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Curso de Manejo de analgésicos
Bloque I. Mecanismo de acción de los analgésicos
Clasificación de los analgésicos: AINE
25. Rivera­Ordóñez A. AINES: Su mecanismo de acción en el sistema nervioso central. Revista Mexicana de Anestesiología; 29(1):36-40.
26. Hours JE, Redín A, Pueyo MG, Ferreres I, Garrido C. Estudio de la utilización de analgésicos en el tratamiento de procesos dolorosos ocasionales, leves y moderados, en farmacias
comunitarias (estudio FANAL). Pharmaceutical Care España. 2007; 9(1):10-8.
27. González Iglesias J. Historia de la Anestesia. Madrid: Editores Médicos; 1995.
28. Haeger K. Historia de la cirugía. Madrid: Editorial Raíces; 1993.
29. Furst D. Are there differences among nonsteroidal anti-inflammatory drugs? Comparing acetylated salicylates and nonacetylated nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arthitis Rheum. 1994;
37(1):1-9.
30. Day R. A Randomized Trial of the Efficacy and Tolerability of the COX-2 Inhibitor Rofecoxib vs Ibuprofen in Patients with Osteoarthritis. Arch Intern Med. 2000;160(12):1781-1787.
33. Vane J. Inhibition of Prostaglandin Synthesis as a Mechanism of Action for Aspirin-like Drugs.Nat New Biology. 1971; 231(25):232-235.
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
Los AINE forman un numeroso grupo de fármacos que comparten acciones terapéuticas y efectos adversos, que presentan estructuras químicas muy distintas y no necesariamente relacionadas
entre sí, y que fundamentalmente tienen en común sus propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias25.
Estos analgésicos no producen depresión respiratoria ni generan tolerancia o dependencia física. Su eficacia analgésica es limitada (efecto techo) y no dosis­dependiente (el incremento de la dosis
puede prolongar el efecto, pero no produce más analgesia ni aumenta la incidencia de efectos secundarios). Son eficaces para el tratamiento del dolor de leve a moderado, siendo especialmente
eficaces en el tratamiento del dolor nociceptivo con componente inflamatorio, o en los de tipo cólico25.
En la actualidad, constituyen un grupo farmacológico ampliamente utilizado, no solo en la práctica clínica, sino también como automedicación, siendo el ibuprofeno el analgésico más vendido sin
receta médica en las consultas de farmacia26.
La utilidad de fármacos como el ácido salicílico y los salicilatos se conoce desde hace más de 3.500 años. En el antiguo Egipto, ya en el Papiro Ebers se recomendaba la aplicación de una
decocción de hojas secas de mirto en el abdomen y la espalda para tratar los dolores reumáticos del vientre. Mil años más tarde, Hipócrates recomendaba el uso de jugo de álamo para tratar
enfermedades oculares, y el de corteza de sauce para tratar el dolor del parto y la fiebre. Aunque la utilización de estos fármacos es casi milenaria, y se han venido usando de forma empírica
cocimientos con hojas de sauce para el tratamiento de procesos febriles desde hace siglos, será en el s. XVIII cuando aparezca el primer estudio científico llevado a cabo por Edmond Stone, en el
que hizo uso de la corteza de sauce para tratar la fiebre en 50 pacientes. Posteriormente, en 1827, es cuando Leroux consigue extraer el principio activo del sauce, la salicina. La primera generación
de AINE se dio a conocer en 1899 gracias al farmacólogo alemán Félix Hoffman. En este año también fue aislado el ácido acetilsalicílico (AAS) del sauce blanco (Salix alba), lo que permitió su
posterior comercialización con el nombre de Aspirina; un término acuñado por los laboratorios Bayer y derivado de la letra A, de acetilación, y la palabra griega spiraea, del nombre científico de la
planta ulmaria (Spiraea ulmaria) de la que se obtiene el ácido acetilsalicílico. Durante muchos años fue el analgésico más empleado en todo el mundo. Posteriormente, la aparición de la
fenilbutazona y la indometacina en 1952 y 1964, respectivamente, continuó promoviendo el desarrollo de los AINE27,28.
Finalmente, en 1971, John Vane demostró que el principal mecanismo de acción del AAS y otros AINE es la inhibición de la formación de prostaglandinas debido al bloqueo de la enzima
ciclooxigenasa (COX)33. En 1991 se demostró que existen dos formas diferentes de esta enzima: COX­1 y COX­2, que se distribuyen de forma distinta en el organismo y presentan diferentes
funciones29-31.
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7818626
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10871971
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5284360
25. Rivera­Ordóñez A. AINES: Su mecanismo de acción en el sistema nervioso central. Revista Mexicana de Anestesiología; 29(1):36-40.
29. Furst D. Are there differences among nonsteroidal anti-inflammatory drugs? Comparing acetylated salicylates and nonacetylated nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arthitis Rheum. 1994;
37(1):1-9.
30. Hardman J, Limbird L, Molinoff P, et al. Las Bases Farmacológicas de La Terapéutica. México: McGraw­Hill Interamericana; 1996:661­669.
31. Day R. A Randomized Trial of the Efficacy and Tolerability of the COX-2 Inhibitor Rofecoxib vs Ibuprofen in Patients with Osteoarthritis. Arch Intern Med. 2000;160(12):1781-1787.
Mecanismo de acción
Tener presente el apartado de mecanismo de acción de los AINE ayuda a entender y prevenir sus posibles riesgos y efectos secundarios. Tras su absorción y un primer paso hepático, los AINE se
unen fuertemente a la albúmina; un hecho que tiene especial relevancia en situaciones de hipoalbuminemia. A dosis equivalentes, la eficacia de los distintos AINE es similar, aunque existe una
respuesta individual variable. Asimismo, el riesgo de posibles efectos secundarios varía entre los distintos AINE, y en función de las diferencias de los propios pacientes29.
Los AINE tienen múltiples efectos centrales y periféricos, varios de los cuales están mediados por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PG), que se inicia cuando la fosfolipasa A2 libera
ácido araquidónico de la membrana celular ante la presencia de determinados estímulos físicos, químicos o hipóxicos.
El ácido araquidónico genera diversos compuestos activos llamados eicosanoides. Son eicosanoides sustancias como las prostaglandinas, los tromboxanos, las prostaciclinas y los leucotrienos.
Estos interaccionan con receptores específicos ubicados en las membranas celulares, promoviendo el sistema adenililciclasa, que a su vez resulta en un incremento del adenosín monofosfato cíclico
(AMPc) y del calcio intracelular. Ambas circunstancias facilitan la transmisión del impulso doloroso25,30.
Figura 8: Antiinflamatorios no esteroideos
Por tanto, el mecanismo esencial de la acción de los AINE no es otro que disminuir la producción de prostaglandinas, que actúan como mediadores de la inflamación a nivel periférico y central
mediante la inhibición de la COX, una enzima que cataliza la transformación del ácido araquidónico en prostaglandina31.
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Figura 9: AINE
La COX está constituida por dos isoformas: la ciclooxigenasa 1 (COX­1) y la ciclooxigenasa 2 (COX­2).
La COX-1 es una enzima constitutiva involucrada en funciones fisiológicas, tales como el mantenimiento de la protección gástrica, el flujo renal, la agregación plaquetaria, la migración de
neutrófilos y la homeostasis del endotelio vascular. Es, por tanto, una isoenzima fisiológica o constitutiva. Por ello, su inhibición puede provocar efectos secundarios a estos niveles.
Por el contrario, la COX-2 es una isoenzima inducida por los mediadores de la inflamación en condiciones patológicas. Esta enzima no se detecta en los tejidos en condiciones fisiológicas
normales, mientras que se presenta de forma inducida en estados de inflamación. Su expresión se ve inhibida por la acción de todos los AINE, y también porlos corticoides. En estos casos,
los llamados AINE selectivos, al inhibir preferentemente la COX­2, consiguen generar una acción antiinflamatoria sin ciertos efectos secundarios, como los gástricos, al no inhibir la enzima
COX­1. Es, por tanto, una isoenzima inducible relacionada con la transmisión del 25,29,30.
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30. Hardman J, Limbird L, Molinoff P, et al. Las Bases Farmacológicas de La Terapéutica. México: McGraw­Hill Interamericana; 1996:661­669.
31. Day R. A Randomized Trial of the Efficacy and Tolerability of the COX-2 Inhibitor Rofecoxib vs Ibuprofen in Patients with Osteoarthritis. Arch Intern Med. 2000;160(12):1781-1787.
32. Pepper G. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs. New perspectives on a familiar drug class. Nurs Clin North Am. 2000; 35(1):223-244.
Farmacocinética
En general, la mayoría de los AINE comparten las mismas características farmacocinéticas, aunque existan algunas diferencias entre ellos.
Se absorben de forma rápida y casi completa cuando se administran por vía oral y, aunque esta velocidad de absorción puede verse afectada por el consumo de alimentos, no ocurre lo mismo con
la cantidad total de fármaco absorbido. Esto es importante, dado que habitualmente estos fármacos se consumen durante las comidas a fin de minimizar el daño local producido en la mucosa
gástrica. El metabolismo de primer paso en el hígado es mínimo o inexistente.
Se unen de forma mayoritaria (hasta un 90 %) a proteínas plasmáticas (albúmina), por lo que su volumen de distribución es bajo. El fármaco libre se difunde a través de las membranas celulares y se
une a la COX. La proporción de fármaco libre se ve afectada por múltiples factores, incluyendo la concentración plasmática de albúmina, el sexo y la edad del paciente, las interacciones con otros
fármacos a este nivel, y la presencia de alteraciones hepáticas o renales. En caso de insuficiencia renal o hipoalbuminemia, la proporción de fármaco libre se verá incrementada.
La mayoría de los AINE se metabolizan en el hígado mediante su conjugación u oxidación a compuestos inactivos, y se excretan principalmente por las vías urinarias, bien por filtración glomerular o
secreción tubular. Muchos de los AINE verán reducida su eliminación en caso de que exista una alteración en la función renal. Asimismo, también podemos afirmar que su eliminación disminuye con
la edad.
Según su vida media de eliminación, podemos clasificar estos fármacos en dos grupos:
Los de vida media corta, de menos de 6 horas (como la aspirina, el diclofenaco, el ibuprofeno o el ketorolaco);
Los de vida media larga, de más de 10 horas (como el naproxeno, la fenilbutazona, la nabumetona o el piroxicam).
En diversos estudios se ha comprobado que los de vida media corta administrados varias veces al día presentan menos complicaciones digestivas y renales que los compuestos de vida media larga,
probablemente por la persistencia de la inhibición de la COX en estos sistemas30, 31, 32.
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Clasificación
Figura 10: Clasificación de los AINE según su estructura química
Figura 11: Clasificación de los AINE según su estructura química
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Según su estructura química
Salicilatos: ácido acetilsalicílico, diflunisal y acetilato de lisina
Pirazolonas: fenilbutazona
Indolacéticos: indometacina y sulindaco
Arilacéticos: ciclofenaco, aceclofenaco y nabumetona
Arilpropiónicos: ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno y flurbiprofeno
Oxicamas y análogos: piroxicam y meloxicam
Fenamatos: ácido mefenámico
Inhibidores selectivos de la COX-2: celecoxib y etoricoxib
Según su vida media
VIDA
MEDIA <
6h
VIDA
MEDIA >
6h
Salicilatos
Ácido
acetilsalicílico
y acetilato de
lisina
Diflunisal
Pirazolonas Fenilbutazona
Indolacéticos Indometacina Sulindaco
Arilacéticos Diclofenaco
Aceclofenaco
y
nabumetona
Arilpropiónicos
Ibuprofeno,
ketoprofeno
y
flurbiprofeno
Naproxeno
Oxicamas/análogos
Piroxicam y
meloxicam
Inhibidores
selectivos de la
COX-2
Celecoxib y
etoricoxib
Tabla: Según su vida media
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25. Rivera­Ordóñez A. AINES: Su mecanismo de acción en el sistema nervioso central. Revista Mexicana de Anestesiología; 29(1):36-40.
30. Hardman J, Limbird L, Molinoff P, et al. Las Bases Farmacológicas de La Terapéutica. México: McGraw­Hill Interamericana; 1996:661­669.
33. Vane J. Inhibition of Prostaglandin Synthesis as a Mechanism of Action for Aspirin-like Drugs. Nat New Biology. 1971; 231(25):232-235.
34. Crofford LJ. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs. En: Harris ED, Budd RC, Firestein GS, Genovese MC, Sergent JS, Ruddy S, Sledge CB, eds. Kelley´s Textbook of Rheumatology. 7a
ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2005:839-858.
35. Ferreira S. Prostaglandins: Peripheral and Central Analgesia. Adv Pain Res Ther. 1983; 5(1):627-634.
36. Ferreira S. The Role of Interleukins and Nitric Oxide in the Mediation of Inflammatory Pain and its Control by Peripheral Analgesics. Drugs.1993; 46(Supl. 1):1-9.
37. Flossmann E, Rothwell P. Effect of aspirin on long-term risk of colorectal cancer: consistent evidence from randomised and observational studies. Lancet. 2007; 369(9573):1603-1613.
38. Rostom A, Dubé C, Lewin G, et al. Nonsteroidal Anti­inflammatory Drugs and Cyclooxygenase­2 Inhibitors for Primary Prevention of Colorectal Cancer: A Systematic Review Prepared for
the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2007; 146(5):376-389.
Eficacia de los AINE
Inflamación y analgesia
Los AINE son analgésicos de potencia leve o moderada. Su efecto analgésico, como ya se apuntó previamente, depende de la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas. Estas prostaglandinas
sensibilizan los receptores del dolor a la estimulación mecánica o a otros mediadores químicos (ej. bradiquinina e histamina).
Aunque sus efectos analgésicos y antiinflamatorios son principalmente periféricos, pueden ejercer un particular mecanismo de acción en el SNC, posiblemente sobre el hipotálamo33,34.
Al parecer, tanto la COX­1 como la COX­2 se expresan en el SNC. En los ganglios raquídeos, ambas se expresan en los pequeños cuerpos de neuronas aferentes primarias encargadas de
transmitir mensajes dolorosos desde la periferia hasta el asta dorsal de la médula espinal25.
La inflamación es la respuesta normal del tejido ante una lesión. En su proceso inicial, el tejido presenta una fase vascular caracterizada por la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad
capilar, debido a las cuales se desarrolla un edema. Esta se sigue de una segunda fase celular caracterizada por la migración de elementos formes, como los neutrófilos y eosinófilos, apareciendo, en
una fase más tardía, los macrófagos y monocitos.
Los principales efectos de las PG son potenciar tanto la vasodilatación arteriolar como los efectos de otros mediadores inflamatorios (bradiquinina e histamina) debido a su capacidad de aumentar la
permeabilidad capilar.
Conociendo el mecanismo de acción de los AINE, podemos deducir que su acción antiinflamatoria se producirá al inhibir las PG periféricas responsables de la vasodilatación, el aumento de la
permeabilidad y el edema. No obstante, no interfieren con otros muchos mediadores implicados en una reacción inflamatoria, por lo que no son capaces de controlar algunos procesos inflamatorios.
En principio, los AINE son más eficaces en procesos agudos de inflamación, pero también se ha demostrado su utilidaden la inflamación crónica (ej. artritis).
Como se desprende de lo anterior, la acción analgésica de los AINE se centra esencialmente en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y en el impedimento de la sensibilización de los
nociceptores aferentes primarios25,30,34.
No obstante, se han propuesto otros mecanismos que podrían coadyuvar en sus propiedades analgésicas:
Interfieren en la activación de los neutrófilos: Sabemos que durante una segunda fase de la inflamación se produce la migración de determinados elementos formes sanguíneos, entre
ellos los neutrófilos. Estos, mediante el proceso de quimiotaxis, abandonan la circulación y alcanzan las zonas inflamadas para desarrollar su función fagocitaria. Abandonan, por tanto, la
circulación debido a su capacidad de adherirse al endotelio vascular. Los AINE inhiben esta capacidad de adherencia al endotelio, impidiendo con ello su migración.
Bloqueo de las citocinas: Las citocinas desempeñan un papel significativo en la inflamación, y los AINE inhiben indirectamente la liberación de estas a través de su acción sobre el factor de
necrosis tumoral (FNT)25,35,36.
Efectos antipiréticos
Los AINE reducen temperaturas corporales elevadas, afectando mínimamente a la temperatura corporal normal. La disminución de esta temperatura generalmente se relaciona con un incremento
del flujo sanguíneo a la piel y la consecuente pérdida de calor por radiación, convección y evaporación, acompañada de sudoración profusa. El mecanismo de acción antipirético de los AINE está
mediado por la inhibición de la síntesis y liberación de prostaglandinas en el hipotálamo.
La asociación de la aspirina con el síndrome de Reye cuando se utiliza en infecciones virales ha reducido las indicaciones de la aspirina en el ámbito de la pediatría, estando más indicado el uso de
paracetamol o ibuprofeno en este contexto30.
Antiagregación plaquetaria
Tanto la aspirina como los demás AINE inhiben la agregación plaquetaria y prolongan el tiempo de sangrado debido a la inhibición de la síntesis de tromboxano A2 en las plaquetas. A dosis bajas,
la aspirina provoca una inhibición irreversible de la agregación plaquetaria mediante la acetilación de la enzima. La enzima queda inhibida durante toda la vida de la plaqueta (unos 12 días), debido a
que esta ya no posee un núcleo a través del cual poder sintetizar nuevas enzimas. Por ello, ya no puede sintetizar más tromboxano A2, un potente agregante plaquetario.
Este efecto reduce el riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos. Los AINE clásicos también pueden provocar esta inhibición de manera reversible, aunque en general no se consiguen los
mismos efectos a nivel cardiovascular que con la aspirina. Sin embargo, los AINE inhibidores selectivos de la COX-2 no presentan este efecto30.
Prevención del cáncer de colon
Diversos estudios llevados a cabo en animales y humanos han demostrado que las células del cáncer de colon presentan un aumento de la expresión de COX­2 en comparación con las de una
mucosa sana. Por otra parte, varios trabajos confirman que la aspirina reduce el riesgo de cáncer de colon en un 40 % ­ 50 % y, de forma similar, la aparición de adenoma de colon en un 30 % ­
50 %.
No obstante, dado el riesgo cardiovascular que entraña un tratamiento prolongado, se desaconseja este tipo de tratamiento preventivo37,38.
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Efectos Adversos
Los AINE presentan una serie de efectos adversos comunes a todos ellos. Estos efectos adversos constituyen un serio problema a la hora de iniciar un tratamiento con este tipo de analgésicos,
sobre todo cuando se administran a largo plazo o a determinados pacientes, como personas de edad avanzada, posiblemente debido a una combinación de hechos fisiológicos y farmacocinéticos,
incluyendo la disminución en la eliminación del fármaco, un descenso en su unión a las proteínas, y aumento en el volumen de distribución30,31.
De todos los acontecimientos adversos que se comunican a las agencias de farmacovigilancia de todo el mundo, los relacionados con el conjunto de los AINE constituyen el grupo más frecuente,
llegando a suponer hasta un 25 % del total. El 21 % de la población que consume AINE durante un mínimo de un mes presenta algún efecto secundario39,49.
Para que tengamos una noción de la dimensión del problema, debemos saber que el consumo de AINE en España ha pasado de 38,7 dosis por mil habitantes y día (DHD) en el año 2000 a 49
DHD en el año 2012, lo que supone un incremento del 26,5 %. No obstante, desde el año 2009 se observa una tendencia hacia la disminución del consumo total. En términos absolutos, los
derivados propiónicos fueron los AINE más utilizados a lo largo de todo el periodo estudiado, representando el 65,1 % de los AINE consumidos en 2012. (Utilización de medicamentos
antiinflamatorios no esteroides [AINE] en España durante el periodo 2000­2012. Ministerio de Sanidad, Servicios sociales e Igualdad. Publicado en 2014).
Las muertes anuales debido a efectos secundarios de AINE se cifraron en España en el año 2000 en 15 por cada 100.000 pacientes40.
Curso de Manejo de analgésicos
Bloque I. Mecanismo de acción de los analgésicos
Clasificación de los analgésicos: AINE
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Toxicidad gastrointestinal
Como ya se indicó previamente, la enzima COX­1 es la responsable del papel regulador de la homeostasis. Entre sus funciones se incluye la protección gástrica. Por tanto, la lesión gastroduodenal
se basa en la inhibición de la COX­1, que está relacionada conla protección de la mucosa gástrica y mediada por la síntesis de prostaglandinas. Por este motivo, los coxibs, sin inhibición sobre la
COX-1, generan menor toxicidad a este nivel30,31.
El efecto de protección gástrica de las PG se debe a que reducen la secreción ácida del estómago, promueven la dilatación de los vasos de la mucosa gástrica, provocan la secreción de moco que
forma una barrera física con función protectora, y estimulan la secreción de bicarbonato30.
Esta toxicidad gastrointestinal es, con diferencia, la complicación más habitual de los AINE. Puede afectar zonas situadas entre el esófago y el recto, siendo más frecuente la afección de la porción
gastroduodenal. Un 30 % de los pacientes que toman AINE con regularidad presentará los siguientes síntomas: dispepsia, epigastralgia, pirosis y náuseas. También pueden experimentar otros
síntomas, tales como diarrea, estreñimiento y dolor abdominal32,41.
No obstante, las complicaciones más graves y temibles del consumo de AINE a nivel gastrointestinal son la irritación, la erosión y, en último caso, la ulceración de la mucosa gástrica, con el
consiguiente riesgo de complicaciones secundarias, tales como hemorragia, perforación u obstrucción del tránsito intestinal.
En numerosos centros españoles se realizó un estudio epidemiológico cuyo objetivo fue determinar el riesgo de hemorragia digestiva alta (HDA) secundaria a una úlcera gastroduodenal asociada al
uso de AINE, coxibs, AAS o las diferentes combinaciones de estos. El estudio incluyó un total de 2.777 casos y 5.532 controles. Los resultados concluyeron que el riesgo relativo de HDA
secundaria a una úlcera péptica asociada al consumo de AINE, excluyendo AAS, era de 5,0. El riesgo asociado con dosis bajas de AAS dependió de la dosis (dosis­dependiente) y fue de similar
magnitud al observado con antiagregantes distintos del AAS, tales como el clopidogrel o los dicumarínicos. El uso de coxibs no mostró una asociación estadísticamente significativa con la HDA
secundaria a una úlcera péptica. Sin embargo, los resultados de su combinación con dosis bajas de AAS sí resultaron similares a los observado con el tratamiento combinado de AINE más AAS,
excepto en el caso del etoricoxib, con el que no se pierde este beneficio42,43.
Existen una serie de factores previos para el desarrollo de complicaciones de lesiones gástricas, como son:
La edad
La dosis del fármaco
El consumo concomitante de AAS a dosis bajas o de anticoagulantes orales
Y, sobre todo, episodios previos de una enfermedad gastroduodenal
El sexo masculino
El consumo concomitante de corticoides
Tabaco y alcohol
No todos los AINE presentan el mismo perfil potencialmente asociado con complicaciones gastrointestinales (Figura 12). En general, todos los estudios realizados hasta el momento demuestran una
mayor seguridad gastrointestinal con los coxibs frente a los AINE clásicos42-45.
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Figura 12: Riesgo relativo de complicaciones gastrointestinales
A continuación, se incluyen algunas recomendaciones generales para evitar la toxicidad gastrointestinal por el consumo de AINE:
En pacientes con bajo riesgo gastrointestinal, utilizar AINE clásicos.
En pacientes con factores de riesgo gastrointestinal, valorar el uso de coxibs o asociar un inhibidor de la bomba de protones al AINE clásico.
La asociación de aspirina o la presencia de Helicobacter pylori aumenta el riesgo gastrointestinal y, en general, disminuyen los efectos beneficiosos de los coxibs.
La combinación más segura en pacientes de alto riesgo es la asociación de coxibs y un inhibidor de la bomba de protones.
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Toxicidad cardiovascular
Indudablemente, de entre los efectos adversos de los AINE, el evidente riesgo cardiovascular vinculado a estos ha sido uno de los más discutidos y estudiados en los últimos años. Las últimas
publicaciones al respecto han influido de forma notable en la selección de pacientes y la duración de tratamientos en lo que respecta a las indicaciones de prescripción de estos fármacos. Por otra
parte, se ha llegado a demostrar el evidente riesgo cardiovascular de determinados AINE, lo que causó la retirada de algunos de ellos del mercado, en concreto, de dos coxibs: rofecoxib y
valdecoxib. El aumento del riesgo cardiovascular asociado a los AINE se observó por primera vez en el año 2000 en el ensayo VIGOR46, en el que se comparó el rofecoxib frente al naproxeno en
pacientes con artritis reumatoide. En este ensayo, la incidencia de infarto agudo de miocardio fue cuatro veces superior en el grupo tratado con rofecoxib.
En principio se pensó que se trataba de un problema relacionado con los coxibs, pero diversos metaanálisis demostraron que también se producía un aumento del riesgo cardiovascular con el
consumo de AINE clásicos, como el ibuprofeno y el diclofenaco, sin diferencias significativas con los coxibs47.
La razón del riesgo cardiovascular de los AINE se explica por el efecto de las PG sobre el endotelio vascular. Las dos isoformas de la COX (COX­1 y COX­2) se encuentran presentes en el
endotelio. En condiciones fisiológicas, se detecta la enzima COX­1; no obstante, cuando existen estímulos inflamatorios, se produce una inducción de la expresión de la COX­2. Esto provoca un
aumento en la síntesis de la PGI2. Asimismo, la expresión de la COX­2 aumenta en caso de isquemia miocárdica, por lo que se piensaque podría tratarse de un mecanismo protector en casos de
daño vascular. La inhibición selectiva de la COX­2 bloquea, por tanto, la síntesis de la PGI248.
Los AINE pueden provocar un incremento de la tensión arterial (TA). Este efecto lo producen tanto los AINE clásicos como los coxibs, y está causado por la inhibición del efecto compensador de
la vasodilatación, provocada por las prostaglandinas a nivel renal por el aumento de las resistencias periféricas y la retención de agua, pudiendo llegar a producir un incremento medio de la TA de 3
- 6 mmHg. Varios estudios indican que este incremento de la TA se da en pacientes hipertensos tratados con antihipertensivos, pero no en pacientes normotensos49.
Otro efecto adverso cardiovascular de los AINE es la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), que puede agravarse con el consumo de estos fármacos. Los AINE también pueden causar la
aparición de síntomas de ICC y multiplicar por diez el riesgo de padecer dicha enfermedad. No obstante, existen datos que demuestran una menor incidencia de ICC con celecoxib y etoricoxib en
comparación con AINE no selectivos50.
Las PG aseguran un grado de filtración glomerular aceptable, reducen la poscarga, y disminuyen la cantidad total de agua y sodio presente en el cuerpo al inhibir la reabsorción tubular y oponerse a
la acción de la hormona antidiurética (HAD) en el túbulo colector. El bloqueo de la formación de PG puede provocar, por tanto, cierto grado de insuficiencia renal en pacientes con patologías de
riesgo, pudiendo resultar en una sobrecarga de volumen y un aumento del riesgo de descompensación en la ICC44,50.
Todos los AINE que inhiben la COX­1 también inhiben la agregación plaquetaria. Sin embargo, solo la aspirina ha demostrado ser útil para prevenir eventos cardiovasculares29-31.
En general, los riesgos cardiovasculares dependerán, más que del tipo de AINE usado, de su dosis y la duración del tratamiento.
En octubre de 2006, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) hizo pública la siguiente conclusión: «Los datos indican un mayor riesgo aterotrombótico
(principalmente de infarto de miocardio, e incluyendo ictus y problemas vasculares arteriales periféricos en algunos estudios) en comparación con pacientes no tratados. Este riesgo
puede suponer unos 3 casos extra de episodios aterotrombóticos por cada 1.000 pacientes/año en tratamiento. Para la población de pacientes con antecedentes de enfermedad
cardiovascular, el riesgo es mayor»51.
Riesgo cardiovascular de otros AINE
Diclofenaco: La administración de dosis de 150 mg/día se ha asociado con un aumento del riesgo de episodios aterotrombóticos equiparable al de algunos coxibs.
Ibuprofeno: La administración de dosis de 2.400 mg/día (la máxima autorizada actualmente) puede asociarse con un aumento del riesgo de episodios aterotrombóticos. No existen
evidencias de un mayor riesgo cardiovascular a dosis de 1.200 mg.
Naproxeno: Los datos actuales sugieren que la administración de 1.000 mg/día está asociada a un menor riesgo de episodios aterotrombóticos en comparación con los coxibs. Sin embargo,
no puede deducirse un efecto protector en base a este hallazgo51.
Ante la pregunta: «¿Qué AINE elegir?», la respuesta es: Si predominan los factores de riesgo cardiovascular, podremos optar por el ibuprofeno (hasta 1.200 mg/día) o el naproxeno (hasta 1.000
mg), dado que son preferibles frente a los coxibs o el diclofenaco. La Asociación Estadounidense del Corazón (American Heart Association) ofrece las siguientes recomendaciones para el
tratamiento del dolor musculoesquelético en pacientes con enfermedad cardiovascular o factores de riesgo: «Usar en primer lugar paracetamol, tramadol o AAS, continuar con AINE no
selectivos, y dejar los inhibidores selectivos de la COX­2 solo como último recurso»52. Recomendaciones del uso de los AINE según la Agencia Española del Medicamento.
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Figura 13: Riesgo relativo de complicaciones gastrointestinales
Figura 14: Riesgo relativo de complicaciones gastrointestinales
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Nefrotoxicidad
La insuficiencia renal crónica (IRC) relacionada con el consumo de AINE es un factor de riesgo que debe ser conocido y tomado en cuenta por las personas que siguen tratamientos prolongados o
con dosis altas de dichos fármacos. Se considera que su prevalencia puede llegar a ser de hasta un 35 % en los pacientes tratados con fármacos de este grupo53.
El riñón es el segundo órgano afectado con más frecuencia por los efectos adversos de los AINE. Estos fármacos pueden afectar al riñón de dos formas: modificando la función renal o produciendo
daño tisular, siendo estos los efectos funcionales más frecuentes y graves.
Aunque se sabe que la generación de COX­2 se ve inducida durante procesos inflamatorios, estudios más recientes demostraron que esta enzima también tiene funciones constitutivas, como
aquellas involucradas en el desarrollo renal. En el riñón, la COX­1 se expresa en el túbulo colector, en las células del intersticio y en el endotelio. Participa además en funciones tales como la
regulación del flujo sanguíneo renal por medio de la modificación del tono vascular local, la homeostasis del sodio y el agua, y la excreción de potasio mediante la regulación de la velocidad de
filtración glomerular. Por otra parte, la COX­2 se expresa principalmente en las células del intersticio de la médula renal, en células de la porción gruesa del asa de Henle, y en células de la mácula
densa54,55.
Las PG actúan como moduladores de ciertas funciones fisiológicas del riñón, por lo que su inhibición tiene repercusiones en el funcionamiento renal. No obstante, debemos recordar que las PG no
son esenciales para la función renal, sino que actúan junto con otros mediadores esenciales. No obstante, se expresan ante la disminución del flujo renal, por lo que la acción de los AINE será más
nefrolesiva en pacientes con determinadas patologías previas (ej. ICC o insuficiencia renalcrónica), en ancianos, y en casos de hipovolemia o hipoalbuminemia, entre otros31.
En lo referente a la edad, existen estudios epidemiológicos que han demostrado que el riesgo de ingreso hospitalario por fallo renal agudo aumenta en más de un 50 % en pacientes mayores de 65
años que toman AINE en comparación con los que no toman dicha medicación30,31. Asimismo, se ha comprobado que este riesgo depende de la dosis, es decir, es dosis-dependiente.
Los tipos de insuficiencia renal (IR) que se pueden dar como resultado del consumo de AINE son:
Injuria renal isquémica aguda: Es el tipo más frecuente y el resultado de la disminución de la vasodilatación renal provocada por el uso de AINE. Es infrecuente en personas sanas; sin
embargo, resulta especialmente dañino en situaciones en las que la síntesis de prostaglandinas mantiene funciones compensatorias del flujo sanguíneo renal.
Nefritis intersticial aguda: Es difícil conocer su verdadera prevalencia. Los AINE, junto con los antibióticos, son los fármacos que más inducen este tipo de IR. Sin embargo, la provocada
por los AINE representa dos tercios del total de casos de nefritis intersticiales. Aunque puede presentarse en cuestión de una semana tras el inicio del tratamiento, también puede ocurrir
meses más tarde. En un principio, su clínica es insidiosa, manifestándose por una reducción en la función tubular y la capacidad de concentrar la orina. No obstante, puede progresar a un fallo
renal irreversible si no se suspende el fármaco. Es más frecuente en mujeres y ancianos.
Alteraciones hidroelectrolíticas: Se caracterizan por la reducida excreción de potasio en ausencia de aldosterona, más notable cuando existe una enfermedad renal preexistente, con la
consiguiente hiperpotasemia e hiponatremia, agravadas por el incremento de la hormona antidiurética (ADH, por sus siglas en inglés).
Nefropatía causada por analgésicos: Se define como aquella enfermedad renal crónica caracterizada por nefritis intersticial y necrosis papilar, causadas por el consumo excesivo y
prolongado de mezclas de analgésicos que contienen aspirina en combinación con fenacetina, paracetamol y cafeína y/o codeína, asociadas con dependencia y un uso excesivo del fármaco.
Si bien hace años era una de las causas más frecuentes de IR, hoy en día su incidencia se ha reducido de manera significativa. La necrosis papilar renal es su complicación más grave, aunque
también la más rara. Puede ocurrir también debido a una sobredosis de estos fármacos en pacientes deshidratados54-58.
En resumen, los AINE usados a dosis terapéuticas y durante períodos cortos no causan lesiones nefrotóxicas graves en pacientes sanos. No obstante, el riesgo se eleva en pacientes ancianos,
hipovolémicos, enfermos de insuficiencia cardíaca, cirrosis o síndrome nefrótico; o en pacientes en tratamiento con inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de la angiotensina, diuréticos,
etc.
Curso de Manejo de analgésicos
Bloque I. Mecanismo de acción de los analgésicos
Clasificación de los analgésicos: AINE
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Analgésicos menores
El paracetamol y el metamizol forman un grupo singular y específico dentro de los analgésicos, aunque en muchos estudios se les ha considerado como un AINE más. Sin embargo, como ahora
veremos, por su mecanismo de acción y sus efectos adversos, en puridad, no podemos considerarlos como tales. Por ello, es preferible encuadrarlos en un grupo de fármacos distinto, al que
denominaremos analgésicos menores.
Curso de Manejo de analgésicos
Bloque I. Mecanismo de acción de los analgésicos
Clasificación de los analgésicos: AINE
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59. Farré M, Abanades S, Álvarez Y, Barral D, Roset PN. Paracetamol. Dolor. 2004; 19(1):5­15.
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Paracetamol
El paracetamol es un fármaco bien conocido que ha sido comercializado en todo el mundo desde hace décadas sin necesidad de receta médica. Tiene gran cantidad de formulaciones y
presentaciones, y se considera un analgésico y antipirético eficaz y seguro para el tratamiento sintomático del dolor y la fiebre.
El paracetamol fue sintetizado por Morse en 1878, siendo utilizado por primera vez en la práctica clínica por Von Mering 15 años más tarde. A finales de los años 40, se confirmó que el
paracetamol era el metabolito activo de la fenacetina, que tuvo que ser retirada del mercado por causar nefrotoxicidad. Posteriormente, a mediados de la década de los 50, se demostró su eficacia
y seguridad. En España, la primera especialidad oral de paracetamol comenzó a comercializarse en 1974. En algunos países también se le denomina acetaminofén59.
Mecanismo de acción
Desde el punto de vista clínico, se ha demostrado que presenta una acción antipirética y analgésica rápida y eficaz en lactantes, niños, adolescentes y adultos. Sin embargo, su mecanismo de acción
no está completamente definido, ya que también produce una acción antiinflamatoria débil. El paracetamol ejerce una actividad inhibitoria débil sobre la COX y una acción selectiva para la inhibición
de la COX en el SNC (cerebro y médula espinal). Por este motivo, no provoca efectos antiinflamatorios periféricos, no altera la función plaquetaria y, en cambio, tiene efectos sobre la percepción
del dolor y los mecanismos termogénicos. Su diana específica parece ser la enzima COX­3, la isoforma constitutiva del sistema nervioso central. Además, parte de su actividad analgésica podría
deberse a otras acciones centrales, como la inhibición de la hiperalgesia espinal provocada por la activación de los receptores de N­metil­d­aspartato (NMDA), la activación de las vías
serotoninérgicas descendentes que inhiben la transmisión del dolor en el asta posterior de la médula espinal, o la activación de mecanismos hipoalgésicos mediados por el óxido nítrico.
La acción antipirética del paracetamol bloquea el pirógeno endógeno en el centro hipotalámico regulador de la temperatura, inhibiendo con ello la síntesis de las PG2. El calor es disipado debido a
la vasodilatación, lo que provoca a su vez un aumento del flujo sanguíneo periférico y la sudoración. No afecta al tiempo de la protrombina, ya que tiene una acción muy débil sobre las plaquetas.
Tampoco provoca la irritación gástrica, la erosión de las mucosas, o el sangrado que pueden ocurrir después de la ingesta de salicilatos, ni genera efectos sobre el aparato cardiovascular o
respiratorio59,60.
Farmacocinética
El fármaco se absorbe rápida y completamente en el tracto digestivo, principalmente en el duodeno, siendo su biodisponibilidad superior al 90 %. Por vía oral, alcanza su concentración plasmática
máxima entre los 15 minutos y 1 hora, dependiendo de la formulación farmacéutica empleada. Tiene una vida media de 2 horas, y se distribuye uniformemente en los líquidos corporales. Se absorbe
bien por vía rectal, aunque de forma más lenta. También se puede administrar por vía endovenosa como tal o en forma de proparacetamol, un derivado para administración parenteral que se
hidroliza a paracetamol en cuestión de minutos una vez dentro del organismo.
El paracetamol se une escasamente a las proteínas delplasma en un 20 % de los casos. Su dosis terapéutica es de 10 a 15 mg/kg en niños y de 325 a 1000 mg en adultos. Se administra cada 4 ­ 6
horas, hasta alcanzar una dosis máxima recomendada de 80 mg/kg en niños y 4 g en adultos.
Un 90 % ­ 95 % de dicha dosis se metaboliza en el hígado, mayoritariamente mediante conjugación, y es excretada posteriormente a través de la orina. El resto del fármaco, es decir, entre un 10 %
y un 15 % de la dosis, se somete a un metabolismo oxidativo mediante las isoenzimas del citocromo P450.
La vida media de eliminación del paracetamol es de 1 a 3 h en pacientes adultos con una función hepática normal, siendo prácticamente indetectable en el plasma 8 h después de su administración.
En los neonatos, esta vida media de eliminación es de entre 2 y 5 horas. En pacientes con disfunción hepática, su vida media aumenta sustancialmente, pudiendo ocasionar el desarrollo de una
necrosis hepática. Entre un 2 % y un 5 % de la dosis de paracetamol se elimina inalterada a través de la orina, y el resto se excreta en forma de ácido glucurónico y sulfato59,61.
Reacciones adversas
Se trata de uno de los fármacos que presentan la mayor tolerabilidad posible, siendo el analgésico­antipirético mejor tolerado por los pacientes. A las dosis recomendadas, sus efectos indeseados
son leves y no causan el abandono del tratamiento. No obstante, en raras ocasiones puede provocar reacciones cutáneas o gastralgias.
El efecto indeseable más grave, la hepatotoxicidad, se da en casos de sobredosificación o intoxicación. Esta toxicidad dependerá del grado de acumulación del metabolito tóxico N­acetil p­
benzoquinoneimina (NAPQI), que resulta del metabolismo que sufre el paracetamol por medio del citocromo P450. A dosis altas, por encima de las terapéuticas, las vías de glucuronidación se
saturan y el fármaco se metaboliza a través del NAPQ1. La ingestión de una dosis única de 10 ­ 15 g de paracetamol (o 150 mg/kg) causa una intoxicación aguda caracterizada por la aparición
tardía (24 ­ 48 h) de náuseas, vómitos, dolor abdominal e ictericia. Transcurridas 12 horas, ya pueden detectarse aumentos de los niveles de transaminasas, alteraciones en el tiempo de la
protrombina e intoxicaciones graves. Existe una relación directa entre las concentraciones plasmáticas del fármaco y la posible aparición de toxicidad hepática.
En el caso de dosis altas, también pueden producirse lesiones renales. La incidencia de la disfunción renal está relacionada con la gravedad de la intoxicación. La lesión renal aguda se debe
principalmente a una necrosis tubular aguda. Esta insuficiencia renal suele resolverse espontáneamente en un plazo de una a cuatro semanas, aunque podría ser necesario emplear diálisis durante un
episodio agudo.
Solo un 10 % de las intoxicaciones no tratadas pueden derivar en una necrosis grave, y alrededor del 1 % puede resultar en un fallo hepático fulminante potencialmente mortal. En pacientes con
patologías hepáticas y alcohólicos, la dosis necesaria para inducir dicha hepatotoxicidad puede ser notablemente inferior, de entre 4 y 8g62-64.
En resumen, el paracetamol es uno de los analgésicos menores mejor tolerados y con un perfil de seguridad destacado. Presenta pocas interacciones farmacológicas, y tiene escasos efectos
indeseables. Por ello, se considera el fármaco de elección cuando se precisa un analgésico menor como alternativa a los AINE en pacientes en los que estos están contraindicados debido a
antecedentes de hemorragia digestiva, hipersensibilidad, gastropatía, nefropatía, por tratamientos concomitantes con anticoagulantes, en ancianos, y durante el embarazo59.
Curso de Manejo de analgésicos
Bloque I. Mecanismo de acción de los analgésicos
Clasificación de los analgésicos: AINE
Página 16 de 17
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Metamizol
El metamizol, también llamado dipirona, es una pirazolona. Se trata de un fármaco analgésico, antipirético, espasmolítico, con mínimo efecto antiinflamatorio, ampliamente utilizado y que causa un
daño significativamente menor que los AINE clásicos. Se sintetizó por primera vez en Alemania en 1922, y su uso fue prohibido por la Administración de Alimentos y Medicamentos estadounidense
(Food and Drug Administration [FDA]) en 1977. También está prohibido en algunos países debido a su posible asociación con agranulocitosis y anemia aplásica. No obstante, se sigue utilizando en
muchos otros países debido a su bajo coste, su eficacia y al hecho de que se pueda administrar a través de varias vías: oral, intramuscular e intravenosa65,66.
Mecanismo de acción
Su mecanismo de acción es complejo e implica acciones a nivel periférico y otras a nivel central. Su débil efecto antiinflamatorio está asociado a su acción periférica, que inhibe de manera reversible
las dos isoformas de la ciclooxigenasa (COX­1 y COX­2), aunque mediante su efecto analgésico también parece activar la vía del óxido nítrico­guanosina monofosfato (NO­GMP) y los canales de
potasio a este nivel. La apertura de los canales de potasio conlleva una hiperpolarización del nociceptor que provoca su desensibilización; es decir, que un estímulo que normalmente activaría al
nociceptor, se activaría a una menor intensidad en presencia de metamizol. Por otro lado, existe evidencia de que la activación de la vía NO­GMP también interviene en la relajación del músculo
liso, lo que podría explicar el efecto espasmolítico observado con el metamizol.
Además, también existe evidencia de que el metamizol actúa a nivel del SNC, tanto por la inhibición de la síntesis de PG, inhibiendo la COX­3, como mediante la activación de fibras inhibitorias
descendentes y de sistemas opioidérgicos. Estos mecanismos producen analgesia independientemente de su acción antiinflamatoria. Con respecto a su efecto antipirético, su principal mecanismo de
acción consiste en la inhibición de la síntesis de PG a nivel central. Por otra parte, se sabe que su efecto espasmolítico está relacionado con la formación de amidas araquidónicas en otros tejidos.
Estas amidas, a su vez, estimulan receptores cannabinoides.
Existen diferentes indicaciones para su uso. Su baja toxicidad y eficacia son los principales motivos de su extendido empleo en la práctica clínica. De hecho, su uso para el tratamiento del dolor
agudo y crónico está muy difundido. Recientemente se ha sugerido que el metamizol es más eficaz que el paracetamol parenteral en el tratamiento del dolor posoperatorio. Se plantea que 1 g de
metamizol administrado por vía intramuscular (IM) tres veces al día es más eficaz para esta indicación que el diclofenaco a una dosis de 75 mg dos veces al día. Debido a su potente efecto
espasmolítico, también es útil para el tratamiento del dolor crónico, especialmente en las crisis de migraña y los cólicos causados por litiasis renal. Otras indicaciones para su uso vienen dadas por su
excelente efecto antipirético, siendo eficaz incluso para el manejo de la fiebre refractaria65-67.
Farmacocinética
Consiste en un derivado de la aminopirina, también denominada noramidopirina. Se administra por vía oral como un profármaco que, mediante un mecanismo no enzimático, se hidroliza
rápidamente en el tracto intestinal al metabolito 4­metilaminoantipirina(4­MAA), que se absorbe fácilmente. Alcanza su concentración máxima sistémica en un intervalo de tiempo breve (tmax = 1,2
­ 2,0 h). Por esta vía, se absorbe casi de forma completa. En el hígado, el metabolito 4­MAA se convierte en un segundo metabolito activo, la 4­aminoantipirina (4­AA), que posteriormente se
transforma en los metabolitos inactivos 4­formil aminoantipirina y 4­acetilaminoantipirina. La tasa de unión de estos cuatro metabolitos a proteínas plasmáticas es menor al 60 %. Su
biodisponibilidad después de la administración intramuscular y rectal es del 87 % y 54 %, respectivamente.
Se puede esperar un claro efecto terapéutico entre 30 y 60 minutos después de su administración por vía oral. La vida media de eliminación de este fármaco es de aproximadamente 10 horas. La
absorción del metamizol por vía intramuscular es rápida (menos de 30 minutos), y alcanza una concentración máxima en un plazo de entre 1 y 1,5 horas. Sus principales parámetros cinéticos no
varían significativamente en función de la vía de administración usada (oral o intramuscular). Su efecto analgésico alcanza el pico en un plazo de entre 20 y 45 minutos después de su administración
por vía intravenosa.
El consumo simultáneo de metamizol y alimentos no altera su absorción. Su excreción es predominantemente renal, por lo que debe transformarse a glucurónidos66, 67.
Reacciones adversas
El uso de este fármaco ha generado controversia en cuanto a su seguridad, en especial por el hecho de no contar con la aprobación de la FDA.
La mayor preocupación relativa al uso del metamizol se basa en algunos estudios publicados en la literatura médica sobre casos de agranulocitosis y otras discrasias sanguíneas asociados con su
consumo. No obstante, se ha demostrado que el metamizol y su metabolito activo, el MAA, al igual que la aspirina y el diclofenaco, no afectan al proceso de diferenciación de los granulocitos ni
inducen la apoptosis de los granulocitos ya diferenciados. Estos resultados sugieren que los casos notificados de agranulocitosis no se debieron a un efecto tóxico del metamizol o de sus
metabolitos, sino que tenían un origen inmunoalérgico. De hecho, se ha visto que la agranulocitosis puede ser ocasionada por otros varios medicamentos, incluyendo las penicilinas, la
carbamazepina, el trimetoprim-sulfametoxazol, el diclofenaco y la clorpromazina, entre muchos otros. No obstante, diversos estudios sostienen que la incidencia de este efecto secundario es muy
baja.
Sus efectos adversos son mucho menores que con los AINE clásicos, lo que se debe a que el metamizol inhibe la síntesis de PG preferentemente a nivel central. Esto explica por qué se logra un
efecto antipirético sin provocar daño gastrointestinal.
Se sabe que su uso por vía intravenosa puede producir un descenso abrupto de la presión arterial, que puede ser explicado por la vasodilatación que resulta de la activación de la vía NO­GMP y
los canales de potasio. Esto podría ocurrir si administramos el fármaco en bolo; sin embargo, si se administra diluido y lentamente, los procesos homeostáticos tendrán tiempo suficiente para
activarse y se evitará la reacción adversa 65-67.
En resumen, el metamizol es un fármaco eficaz para el tratamiento sintomático del dolor, los procesos febriles e inflamatorios, y los cólicos. Además, ejerce una acción espasmolítica sobre la fibra
lisa y presenta un perfil coste­riesgo­beneficio muy favorable. Aunque se han descrito casos de agranulocitosis asociada al metamizol, su incidencia es muy baja y esta complicación no es exclusiva
de este fármaco.
Al compararlo con los AINE, la evidencia disponible sugiere que estos últimos pueden presentar un riesgo más elevado de producir hemorragias gastrointestinales, una complicación de alta
incidencia y morbimortalidad en la práctica clínica en comparación con la baja incidencia de la agranulocitosis relacionada con el metamizol.
Curso de Manejo de analgésicos
Bloque I. Mecanismo de acción de los analgésicos
Clasificación de los analgésicos: AINE
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14722642