender la relación química y terapéutica
equivalente de los productos farmacéuticos
1984 ∙ El Congreso de los Estados Unidos aprobó la Ley Hatch-Waxman que
autorizó a la FDA a aprobar la comercialización de medicamentos
genéricos a través de estudios BA y BE
1992 ∙ La FDA emitió una guía sobre procedimientos estadísticos necesarios
para la realización de estudios de BE
∙ Ley de control de drogas genéricas
200
0
∙ Exención de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo
para las formas farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata
basadas en productos biofarmacéuticos. (Mastan et al., 2011)
200
3
∙ Se establecieron los requisitos para los Estudios de biodisponibilidad y
bioequivalencia para productos farmacéuticos administrados por vía
oral - Consideraciones generales (Mastan et al., 2011)
201
0
∙ Recomendaciones de bioequivalencia de productos individuales - Lista
de recomendaciones de bioequivalencia de productos (Mastan et al.,
2011)
201
1
∙ Creación del Grupo de Trabajo de Bioequivalencia, en el marco de la
Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación
Año Actividad
Farmacéutica (PANDRH), coordinada por la Organización
Panamericana de la Salud (OPS) (PAHO).
Información tomada de: (Mastan et al., 2011).
La Organización Mundial de la salud (OMS), en el año 2015, se encargó de redactar unas
guías (“Multisource(generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements
to establish interchangeability” Annex 7) para unificar los estándares de las organizaciones
que llevan a cabo estudios de BE in vivo. Esta guía sirvió de referencia para la Guía de
Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) que se estableció en Colombia en el año 2016.
En Colombia se habló por primera vez de BE en el Decreto 677 de 1995 en donde se estipuló
que todo medicamento requiere de un registro sanitario para su producción, importación,
exportación, procesamiento, envase, empaque, expendio y comercialización. Este registro
debe ser expedido por la autoridad sanitaria competente, que en este caso es el INVIMA.
Dentro de los requisitos técnicos y legales para obtener el registro sanitario se encuentra la
Evaluación legal y la Evaluación farmacéutica, en la segunda es donde se evalúa la capacidad
técnica del fabricante del proceso de fabricación, la calidad del producto y donde se piden los
resultados de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia.
Se volvió a hablar de BE en el 2001 con la resolución 1400 en la cual se estableció la Guía de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia de medicamentos que se estipularon en el Decreto 677; y
en el 2016 con la resolución 1124 en donde se establecieron los criterios y requisitos para el
estudio de Biodisponibilidad y Bioequivalencia de medicamentos.
A continuación, se encuentra la tabla 2, en donde se muestra un resumen de las actividades
que ha realizado el INVIMA con respecto a los estudios de BE.
Tabla 2. Breve descripción histórica de las actividades del INVIMA con respecto a los estudios
de BE
Año Actividad
1995 ∙ Decreto 677: Por el cual se reglamenta parcialmente el Régimen de
Registros y Licencias, el Control de Calidad, así como el Régimen
de Vigilancia Sanitaria de Medicamentos.
200
1
∙ Resolución 1400: Por la cual se establece la Guía de
Biodisponibilidad y de Bioequivalencia de Medicamentos que trata
el Decreto 677 de 1995.
201
4
∙ Decreto 1505: Por el cual se modifica el literal "ñ" del artículo 22 del
Decreto 677 de 1995.
201
5
∙ Acta 10/2015 numeral 3.11.1: Listado de moléculas para exigencia
de estudios de Bioequivalencia (ver anexo 2)
201
6
∙ Resolución 1124: Por la cual se establece la Guía que contiene los
criterios y requisitos para el estudio de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia de medicamentos. (Ver Anexo 3)
202
1
∙ Decreto: Por el cual se establecen disposiciones para renovar o
modificar los registros sanitarios de medicamentos su revisión,
control posterior y suspensión, se regula la información y
publicidad de los mismos, se adoptan medidas para garantizar su
abastecimiento, y se dictan otras disposiciones.
Nota: Este decreto deroga los artículos 18, 79 y 101 del Decreto 677
de 1995; 20, 22, 48, 49 y 54 del Decreto 3554 de 2004 y el Decreto
843 de 2016. Hasta la fecha no tiene número de Decreto
4. CAPITULO 2
4.1ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
La Bioequivalencia es un término usado en farmacocinética para evaluar la equivalencia
terapéutica entre un medicamento innovador y un medicamento genérico que contengan el
mismo principio activo, además, los medicamentos a comparar deben ser equivalentes
farmacéuticos o alternativas farmacéuticas. La Bioequivalencia se usa para determinar si un
medicamento genérico es seguro y eficaz. (Laosa, Guerra, & Mosquera, 2009)
También es importante resaltar que dos productos son BE cuando presentan una
biodisponibilidad comparable, es decir, sus biodisponibilidades son similares, en términos de
tasa (Cmax y Tmax) y extensión de la absorción (área bajo la curva o AUC), después de haber
administrado la misma dosis molar y en las mismas condiciones, por lo tanto, se puede
esperar que sus efectos sean básicamente similares. (Resolución 1124, 2016; Chen et al.,
2001).
Los estudios de Bioequivalencia son una herramienta que permite demostrar que un
medicamento genérico pudiera tener la misma eficacia terapéutica que el medicamento
innovador y por tal motivo son intercambiables. De esta forma se pueden evitar los costosos y
tediosos ensayos clínicos que son esenciales para la comercialización de los medicamentos
innovadores (Estévez et al., 2012; Montpart Costa & Martín Barea, 2002).
El concepto de Intercambiabilidad se basa en que si dos equivalentes farmacéuticos son
Bioequivalentes, las concentraciones en la biofase van a ser las mismas para ambos
productos, eso quiere decir que el efecto farmacológico será igual, por lo tanto, se puede
inferir que los productos son intercambiables (Estévez et al., 2012).
Un estudio de BE se compone de 8 fases (ver figura 1): primero se deben escoger
cuidadosamente las personas (12 a 24) que participaran en el estudio, esto con el fin de
minimizar la variabilidad de los resultados; segundo, se debe elegir la formulación de
referencia, es decir, se debe definir cuál será el medicamento innovador con el que se va a
comparar la
formulación genérica. El siguiente paso es definir el tipo de diseño, si es aleatorio, cruzado y
abierto. Se separan los participantes al azar en dos grupos (aleatorio), todos los participantes
saben que medicamento toman en cada momento (abierto), el primer grupo recibe el
medicamento genérico y después de un periodo libre, el medicamento innovador (cruzado), el
segundo grupo recibirá primero el innovador y por último el genérico; en cuarto lugar se
encuentra la realización del estudio, se valoran los resultados y finalmente se extraen las
conclusiones del estudio (Montpart Costa & Martín Barea, 2002).
Hay varios factores que pueden influir en el resultado de los estudios de BE, puede que dos
medicamentos tengan la misma concentración de principio activo y aun así, no ser
Bioequivalentes, esto puede deberse al empleo de distintos excipientes, o a los distintos
procesos de fabricación de los medicamentos. (Montpart Costa & Martín Barea, 2002)
Figura 1. Esquema de las distintas fases de que se compone un estudio de
bioequivalencia (Montpart Costa & Martín Barea, 2002).
Según el artículo 4 de la resolución 1400 de 2001 en Colombia se exigirán estudios de
Bioequivalencia para los medicamentos que se comercializan bajo denominación genérica o
de marca, cuando el productor interesado solicite la certificación de intercambiabilidad con el
innovador en el mercado.
Figura 2. Etapas para obtener la Bioequivalencia en Colombia
En Colombia, se deben tener en cuenta tres aspectos importantes, primero se debe verificar
que el centro de BD/BE en donde se vaya a realizar el estudio esté certificado por el INVIMA
en Buenas Practicas de Biodisponibilidad/Bioequivalencia (BPBD/BE). Asimismo el INVIMA
aceptará estudios de BD y BE desarrollados en centros certificados y/o reconocidos por la
Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y sus países miembros, la Administración de
Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), Departamento Federal de Canadá
(Health Canada), la Agencia Farmacéutica y de Dispositivos Médicos de Japón (PMDA), la
Agencia Médica Suiza (Swiss Medic) y la Administración de Bienes Terapéuticos de Australia
(TGA). Actualmente se encuentran 9 centros certificados con las BPBD/BE en Colombia, de
los cuales, 2 se encuentran en Barranquilla, 3 en Medellin, 2 en Bogota, 1 en Chía y el ultimo
en Duitama, Boyaca. Cabe resaltar que la certificacion tiene una vigencia de 3 años, y
mientras este vigente, el centro puede desarrollar actividades de BD y BE con medicamentos.
Después de que el centro esté certificado por el INVIMA, para continuar con el proceso se
debe crear un protocolo de BE en donde se estipule el nombre del investigador, el nombre del
centro donde se hará el estudio, los objetivos y propósitos del estudio, los antecedentes, los
aspectos éticos, ademas se debe especificar el número de voluntarios y el consentimiento
informado entre otros puntos importantes (Volonté, Sánchez, Fraguela, & De Buschiazzo,
2007).
Por último se debe realizar el respectivoestudio de BD y BE, ya sea, In Vivo o In Vitro,
teniendo en cuenta la regulación Colombiana (Resolución 1124 de 2016).
También es importante resaltar que no todos los productos genéricos deberán presentar
estudios de BE. Según la Resolución 1124 de 2016 los medicamentos que deben realizar su
estudio de BE son: Antineoplásicos, Anticoagulantes, Antiarrítmicos, Anticonvulsivantes,
Antiparkinsonianos, Digitálicos, Inmunosupresores, Teofilina y sus sales, Antirretrovirales y
Medicamentos definidos por el Invima cuando lo considere pertinente por sus características
de alto riesgo (toxicidad, margen terapéutico estrecho, etc) (Resolución 1400, 2001).
Un estudio realizado en la Universidad de Antioquia demuestra mediante estudios In vivo la
bioequivalencia de dos preparados comerciales de Carbamezepina, anticonvulsivante que
reduce la liberación de glutamato y deprime el recambio de dopamina y noradrenalina. El
estudio se realizó con 12 voluntarios sanos, se comparó el medicamento de referencia
Tegretol® Retard de Novartis, y el medicamento de prueba Carbamazepina MK Retard, de
Tecnoquímicas y por medio de el área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (Cmáx)
se logró determinar que las dos formulaciones eran bioequivalentes. (Ruiz et al., 2000)
Al igual que en el estudio de Ruiz et al, en Ecuador, Ramirez comparó 4 medicamentos
anticonvulsivantes la facultad de ciencias de la Escuela superior Politécnica de Chimborazo,
pero en este caso Ramirez realizó un estudio in vitro y a través de pruebas fisico-quimicas de
disolución y desintegración consiguió garantizar que los medicamentos son bioequivalentes
entre sí, ya que el test de Anova hizo notar que los medicamentos no presentan diferencia
significativa en sus valores de Q (cantidad de principio activo liberado). (Ramirez, 2014)
Otro estudio realizado en Colombia demostró la bioequivalencia entre dos formulaciones de
metformina de 850 mg, Glucophage® del laboratorio Merck (medicamento de referencia) y
Metformina de laboratorios Winthrop (medicamento de prueba). Los investigadores realizaron
un estudio aleatorizado, doble ciego y cruzado, con un tiempo de lavado de 14 dias.
Administraron el medicamento a 24 voluntarios sanos, recolectaron las muestras de sangre
durante 24 horas, determinaron las concentraciones con un método de HPLC validado y
calcularon los parámetros farmacocineticos necesarios (Cmax, AUC, y Tmax) (Olguín et al.,
2011).
A diferencia del estudio realizado por Olguín et al y Ruiz et al, en Bogotá se desarrolló un
estudio In vitro para determinar la bioequivalencia entre formulaciones de Diclofenaco, en
donde se compararon 7 medicamentos (6 productos genericos y 1 producto de referencia). En
este estudio se determinaron varios parámetros farmacológicos como lo son: Desintegración,
Dureza y Valoración del principio activo, ademas se realizó la prueba de disolución según las
indicaciones de la USP 39. Los resultados arrojaron que un medicamento generico era
intercambiable con el innovador, 3 resultaron ser supradisponibles, equivalentes e
intercambiables entre si y los restantes no cumplieron cabalmente con las pruebas realizadas
(Matiz, Trujillo, Pérez, & Baena, 2018).
4.2ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA IN VIVO
Existen diferentes formas de evaluar la equivalencia terapéutica entre dos medicamentos. La
forma más usada es la realización de estudios de Bioequivalencia en humanos, lo cual se
denomina ensayos In vivo. Estos ensayos clínicos in vivo para determinar la Bioequivalencia,
son los más habituales y las agencias reguladoras han establecido algunos requerimientos
oficiales para poder realizarlos.
El proceso que se lleva a cabo para iniciar de las pruebas de bioequivalencia in vivo consta de
un supuesto fundamental de bioequivalencia, un estudio de bioequivalencia con un diseño de
estudio válido, métodos estadísticos apropiados y presentación, revisión y aprobación
reglamentarias (Lu, Chow, & Zhu, 2014).
El supuesto fundamental de Bioequivalencia indica que si se logra determinar que dos
productos son equivalentes entre sí, entonces se supone que tendrán el mismo efecto
terapéutico (serán terapéuticamente equivalentes). Es importante resaltar que FDA no indica
que el medicamento innovador y el medicamento genérico aprobado puedan usarse
indistintamente sino que un producto genérico aprobado puede usarse como un sustituto del
producto innovador (Lu et al., 2014).
Con respecto al diseño del estudio, como se había mencionado anteriormente los estudios
para determinar la Bioequivalencia deben ser: abiertos, aleatorios y cruzados. Para que un
estudio sea abierto, las personas que participan, deben saber en cualquier momento que se
les está administrando; Además, todo debe ser aleatorio, es decir, no se puede predecir qué
personas
pertenecerán a cada grupo; Por último, el estudio debe ser cruzado, el más usado es el diseño
cruzado 2x2 (dos secuencias dos periodos), el cual, se puede expresar como (TR, RT), siendo
T el producto de prueba y R el de referencia, asimismo TR es la primera secuencia de
tratamientos y RT denota la segunda secuencia. Entonces, bajo el diseño (TR, RT) las
personas que aleatoriamente queden en el grupo 1 (secuencia 1) TR, recibirán primero el
medicamento genérico de prueba (T) y luego de un periodo de lavado suficiente, se le
administrará el medicamento innovador (R), y el grupo 2 (secuencia 2) recibirá primero el
innovador (R) y después el genérico (T)(Lu et al., 2014; Montpart Costa & Martín Barea,
2002).
En la tabla 3 se encuentran diseños alternativos al 2x2 que pueden usarse en los estudios de
Bioequivalencia, a estos estudios se le conocen como diseños cruzados de orden superior
porque el número de secuencias o el número de periodos es mayor que el número de
tratamientos a comparar. (Montpart Costa & Martín Barea, 2002)
Tabla 3. Diseños cruzados de orden superior para estudios de Bioequivalencia.
Diseño Nombre Ejemplo
1 Diseño de Balaam de cuatro
secuencias y dos períodos
(TT, RR, RT, TR)
2 Diseño dual de dos (TRR,RTT)
secuencias y tres períodos
3 Diseño de cuatro períodos con
dos secuencias
(TRRT,RTTR)
4 Diseño de Williams de cuatro
períodos con cuatro
secuencias
(TTRR,RRTT,
TRTR, RTTR)
5 Diseño de Williams de seis
secuencias y tres períodos
(TTT, RRR,
RTR, TRT,
TTR, RRT )
Para realizar estudios en donde se comparan más de dos productos farmacéuticos, se
considera a menudo el diseño de Williams, el diseño 6x3 para comparar 3 productos y el 4x4
para comparar 4 productos farmacéuticos.
Por último se deben elegir métodos estadísticos apropiados para el estudio. Con los resultados
obtenidos se grafica la concentración del fármaco en plasma por el tiempo transcurrido, y
como parámetro farmacocinético se determina el área bajo la curva (ABC) (Exebio, 2004).
Existen 3 métodos para determinar la Bioequivalencia In vivo, el primer método trata de
determinar la cantidad de fármaco presente en un líquido biológico como el plasma, sangre u
orina, el segundo consiste en realizar un estudio farmacodinámico comparativo y el tercero se
trata de los estudios clínicos comparativos.
Para determinar qué método de estudio se debe usar, es necesario conocer las características
del principio activo, el producto farmacéutico y la disponibilidad de recursos. Si el fármaco
produce concentraciones significativas en un líquido biológico, como el plasma, entonces se
prefieren los estudios de biodisponibilidad comparativa, pero si el fármaco no produce
concentraciones cuantificables en un líquido biológico, se optará por los estudios
farmacodinámicos o estudios clínicos comparativos para documentar la equivalencia (Molzon
et al., 2005)
4.2.1 Estudios de biodisponibilidad comparativa (bioequivalencia)
Estos estudios son los más utilizados para evaluar Bioequivalencia entre los medicamentos,
los voluntarios serán sometidos a distintos exámenes paraclínicos, incluyendo VIH, hepatitis
B, creatinina tanto en sangre comoen orina, nitrógeno ureico, parcial de orina y prueba de
embarazo en las mujeres, además se verificará la ausencia de drogas de abuso (alcohol
etílico,
cocaína, marihuana, morfina, benzodiazepinas y anfetaminas) para poder iniciar el estudio.
(Hernandez & Vallejo, 2015)
Los voluntarios son divididos en dos grupos, se le explica toda la información concerniente al
estudio y después de haber firmado el consentimiento informado se inicia el estudio, se toman
los signos vitales y la muestra de sangre u orina correspondiente al tiempo cero, se administra
el medicamento de acuerdo al diseño elegido y se recolectan las muestras a distintas horas
(Hernandez & Vallejo, 2015; Laosa et al., 2009; Parra et al., 2004)
Para establecer la biodisponibilidad en magnitud, el parámetro farmacocinético que se evalúa
es el área bajo la curva (ABC), el cual se obtiene graficando las concentraciones de fármaco
en plasma vs el tiempo, asimismo, para establecer la biodisponibilidad en velocidad se
determinan dos parámetros, la concentración máxima (Cmax) la cual se obtiene de los datos
de concentración y establece la concentración más alta de principio activo que es absorbida; y
el tiempo necesario para alcanzarla (tmax) (Parra et al., 2004; Sripalakit et al., 2007).
En Tailandia se realizó un estudio comparativo, cruzado, aleatorizado y con un periodo de
lavado de una semana, en 35 voluntarios masculinos sobre la bioequivalencia de dos
formulaciones con pioglitazona 30 mg. Administraron el medicamento después de un ayuno
nocturno, se recopilaron muestras de sangre a intervalos de tiempo específicos y se analizó
mediante la técnica de HPLC validada. Los resultados obtenidos demostraron a través de la
Cmax y AUC que no hay diferencias significativas entre uno de los medicamentos de prueba y
el medicamento de referencia, por lo cual pueden ser intercambiables en la práctica médica
(Sripalakit et al., 2007).
Al igual que en Tailandia, en Colombia se realizó un estudio de biodisponibilidad comparativa
con diseño 2x2, cruzado, aleatorio y con un periodo de lavado de 8 días, de dos formulaciones
de Irbesartan 300 mg. Se administró el medicamento a 24 voluntarios sanos, se recolectaron
las muestras de plasma entre 0 y 48 horas, se analizaron por HPLC y se determinó que los
dos productos eran bioequivalentes con ayuda de los parámetros Cmax y AUC (Vargas,
Bustamante, & Ea, 2015).
4.2.2 Estudios farmacodinámicos comparativos en humanos
Otro de los métodos para evaluar Bioequivalencia In vivo son los estudios farmacodinámicos
comparativos. Estos estudios son necesarios cuando no es posible realizar el estudio
farmacocinético, debido a que el fármaco o su metabolito no puede cuantificarse en plasma u
orina con suficiente precisión y sensibilidad. (Mejía & Salgado, 2019)
También es necesario de estos estudios cuando las mediciones de las concentraciones del
fármaco no pueden demostrar su eficacia y seguridad, este es el caso de los fármacos de
acción local como inhaladores de dosis medidas, inhaladores de polvo seco y productos
dermatológicos de aplicación tópica como cremas y ungüentos (Chen et al., 2001; Mejía &
Salgado, 2019).
Los fármacos de acción local son aquellos medicamentos que ejercen su efecto terapéutico en
el mismo sitio de su aplicación, en estos casos la biodisponibilidad puede medirse y la
bioequivalencia puede establecerse siempre y cuando se disponga de un criterio de valoración
apropiado que pueda estudiarse con sensibilidad, reproducibilidad y precisión (Chen et al.,
2001).
Trottet et al. realizó un estudio de Bioequivalencia a 139 cremas genéricas de Aciclovir que
contenían Propilenglicol (PG) en distintas proporciones. De las 139 cremas, el 80 % contenían
menos del 20 % de PG. Realizaron un estudio piloto de flujo percutáneo in vitro comparando el
medicamento innovador (ZOV) con dos cremas de aciclovir genéricas (15 % de PG) líderes en
Alemania. Adicionalmente se realizó otro estudio de flujo percutáneo in vitro externo
comparando ZOV con 10 cremas de aciclovir genéricas europeas (0 - 15 % de PG) y por
último, para confirmar la importancia del PG en la diferencia de permeación observada, se
realizó un tercer estudio comparando ZOV (40 % PG) con una crema ZOV modificada que
contenía solo 15% de PG. Con los resultados obtenidos se pudo determinar que no todas las
cremas comercializadas son bioequivalentes al innovador (Trottet et al., 2005)
Otro estudio comparó dos cremas vaginales de nitrato de miconazol al 2 % usando el método
dermatofarmacocinetico y el método de ensayo clínico. El estudio se realizó en 24 sujetos
sanos comparando los parámetros Cmax y AUC. Los resultados obtenidos en el ensayo
dermatofarmacocinetico demostró que los productos en estudio no eran bioequivalentes, sin
embargo el estudio clínico concluyó que los medicamentos si eran Bioequivalentes (Pershing,
Corlett, & Nelson, 2002)
Para el desarrollo de un estudio farmacodinámico se debe realizar una curva dosis-respuesta y
usualmente se usa el modelo Emax como predeterminado. Es importante resaltar que el
estudio debe realizarse en la región sensible de la curva, ya que si se desarrolla cerca de la
meseta de respuesta, este será insensible a las diferencias en la administración de los
medicamentos y por tanto necesitará de una mayor cantidad de pacientes para poder detectar
diferencias en la biodisponibilidad y bioequivalencia (Chen et al., 2001)
4.2.3 Estudios clínicos comparativos
Cuando no es posible determinar la concentración plasmática de los fármacos y tampoco es
apropiado el estudio farmacodinámico debido a la falta de parámetros significativos que
puedan medirse, entonces se opta por un estudio clínico comparativo para evaluar
Bioequivalencia entre dos medicamentos (Molzon et al., 2005).
En este tipo de estudios es importante que los grupos que se van a comparar sean lo más
similares entre sí, en cuanto a sus características, y solo deben diferir en cuanto a la variable
de intervención, esto con el fin de que al terminar el estudio, se tenga alto grado de certeza de
que las diferencias que se presenten, dependen del tratamiento.
Al igual que en el estudio de biodisponibilidad comparativa, este estudio se lleva a cabo
dividiendo aleatoriamente a los pacientes en dos grupos, el experimental y el de control, en
donde al grupo experimental se le administra el medicamento a evaluar y al grupo de control
se puede administrar un placebo, otro tratamiento u otro fármaco activo (Peralta, 2005).
Con el fin de que los participantes del estudio no conozcan algunos detalles del estudio que
pudieran ejercer un cambio en sus acciones y sesgar los resultados, el estudio clínico
comparativo se realiza usando técnicas de enmascaramiento o ceguedad. Hay 3 formas de
cegar el estudio, el primero es el simple ciego, en donde, el paciente o el médico desconoce el
tratamiento que está recibiendo cada grupo de pacientes; el segundo es el doble ciego, aquí
tanto el paciente como el médico desconocen el tratamiento que se está aplicando; y por
ultimo está el triple ciego, donde el investigador que analiza los datos no conoce la relación
entre los datos y los dos grupos, es decir que la persona que interpreta los datos no está
influido por el experimento (Peralta, 2005).
Dentro de los ensayos clínicos de uso más frecuente se encuentra el diseño en paralelo, el
ensayo clínico cruzado y los ensayos no controlados.
El diseño en paralelo, se usa con mayor frecuencia y los pacientes se asignan al azar; En el
ensayo clínico cruzado cada paciente recibe en la primera intervención el medicamento a
evaluar y después recibe el placebo, por lo tanto, cada paciente actúa como su propio control;
y en los ensayos no controlados no existe un grupo control y se evalúa la reacción cada vez
que el paciente reciba el tratamiento.
En un ensayo clínico multicéntrico, randomizado y abierto, realizado por Geijo et al,
compararon cuatro antirretrovirales de gran actividad incluyendodos análogos de nucleósidos
y un inhibidor de proteasa en 98 pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
con infección avanzada. Los investigadores tomaron como variable principal de respuesta el
descenso de la carga viral del VIH, y como variables secundarias: el aumento del número de
linfocitos CD4, el porcentaje de progresión de la enfermedad, las reacciones adversas y la
adherencia. Como resultado obtuvieron que los 4 medicamentos son similares en cuanto a
eficacia (Geijo Martínez et al., 2006)
4.3ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA IN VITRO
En algunas ocasiones y con algunos medicamentos que cumplen ciertas condiciones la
bioequivalencia se puede demostrar sin necesidad de estudios in vivo, sino a través de
estudios de bioexención.
Un estudio de bioexención es una alternativa al estudio de bioequivalencia in vivo por medio
de la demostración de equivalencia terapéutica in vitro para un grupo de medicamentos que
cumplen ciertas características señaladas en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutico
(SCB o BCS) (Saavedra S., Iturriaga V., Ávila M., & Quiñones S., 2011).
En el anexo técnico 2 de la resolución 1124 de 2016, se puede encontrar el sistema de
clasificación Biofarmacéutico que fue creado por el doctor Gordon Amidon y colaboradores en
1995 (Baena & León, 2008; Saavedra S. et al., 2011) y permite determinar el tipo de estudio
que se debe realizar para demostrar la bioequivalencia de un producto usando como
referencia las propiedades de los principios activos y productos (Resolución 1124 de 2016).
Este sistema
se basa principalmente en la solubilidad en agua que presenta el fármaco y la permeabilidad
intestinal que este tiene, permitiendo dividirlos en 4 clases que van del 1 al 4 siendo la clase 1
los fármacos que tienen alta solubilidad y alta permeabilidad; la clase 2 los que tienen baja
solubilidad y alta permeabilidad; la clase 3 son los que presentan alta solubilidad y baja
permeabilidad; y por último la clase 4 que son fármacos que presentan baja solubilidad y baja
permeabilidad. (Baena & León, 2008; Resolución 1124 de 2016).
Es importante este sistema de clasificación, puesto que, como se dijo anteriormente, este
permite definir a qué medicamentos se les puede realizar estudios de Bioequivalencia In vitro y
a que medicamentos estudios In vivo. Por ejemplo aquellos fármacos que se encuentran
dentro de la clase 1 y 3 son los que pueden optar por la Bioexención como la Gabapentina
que es fármaco clase 3 o Alprazolam que es clase 1, entre otros. Sin embargo para los
fármacos de clase 2 y 4 como el Diazepam (clase 2) y Dronedarona (Clase 4) entre otros, se
deberían realizar estudios de Bioequivalencia In vivo (Baena & León, 2008).
4.3.1 Ensayo de disolución
La prueba de disolución es una prueba fisicoquímica que se realiza a los medicamentos
sólidos orales (tabletas y cápsulas), por medio de condiciones creadas en el laboratorio y
determina la cantidad de fármaco que se disuelve por unidad de tiempo bajo condiciones
controladas de la interface líquida-sólida, la temperatura y la composición del disolvente
(Abbirami, Sainithya, Shobana, Devi, & Hari, 2013). Es un control en proceso importante para
la liberación de fármacos que busca evaluar el tiempo que le tomaría a la forma farmacéutica
sólida disgregarse dentro del organismo, de forma que sea lo suficientemente alta como para
no comprometer la integridad de la tableta pero tampoco demasiado que no se disgregue en
las partes del sistema digestivo donde debería hacerlo.
Si el tiempo de desintegración es demasiado alto, quiere decir que la tableta está muy
comprimida o la gelatina de la cápsula no es de la calidad requerida. También es importante
destacar que si el tiempo de desintegración no es uniforme, se produce una falta de
uniformidad del lote. (Abbirami et al., 2013)
En el ensayo de disolución las muestras se recogen y analizan periódicamente y al ser un
estudio in vitro se puede tener un control sobre el sistema, además es menos costoso y el
número de ensayos es reducido.
Para la prueba, según la USP se emplea el aparato de paleta número 2 a 50 rpm o el aparato
de canastas número 1 a 100 rpm en un volumen de 900 mL o menos (Pérez, 2014; Segura,
2017) en tres medios diferentes, el primero será HCL 0,1 N o Líquido Gástrico Simulado USP
sin enzimas; el segundo será una solución "buffer" de pH 4,5; y el tercero, una solución "buffer"
de pH 6,8 o Líquido Intestinal Simulado USP sin enzimas. (Molzon et al., 2005). Esta prueba
se realiza en un Disolutor de tabletas (ver figura 3).
Figura 3. Disolutor de Tabletas
Al final del tiempo de prueba, se toma una muestra de cada uno de los vasos de disolución, y
se filtra, luego la concentración se ajusta la de acuerdo a la indicada en la farmacopea y por
último se compara con un estándar a una concentración similar a la de las muestras, utilizando
alguna técnica instrumental cuantitativa que sea aplicable (Pérez, 2014).
En un estudio desarrollado en Colombia por Ponce y Jaramillo, se realizó la prueba de
disolución a 4 productos de amoxicilina trihidrato de 500 mg, con el fin de determinar la
Bioequivalencia entre estos productos y evaluar si el activo tiene el mismo perfil de disolución
en el medicamento genérico que en el innovador. Ponce y Jaramillo concluyeron que 2 de los
4 productos evaluados eran Bioequivalentes entre sí, aunque los resultados de algunos lotes
estuvieron fuera de los estándares establecidos (Ponce & Jaramillo, 2004)
Otro trabajo de investigación comparó los perfiles de disolución del medicamento innovador
Keflex (cefalexina) tabletas de 500 mg con 5 medicamentos genéricos de fabricación nacional.
Los resultados de ese estudio in vitro fueron analizados mediante el cálculo de los factores de
diferencia y similitud, y se determinó que 2 de los 5 genéricos eran bioequivalentes al
innovador mientras que los demás no lo fueron (Amao, 2019).
4.3.2 Uniformidad de contenido
La prueba de uniformidad de contenido es una de las pruebas realizadas para estudiar la
bioequivalencia in vitro de dos o más productos. Esta prueba está fundamentada en la
absorción y cuantificación del ingrediente activo por medio de un método espectrofotométrico
UV/Vis y empleando como disolvente agua con el fin de determinar si el contenido de cada
producto se encuentra dentro de los criterios de aceptación (Abbirami et al., 2013; Pérez,
Morales, Rojas, & Vargas, 2013)
Según la farmacopea de los Estados unidos “La especificación de la uniformidad de unidades
de dosificación no es aplicable a suspensiones, emulsiones o geles en envases de dosis única
destinados para administración tópica” sin embargo un estudio realizado por Mora et al
comparó la uniformidad de contenido de 14 lotes de supositorios de acetaminofén, 23 lotes de
aminofilina, entre otros supositorios, los límites de aceptación se fijaron entre 85,0 y 115,0 %
tomando como base lo establecido en la USP para uniformidad de contenido de tabletas,
capsulas y polvos para reconstituir, no obstante para realizar la prueba con los supositorios de
acetaminofén usaron el método para tabletas de acetaminofen en la Farmacopea Britanica y
para los supositorios de aminofilina usaron la Farmacopea Estadounidense. (Mora, Méndez,
Araya, & Salazar, 1982)
Otro estudio en Costa Rica determinó la uniformidad de contenido de tabletas de Teofilina 150
mg, para esto cuantificaron el ingrediente activo a 272 nm en 10 muestras de cada
farmacéutica mediante un espectrofotómetro UV/Vis y se tuvo como resultado que todos los
productos ensayados para cada fabricante se encuentran entre 100 y 110 % con respecto a lo
especificado en sus etiquetas y eso indica que cumplen con lo establecido en la USP. (Pérez
et al., 2013)
4.3.3 Variación de peso
El procedimiento de variación de peso puede usarse para estimar el contenido de las
formulaciones y ver si estas cumplen las condiciones definidas. Según la USP este ensayo se
realiza tomando no menos de30 unidades y dependiendo del tipo de forma farmacéutica así
serán las recomendaciones, por ejemplo, para los comprimidos y comprimidos con cubierta
fílmica se deben pesar individualmente 10 comprimidos (usualmente con una balanza
analítica) y calcular el contenido como % de la cantidad declarada; para las cápsulas rígidas
se deben pesar 10 capsulas, una por una, luego se debe retirar el contenido de cada cápsula,
pesar las cubiertas vacías y calcular para cada cápsula el peso neto de su contenido para
después calcular el contenido del principio activo de cada cápsula a partir del peso neto
obtenido; y por otro lado, para las capsulas blandas se realiza el mismo procedimiento que las
capsulas rígidas pero en este caso se debe cortar la cápsula con ayuda de un instrumento
cortante seco, limpio adecuado, y se debe retirar el contenido lavando con un solvente
apropiado. (USP, Abbirami et al., 2013)
En Perú, realizaron un estudio en donde se comparó la bioequivalencia de dos formulaciones
de ibuprofeno de 400 mg tabletas. A pesar de que se realizó un estudio de biodisponibilidad
comparativa con 12 voluntarios sanos, abierto, aleatorizado, cruzado y con dos periodos de
lavado de 7 días, también usaron el procedimiento de variación de peso el cual se realizó en el
Centro Nacional de Control de Calidad del Instituto Nacional de Salud del Perú (CNCC-INS)
usando como referencia lo descrito en la Farmacopea Británica. (Villalva et al., 2014)
4.3.4 Dureza y Friabilidad
La prueba de dureza es importante ya que permite determinar la resistencia de una tableta al
astillado, desgaste o rotura durante el almacenamiento, transporte y manipulación antes de su
uso. Un ensayo de dureza consiste en colocar la tableta en un Durómetro (consta de dos
brazos enfrentados uno con otro, uno de los cuales se mueve en dirección al otro) y este
mismo mide la profundidad de penetración del penetrador o el tamaño de la impresión dejada
por este. (Abbirami et al., 2013)
Según la USP este ensayo se debe realizar con 10 comprimidos y teniendo la precaución de
tener el durómetro limpio en cada medición. También es importante colocar los comprimidos en
la misma dirección con respecto a la aplicación de la fuerza y expresar el resultado como el
valor promedio. (USP)
El estudio de friabilidad se emplea para determinar que tanto se puede dañar un comprimido
cuando es sometido a choques mecánicos durante un tiempo determinado. Este ensayo se
realiza empleando un tambor transparente con un diámetro interno de 286 mm y una
profundidad de 39 mm con superficies internas pulidas. Una de las tapas del tambor se abre
para colocar las tabletas, que según la USP para comprimidos que pesen hasta 0,65 g cada
uno son las unidades necesarias para tener una muestra equivalente a 6,5 g, se pesan y se
colocan en el tambor y para comprimidos que pesen más de 6,5 g se pesan 10 tabletas y se
colocan en el tambor. La tapa del tambor se cierra y se fija a un dispositivo que realiza un
movimiento rotatorio de aproximadamente 25 rpm por un tiempo determinado. Al final, se
retiran las tabletas del tambor, se pesan nuevamente y a través de una formula se determina
la friabilidad dónde W1 es el peso inicial de las tabletas y W2 es el peso final.
% ���������������������� =(��1 − ��2)
��1∗ 100
Figura 4. Fórmula para el cálculo de la Friabilidad
4.3.5 Difusión In vitro
El estudio de difusión in vitro es un procedimiento elaborado especialmente para productos
tópicos y se usa para determinar la bioequivalencia de medicamentos de uso tópico. Consiste
en aplicar la formulación de prueba en piel humana, animal, extirpada o sintética montada
entre
las cámaras de un donante y un receptor. Las muestras recolectadas se recogen a intervalos
definidos del lado del receptor a través de puerto de muestreo y se analizan para determinar el
contenido de fármaco presente.(Narkar, 2010)
Este estudio no solo se ha utilizado para determinar la Bioequivalencia sino también para
dilucidar el mecanismo de acción de los potenciadores de la permeación y para cribar algunas
formulaciones para seleccionar candidatos prometedores. (Narkar, 2010).
4.3.6 Correlación In vitro/In vivo (CIVIV)
Con el fin de optimizar las formulaciones orales se han utilizado ampliamente los sistemas de
disolución in vitro para desarrollar correlaciones entre los datos in vitro e in vivo. (Narkar, 2010)
Según la FDA la correlación In vitro/In vivo es un modelo matemático predictivo que describe
la relación entre las propiedades in vitro de un medicamento administrado por vía oral (perfil
de disolución) y la respuesta in vivo correspondiente (Cmax y ABC). (Saavedra S. et al., 2011)
Si la CIVIV se aplica correctamente se podría sustituir el estudio de bioequivalencia in vivo por
un estudio de bioexención in vitro
Se han definido tres niveles diferentes de correlación: A, B y C.
Correlación nivel A
Es el nivel más alto de correlación, es la que brinda mayor información y es la única que se
puede emplear para predecir el comportamiento de un fármaco in vivo a partir de estudios in
vitro. Además representa la relación entre la fracción absorbida in vivo y la disolución in vitro.
(Baena & León, 2008)
Correlación nivel B
Este nivel de correlación usa herramientas estadísticas para comparar los datos obtenidos con
estudios in vivo y la velocidad de disolución in vitro, pero a diferencia que la correlación nivel
A, la de nivel B utiliza los datos en forma resumida y no refleja el comportamiento in vivo, por
tal
motivo no se considera una correlación punto a punto y tan solo sirve para asuntos
regulatorios. (Baena & León, 2008; Saavedra S. et al., 2011)
Correlación nivel C
Este tipo de correlación no refleja la forma completa de la curva plasmática pero si establece la
relación entre un parámetro farmacocinético (ABC, Cmax, Tmax) y un parámetro de disolución in
vitro. (Saavedra S. et al., 2011)
Las correlaciones más usadas en el campo farmacéutico con las correlaciones de nivel B y C,
estas se emplean en el diseño de medicamentos como herramientas útiles para mejorar
formulaciones. (Baena & León, 2008).
Es importante resaltar que una correlación in vitro/in vivo es probable cuando el principio activo
posee alta permeabilidad y la disolución de la forma farmacéutica es el paso limitante, por lo
cual se hace necesario realizar una relación entre el sistema de clasificación biofarmacéutico y
la correlación in vitro/in vivo (Saavedra S. et al., 2011). En la tabla 4 se encuentra resumida
esta información
Tabla 4. Relación existente entre el Sistema de clasificación biofarmacéutico y correlación in
vitro/in vivo
Sistema de clasificación biofarmacéutico y correlación in vitro/in vivo
Clase 1 (alta solubilidad y una alta
permeabilidad)
No se puede establecer una
correlación in vitro/in vivo
Clase 2 (baja solubilidad y una alta
permeabilidad)
Si se puede establecer una
correlación in vitro/in vivo
Clase 3 (alta solubilidad y una baja
permeabilidad)
No se requiere una correlación in
vitro/in vivo
Clase 4 (baja solubilidad y una baja
permeabilidad)
La correlación in vitro/in vivo es
improbable
5 CAPITULO 3
5.1. FUTURO DE LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
Actualmente, para los medicamentos que se comercializan en Colombia bajo denominación
genérica o de marca, se requieren estudios de Bioequivalencia que garanticen su calidad,
eficacia y seguridad (Exebio, 2004).
En Colombia se pueden aceptar estudios de Bioequivalencia “in vivo” e “in vitro”. Sin embargo
los estudios in vivo tienden a ser insensibles a los cambios en la formulación, por lo cual se
hace necesario de un gran número de participantes, además estos estudios en humanos son
muy costosos, y pueden ser poco éticos (Resolución 1124, 2016).
Aquí es cuando la opción de realizar estudios de Bioequivalencia in vitro se vuelve más
apetecible para demostrar la intercambiabilidad entre dos medicamentos, ya que propone un
camino sencillo al momento de realizarlos trámites de registro sanitario y demuestra la
seguridad del medicamento a un costo menor (Baena & León, 2008; Segura, 2017).
En los últimos años las industrias farmacéuticas han empezado a considerar los
medicamentos con fármacos de clase 3, porque estos fármacos son candidatos a estudios de
Bioexencion, los cuales se consolidan como una herramienta de predicción muy útil y
permiten disminuir la experimentación en seres humanos (Baena & León, 2008).
En el futuro se buscará que al desarrollar nuevos fármacos y en las etapas iniciales del diseño
de un medicamento se tenga en cuenta su clasificación dentro del SCB para ir disminuyendo
poco a poco los estudios in vivo e ir desarrollando nuevas estrategias in vitro que permitan
producir medicamentos seguros, eficaces y a un menor precio (Segura, 2017).
6 CONCLUSIONES
∙ Con esta revisión se concluye que los estudios de bioequivalencia representan un recurso
importante para el desarrollo y comercialización de medicamentos genéricos tanto a nivel
internacional como nacional, ya que son una herramienta esencial para verificar la
eficiencia y seguridad de un medicamento genérico.
∙ Se concluye que es importante conocer la legislación nacional e internacional que exige los
estudios de bioequivalencia a los medicamentos genéricos como la resolución 1124 de
2016, estar en constante revisión de los cambios en estas normativas como la actualización
del decreto 677 de 1995, aprender cómo realizar estudios de Bioequivalencia y cómo
aplicar todo ese conocimiento adquirido.
∙ Esta revisión ayudará al lector a tener un panorama claro y actualizado del desarrollo de un
estudio de bioequivalencia, su historia y su legislación.
∙ Es importante dar a conocer los diferentes métodos que existen para determinar la
Bioequivalencia de un medicamento, por lo que esta monografía ofrece la información
necesaria para este fin. Además, gracias a las investigaciones realizadas, las industrias
farmacéuticas en los últimos años han empezado a considerar los medicamentos con
fármacos de clase 3, para ir disminuyendo poco a poco los estudios in vivo e ir
desarrollando nuevas estrategias in vitro que permitan producir medicamentos seguros,
eficaces y a un menor precio.
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8 ANEXOS
ANEXO 1. Categorías Farmacéuticas
http://www.anmat.gov.ar/atc/codigosatc.asp
ANEXO 2. Listado de moléculas para exigencia de estudios de Bioequivalencia
https://www.invima.gov.co/documents/20143/453029/Acta+No.+10+de+2015+SEMPB.pdf/51d
a11de-1974-8641-8b27-85b66e3fa3a4
ANEXO 3. Resolución 1124 del 2016
https://www.invima.gov.co/documents/20143/453029/Resoluci%C3%B3n+1124+de+2016.pdf/
97ecb574-0101-09a1-9eb1-d7594a5bd8e2?t=1540931891213