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CANABIDIOL: SU POTENCIAL EFECTO ANTIINFLAMATORIO Y ANTIBACTERIANO PARA EL TRATAMIENTO DEL ACNÉ VULGAR YENNY FERNANDA BERNAL ARIAS Código: 1049657482 CORPORACIÓN TECNOLÓGICA DE BOGOTÁ TECNOLOGÍA EN REGENCIA DE FARMACIA PROYECTO DE MONOGRAFÍA BOGOTÁ, COLOMBIA 2023 2 CANABIDIOL: SU POTENCIAL EFECTO ANTIINFLAMATORIO Y ANTIBACTERIANO PARA EL TRATAMIENTO DEL ACNÉ VULGAR YENNY FERNANDA BERNAL ARIAS Código: 1049657482 Proyecto de monografía para optar al título de: REGENTE EN FARMACIA DIRECTOR Camilo Andrés Ruiz Químico Farmacéutico CORPORACIÓN TECNOLÓGICA DE BOGOTÁ TECNOLOGÍA EN REGENCIA DE FARMACIA PROYECTO DE MONOGRAFÍA BOGOTÁ, COLOMBIA 2023 3 Contenido Resumen .................................................................................................................................... 6 Palabras clave ............................................................................................................................ 6 Abstract ...................................................................................................................................... 7 Keywords .................................................................................................................................... 7 1 Introducción......................................................................................................................... 3 2 Planteamiento del Problema .............................................................................................. 4 3 Justificación......................................................................................................................... 6 4 Objetivos ............................................................................................................................. 8 4.1 General ........................................................................................................................ 8 4.2 Específicos .................................................................................................................. 8 5 Antecedentes ...................................................................................................................... 9 6 Marco Referencial ............................................................................................................. 15 6.1 Marco Teórico ............................................................................................................ 15 6.2 Marco Conceptual ..................................................................................................... 28 6.3 Marco Legal ............................................................................................................... 30 7 Metodología ...................................................................................................................... 32 8 Cronograma ...................................................................................................................... 34 9 Desarrollo del tema ........................................................................................................... 35 10 Resultados..................................................................................................................... 42 11 Discusión ....................................................................................................................... 47 12 Conclusiones ................................................................................................................. 52 Referencias Bibliográficas ....................................................................................................... 54 Anexos ...................................................................................................................................... 64 4 LISTADO DE TABLAS Tabla 1. 5.2 Matriz de antecedentes 10 Tabla 2. Algoritmo usado 35 Tabla 3 Determinación de sesgo de los artículos 38 5 LISTADO DE FIGURAS Imagen 1. Estructura de las 3 principales cannabinoides de la Cannabis sat 17 Imagen 2. De izquierda a derecha anandamida y 2-araquidonilglicero 18 Imagen 3. Mecanismo gráfico del proceso inflamatorio 20 Imagen 4. Anatomía de la piel 22 Imagen 5. Búsquedas realizadas en diferentes bases de datos y con diferentes alg 36 Imagen 6. Nivel de aporte y conectividad 27 1 Resumen El cambio del paradigma respecto a la lucha contra las drogas, particularmente sobre la planta Cannabis sativa, que ha pasado de ser perseguida a ser considerada un insumo con potencial terapéutico en la industria farmacéutica y el reconocimiento de su uso ancestral para múltiples fines, ha permitido que se considere como base para explorar nuevas moléculas prometedoras en busca de sus beneficios terapéuticos, sin dejarse llevar por prejuicios morales. El Cannabidiol (CBD) extraído de esta planta, ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de diversas enfermedades, como el acné vulgar. Aunque de manera convencional esta patología se trata mediante antibióticos y retinoides, éstos pueden tener efectos adversos y su biodisponibilidad es baja. Por lo tanto, se plantea la posibilidad de usar el CBD tópicamente para evitar el efecto de primer paso y reducir los efectos secundarios, lo cual puede llevar a mayores investigaciones y la creación de medicamentos a base de CBD. Para ello, se propone un análisis documental de la literatura existente recopilando información sobre la relación del CBD y sus efectos farmacológicos en una terapia efectiva para el acné vulgar, con el objetivo de evidenciar si es posible la creación de una forma farmacéutica tópica para el tratamiento de esta enfermedad, donde se aprovechen las propiedades del CBD y se permita la realización de nuevos estudios fisicoquímicos para la formulación de medicamentos con estas características. Palabras clave Cannabidiol, acné vulgar, inflamación, antibacteriano. 2 Abstract The paradigm shift regarding the fight against drugs, particularly the Cannabis sativa plant, which has gone from being persecuted to being considered an input with therapeutic potential in the pharmaceutical industry, and the recognition of its ancestral use for multiple purposes, has allowed that it be considered as a basis for exploring new promising molecules in search of their therapeutic benefits, without being carried away by moral prejudices. Cannabidiol (CBD) extracted from this plant has proven to be effective in the treatment of various diseases, such as acne vulgaris. Although this pathology is conventionally treated with antibiotics and retinoids, they can have adverse effects and their bioavailability is low. Therefore, the possibility of using CBD topically to avoid the first-pass effect and reduce side effects is raised, which may lead to further research and the creation of CBD-based medicines. For this, a documentary analysis of the existing literature is proposed, collecting information on the relationship of CBD and its pharmacological effects in an effective therapy for acne vulgaris, with the aim of demonstrating whether it is possible to create a topical pharmaceutical form for treatment. of this disease, where the properties of CBD are used and new physicochemical studies are allowed for the formulation of drugs with these characteristics. Keywords Cannabidiol, acne vulgaris, inflammation, antibacterial. 3 1 Introducción El cambio del paradigma ético, social y político respecto a la lucha contra las drogas, iniciando con una lucha acérrima en diferentes horizontes de la tierra, incluso hasta llegar a ser motivo de pena de muerte a quienes cultivaran la ancestral planta (BBC News Mundo, 2022), la Cannabis sativa, trascendió porun largo camino de desprestigio para ser considerada hoy en día como un insumo con múltiples potenciales en diferentes flancos. En la industria farmacéutica, se prevén grandes inversiones con el fin de explotar cada uno de los metabolitos aislados y dilucidados estructuralmente, a fin de conocer la amplia diversidad de efectos terapéuticos, (Nieto, 2022) sobre los cuales se podrán proponer formas farmacéuticas que ejecuten las actividades farmacológicas como alternativa a las ya existentes. Ancestralmente ha sido usada con múltiples fines, empleándose como planta aromática con fines religiosos por el pueblo mesopotámico y egipcio, atravesando el estado de introspección por la cultura hindú, el conocido uso recreativo sentenciado por los franceses, y sin duda, empleándose como fuente de energía para las largas caminatas, el insomnio, los dolores y soportar la falta de alimento, tal como ocurrió en los territorios andinos (Molina H, 2008). Tomando como referente ese conocimiento antiguo sobre sus diversificados usos, se pueden evaluar múltiples posibilidades que generen un despertar en busca de nuevos usos para moléculas ya estudiadas y cuyas bondades se sobrepongan por encima de los prejuicios morales que rondan la Cannabis sativa. 4 2 Planteamiento del Problema El reconocimiento ancestral del uso de plantas medicinales vuelve a tomar relevancia en el panorama mundial, lo cual ha hecho que la estigmatización de múltiples plantas que socialmente se reconocen como de “uso recreativo”, sean vistas desde un horizonte posibilista. Sin duda, la Cannabis sativa, una planta originaria del Himalaya ha sido incluida en esta segregación social, sin embargo, en los últimos años se ha reconocido su uso terapéutico ancestral, y es allí donde la ciencia centró su atención. Esto permitió reconocer más de 500 metabolitos de alta trascendencia farmacológica (Viana et al., 2021). Uno de ellos, el Cannabidiol (CBD), un fitocannabinoide cuyo efecto no está asociado al estímulo psicotrópico de la planta, ha demostrado su potencial uso medicinal en el manejo de sintomatologías asociadas a efectos antipsicóticos, ansiolíticos, inmunomoduladores, antieméticos, antirreumáticos, antiinflamatorios, además de generar acción neutralizante sobre microorganismos como hongos y bacterias (Rodríguez & Moreno, 2017). Una de las patologías que posiblemente puedan ser tratadas a través del CBD es el acné vulgar, enfermedad de la piel que se caracteriza por la presencia de lesiones pilosebáceas. “Es habitual que el acné sea infravalorado por el médico e hipervalorado por el paciente que lo presenta” (Luque, 2005, p. 78), dentro de sus síntomas más comunes se halla la inflamación cutánea y su exacerbación a causa de la microbiota oportunista de la piel (Luque, 2005). El tratamiento convencional usado se hace a partir de antibióticos que controlan los microorganismos, además de, antiinflamatorios y antioxidantes como lo son los retinoides. Sin embargo, se ha demostrado que el uso de estos no es viable para todos los pacientes, puesto que sus efectos adversos pueden desencadenar otros síntomas que agravarían aún más la condición preexistente (Luque,2005; Peyravian et al., 2022). Teniendo entonces, como posible fármaco al CBD para la proposición de un medicamento que sea funcional y efectivo, cabe mencionar que los ya existentes administrados por vía oral para el tratamiento de otras patologías, han demostrado 5 baja biodisponibilidad, dado el alto efecto de primer paso que sufre por la acción del citocromo P450 (Bunman et al., 2022). Así pues, usar esta vía de administración para el tratamiento del acné vulgar resultaría poco práctico, toda vez que exigiría cantidades elevadas del principio activo para desarrollar algún efecto terapéutico, haciendo poco viable su uso. En consecuencia, surge la idea de reconocer si existe un medicamento de uso tópico que elimine el efecto de primer paso, donde las propiedades antibacterianas y antiinflamatorias que presenta el CBD se adecuen al tratamiento efectivo del acné, disminuyendo la aparición de efectos adversos como descamación, sequedad e irritación de la piel, comunes en los tratamientos convencionales actuales (Luque, 2005). Al respecto se ha evidenciado que dichos efectos adversos dificultan la continuidad en los tratamientos, puesto que son de uso prolongado y al manifestarse alguno de ellos, podría empeorar la condición del paciente, lo cual conlleva consecuencias no sólo físicas, sino de índole psicosocial (Peyravian et al., 2022). El acné vulgar es una de las enfermedades de la piel más comunes que afecta principalmente a adolescentes, en mayor medida a hombres (Luque, 2005), generando impacto en la calidad de vida de las personas que lo padecen. Se ha demostrado en países como Estados unidos, que esta afección puede desencadenar situaciones de baja autoestima, depresión, aislamiento social, ansiedad e incluso suicidio (Luque, 2005). En ese sentido, este estudio reitera la necesidad de encontrar una alternativa terapéutica que permita a las personas con sensibilidad cutánea tener una opción adicional para su tratamiento, determinando si ¿el efecto antinflamatorio y antibacteriano del CBD constituye una alternativa terapéutica de uso tópico para el tratamiento del acné vulgar?, lo cual representa para el campo de la farmacia la posibilidad de generar mayor investigación y aplicabilidad de los resultados en la creación de medicamentos de uso tópico a base de CBD. 6 3 Justificación Se ha demostrado con el paso del tiempo que la Cannabis sativa presenta propiedades medicinales, gracias a la separación de los metabolitos que la componen se ha permitido a la comunidad científica producir algunos medicamentos para el tratamiento de diferentes patologías, de las cuales aún se buscan mecanismos de acción para su tratamiento. Para efectos del presente análisis se centra la mirada en el Cannabidiol (CBD), metabolito que en Colombia está regulado (Ley 1787 de 2016, Decreto 063 de 2017, Decreto 811 de 2021) y se prescribe para uso medicinal en el tratamiento de algunas patologías como epilepsia, espasticidad, esclerosis, psoriasis, ansiedad, artritis reumatoide u trastornos inflamatorios, entre otros (IETS & MinSalud, 2022). Adicionalmente, la resolución 227 de 2022 del ministerio de salud ha sido propuesta con el fin de definir los criterios para que los interesados en realizar el procesamiento del cannabis, tengan la posibilidad de explotarla de forma industrial. Al respecto surge el interés de analizar si algunas de las propiedades farmacológicas del CBD presentan alguna acción terapéutica para el tratamiento de enfermedades de la piel, en específico para el acné vulgar. Esta enfermedad común en pacientes, mayoritariamente adolescentes varones (Luque, 2005), actualmente cuenta con tratamientos orales o tópicos a base de retinoides y antibióticos (Peyravian et al., 2022) que funcionan en ciertos casos, pero en otros, suelen presentar efectos adversos que en ocasiones empeoran la afección (Luque, 2005). En consecuencia, una parte de la población continúa sin tener alternativas para su desarrollo terapéutico exitoso, de modo que, al encontrar información relevante sobre los efectos antiinflamatorios y antibacterianos del CBD, nace la posibilidad de producir nuevas formas farmacéuticas que le permitan a la población que padece esta patología, tener una alternativa para su posible tratamiento. Es justamente esta última parte motivo de análisis para el presente estudio, cuya finalidad principal es determinar si algunos efectos del CBD permiten generar una forma farmacéutica tópica, que facilite el tratamiento oportuno de acné vulgar, 7 disminuyendo la aparición de efectos adversos, gracias a la interacción del Sistema Endocannabinoide con el CBD. Para lograr dar respuestaa la problemática planteada, se realizará un análisis documental de la literatura existente, donde a partir de los estudios encontrados se pueda realizar un aporte conceptual, recopilando la información que ha sido generada por estudios prácticos y teóricos sobre la relación del CBD, sus efectos farmacológicos y cuáles de estos inciden en una terapia efectiva para el acné vulgar. En ese contexto, para el campo de la farmacia es importante consolidar aportes que permitan aprovechar las propiedades de este fármaco, posibilitando la realización de nuevos estudios fisicoquímicos para la futura formulación de medicamentos con dichas características. 8 4 Objetivos 4.1 General Exponer las propiedades antiinflamatorias y antibacterianas del CBD como alternativa de uso tópico para el tratamiento del acné vulgar. 4.2 Específicos ● Revisar los estudios previos que han evaluado el efecto del CBD sobre la inhibición del crecimiento bacteriano y la reducción de la inflamación. ● Identificar los estudios clínicos, preclínicos, metaanálisis y revisiones más relevantes y actualizados sobre el uso de CBD en medicamentos de uso tópico, como posible alternativa para el tratamiento del acné vulgar. ● Deducir la viabilidad para el desarrollo de formulaciones tópicas a base de CBD para el tratamiento del Acné vulgaris. 9 5 Antecedentes De acuerdo con los hallazgos, se retomaron aquellos documentos que se relacionaron al menos con dos de las categorías de análisis ("Cannabidiol", "inflamatory", "Skin cream", "Acné", “Acne”(sin tilde por su escritura en inglés) y "Antibacterial"), cabe mencionar que los artículos relacionados son de carácter internacional, sólo se encontró un documento colombiano relacionado al final, en la siguiente tabla se encuentra la información de cada uno: 10 Tabla 1 5.2 Matriz de antecedentes TÍTULO AUTOR/ES PUBLICACIÓN RESEÑA APORTES Cannabidiol— transdermal delivery and anti- inflammatory effect in a murine model M. Lodzki, B. Godin, L. Rakou, R. Mechoulam, R. Gallily, E. Touitou 2003 - Journal of Controlled Release Estudio realizado en modelo animal demostró que al usar el CBD en penetración directa en la piel se comprueba el potencial transdérmico para ser utilizado como tratamiento antiinflamatorio. Reafirma el efecto antiinflamatorio del CBD, sin embargo, no relaciona enfermedades de la piel y se realizó en un modelo animal. Cannabidiol exerts sebostatic and antiinflammat ory effects on human sebocytes Attila Oláh, Balázs I. Tóth, István Borbíró, Koji Sugawara, Attila G. Szöllõsi, Gabriella Czifra, Balázs Pál, Lídia Ambrus, Jennifer Kloepper, Emanuela Camera, Matteo Ludovici, Mauro Picardo, Thomas Voets, Christos C. Zouboulis, Ralf Paus & Tamás Bíró. 2014 - The Journal of Clinical Investigation Realizaron estudio en cultivo de piel humana evaluando los efectos del CBD en relación con las glándulas sebáceas, los resultados arrojaron información sobre el CBD como "agente sebostático altamente efectivo". Además, pudieron observar que el CBD "ejerció acciones antiinflamatorias complejas". Finalmente, sostienen que los hallazgos revelan que a partir de la "triada" de "los efectos lipostáticos, anti proliferativos y antiinflamatorios combinados", el CDB cuenta con el potencial terapéutico para el tratamiento del acné. Relaciona importantes aspectos para el presente análisis, como lo es el CBD, el efecto antiinflamatorio y la patología del acné, como resultado de estudios prácticos. Demostrando propiedades del CBD para el posible tratamiento de esta enfermedad. 11 EFECTOS TERAPÉUTIC OS DE LOS CANNABINOI DES: CAP 4 - Cannabinoide s y sistema inmune E. Muñoz Blanco 2017 - Instituto universitario de Investigación en Neuroquímica de la Universidad Complutense de Madrid Describe el sistema inmune y relaciona el uso de cannabinoides con enfermedades del sistema inmune, incluyendo algunas patologías de la piel como lo son la psoriasis y la dermatitis atópica, relacionando información sobre cada una y sus tratamientos, además se menciona que en ocasiones ya se han incluido cannabinoides de manera tópica para su manejo, por sus efectos antiinflamatorios y antibacterianos. También, sostiene que el uso de cannabinoides tiene potencial para controlar enfermedades de la piel, alude al THC, CBD y CBG. se encuentran categorías de análisis como el efecto antiinflamatorio y antibacteriano de los cannabinoides para el tratamiento de enfermedades de la piel. Aunque no se relaciona solamente al CBD y al acné, resulta relevante sobre la idea de medicamentos de uso tópico en afecciones cutáneas. The growing trend of cannabidiol in skincare products Nikita Jhawar, BS, Elizabeth Schoenberg, BA , Jordan V. Wang, MD, MBE, MBAb, Nazanin Saedi, MD 2019 - Clinics in Dermatology Realiza una descripción general del crecimiento comercial del CBD, relacionado como ingrediente para productos de la piel. Menciona que lo relacionan como antiinflamatorio, analgésico, hidratante, humectante y reductor de arrugas. Sin embargo, determina que hace falta mayor evidencia y estudios para dar validez a su uso en productos dermatológicos. Coincide con otros artículos sobre las tendencias modernas para incluir el CBD en nuevos tratamientos, en este caso dermatológicos. Incluye información breve sobre el efecto antiinflamatorio y su posible aplicación en productos del cuidado de la piel. Cannabis sativa L. extract and cannabidiol inhibit in vitro mediators of skin inflammation and wound injury Enrico Sangiovanni, Marco Fumagalli, Barbara Pacchetti, Stefano Piazza, Andrea Magnavacca, Saba Khalilpour, Gloria Melzi, Giulia Martinelli & Mario Dell'Agli 2019 - Phytotherapy Research. Estudio realizado demostró que el Cannabis sativa tiene efecto antinflamatorio y puede aportar al desarrollo de tratamientos relacionados con inflamación en la piel. Usaron extracto del cannabis y cannabidiol, lo cual arrojó resultados de cicatrización de heridas e inflamación, demostrando que la presencia del CBD tuvo repercusiones para ese resultado Aporta información sobre el efecto antiinflamatorio de la Cannabis, resaltando el papel que cumple el CBD para este obtener este resultado. 12 Therapeutic Potential of Cannabidiol (CBD) for Skin Health and Disorders Sudhir M Baswan, Allison E Klosner, Kelly Glynn, Arun Rajgopal, Kausar Malik, Sunghan Yim & Nathan Stern 2020 - Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology El documento aborda los avances de los estudios de CBD a la fecha, en relación con afecciones en la piel. Refiere que la aplicación tópica puede ser eficaz para trastornos de la piel como eccema, psoriasis, prurito y afecciones inflamatorias. Concluye que es necesario generar estudios más sólidos para validar completamente su eficacia, en general para las afecciones cutáneas relacionadas antes. Es relevante para este análisis puesto que contiene categorías como afecciones de la piel, el posible efecto terapéutico del CBD en estas patologías y la sugerencia de posibles medicamentos de uso tópico para el tratamiento dérmico. The Antimicrobial Activity of Cannabinoids John A. Karas, Labell J. M. Wong, Olivia K. A. Paulin, Amna C. Mazeh, Maytham H. Hussein, Jian Li & Tony Velkov 2020 - antibiotics MDPI Relaciona información de estudios sobre las propiedades antibacterianas de la Cannabis sativa para la generación de nuevos antibióticos. Resalta su potencial para diferentes áreas,y tiene como finalidad despertar el interés en esta área para temas investigativos. Relaciona la actividad antimicrobiana (antibacteriana) de los cannabinoides, reconociendo su potencial para la producción de nuevos antibióticos. Lo cual puede apoyar este estudio en la idea de posibilitar la creación de nuevos medicamentos con estas propiedades. 13 Efeito do óleo de Canabidiol (CBD) sobre a acne Letícia Santos Viana, Tiago Aires Silva, Valéria Maria de Souza Antunes, Rodrigo Vieira Gonzaga 2021 - Research, Society and Development Este articulo presenta información sobre un estudio realizado para relacionar las propiedades antiinflamatorias y antibacterianas del CBD en la patología del acné, por medio de una revisión literaria sobre "aplicaciones cutáneas de los cannabinoides". De modo que, reconocen el potencial del CBD para tratar afecciones de la piel, incluyendo el acné. Coindice con otros artículos sobre el reciente interés por el CBD de potencial terapéutico. Sin embargo, sostienen que es importante realizar más estudios sobre sus efectos, de manera más rigurosa y controlada para demostrar su efectividad. En este caso es relevante porque centra la mirada en el acné. Incluye información de las categorías de análisis presentes en este estudio, como lo son las propiedades o efectos antiinflamatorios y antibacterianos del CBD en el tratamiento para el acné. The Anti- Inflammatory Effects of Cannabidiol (CBD) on Acne Nadia Peyravian, Sapna Deo, Sylvia Daunert & Joaquin J Jimenez 2022 - Journal of Inflammation Research Relaciona datos sobre el acné directamente, en Estados Unidos, sobre la población principal que afecta. Se enfoca en esta patología y algunos de los tratamientos tópicos y orales, que incluyen retinoides y antibióticos; añade información de los efectos secundarios de estos tratamientos. Sostiene que existe interés por crear alternativas terapéuticas derivadas de plantas, de allí su interés por las propiedades del CBD, resaltando datos los efectos antiinflamatorios de éste. Finalmente, coincide como en otros artículos sobre la posibilidad de considerar el CBD como alternativa en el tratamiento del acné por su efecto antiinflamatorio, para esto resalta la importancia de continuar investigando al respecto. Resulta relevante para el presente estudio, puesto que aborda tres de las categorías de análisis, como lo son el CBD, el efecto antiinflamatorio y el acné. Proporciona información de base para la idea de generar nuevos medicamentos para esta patología que incluyan CBD. Presenta características de esta afección de la piel, efectos secundarios de tratamientos. Resulta un antecedente muy valioso. 14 Study the Effect of Cannabidiol Topical on Antinociceptiv e and Anti- inflammatory Activities in Animal Model Sitthiphon Bunman, Sombat Muengtaweepongsa, Dilok Piyayotai, Ratthaphol Charlermroj, Sudtida Phuengwas, Manlika Makornwattana, Korawit Kanjana & Sanghyun Kim 2022 - Research Square Menciona que se han realizado estudios con CBD administrado por vía oral para el tratamiento del dolor y antiinflamatorios. sin embargo, se ha encontrado que se genera el efecto de primer paso por la acción del citocromo P450, lo cual demuestra que presenta baja biodisponibilidad en esa forma farmacéutica. De modo que se propone evaluar la actividad anti nociceptiva y antiinflamatorias en crema a base de CBD en un modelo animal, concluyendo que, el uso tópico de CBD podría resultar un buen candidato para afecciones inflamatorias de la piel. Aporta en la comprensión del efecto de primer paso que sucede cuando se administra el CBD por vía oral, demostrando baja efectividad en ciertos tratamientos. Puede resultar importante para validar la importancia en el desarrollo de una forma farmacéutica de uso tópico. Documento técnico para el desarrollo de una Revisión Sistemática de Literatura de Efectividad y Seguridad de grupo para aplicaciones médicas de cannabis y productos terminados derivados del cannabis Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud IETS y Ministerio de Salud y Protección Social Documento que relaciona la normatividad en Colombia para el desarrollo de productos a base de Cannabinoides y su prescripción en el tratamiento de algunas patologías (listado) sin embargo, solo se encuentra información sobre la forma farmacéutica en solución oral y su presentación comercial en cápsulas, que tienen registro INVIMA en Colombia. Relaciona normatividad colombiana vigente para el uso de cannabinoides como THC y CBD, que son usados combinados o solo el CBD, ya que el uso único del THC no está avalado aun por su efecto psicotrópico. Contiene listado de enfermedades para las cuales ha sido prescrito de los medicamentos permitidos. 15 6 Marco Referencial 6.1 Marco Teórico Cannabis sativa L. Es el nombre científico que lleva el cáñamo, cuyo uso data de más de 4000 años atrás para fines sacros y textiles. En la medicina Ayurvédica, conocida como bhang, se sabía de sus usos con fines terapéuticos dadas las propiedades analgésicas, hipnóticas, ansiolíticas, antiinflamatorias, etc., (Ángeles López et al., 2014). La Cannabis sativa L. pertenece a la familia Cannabaceae, a la cual también pertenece el Humulus lupulus, usado en la producción cervecera, Celtis australis, también conocida como almez, un árbol frutal común en el Mediterráneo que produce una fruta comestible parecida a una pequeña cereza (Honaine et al., 2018). La planta del cannabis contiene más de 420 compuestos, de los cuales al menos 60 son cannabinoides, algunos de los más importantes y abundantes son: El delta-9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), principal compuesto psicoactivo presente en la planta. Desde el punto de vista químico, es un compuesto orgánico perteneciente a la familia de los cannabinoides, cuya estructura química es similar a los endocannabinoides producidos naturalmente en el cuerpo humano (Rodríguez & Moreno, 2017). Es un compuesto liposoluble, lo que significa que se disuelve bien en grasas y aceites, pero no en agua. Desde el punto de vista farmacológico, el THC actúa sobre los receptores cannabinoides CB1 y CB2 del sistema endocannabinoide del cuerpo humano. Estos receptores se encuentran en todo el cuerpo, pero se concentran especialmente en el cerebro y en el sistema nervioso periférico. Al unirse a estos receptores, el THC produce una serie de efectos fisiológicos y psicoactivos en el cuerpo humano, incluyendo la alteración del estado de ánimo, la percepción y el apetito CB Tras su consumo, se metaboliza en el hígado a través del sistema enzimático del citocromo P450, produciendo metabolitos más hidrosolubles que se eliminan 16 principalmente en la orina y las heces como lo son el 11-hidroxi-THC y el ácido 11- nor-9-carboxi-THC (THC-COOH). (Huestis et al., 1992). Por otro lado, el cannabinol (CBN) se produce a través de la degradación del tetrahidrocannabinol (THC) por exposición al aire y al calor. Desde el área farmacológica, se ha descubierto que tiene propiedades sedantes y analgésicas, y puede actuar como un agente estimulante del apetito. También se ha demostrado que tiene efectos anticonvulsivantes y antiinflamatorios (Rodríguez & Moreno, 2017). En general tiene una estructura química muy similar a la del THC, pero con pequeñas diferencias que resultan en propiedades farmacológicas distintas. En comparación con el THC, el CBN es menos psicoactivo, lo que significa que no produce los efectos alucinógenos asociadoscon el consumo de cannabis. El CBN se metaboliza en el hígado a través del sistema enzimático del citocromo P450, al igual que ocurre con el THC, produciendo metabolitos hidroxilados y carboxilados que se eliminan por medio de la orina y las heces. Sus principales metabolitos son el 5-hidroxi-CBN y el 7-hidroxi-CBN (Harvey et al., 1990; Huestis et al., 2007). El CBN tiene una vida media más larga que el THC, lo que puede contribuir a su actividad prolongada. El cannabidiol (CBD), central en el presente estudio, no es de carácter psicoactivo, actúa sobre diversos receptores y sistemas biológicos, incluyendo el sistema endocannabinoide, el receptor de serotonina 5-HT1A, y el receptor vanilloide TRPV1, entre otros (Huestis et al., 2007). El CBD ha mostrado propiedades terapéuticas en varios trastornos, incluyendo la epilepsia, la ansiedad y la inflamación (Rodríguez & Moreno, 2017). A nivel químico, el CBD es un compuesto lipofílico que se une principalmente a proteínas plasmáticas en la sangre, se metaboliza principalmente en el hígado a través del sistema enzimático de igual forma que los anteriores cannabinoides mencionados, por efecto del citocromo P450 generando metabolitos hidroxilados y carboxilados. Sus principales metabolitos son el 7-carboxi-CBD y el 7-hidroxi-CBD. (Millar et al., 2018; Huestis et al., 2019). La eliminación del CBD y sus metabolitos es más lenta que la del THC, lo que puede contribuir a su larga duración de acción. 17 Imagen 1 Estructuras en esqueleto y condensadas de los tres principales cannabinoides de la Cannabis sativa (Recuperado el 21 de febrero de 2023 de: https://es.dreamstime.com/c-cbd-y-cbn- compuestos-de-cannabis-f%C3%B3rmulas-estructuras-qu%C3%ADmicas-los-m%C3%A1s- estudiados-en-las-plantas-son-tetrahidrocannabinol-thc-image237717513) La proporción con la que se suelen encontrar estos metabolitos en extractos varía de acuerdo con múltiples factores, como la parte de la planta de la cual se extraen, la época del año de la colecta, su morfología sexual, y su manipulación genética. Estas condiciones generan un antecedente para la extracción de los cannabinoides, pues en la medida que se requiera una proporción mayor de uno de ellos, con el fin de ser aprovechados industrialmente, se requerirá estandarizar los métodos de colecta y sus cepas (Abanades, Cabrero-Castel, Fiz, & Farré, 2005). Sistema Endocannabinoide (SEC) Es un sistema de comunicación celular presente en el cuerpo humano y en otros animales. Se compone de receptores de cannabinoides, endocannabinoides (compuestos producidos por el cuerpo) y enzimas que participan en su síntesis y degradación (Rodríguez & Moreno, 2017). Los receptores cannabinoides se encuentran en todo el cuerpo, incluyendo el cerebro, el sistema nervioso periférico, el sistema inmunológico, el tracto gastrointestinal, la piel y otros órganos. Los dos principales tipos de receptores cannabinoides son CB1 y CB2. El CB1 se encuentra principalmente en el cerebro y el sistema nervioso, mientras que el CB2 se encuentra especialmente en el sistema inmunológico y en tejidos periféricos (Battista & Maccarrone, 2017; Rodríguez & Moreno, 2017). 18 Los endocannabinoides son compuestos producidos naturalmente por el cuerpo que se unen a los receptores cannabinoides y actúan como mensajeros celulares. Los dos endocannabinoides principales son anandamida y 2-araquidonilglicerol (2- AG) (Battista & Maccarrone, 2017). Imagen 2 De izquierda a derecha anandamida y 2-araquidonilglicerol (Recuperado el 20 de febrero de 2023 de: https://www.royalqueenseeds.es/img/cms/RQS_Infographics_EndocannabinoidSystem_desktop_E S2_1.jpgh) El SEC regula una variedad de procesos fisiológicos, incluyendo el apetito, la regulación del estado de ánimo, el sueño, el dolor, la respuesta inmune y la función cognitiva. También tiene un papel importante en la homeostasis, proceso mediante el cual el cuerpo mantiene un equilibrio interno estable (Rodríguez & Moreno, 2017). Cuando se activa el SEC, los endocannabinoides se unen a los receptores cannabinoides y desencadenan una serie de respuestas celulares. En general, la activación del SEC tiene un efecto relajante y antiinflamatorio en el cuerpo. Por ejemplo, en el cerebro, la activación del SEC puede reducir la liberación de neurotransmisores excitatorios y aumentar la liberación de neurotransmisores inhibidores, lo que puede tener un efecto calmante en el cerebro y reducir la ansiedad y el estrés (Battista & Maccarrone, 2017). La comprensión del SEC está en constante evolución, y la investigación sugiere que puede tener implicaciones en una amplia variedad de condiciones médicas, incluyendo la ansiedad, la depresión, la epilepsia, la esclerosis múltiple, el dolor crónico y la enfermedad de Parkinson, y gestor importante en el sistema antiinflamatorio (Rodríguez & Moreno, 2017). http://www.royalqueenseeds.es/img/cms/RQS_Infographics_EndocannabinoidSystem_desktop_E http://www.royalqueenseeds.es/img/cms/RQS_Infographics_EndocannabinoidSystem_desktop_E 19 En cuanto a la relación entre el SEC y el CBD se sabe que, a diferencia del THC, el CBD no se une directamente a los receptores cannabinoides CB1 y CB2. La literatura científica sugiere que el CBD actúa de manera indirecta sobre el sistema endocannabinoide al afectar la actividad de otros receptores, como los receptores de serotonina y vanilloides, y al influir en la producción y descomposición de los cannabinoides endógenos (Battista & Maccarrone, 2017; Huestis et al., 2007; Rodríguez & Moreno, 2017). Además, se cree que el CBD puede actuar como un modulador alostérico negativo de los receptores cannabinoides CB1, lo que significa que puede disminuir la actividad de estos receptores en presencia de agonistas cannabinoides como el THC. Esta interacción puede ser la razón por la cual el CBD disminuiría algunos de los efectos secundarios no deseados del THC, como la ansiedad y la taquicardia (Huestis et al., 2007). Aunque el CBD no se una directamente a los receptores cannabinoides, puede influir en la actividad del sistema endocannabinoide y puede afectar la forma en que el cuerpo procesa los cannabinoides endógenos y exógenos. (Rodríguez & Moreno, 2017). Proceso Inflamatorio Esta condición es una respuesta normal y necesaria del cuerpo ante una lesión o infección a nivel tisular, y es esencial para la reparación y curación de los tejidos dañados. De acuerdo con Silverthorn (2008) el proceso inflamatorio se lleva a cabo en varias etapas: ● Vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular: en la primera etapa del proceso inflamatorio, los vasos sanguíneos que rodean la zona dañada se dilatan, lo que aumenta el flujo de sangre y hace que la zona se enrojezca y se caliente. Además, los vasos sanguíneos se vuelven más permeables, permitiendo que líquido y células inflamatorias salgan del torrente sanguíneo y entren en el tejido lesionado. ● Migración de células proinflamatorias: los leucocitos o células blancas de la sangre, como los neutrófilos y los macrófagos, se adhieren a la pared de los vasos sanguíneos y migran hacia el tejido dañado a través de la pared vascular. 20 Estas células son atraídas por sustancias químicas producidas en la zona dañada, y su función es destruir y eliminar cualquier patógeno o tejido dañado presente. ● Fagocitosis y destrucción de agentes dañinos: una vez que los leucocitos han llegado al tejido dañado, comienzan a fagocitar, es decir, a "comer" y destruir cualquier agente dañino, como bacterias o virus, presentes en la zona afectada. ● Producción de sustancias químicas inflamatorias: los leucocitos también producen sustancias químicas inflamatorias, como histamina y prostaglandinas, que aumentan la respuesta inflamatoria y ayudan a reclutar más células inflamatorias al sitio de la lesión.● Curación del tejido: una vez que los agentes dañinos han sido eliminados, comienza el proceso de reparación y curación del tejido dañado. Las células inflamatorias liberan sustancias que estimulan el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y tejido conectivo, lo que ayuda a la regeneración del tejido lesionado. Imagen 3 Mecanismo gráfico del proceso inflamatorio (Recuperado el 20 de febrero de2023 de: https://piel-l.org/blog/wp-content/uploads/2011/04/inflamacion-dibujo.jpg) Mecanismos de acción antibacteriano 21 Generalmente, todo proceso infeccioso que curse por efecto de una bacteria suele ser tratado por moléculas con potencial destructivo o bacteriostático y son conocidas como antibióticos. Estos se dirigen a un proceso metabólico o estructural específico propio de estos microorganismos, lo que les permite atacar de manera selectiva a las bacterias y no afectar las células humanas normales. Sin embargo, es importante tener en cuenta que algunos antibióticos pueden ser ineficaces o incluso dañinos si se usan de manera inapropiada o innecesaria. El mecanismo de acción antibacteriano varía dependiendo del tipo de antibiótico, pero generalmente funcionan de una de las siguientes maneras: Interferencia en la síntesis de la pared celular: algunos fármacos, como la penicilina, interfieren en la síntesis de la pared celular de las bacterias, lo que hace que estas pierdan su integridad y se rompan (Errecalde, 2004). Interferencia en la síntesis de proteínas: otros, como la eritromicina, se unen a la subunidad ribosomal bacteriana y evitan que se sinteticen nuevas proteínas, lo que impide la reproducción y el crecimiento de la bacteria (Errecalde, 2004). Interferencia en el metabolismo bacteriano: otro grupo, como las sulfonamidas, imitan las estructuras químicas de ciertos metabolitos bacterianos, lo que interfiere en el metabolismo de la bacteria y la hace incapaz de funcionar normalmente (Errecalde, 2004). Interferencia en la replicación del ADN: algunos antibióticos, como la ciprofloxacina, actúan inhibiendo la replicación del ADN bacteriano, lo que impide que la bacteria se divida y se multiplique (Errecalde, 2004). 22 Imagen 4 Anatomía de la piel (Recuperado el 20 de febrero de2023 de: https://nci- media.cancer.gov/pdq/media/images/609816.jpg Proceso de absorción cutáneo La piel es un órgano importante en el cuerpo humano que desempeña varias funciones, una de ellas es la absorción de ciertas sustancias. Su función absorbente ocurre gracias a que está compuesta por varias capas, la más externa se llama estrato córneo, que consiste en células muertas y queratinizadas que actúan como una barrera para prevenir la entrada de sustancias en el cuerpo (Buendía E., Mazuecos B., & Camacho M., 2018). Sin embargo, como mencionan Buendía E., Mazuecos B., & Camacho M. (2018) la piel también tiene pequeñas aberturas llamadas poros, que permiten la entrada de sustancias en el cuerpo. Los poros se encuentran en los folículos pilosos, que se abren a la superficie de la piel. Cuando una sustancia se aplica en la piel, puede ser https://nci-media.cancer.gov/pdq/media/images/609816.jpg https://nci-media.cancer.gov/pdq/media/images/609816.jpg 23 absorbida por los poros y los folículos pilosos. Asimismo, el tamaño y la polaridad de la sustancia determinan su capacidad para atravesar la barrera de la piel, con el fin de traspasar todas las capas de la epidermis hacia la dermis; una vez que la sustancia ha pasado a través de la barrera de la piel (dermis y epidermis), se transporta a través de la circulación sanguínea y linfática a través del cuerpo. No obstante, la velocidad de absorción depende de varios factores, como la concentración de la sustancia, la superficie de la piel a la que se aplica, la duración del contacto, la humedad de la piel, la temperatura y la presencia de otros ingredientes que pueden influir en la absorción (García D., Escario T., & Sanchez R., 2004). Es importante tener en cuenta que no todas las sustancias pueden ser absorbidas a través de la piel. Algunas sustancias, como los compuestos muy grandes o altamente cargados, pueden tener dificultades para atravesar la barrera de la piel y pueden requerir otros medios de administración (Arenaz Erburu, 1995), como la inyección. Además, algunas sustancias pueden ser tóxicas si se absorben en grandes cantidades, por lo que es importante tener precaución al aplicar cualquier sustancia en la piel. Acné vulgar y sus tipos El acné vulgar, también conocido como acné común, es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel que se produce cuando los folículos pilosos se obstruyen con sebo y células muertas de la piel (Luque, 2005). El acné puede afectar a personas de todas las edades, pero es más común durante la adolescencia (Luque, 2005) debido a los cambios hormonales que se producen en el cuerpo durante esta etapa. Como mencionan Vaglio & Pérez Céspedes (2020), existen varios tipos de acné vulgar, que se clasifican según su gravedad y los tipos de lesiones que producen: ● Acné comedónico: Se produce cuando los poros se obstruyen con sebo y células muertas de la piel, formando comedones abiertos (puntos negros) o cerrados (puntos blancos). 24 ● Acné papulopustular: Se produce cuando las bacterias se introducen en los folículos obstruidos, causando inflamación y la formación de lesiones rojas y elevadas, como las espinillas y los granos. ● Acné nodular: Se produce cuando las lesiones se vuelven más grandes y profundas, formando nódulos duros y dolorosos debajo de la piel. ● Acné quístico: Es una forma grave de acné que se produce cuando los nódulos se inflaman y se llenan de pus, formando quistes grandes y dolorosos debajo de la piel. El tratamiento del acné vulgar depende de la gravedad y los tipos de lesiones presentes. Puede incluir medicamentos tópicos y orales (Luque, 2005), procedimientos de eliminación de lesiones, terapias de luz y cambios en el estilo de vida (Vaglio & Pérez Céspedes, 2020). Efecto antiinflamatorio El efecto antiinflamatorio del CBD se produce a través de varios mecanismos en el cuerpo. Se ha demostrado que el CBD interactúa con el sistema endocannabinoide del cuerpo humano, que ayuda a regular varios procesos fisiológicos, incluyendo la respuesta inflamatoria (Peyravian et al., 2022). En particular, el CBD se ha demostrado que modula la actividad de los receptores cannabinoides CB2, que se encuentran principalmente en el sistema inmunológico y están involucrados en la regulación de la inflamación. De acuerdo con Viana et al., (2021), al activar los receptores CB2, el CBD puede reducir la producción de citoquinas proinflamatorias, lo que disminuye la respuesta inflamatoria. En suma, el CBD tiene efectos antiinflamatorios a través de su capacidad para modular la actividad de los receptores cannabinoides y otros mecanismos inflamatorios en el cuerpo. Estos efectos pueden tener implicaciones terapéuticas para afecciones inflamatorias, como la artritis, la enfermedad inflamatoria del intestino y otros trastornos inflamatorios crónicos (Jhawar et al., 2019; Peyravian et al., 2022). 25 Efecto antibacteriano Se ha demostrado que el CBD tiene propiedades antibacterianas y puede ser efectivo en la lucha contra una amplia variedad de bacterias. Los estudios han sugerido que el CBD puede tener un efecto bactericida directo al afectar las membranas celulares de las bacterias, lo cual hace que se vuelvan más permeables y pierdan nutrientes esenciales (Karas et al., 2020). Además, el CBD también puede tener un efecto sinérgico con los antibióticos tradicionales, es decir, puede mejorar la capacidad de los antibióticos para matar las bacterias (Karas et al., 2020). Así mismo, puede tener efectos inmunomoduladores, lo que significa que puede ayudar al sistema inmunológicodel cuerpo a combatir las infecciones bacterianas (Jhawar et al., 2019). Incluso algunos estudios mencionan que el CBD aumenta la producción de células inmunitarias como los linfocitos y los macrófagos, mejorando la respuesta inmunológica del cuerpo a las infecciones (Viana et al., 2021). En ese sentido, varios autores coinciden en que tiene potencial terapéutico como agente antibacteriano en el tratamiento de infecciones bacterianas, pero es necesario continuar evaluando e investigando sus posibles aplicaciones terapéuticas (Karas et al., 2020, Peyravian et al., 2022; Viana et al., 2021). De acuerdo con Lowe, H. (2017), el CBD cumple con su efecto antibacteriano a través mecanismos como: ● Efecto inhibidor sobre la comunicación entre las células bacterianas, conocido como Quorum Sensing (QS), se trata de un mecanismo importante por el cual las bacterias coordinan su comportamiento en función de la densidad celular y otros factores ambientales. Se ha evidenciado que la inhibición del QS puede reducir la virulencia de las bacterias y su capacidad para formar biofilms, que son estructuras microbianas altamente resistentes a los antibióticos convencionales y a los mecanismos de defensa del huésped (Mikulcová et al., 2019). 26 ● Inhibición de la formación de biofilms: Los cuales son comunidades de bacterias que crecen en superficies y están protegidas por una matriz extracelular. Los biofilms bacterianos son responsables de muchas infecciones crónicas, como infecciones de heridas, infecciones del tracto urinario y neumonía. El CBD ha demostrado ser efectivo para inhibir la formación de biofilms bacterianos. Por ejemplo, un estudio publicado demostró que el CBD inhibe la formación de biofilms de Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae. Los investigadores encontraron que el CBD inhibe la formación de biofilms al reducir la producción de exopolisacáridos, que son los componentes principales de la matriz extracelular que protege los biofilms bacterianos (Mikulcová et al., 2019). ● Interrupción de la formación de membranas celulares: La membrana celular es una estructura importante en la célula bacteriana que es responsable de mantener la integridad de la célula y regular el transporte de moléculas dentro y fuera de la célula. El CBD ha demostrado ser efectivo para interrumpir la formación de membranas celulares bacterianas. Un estudio demostró que el CBD interfiere con la síntesis de lípidos de la membrana celular bacteriana. Los lípidos de la membrana celular son componentes importantes de la estructura de la membrana celular y son esenciales para la supervivencia de la célula. Al interrumpir la síntesis de lípidos de la membrana celular bacteriana, el CBD puede debilitar la estructura de la membrana celular y hacer que la célula sea más susceptible a la muerte (Appendino et al., 2011). ● Aumento de la permeabilidad de la membrana celular: El CBD también puede aumentar la permeabilidad de la membrana celular bacteriana. La permeabilidad de la membrana celular es importante para regular el transporte de moléculas dentro y fuera de la célula. El CBD puede afectar la permeabilidad de la membrana celular bacteriana al interaccionar con proteínas de la membrana celular que regulan la permeabilidad. Un estudio demostró que el CBD aumenta la permeabilidad de la membrana celular bacteriana en cepas de Escherichia coli y Staphylococcus aureus, al interaccionar con proteínas de la membrana celular. Esto puede provocar la fuga 27 de sustancias esenciales de la célula y la muerte de esta (López-Muñoz et al., 2020; Appendino et al., 2008). ● Activación del sistema inmune del huésped: El CBD también puede tener un efecto indirecto sobre la actividad antibacteriana al activar el sistema inmune del huésped. El sistema inmune es una parte importante del cuerpo que es responsable de proteger al huésped contra infecciones. El CBD puede activar el sistema inmune del huésped al inducir la producción de citoquinas y quimioquinas. Un estudio publicado en la revista Cell Immunology demostró que el CBD induce la producción de citoquinas y quimioquinas en células inmunitarias humanas. Las citoquinax|s y quimioquinas son moléculas importantes en la respuesta inmune que promueven el reclutamiento de células inmunitarias a los sitios de infección y pueden ayudar a combatir las infecciones bacterianas (Gallily, et al., 2018). 28 6.2 Marco Conceptual Fitocannabinoides Los fitocannabinoides son compuestos químicos naturales producidos por las plantas de cannabis, que actúan sobre el sistema endocannabinoide del cuerpo humano y otros mamíferos. Los más conocidos son el THC (tetrahidrocannabinol) y el CBD (cannabidiol), aunque se han identificado muchos otros compuestos en la planta de cannabis (Viana et al., 2021). Se ha identificado que estos interactúan con el sistema endocannabinoide al unirse a los receptores presentes en las células, lo que produce efectos biológicos en el organismo (Karas et al., 2020). El THC es el principal compuesto psicoactivo presente en la planta de Cannabis sativa, lo que significa que produce efectos de alteración de la conciencia en los usuarios. El CBD, por otro lado, no es psicoactivo y se ha demostrado que tiene propiedades antiinflamatorias, analgésicas y ansiolíticas (Peyravian et al., 2022). Otros fitocannabinoides, como el CBC, el CBG y el CBN, también se han estudiado por sus posibles efectos terapéuticos (Rodríguez & Moreno, 2017). Es importante resaltar que aún se necesitan más investigaciones para comprender completamente los efectos biológicos de estos compuestos y su potencial terapéutico en diferentes afecciones médicas (Peyravian et al., 2022). Cutibacterium acnes Anteriormente conocida como Propionibacterium acnes, es una bacteria grampositiva anaerobia facultativa que forma parte de la microbiota de la piel humana. Es una de las bacterias más comunes en la piel humana, principalmente en los folículos sebáceos. Aunque generalmente se considera un organismo benigno, P. acnes se ha asociado con varios trastornos de la piel, incluidos el acné vulgar, la dermatitis, la endoftalmitis y la osteomielitis (Platsidaki & Dessinioti, 2018) Características morfológicas y bioquímicas 29 Propionibacterium acnes es una bacteria pleomórfica que puede ser esférica, ovalada o fusiforme con un tamaño de 0,5 a 1,5 μm. Es una bacteria inmóvil que crece lentamente en ambientes aeróbicos y anaeróbicos con un tiempo de duplicación de 18 a 24 horas. Además, es una bacteria que fermenta la glucosa y produce ácido láctico (Ibarra et al., 2019). Factores virulentos El acné produce varios factores de virulencia, que incluyen lipasa, hialuronidasa, esterasa, proteasa y ácidos grasos. Estos factores de virulencia contribuyen a que este microorganismo colonice y sobreviva en los folículos sebáceos. Además, se encontró que produce una serie de proteínas de unión a la piel que le permiten adherirse y colonizar la piel humana, haciendo complejo su eliminación (Ibarra- Morales et al., 2019). Patogénesis Está asociada con varias afecciones de la piel, especialmente el acné vulgar. Se cree que el crecimiento excesivo de C. acnes en los folículos sebáceos provoca una reacción inflamatoria en la piel que conduce a la formación de lesiones inflamatorias del acné. Se ha sugerido que puede contribuir a la patogenia del acné vulgar al desencadenar una respuesta inmunitaria. Esto se debe en parte a la producción de moléculas proinflamatorias por parte de la bacteria, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y las interleucinas IL-1β e IL-8 . Además, la presencia de C. acnes en el folículo pilosebáceo, puede desencadenar la activación de las células dendríticas y los linfocitos T, lo que contribuye a la respuesta inflamatoria (Ibarra et al., 2019; Platsidaki & Dessinioti,2018). 30 6.3 Marco Legal En Colombia, el marco legal para el uso del CBD (Cannabidiol) se encuentra en un proceso de evolución y desarrollo. A continuación, se describen las regulaciones actuales en relación con el CBD en el país: ● Ley 1787 de 2016 (Congreso de Colombia, 2016), que permite el uso del cannabis con fines médicos y científicos. El CBD es uno de los compuestos del cannabis que se puede utilizar con fines terapéuticos en el país. El Ministerio de Salud y Protección Social es la entidad encargada de otorgar las autorizaciones para el uso de cannabis con fines medicinales. ● Resolución 577 de 2015 (Ministerio de Salud y Protección Social), establece el marco regulatorio para la investigación médica y científica con derivados del cannabis y sus compuestos, de producción nacional o extranjera, para fines de importación, exportación, fabricación, distribución, uso médico y científico. La Resolución establece los requisitos y procedimientos para la obtención de autorizaciones y licencias para realizar actividades relacionadas con productos de cannabis para fines médicos y científicos, así como los requisitos de seguridad, calidad y control que deben cumplir dichos productos. Además, define los límites máximos permitidos, estos productos de uso medicinal deben contener menos del 1% de THC y un mínimo del 10% de CBD. ● Decreto 811 de 2021 (Ministerio de Salud y Protección Social), regula el acceso seguro e informado del cannabis junto a los fines médicos y científicos, estableciendo requisitos para la producción, cultivo, fabricación, transformación, exportación, importación y comercialización de cannabis y sus derivados. También regula la prescripción, suministro y seguimiento del uso del cannabis medicinal por parte de los profesionales de la salud autorizados y establece la creación del Comité Técnico Científico de Evaluación de Medicamentos a base de Cannabis y sus derivados. 31 Cabe aclarar que en Colombia el uso recreativo del Cannabis sativa sigue siendo ilegal, a pesar de que la Corte Constitucional Colombiana en el 2021 emitió una sentencia donde declaró inconstitucional la prohibición absoluta del consumo de cannabis con fines recreativos en el país, a la fecha no se ha desarrollado una regulación específica para el uso de este tipo (IETS & MinSalud, 2022). 32 7 Metodología Para poder abarcar un panorama lo suficientemente acorde con las necesidades planteadas a lo largo de este escrito, se plantea realizar un análisis documental de investigaciones previamente realizadas por autoridades literarias científicas. Esto se realizará de la siguiente manera: Diseño de la búsqueda: Se realizará una búsqueda exhaustiva en bases de datos electrónicas (PubMed, Scopus, Web of Science, SciELO, Google Académico, entre otras) utilizando términos de búsqueda relacionados con el CBD, la actividad antibacteriana y antiinflamatoria, y el tratamiento del acné vulgar. Se emplearán los siguientes términos de búsqueda que podrán ser adaptados de acuerdo con las bases de datos y la calidad/cantidad de los resultados que arroje: "CBD" AND "antibacterial activity" "CBD" AND "anti-inflammatory activity" "CBD" AND "acne vulgaris treatment" Se utilizarán filtros para limitar la búsqueda a estudios en humanos, estudios clínicos y preclínicos, y artículos publicados en los últimos 5 años, sin importar el origen e idioma en que estén indexados. Selección de artículos: Se llevará a cabo una revisión exhaustiva de los títulos y resúmenes de los artículos identificados en la búsqueda. Posteriormente, se hará una selección de aquellos artículos que cumplan con los siguientes criterios de inclusión: ✔ Estudios que evalúen la actividad antibacteriana o antiinflamatoria del CBD. ✔ Estudios que evalúen el uso de CBD en medicamentos de uso tópico para el tratamiento del acné vulgar. ✔ Estudios en humanos, estudios clínicos y preclínicos. 33 ✔ Artículos publicados en los últimos 5 años. También se tendrán en cuenta aquellos documentos que, bajo las condiciones de búsqueda, arrojen suficiente información relacionada con los aspectos evaluativos descritos anteriormente tales como metaanálisis y revisiones. Evaluación de la calidad: Se evaluará la calidad de los estudios seleccionados mediante el uso de herramientas de evaluación de calidad específicas para cada tipo de estudio. Se utilizarán las herramientas "Cochrane Risk of Bias Tool" para estudios clínicos y "SYRCLE's risk of bias tool" para estudios preclínicos. Para los documentos que son revisiones o metaanálisis se procederá de manera subjetiva conforme su aporte sea relevante. Para ello se puntuarán en una matriz en una escala de 1 a 5, siendo 5 el mayor puntaje obtenido conforme su relevancia o aporte. Estos documentos servirán como insumo para proferir una posición y conclusión mayormente articulada. Análisis de los datos: Se llevará a cabo una síntesis de los datos de los estudios incluidos mediante la extracción de información relevante de los artículos seleccionados y la creación de una tabla de resumen. Se analizarán los resultados de los estudios con respecto a la actividad antibacteriana y antiinflamatoria del CBD, así como su uso en medicamentos de uso tópico para el tratamiento del acné vulgar. 34 8 Cronograma CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES PROPUESTO 4-mar-23 14-mar-2324-mar-23 3-abr-23 13-abr-23 23-abr-23 3-may-23 13-may-23 Búsqueda de bibliografia en base de datos Lectura y análisis documental mediante matriz Depuración de fuentes primaria y secundaria Presentación y retroalimentación del proyecto Corrección, reinterpretación y reescritura de los detalles tratados con tutor Implementación de nuevas búsquedas técnico científicas que soporten los objetivos planteados Reelaboración de matriz de analisis Presentación y retroalimentación del proyecto con tutor Corrección, reinterpretación y reescritura de los detalles tratados con tutor Envío del proyecto final con correcciones Escritura del documento final Sustentación de la monografía 35 9 Desarrollo del tema Tras realizar las diferentes búsquedas en las diferentes bases de datos propuestas, con una vigencia de publicación no mayor a 5 años, se encontraron los siguientes resultados: Tabla 2 Algoritmo usado BASE DE DATOS ALGORITMO USADO CANTIDAD TOTAL HALLADA PubMed ("Cannabidiol"[Mesh]) AND "Anti-Bacterial Agents"[Mesh] 11 PubMed ("Cannabidiol"[Mesh]) AND "Anti-Inflammatory Agents"[Mesh] 14 PubMed ("Cannabidiol"[Mesh]) AND "Acne Vulgaris"[Mesh] 3 acne vulgaris 16 Web of Science Inflamatory 5 CBD 33 "CBD" AND "Antibacterial" 0 SciELO "CBD" AND "Inflamatory" 0 "CBD" AND "acne" 0 Scopus (TITLE-ABS-KEY (cannabidiol) Y TITLE-ABS-KEY (antibacterian) O TITLE-ABS-KEY (inflamatory) Y TITLE-ABS-KEY (acné) Y (LIMIT-TO (PUBYEAR, 2022) O LIMIT-TO (PUBYEAR, 2021) 16 Google Académico "Cannabidiol" AND "anti inflammatory" AND "antibacterial" AND "ACNE" 8 TOTAL 106 Un total de 106 documentos hallados fueron el primer consolidado obtenido, sin embargo, pese a haber sido claro en los algoritmos de búsqueda, no todos arrojaban la información que se esperaba tener. Para ello se procedió a revisar uno a uno los resúmenes reportados para determinar su vinculación o exclusión. Tras realizar esta depuración, quedaron disponibles para el análisis 51 artículos, equivalentes al 54%. Sus respectivos detalles podrán ser consultados a través del anexo. Gracias a 36 las múltiples búsquedas realizadas en diferentes bases de datos y con diferentes algoritmos, hubo 4 artículos duplicados, en consecuencia, el reanálisis de los documentos incluidos fue de 47 artículos representando el 49,8% del total inicial. Tal como se había predispuesto metodológicamente, se propusieron 5 criteriosque eran necesarios para poder iniciar un adecuado análisis. Para ello, se determinó si cada uno de los 47 documentos cumplió los criterios en su totalidad o, por el contrario, cumplía parcialmente. Para evaluar este último grupo, se determinó que, si el artículo hablaba del efecto antimicrobiano, pero no del efecto antiinflamatorio, o viceversa, este se marcaba como cumple parcialmente. Esto se determinó porque a pesar de no tener explícitamente descrito uno de los dos eventos propios del acné vulgar, se podría reafirmar su existencia con el grupo contrario. Bajo estas aclaraciones, en el nuevo grupo, 7 artículos cumplieron plenamente (14,9%), 10 (21,3 %) lo hicieron parcialmente y 30 (63,8 %) no cumplieron. Imagen 5 Búsquedas realizadas en diferentes bases de datos y con diferentes algoritmos Los documentos que no cumplieron no fueron descartados en su totalidad, ya que funcionaron como fuente de información relevante. A estos se les hizo un análisis empírico, determinando su nivel de aporte y conectividad conforme los objetivos planteados. Para ello se hizo uso de una escala de 1 a 5, siendo este último el valor máximo, asignado estrictamente a los 17 (36,2 %) documentos que cumplían total 37 o parcialmente. Los restantes 30 tuvieron los siguientes valores: 10 (21,3 %) obtuvieron un puntaje de 4, 10 (21,3 %) fueron calificados con 3, 7 (14,9 %) con 2 puntos y 3 (6,4 %) con el valor más bajo por su poca afinidad. Imagen 6 Nivel de aporte y conectividad Para continuar, la literatura marcada como cumple o cumple parcialmente se sometió a un análisis riguroso, basado en dos metodologías (Cochrane Risk of Bias Tool & SYRCLE's risk of bias tool) que buscan determinar la posibilidad de sesgo. La tabla descrita a continuación menciona los resultados de estos análisis: 38 Tabla 3 Determinación de sesgo de los artículos NOMBRE DEL ARTÍCULO DOI PESO D1 D2 D3 D4 D5 GENERAL The efficacy and safety of topical hemp seed extract in treatment of acne vulgaris: a split-face, double-blinded, randomized, controlled trial NA 1 + + - + - + The growing trend of cannabidiol in skincare products 10.1016/j.clindermatol.2018.11.002 0,7 ! + + ! ! + Novel and emerging treatment options for acne vulgaris 10.1684/ejd.2022.4306 1 + ! + - ! ! Skin applications of cannabidiol: sources, effects, delivery systems, marketed formulations and safety 10.1007/s11101-023-09860-5 0,6 ! ! + - ! ! Moroccan medicinal plants traditionally used for the treatment of skin diseases: From ethnobotany to clinical trials 10.1016/j.jep.2022.115532 0,3 ! - + - - - Cannabidiol Inhibits Inflammation Induced by Cutibacterium acnes-Derived Extracellular Vesicles via Activation of CB2 Receptor in Keratinocytes 10.2147/JIR.S374692 1 + + + ! ! + Topical cannabidiol (CBD) in skin pathology - A comprehensive review and prospects for new therapeutic opportunities 10.4102/safp.v64i1.5493 0,8 ! + + - ! ! The Anti-Inflammatory Effects of Cannabidiol (CBD) on Acne 10.2147/JIR.S355489 0,5 ! ! + ! - - Endocrinology and immunology of acne: Two sides of the same Coin 10.1111/exd.14172 1 + + + ! + + Comparative assessment of antimicrobial, antiradical and cytotoxic activities of cannabidiol and its propyl analogue cannabidivarin 10.1038/s41598-021-01975-z 0,5 + ! + ! - ! Isolation, Purification, and Antimicrobial Characterization of Cannabidiolic Acid and Cannabidiol from Cannabis sativa L. 10.3390/biom10060900 0,5 ! - + ! - ! ! - 39 Cannabis sativa and Skin Health: Dissecting the Role of Phytocannabinoids 10.1055/a-1420-5780 1 + ! + ! ! ! The growing trend of cannabidiol in skincare products 10.1016/j.clindermatol.2018.11.002 0,6 ! - - - ! - Pharmacological effects of cannabidiol by transient receptor potential channels 10.1016/j.lfs.2022.120582 0,8 ! ! - ! ! ! Cannabinoids for skin diseases and hair regrowth 10.1111/jocd.14352 0,5 ! - - - - - Investigation on the anti-inflammatory and antimicrobial activity of cannabidiol 10.3969/j.issn.1001-1803.2021.07.011 0,5 ! - ! ! ! ! The potential role of cannabinoids in dermatology 10.1080/09546634.2019.1675854 1 + + + + + + New Drug Developments in Acne 10.1007/978-3-030-68996-4_6 0,5 + ! + - - - Bajo Riesgo Algunas Preocupaciones Alto Riesgo D1: Proceso de aleatorización D2: Desviaciones de las intervenciones previstas D3: Falta de datos de resultado D4: Medición del resultado D5: Selección del resultado notificado + 40 En la tabla de dicho análisis se tienen en cuenta cinco dominios que determinan el posible riesgo de sesgo, que interfirió o no, en cada uno de los estudios ya sean clínicos o preclínicos, que se relacionan directamente con el objeto de esta investigación. Así las cosas, se identificó a través de preguntas analíticas si los estudios referenciados tuvieron en cuenta un proceso de aleatorización para su desarrollo; también, se identificó si cada estudio tuvo en cuenta las desviaciones de las intervenciones previstas. Además, si la Falta de datos de resultado influyó en el valor final de cada estudio. Se tomó en cuenta si la Medición del resultado fue adecuada, es decir, si el método implementado resulto acorde a la investigación/estudio. Por último, se determinó si la Selección del resultado notificado fue predeterminada según los resultados esperados inicialmente o si te tomaron en cuenta múltiples mediciones o pruebas para dar validez a los mismos. Para cada uno de estos ítems mencionados se clasificó en riesgo alto, bajo o algunas preocupaciones, se pueden apreciar estas variaciones a modo de semáforo, siendo rojo el riesgo alto, amarillo para algunas preocupaciones y verde para riesgo bajo, los cuales se condensaron en la tabla 3 dando una evaluación general (última columna) según el resultado en las columnas anteriores sobre cada aspecto analizado. Estas herramientas de análisis permitieron clasificar e identificar los niveles de riesgo de sesgo y, por tanto, de validez en cada estudio que cumplió total o parcialmente en la presente investigación. Al respecto se encontró que 4 (23,6%) de los 17 artículos analizados presentan altos niveles de riesgo de sesgo señalados en la columna general con rojo. Por otro lado, se hallaron 8 (47%) de los artículos con riesgo de sesgo medio, es decir que se encuentran algunas preocupaciones que se pueden observar en la última columna con color amarillo. Y, por último, 5 (29,4%) de ellos presentaron riesgo bajo, identificados en color verde en la misma columna mencionada. 41 De acuerdo con esta información, es importante señalar que, pese a los niveles de riesgo de sesgo encontrados en cada artículo, continuaran siendo tomados en cuenta puesto que presentan aspectos relevantes para el análisis. 42 10 Resultados Sobre el efecto antiinflamatorio Si bien es cierto que dentro de las manifestaciones más recurrentes que presentan los cuadros patológicos del acné vulgar, se encuentra la inflamación, no toda la documentación hallada habla sobre el tema inflamatorio. Sin embargo, de los 51 artículos seleccionados, 35 si lograron mencionar la relevancia que representa esta condición en el empeoramiento de la afectación cutánea. Martinenghi et al. (2020) hacen referencia al uso empírico de la planta de Cannabis sativa desde el año 3000 antes de Cristo para el tratamiento de patologías inflamatorias como lo era la artritis o incluso, heridas visibles en diferentes zonas de la piel que venían acompañadas de edema tisular. En algunos casosno tan antiguos, se reconocía que: al absorber a través de las vías respiratorias el humo proveniente de la quema de la planta o la inhalación de sus vapores, podría contribuir con las manifestaciones inflamatorias que producían la hipertensión pulmonar (Krzyżewska et al., 2021), lo cual, a su vez, da luces sobre las afirmaciones acerca de este efecto benéfico esperado para el tratamiento del acné vulgar. Por otra parte, el descubrimiento de procedimientos de elucidación estructural y separación por técnicas cromatográficas, junto a las diferentes experimentaciones in vitro, como los desarrollados por Grymel (2021), permitieron encontrar que el principal responsable de estos efectos fue el CBD, tras manifestar mejor acción terapéutica, en comparación con otros fitocannabinoides y subderivados. Además, el CBD no solo tenía la ventaja anterior, sino que representó un beneficio industrial, pues se encontraba con mayor abundancia que otros cannabinoides que también demostraron un efecto benéfico (Martinenghi, 2020). El interés ha sido tal, que en un estudio clínico elaborado por Umpreecha et al., (2023), pusieron a prueba el efecto antiinflamatorio del CBD en una concentración definida para tratar ulceras aftosas, conocidas por estar presentes en las cavidades bucales. De este modo, pudieron confirmar que una concentración de CBD 43 equivalente al 0,1% en forma de parche dérmico, reducía significativamente estas lesiones, además de ser muy notorio el efecto antiinflamatorio que este generaba. Así mismo, en una revisión hecha en el 2022, por Peng et al., se halló confirmación de lo antes referenciado, exponiendo la afinidad del CBD por los receptores CB1, CB2, el receptor acoplado a proteínas G (GPR55), los transitorios sensibles a los vaniloides (TRPV) y los receptores activados por proliferadores peroxisomales (PPARs). Encontrando así, un mecanismo de acción importante tras reducir en gran cantidad la proliferación de moléculas proinflamatorias, como citoquinas y quimiocinas, e inhibiendo enzimas como la COX y la LOX, cuya actividad se convierte en un actor indirecto en la misma producción molecular inflamatoria. Sostienen, además, que el uso del CBD ayuda en la producción de interleucinas como la IL-10, generando un efecto sinérgico, lo cual pudo ser puesto a prueba en un estudio preclínico usando murinos con esclerosis múltiple y artritis (Rodriguez Mesa et al., 2021). Por otra parte, Grymel et al., (2021) encontraron detalles de la acción farmacológica sobre las quimiocinas MCP-2, altamente presentes en la piel, reduciendo de igual manera el nivel de inflamación. También, se han encontrado estudios que evalúan específicamente el uso del CBD con fines cicatrizantes, dado que, tras una lesión, el cierre de una herida abierta como algunas generadas por el acné vulgar, puede llevarse a cabo. Un ejemplo de estos estudios fue el desarrollado por Jaruthiti (2021), en donde se menciona que pusieron a prueba el uso de una crema a base de CBD para mejorar las lesiones cutáneas del acné en un periodo de 12 semanas, donde compararon retinoides y placebo. Allí encontraron resultados muy similares a los provistos por los convencionales retinoides. Apoyándose en lo mencionado anteriormente, Martineli et al., (2022), han analizado el uso de otras formas farmacéuticas compuestas por CBD con buenos resultados para el tratamiento del acné vulgar, como lo fueron ungüentos y geles. Aunque sus resultados no son concluyentes, guían sobre la posibilidad de generar otras alternativas que permitan enmascarar el principio activo. Actividad Antimicrobiana 44 Uno de los principales fenómenos asociados a la exacerbación de los síntomas del acné vulgar, se encuentran desencadenados por la actividad de los microorganismos que se sitúan en la piel. El adecuado control de estos ha demostrado una evidente mejoría de los síntomas asociados a la patología, de modo que proveer un equilibrio microbiómico es uno de los horizontes a seguir. El reconocimiento de las bacterias colonizadoras de la piel ha sido ampliamente estudiado, encontrando que mayoritariamente, este órgano se encuentra habitado por bacterias, tal como lo menciona Ferreira et al. (2023), donde describe estafilococos y estreptococos como las más abundantes, sin embargo, también indica que, la presencia en menor cantidad de Corynebacterium y Propionobacterium son de alta trascendencia. Como bien se sabe, la Cutibacterium acnes, anteriormente conocida como Propionobacterium acnes, pertenece a este grupo, radicando en este su mayor interés. La identificación de este microorganismo ha sido propuesta por varios autores como Makhakhe (2022), encontrándola como una bacteria grampositiva, anaerobia, con capacidades de vivir en los poros sebáceos, y de proliferar múltiples tormentas químicas proinflamatorias. (Juan, L. et al., 2021) gracias a la exacerbación de la producción de sebo, lo cual ocasiona el taponamiento de los poros, y ejecutando una respuesta autoinmune que termina convirtiendo el problema en una complicación mayor. El ensayo clínico descrito por Ferreira et al. (2023) predice que esta producción de sebo también puede ser controlada a través de la presencia del CBD en las superficies de las glándulas sebáceas. Aunque se desconoce el mecanismo de acción que pueda estar involucrado, se presume que dicha actividad proviene de la incorporación del CBD en los receptores de tipo iónico conocidos como TRPV4, lo cual controla las rutas metabólicas del ácido araquidónico, el ácido linoleico y la sobreexpresión genética de la testosterona (Zouboulis, 2020). En otro estudio se planteó la importancia de evaluar la presencia de biopelículas, cuya presencia en personas con acné vulgar crónico, ya que esto es un fenómeno importante para cuando los agentes antibacterianos convencionales no son 45 eficientes. Machado y demás (Ferreira et al., 2023) encontraron prometedora la capacidad del CBD para combatir este tipo de biopelículas, tras detallar a través de sensidiscos que una concentración de 7,5 ug/mL de este fitocannabinoide puede controlar en un 80% la actividad metabólica, funcionando como bacteriostático. También encontraron que en concentraciones de 20 ug/mL hubo un efecto bactericida, incluso, teniendo un efecto temporal de 48 horas después de retirar su uso y todo esto en condiciones normales del pH de la piel. Diversos autores respaldados por estudios coinciden en que el efecto antibacteriano del CBD sobre las diferentes colonias de bacterias gran positivas ha sido efectivo con resultados prometedores, aunque no concluyentes. Russo et al., (2021) describe que se usaron en sus estudios cepas grampositivas y gramnegativas, por el grupo de las gran positivas, usaron Staphylococus aureus, organismo modelo usado de igual manera en los ensayos practicados por Blaskovich et al., (2021); Martinenghi et al., (2020); Karas et al., (2020) y Makhakhe (2022). Pese a no ser el principal patógeno asociado al acné vulgar, si representa un buen modelo dadas las características morfológicas que tiene. Sin embargo, el análisis realizado por Juan, L et al., (2021) si hizo uso del microorganismo Cutibactterium acnes. En él detallaron algunas de las ideas previas sobre el mecanismo de acción bactericida y bacteriostático del CBD, entendieron que la incorporación de este fitocannabinoide en el ambiente circundante sometía al microorganismo a un estrés metabólico. El efecto bactericida en Cutibacterium acnes, fue principalmente asociado a la interacción del CBD con los fosfolípidos de membrana, componente principal que logra aislarla del medio. La mayor afinidad del CBD ocurrió sobre las porciones hidrófobas de estos fosfolípidos, lo cual generó una alta permeabilidad, y, en consecuencia, la fuga de los componentes intracelulares vitales para su subsistencia (Martinenghi, 2020).
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