Asociacion_entre_el_consumo_de_suplement

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Asociación entre el consumo de suplementos nutricionales Herbalife® y hepatotoxicidad aguda.
1. Introducción
Los preparados de plantas son ingredientes comunes en medicamentos alternativos y complementarios (CAM), y en suplementos nutricionales. Su uso es frecuente en todo el mundo debido a que se considera que son ''naturales'' y
por lo tanto, libre de las reacciones adversas. Se estima que hasta un 42% de los estadounidenses consumen anualmente CAM, mientras que un tercio de los pacientes examinados en clínicas de hígado de EE.UU. reportan el uso de agentes a base de plantas. En contraste a los productos farmacéuticos, los CAM se distribuyen por lo general como «complementos alimenticios». Como resultado, en la mayoría de los países su uso no es regulado ni controlado.
La hepatitis tóxica se considera que la reacción adversa más común que resulta de uso de la CAM. La hepatitis es causada a menudo ya sea por el consumo concomitante de ingredientes hepatotóxicos tales como el acetaminofeno y agentes no esteroides anti-inflamatorios o por hepatotoxicidad de los propios ingredientes a base de hierbas. Para la mayoría de los productos a base de hierbas, las pruebas de eficacia a través de ensayos ciegamente controlados regularmente fallan. Anécdotas de éxito y la experiencia personal con frecuencia son la fuerza impulsora para la aceptación de la CAM en la población. Por otra parte, los informes sobre reacciones adversas de la CAM son numerosos, pero a menudo carecen del poder para proporcionar una prueba inequívoca basada en la evidencia sobre el riesgo relativo asociado con la ingesta de tales agentes.
En 2004, cuatro casos referenciales fueron identificados en el Centro Médico Hadassah, en Jerusalén, Israel, que consiste en los pacientes que sufren de lesión hepática aguda inexplicable, aparentemente asociados con la reciente consumo de productos Herbalife®. Esto condujo a la unión del Ministerio de Salud de Israel (MOH) y el Centro de Investigación Médica de la Universidad Hadassah Hebrew, con el objetivo de identificar casos adicionales, y para evaluar el potencial hepatotóxico de productos Herbalife®. 
2. Métodos
2.1. población de estudio
En 2004, cuatro casos referenciales fueron identificados en el Centro Médico Hadassah, en Jerusalén, Israel, que consiste en los pacientes que sufren de lesión hepática aguda inexplicable, aparentemente asociados con la reciente consumo de productos Herbalife®. Para investigar más a fondo la posible asociación de este tipo, el Ministerio de Salud de Israel emitió una búsqueda de base de datos que incluye los archivos de todos los hospitales generales israelíes (n = 23) de los casos de hepatitis aguda inexplicable durante 2004 (CIE-9 códigos 570.0-573.3). De los 30 casos con enzimas hepáticas anormales de etiología no establecida, diez pacientes (33%, incluyendo los cuatro casos referenciales) fueron identificados con la exposición de interés (consumo reciente de los productos de Herbalife® antes de los síntomas clínicos). Tras la notificación pública, se reconocieron dos casos adicionales (tratados durante 2002 y 2003).
2.2. Recopilación de datos
Doce pacientes (diez sistemáticamente identificados y dos identificado al azar) fueron sometidos a una entrevista, después de obtener consentimiento, que incluía un cuestionario detallado. Se revisaron todos los expedientes médicos. Se recogieron datos demográficos y clínicos que incluyen edad, sexo, origen étnico, ocupación, altura, peso, enfermedades de fondo, la ingesta de medicamentos, consumo habitual de alcohol y uso de drogas recreativas. Se registraron la historia de consumo de productos Herbalife®, así como la ingesta de otros complementos alimenticios y CAM. Los registros de laboratorio de las clínicas hospitalarios y ambulatorios incluyendo hemogramas, pruebas de coagulación, actividad aminotransferasa, fosfatasa alcalina, transpeptidase c-glutamil (c-GTP), lactato deshidrogenasa (LDH) y los niveles de bilirrubina sérica. Investigación de las causas de daño hepático que incluye entidades virales (hepatitis A, B, C virus [VHA, VHB, VHC, respectivamente], VIH, citomegalovirus [CMV] y el virus de Epstein Barr [VEB]), marcadores serológicos de la enfermedad autoinmune (anti- músculo liso [ASMA], anti-nuclear [ANA], y los anticuerpos anti-mitocondriales), y entidades metabólicas (ferritina, ceruloplasmina, alfa-1-antitripsina y TSH). los niveles de paracetamol en suero y orina de detección tóxica. Los resultados de tomografías computarizadas y ecografías fueron revisados ​​por expertos radiólogos. En cuatro casos, en los que se realizó una biopsia hepática, las secciones fueron examinadas por un patólogo experto. Un informe de histopatología de un explante hepático retirada del paciente número 5 se obtuvo de un centro de trasplantes alemana de Essen. La causalidad fue clasificada de acuerdo a los criterios de la OMS para la evaluación de la causalidad de sospechas de reacciones adversas.
2.3. Análisis de los datos
Los datos descriptivos demográficos y clínicos se presentan como números y porcentajes o como medias y desviaciones estándar. Todos los análisis se realizaron utilizando el programa estadístico (SPSS) para Windows.
2.4. Papel de la fuente de financiación
El estudio fue financiado por el Ministerio de Salud de Israel. Sin patrocinador (es) involucrados en el diseño del estudio; en la recopilación, análisis e interpretación de los datos; en la redacción del informe; y en la decisión de presentar el documento para su publicación.
3. resultados
3.1. Características de la población de estudio
Características de los pacientes, la enfermedad y los medicamentos fondo se muestran en la Tabla 1. Once pacientes eran mujeres, con una edad media de 49,5 ± 13,4 años (rango 32-78). Nueve pacientes residían en el centro de Israel, mientras que tres eran del norte de Israel. Siete pacientes eran Ashkenazi, cuatro sefardí, y uno era de origen árabe-israelí. Siete pacientes fueron empleados en trabajos de oficina, dos eran amas de casa, y tres fueron empleados como distribuidores Herbalife®. Todos los medicamentos se habían tomado durante al menos 3 meses antes de la evolución de la lesión hepática aguda. La media del índice de masa corporal (IMC) fue de 28,6 ± 4,2. Todos los pacientes negaron el consumo regular de alcohol o el uso de drogas ilícitas, y no tenían factores de riesgo de VIH.
3.2. El consumo de productos
Nueve pacientes consumieron productos Herbalife® para la reducción de peso, y tres para la mejora del bienestar. Los tres pacientes que eran distribuidores Herbalife® se auto-administraban los productos. Dos pacientes recibieron los productos Herbalife® de un miembro de la familia que era un agente Herbalife® y siete por los distribuidores no relacionados con la familia. Los pacientes informaron de una amplia gama de consumo de productos Herbalife®, distribuidos en diferentes combinaciones como parte de un kit Herbalife® personalizado (Tabla 2). Once pacientes consumen productos en las dosis recomendadas, mientras que uno aumentó la dosis a tres veces la dosis recomendada después de desarrollar síntomas prodrómicos de hepatitis aguda. Aparte del consumo de larga duración de multivitamínicos por un solo paciente, ningún otro CAM consumido fue referido por ninguno de los pacientes según los informes.
AQUÍ VAN LAS TABLAS QUE NO VOY A TRADUCIR 
3.3. Presentación clínica
Se diagnosticó lesión hepática aguda después de 11,9 ± 11,1 meses, en promedio, de consumo de Herbalife® (Tabla 1). Los síntomas de presentación fueron fatiga, ictericia y pérdida de peso en once pacientes, mientras que un paciente fue identificado durante las pruebas de sangre de rutina. Diez pacientes fueron hospitalizados, mientras que otros dos fueron evaluados de forma ambulatoria. Tres pacientes desarrollaron hepatitis grave, un paciente desarrolló insuficiencia hepática sub-fulminante, y dos pacientes desarrollaron insuficiencia hepática fulminante. Tras la aparición de síntomas de hepatitis aguda, dos pacientes consultaron asus distribuidores Herbalife® quienes les aconsejaron continuar o incluso aumentar las dosis de producto.
3.4. Los resultados de laboratorio
Pico de ALT en suero, los niveles de AST, fosfatasa alcalina y LDH GGTP fueron 1.481 ± 787 U / L (rango normal 6-52 U / L), 1.603 ± 1.440 U / L (rango normal 2-6 U / L), 210 ± 67 U / L (rango normal 40-130 U / L), 282 ± 123 U / L (rango normal 10-80 U / L) y 1177 ± 572 U / L (rango normal 300 a 620 U / L), respectivamente . los niveles de bilirrubina sérica fueron 9,1 ± 4,95 mg / dl (normal rango 0,3-1,0 mg / dl). La media de la albúmina sérica fue de 34,5 ± 4,4 g / L (rango normal 30-50 g / L), la razón normalizada internacional (INR) de 1,44 ± 1,1, y el tiempo de protrombina parcial 34,4 ± 13,4 s. Once pacientes presentaron un patrón de elevación de las enzimas hepáticas hepatocelular, mientras que un solo paciente tenía un patrón de colestasis hepatocelular mixto. Aparte de HBsAg positiva con anticuerpos anti-HBcIgM y una carga viral de 106 copias / ml en un paciente infectado por VHB, serología para el VHA, VHB, VHC y VIH fue negativa en todos. Se excluyó la infección primaria o reactivación de CMV o EBV. Los niveles de paracetamol en suero y examen toxicológico de orina fueron normales. Serum ceruloplasmina, alfa-1-antitripsina y TSH eran normales. La ferritina fue normal en nueve pacientes y elevado en tres pacientes durante la enfermedad aguda (media de 1.543 ± 684 mg / l), volviendo a niveles normales después de la recuperación. Los anticuerpos anti-mitocondriales fueron positivos (+4/4) en un paciente PBC comprobado por biopsia. ASMA y ANA fueron positivos en un solo paciente durante la lesión hepática aguda (título de 1: 160 y 1: 400, respectivamente), pero se convirtió en negativo después de la recuperación. En otro paciente permaneció ANA débilmente positivo tras la resolución de la hepatitis. En ambos pacientes se logró una recuperación completa y sin tratamiento con corticosteroides. Evaluación de la causalidad (criterios de la OMS) dio 3 casos determinados, 6 casos probables, y 3 casos posibles (Tabla 1). Tres ciertos casos se basaron en una reexposición positiva, mientras que los casos probables se basaron en el hecho de que ninguna otra causa potencial podría ser obtenida.
3.5. Resultados de las imágenes
La ecografía abdominal (n = 12) fue normal en diez pacientes mientras que un paciente tenía hepatomegalia. En un paciente previamente sano con hepatitis sub-fulminante su hígado fue descrito como no homogéneo, es decir no notable. Tomografía del hígado (n = 6) fue normal en cuatro pacientes. Un paciente con hepatitis sub-fulminante contó con bordes hepáticos irregulares y ascitis leve. Otro paciente con insuficiencia hepática sub-fulminante demostró un hígado lobular y edema periportal que se resolvió después de la recuperación. No se encontró evidencia radiológica de enfermedad de hígado graso no alcohólica (EHNA) en cualquiera de los estudios de imagen. Gastroscopia (n = 2) no reveló ninguna evidencia de hipertensión portal.
3.6. Resultados de patología
La biopsia hepática se realizó en cuatro casos. En todas las biopsias de lesiones fue predominantemente hepatocelular, con desorganización lobular, degeneración de los hepatocitos, esteatosis leve focal, necrosis irregular y extensa inflamación con hipertrofia de las células de Kupffer y la hiperplasia. El infiltrado inflamatorio se encontró en tractos portales, que se extiende en la zona periportal y todo el parénquima, con acentuación de la zona 3, y consistió en los linfocitos acompañados principalmente por eosinófilos y células plasmáticas. Conductos biliares portales y los vasos sanguíneos fueron normales, sin embargo, se observó reacción ductular. En uno de los pacientes con insuficiencia hepática sub-fulminante, también se encontró evidencia de la reducción de la necrosis y fibrosis. Una segunda biopsia en este paciente, realizada a los 6 meses después de la recuperación completa, reveló resolución de la inflamación del hígado, la regeneración del parénquima, y fibrosis del parénquima residual. No se encontró evidencia de enfermedad de hígado graso no alcohólica (EHNA) en cualquiera de las biopsias. Un paciente HBsAg positivo (número 5) se sometió a un trasplante de hígado para la insuficiencia hepática fulminante. Un informe escrito señaló hígado nodular con necrosis masiva (80%), macrófagos cargados ceroides, congestión sinusoidal, la degeneración de hepatocitos con infiltración grasa ocasional y colestasis canalicular. Orceina, HBsAg y HBcAg tinciones fueron negativos.
3.7. El tratamiento, los resultados y las complicaciones
En todos los pacientes que consumían Herbalife® su uso se terminó en el reconocimiento de la hepatitis. Cuatro pacientes fueron tratados con ciclos cortos de corticoides, cuatro se trataron con ácido ursodesoxicólico y tres (con insuficiencia hepática fulminante o sub-fulminante) tratados con intravenosa N-acetil cisteína. La hepatitis se resolvió completamente en 11 pacientes. Uno de HBsAg + paciente desarrolló insuficiencia hepática fulminante, se sometió a un trasplante de hígado urgente, pero sucumbió a la peri-trasplante complicaciones. Un seguimiento de 2 años reveló que no había complicaciones a largo plazo en cualquiera de los pacientes restantes que no reanudaron la ingesta de Herbalife®.
3.8. Re-exposición a productos Herbalife®
Tres pacientes reanudaron la ingesta de Herbalife® tras la normalización de las enzimas hepáticas conduciendo a un segundo episodio de lesión hepática. En todos los casos, la decisión de reiniciar el consumo de productos Herbalife fue hecha por los pacientes, sin informar a sus médicos. El primero fue un paciente diabético con10 años de tratamiento con estatinas y metformina. Tras el desarrollo de la lesión hepática aguda su medicación y el tratamiento Herbalife® se detuvieron, dando como resultado la recuperación completa.
Dos meses más tarde, el paciente reanudó el consumo de productos Herbalife® y un mes más tarde se presentó con un segundo episodio de hepatitis grave, que necesitó hospitalización y tratamiento con esteroides. El re-abandono del consumo de Herbalife® dio como resultado una recuperación completa.
El segundo paciente desarrolló hepatitis grave demostrada por biopsia, que se resolvió tras el abandono del consumo de Herbalife®. Un mes después del alta del paciente, reanudó la ingesta de productos de Herbalife® y fue readmitido con un segundo episodio de lesión hepática aguda. El paciente se recuperó totalmente al volver al cese del uso de productos Herbalife®.
Al tercer paciente se le volvió a administrar Herbalife® por su hija (una agente de Herbalife®) y se desarrolló un segundo brote de hepatitis que no pudo ser resuelto en el momento de la admisión clínica.
4. Discusión
La serie de casos presentados de 12 pacientes sugiere una relación causal entre el consumo de productos Herbalife® y el desarrollo de lesión hepática aguda. Dicha relación de causa y efecto es sugerida por la asociación temporal entre la exposición a productos Herbalife® y el desarrollo de la lesión hepática, la evaluación negativa de otras causas de daño hepático, y el hecho de que el cese de consumo de Herbalife® se asoció con la normalización de las enzimas hepáticas (a excepción de la paciente fallecida). Además, la posibilidad de una asociación causal está fuertemente justificada por los tres casos de re-exposición. Una serie de casos similares en Suiza (Schoepfer et al.) con esta problemática apoya firmemente nuestros resultados. Por lo que sabemos, estas dos series son los primeros en reportar una asociación entre productos Herbalife® y una propensión para el desarrollo de hepatotoxicidad potencialmente mortal.
Es muy posible que los casos detectados representan sólo la punta del iceberg, ya que nuestra investigación activa incluyó solo a los pacientes en su mayoría hospitalizados, etiquetados bajo los códigos pre-determinado ICD-9, y diagnosticados durante un período de tiempo limitado (2004, además de dos pacientes identificadosal azar). Lesión hepática aguda en un paciente se descubre por casualidad durante las pruebas de sangre de rutina, apoyando a la posibilidad de que pueden producirse leves casos no detectados de hepatotoxicidad inducida por Herbalife®. La determinación de la incidencia de hepatotoxicidad en los consumidores de Herbalife® requiere la revelación completa del número preciso de clientes Herbalife® en la población israelí en el tiempo del estudio. Esta información aún no ha sido proporcionada por Herbalife®.
En conclusión, llamamos a una investigación ampliada en productos Herbalife® para posibles reacciones adversas hepatotóxicas. Hasta que se complete dicha investigación, se aconseja una mayor conciencia mediante la práctica de los médicos, los farmacéuticos y el público en general para su posible toxicidad hepática inducida por Herbalife®. La precaución debe ser mayor entre las personas con enfermedades hepáticas crónicas subyacentes. Además, hacemos un llamado a un cambio a las normas relativas a los complementos nutricionales y remedios naturales que establecerán ingrediente activo, pruebas toxicológicas, y la notificación obligatoria de todos los efectos adversos. Esto asegurará que los fabricantes se hacen responsables de la seguridad de su producto, eficacia y calidad.