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234 Rev. Chilena Dermatol. 2012; 28 (3) : 234 - 239 Funciones Metabólicas y Hormonales de la Piel. Juan Honeyman M. Profesor Titular de Dermatología, Departamento de Dermatología, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. EDITORIAL CIENTÍFICO FUNCIÓN ENDOCRINA (Interacción de las hormonas con la piel). La piel actúa como receptor de diversas hormonas, especial- mente las sexuales. Muchas de ellas se activan en la piel como ocurre con la testosterona, la cual es de poca actividad bioló- gica, pero en la piel se transforma en dihidrotestosterona, por la acción del enzima 5α-reductasa, que es la hormona activa. Analizaremos el rol de las hormonas y los diversos procesos de interacción hormonal que ocurren en las estructuras cutáneas1. Estrógenos El estradiol es el estrógeno más activo. Aproximadamente el 60% se sintetiza a partir de la testosterona por acción de la enzima aromatasa. Los estrógenos participan en el proceso de envejecimiento de la piel, la pigmentación, el crecimiento del cabello y la produc- ción de sebo. Específicamente tienen efectos en el grosor y en la humedad de la piel2. El colágeno regula la elasticidad y la fuerza de la piel. En la postmenopausia hay una disminución del colágeno y el tra- tamiento con estrógenos activa al factor de crecimiento trans- formante β (TGFβ), el cual promueve la producción de coláge- no de tipo I y III en la piel, aumentando el grosor de la piel3,4. Por otra parte, el tratamiento con estrógenos incrementa la ca- pacidad de retención de agua del estrato córneo y el contenido de glucosaminoglicanos, mucopolisacáridos y ácido hialuróni- co. Estos efectos se asocian con disminución de las arrugas en la piel5. Los estrógenos también participan en la regulación de la pig- mentación de la piel. Existen receptores para estrógenos en los melanocitos y el incremento de estrógenos aumenta la pig- mentación, lo cual se produce por un aumento de la produc- ción de melanina vía estimulación de la actividad de la enzima tirosinasa. Durante el embarazo o el uso de algunos anticon- ceptivos existe un incremento de la pigmentación, lo cual se asocia con el aumento de los niveles de estrógenos6. Los estrógenos también estimulan el crecimiento del ca- bello. Los folículos pilosos tienen receptores para estró- genos y expresan las enzimas 5α-reductasa, aromatasa y 17α-hidroxiesteroide deshidrogenada, las cuales están involu- cradas en la síntesis de estrógenos7. En humanos el estradiol prolonga el anágeno. Durante el embarazo, la elevación de es- trógenos se asocia con la prolongación del anágeno8. Andrógenos Los queratinocitos, sebocitos, glándulas sudoríparas, fibro- blastos y melanocitos tienen receptores para los andrógenos testosterona y dehidrotestosterona. En la piel también se pro- duce síntesis de andrógenos, principalmente en las glándulas sebáceas y sudoríparas9. Los andrógenos estimulan la proliferación de los sebocitos. El crecimiento de las glándulas sebáceas y la producción de sebo en la pubertad son procesos dependientes de andrógenos10. En las regiones androgénicas, como la barba, las axilas y el pubis estimulan el crecimiento de los folículos pilosos. En cam- bio en la piel del cuero cabelludo de varones genéticamente predispuestos ocasionan acortamiento del anágeno y se aso- cian con el desarrollo de calvicie11. Los andrógenos modulan el grosor de la dermis y la epidermis, estimulan la hiperplasia de la epidermis e inhiben la cicatriza- ción12. Por otra parte, estimulan la producción de sebo y son importantes factores implicados en la comedogénesis e infla- mación en el acné13. Insulina14,15 Es una hormona que en la piel ejerce una acción androgénica. Acelera el crecimiento del cabello, se une al receptor del factor de crecimiento de la insulina (IGF-1) y es esencial para el cre- cimiento de folículos pilosos. Adicionalmente, a dosis elevadas estimula la proliferación y diferenciación de los sebocitos. Por otra parte, la insulina es una hormona que favorece la an- giogénesis. 235Rev. Chilena Dermatol. 2012; 28 (3) : 234 - 239 Funciones Metabólicas y Hormonales de la Piel. Prolactina Es una hormona sintetizada en la hipófisis anterior que tie- ne un papel importante en la lactancia y también participa en procesos fisiopatológicos de la piel. En la piel existen células con receptores para prolactina en los queratinocitos, glándulas sudoríparas, fibroblastos dérmicos y en los folículos pilosos16. Esta hormona es inhibidora del crecimiento del pelo, reduce la proliferación e incrementa la apoptosis de los queratinocitos del folículo piloso. Altas dosis de prolactina inhiben el creci- miento de los folículos pilosos y los cambia de fase anágena a catágena17. Por otra parte, en la glándula sebácea estimula la producción de sebo. El tratamiento con agonistas dopaminérgicos, que in- hiben la secreción de prolactina, reduce la producción de sebo, lo cual se atribuye a la disminución de andrógenos además de la de prolactina18. Hormona del crecimiento Es sintetizada en la hipófisis anterior y a nivel hepático esti- mula la producción del factor de crecimiento de la insulina de tipo 1 (IGF-1). Ambas participan en la diferenciación del bulbo piloso y la glándula sebácea los cuales tienen receptores para las dos hormonas19. Estas hormonas incrementan la producción de sebo estimu- lando al sebocito mediante mecanismos distintos. Al disminuir los niveles de estas hormonas, también disminuye la produc- ción de sebo. En la mitad de la adolescencia la baja producción de sebo se asocia con una baja cantidad de estas hormonas. En el acné se ha relacionado a los andrógenos con el aumento de la producción de sebo, aunque cuando disminuye la sebo- génesis por disminución de la hormona de crecimiento y la IGF-1 los niveles de andrógenos se mantienen elevados20. Otras importantes acciones de estas hormonas son acelerar la reparación tisular de heridas, al aumentar el depósito de colágeno en la dermis, favorecer la migración de los queratino- citos y la proliferación de los fibroblastos. En modelos animales la supresión de la expresión del gen de la hormona de cre- cimiento produce signos de envejecimiento precoz de la piel con menos colágeno, aumento del tejido adiposo y atrofia de las glándulas sebáceas. En los humanos con deficiencia de esta hormona se produce una piel seca, arrugada y atrófica. Por otra parte, en enfermos con acromegalia, el aumento de la hormona de crecimiento se asocia a un aumento de la se- bogénesis1, 21. Hormonas tiroideas Las diversas hormonas tiroideas cumplen un importante papel en diversas funciones de la piel. Analizaremos las acciones de la hormona liberadora de tirotropina, la estimulante de la tiroides, la triyodotironina (T3) y la tetrayodotironina (T4). a. Tirotropina Los folículos pilosos del cuero cabelludo expresan la hormona liberadora de tirotropina y su receptor. Esta hormona promueve el crecimiento del cabello, prolonga el anágeno y antagoniza el catágeno inhibiendo al factor de crecimiento tisular (TGF-α2), el cual es un inductor de la regresión del folículo piloso. Tam- bién aumenta la proliferación e inhibe la apoptosis de los que- ratinocitos del folículo piloso y además favorece la pigmenta- ción del cabello22, 23. La tirotropina regula la expresión de prolactina y su receptor en algunos componentes de la piel. En los folículos pilosos, la administración de tirotropina aumenta la inmunorreactividad para la prolactina y su receptor22-26. b. Hormona estimulante de la tiroides (TSH) La TSH estimula la diferenciación y al parecer también la pro- liferación de los queratinocitos27. Los folículos pilosos tienen receptores para la TSH, la cual aumenta la expresión de actina en el músculo liso y modula la expresión de genes de la que- ratina 5, los cuales actúan como protectores del daño del pelo, sea este mecánico o no28. c. Triyodotironina (T3) y Tetrayodotironina (T4) Estas hormonas tiroideas aumentan la proliferaciónde los que- ratinocitos de la matriz y reducen su apoptosis29. En folículos pilosos la T4 prolonga la duración del anágeno, posiblemente a través de la disminución de TGF-α2. Por otra parte, tanto la T3 como la T4 estimulan la síntesis de melanina en el folículo piloso30. Hormona liberadora de corticotropina (CRH), proopiome- lanocortina (POMC) y péptidos relacionados La hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa u hormona liberadora de corticotropina (CRH) es una hormona peptídica y un neurotransmisor involucrado en la respuesta al estrés, es la encargada de activar una serie de hormonas y péptidos de acción hormonal relacionados al activar la produc- ción en el hipotálamo de la proopiomelanocortina (POMC), un 236 Rev. Chilena Dermatol. 2012; 28 (3) : 234 - 239 Juan Honeyman M. polipéptido precursor de otras proteínas, fundamentalmente hormonas31. Diversas hormonas y péptidos de acción hormonal son ac- tivados en el hipotálamo por la estimulación de la hormona liberadora de corticotropina. La proopiomelanocortina activa la hormona melanoestimulante gamma, el ACTH y la lipotropina beta. El ACTH activa la producción de la hormona melano esti- mulante alfa y al péptido intermedio semejante a la corticotro- pina. La lipotropina beta activa endorfina beta y la lipotropina gamma a su vez activa la hormona melanoestimulante beta. En situaciones de estrés, el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal es activado por la corticotropina, la cual induce la liberación de péptidos derivados de la proopiomelanocortina, entre los que se encuentran una de las tres variedades de la hormona melanocito estimulante (γ-MSH), la β-lipotropina31. La ACTH se une a su receptor en la glándula suprarrenal e induce la liberación de cortisol. A su vez es precursora de la α-MSH y del péptido del lóbulo intermedio semejante a la cor- ticotropina, o CLIP (del inglés: corticotropin-like intermediate peptide), que es un neuropéptido corto secretado por las célu- las corticotropas del adenohipófisis31. Por otra parte, la β-lipotropina es la precursora de la β-endorfina y de la γ-lipotropina, la cual es a su vez precur- sora de la β-MSH. En la piel humana se ha demostrado expresión del gen y de su receptor, así como también la producción de corticotropina32. Diversas señales cutáneas de estrés activan la producción de corticotropina por los nervios dérmicos33. Tanto en piel sana como en enfermedades tales como mela- noma, carcinoma, queloides, psoriasis y alopecia cicatrizante existe la expresión del gen y la producción de proopiomela- nocortina, además de su procesamiento a ACTH, MSH y β-endorfina34. La expresión de estas hormonas está deter- minada por factores fisiológicos como la fase en el ciclo del cabello, la exposición a radiación ultravioleta, la liberación de citoquinas y otros mediadores35. Los péptidos derivados de la proopiomelanocortina estimulan la pigmentación de la piel. Los efectos de estos péptidos se llevan a cabo a través de la activación de los receptores de ACTH y MSH. En la vaina externa del pelo, en donde controla la síntesis de melanina y la pigmentación del folículo piloso, existe inmunorreactividad para ACTH y estimulación de la pro- ducción de cortisol36. Las mutaciones en el gen que codifica al receptor de melano- cortina MC-R1 se manifiestan con defectos en pigmentación de la piel y el cabello, evidenciando la importancia de los efec- tos de estas hormonas en la pigmentación. La glándula sebá- cea también es un órgano blanco de los péptidos derivados de la hormona proopiomelanocortina37, 38. Los péptidos derivados de la hormona proopiomelanocortina participan activamente en la regulación de la secreción sebá- cea. Los sebocitos expresan receptores para MSH, ACTH y β-endorfina38. La ACTH y la MSH estimulan la lipogénesis y secreción de sebo. La β-endorfina suprime la proliferación de los sebocitos e induce la síntesis de lípidos39. Las glándulas sebáceas son capaces de sintetizar colesterol de novo a partir de acetato, el cual es utilizado para la formación de membranas celulares y es secretado en el sebo. El colesterol sintetizado por las células sebáceas puede servir como sustrato para la síntesis de hormonas esteroideas y se ha demostrado síntesis de cortisol en estas células a partir de pregnenolona40. Otras hormonas a. Hormona paratiroidea Es producida en diferentes tejidos, incluyendo la piel, donde es producida por los queratinocitos. La hormona paratiroidea estimula la producción del factor de crecimiento de queratinocitos, también conocido como factor de crecimiento de fibroblastos el cual funciona como un esti- mulador del crecimiento y diferenciación de las células epite- liales. Este factor regula el crecimiento y diferenciación de los queratinocitos y también de los fibroblastos dérmicos41. b. Leptina Es una hormona producida por los adipocitos, que regula el peso corporal mediante la supresión del apetito y la estimulación del gasto energético. Su concentración en suero y la expresión de su gen se correlacionan con el contenido de tejido adiposo42. En la piel cumple diversas funciones tales como la preservación y regeneración de la misma, así como la progresión del ciclo del cabello. Promueve la cicatrización de heridas y modula el crecimiento del pelo al incrementar la actividad mitocondrial. Se ha relacionado con la inhibición del envejecimiento cutáneo43. c. Factores de crecimiento Existen dos tipos de factores, los que estimulan y otros que inhiben la proliferación y migración de queratinocitos. En el pri- mer grupo se encuentran el factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento de fibroblastos, el factor de crecimiento de hepatocitos, el factor de crecimiento nervioso, el IGF, el fac- 237Rev. Chilena Dermatol. 2012; 28 (3) : 234 - 239 Funciones Metabólicas y Hormonales de la Piel. tor de crecimiento de granulocitos-macrófagos y la endotelina 1. Los inhibidores incluyen la superfamilia del factor transforman- te del crecimiento β (TGF-β) y el interferón α44. FUNCION METABÓLICA. Metabolismo de la vitamina D y el calcio La vitamina D es la encargada de la absorción y metabolismo del calcio y fósforo. Se encuentra en algunos alimentos como la clara de huevo y los pescados azules (especialmente el aceite de hígado) como el salmón, las sardinas y el atún. Pero la mayor fuente de esta vitamina es sin duda la piel sometida a la exposición regular a la luz del sol. Esta vitamina se sintetiza en la piel por acción de la luz ultra- violeta solar, de 290 a 320 nm, mediante una reacción fotoquí- mica que transforma el 7-dehidrocolesterol en provitamina D3 o colecalciferol y el ergocalciferol o vitamina D2. Esta conver- sión está regulada por la pigmentación y queratinización del estrato superior de la misma. También pueden formarse otros compuestos inactivos dependiendo de la longitud de onda UV y de la duración de la irradiación45. Una vez sintetizado, el colecalciferol se une a una proteína transportadora en la sangre, la DBP (Vitamin D Binding Pro- tein). En el hígado se capta la vitamina D procedente de la piel y también la procedente de la dieta, absorbida en el intestino y transportada por los vasos linfáticos, donde es procesada a 25-hidroxicolecalciferol (25-OHD), calcidiol o calcifediol o 25-hidroxi-vitamina-D3, mediante la acción de la enzima 25-hi- droxilasa y es excretada por la bilis. En el riñón se completa la síntesis y se obtiene la vitamina activa, mediante la acción de la enzima 1α-hidroxilasa, que transforma el calcidiol en la 1-alpha, 25-dihidroxicolecalciferol (1α,25-(OH)2D3 o 1,25 dihidroxivitamina D3), también conoci- da como calcitriol que es la forma activa de la vitamina D. El ergocalciferol sigue una ruta similar y en el riñón se convierte en 1α-25-dihidroxivitamina D2 o 24R,25-dihidroxivitamina D3. Este paso depende de la situación metabólica del organismo: la enzima que cataliza esta reacción, hidroxilasa, está regu- lada extracelularmentepor calcio, fosfato y paratohormona46. La vitamina D lleva a cabo sus acciones a través de la unión a su receptor nuclear que reconoce secuencias específicas en el ADN de genes blancos denominadas elementos de respuesta para vitamina D47. Los queratinocitos, las células de Langerhans, los macrófagos, los sebocitos y los melanocitos poseen enzimas para sintetizar la vitamina D. In vitro la vitamina D suprime la proliferación de las células sebáceas y modula su ciclo celular48. En la piel la vitamina D disminuye la proliferación de los quera- tinocitos y favorece su diferenciación. Los mecanismos respon- sables de los efectos de la vitamina D involucran la modulación de la expresión de genes responsables de la diferenciación de queratinocitos y mitógenos. La vitamina D también tiene un efecto protector evitando la producción de dímeros de pirimidina-ciclobutano y la apopto- sis de queratinocitos inducida por la luz ultravioleta. Es una protectora contra el estrés oxidativo ya que inhibe las protein- quinasas activadas por el estrés como c-Jun N, y p38 así como la activación de la caspasa 3 de los queratinocitos. Esta vitamina también participa en la defensa antimicrobiana y en la regulación de la respuesta inmunológica cutánea. Es una vitamina reguladora de la respuesta inmune innata antimicro- biana combinando péptidos antimicrobianos catiónicos, α y β defensinas y catelicidinas. En la respuesta inmune específica, inhibe la maduración de las células dendríticas y favorece un fenotipo que suprime la actividad de las células T. Después de la estimulación con antígenos suprime la expresión de molé- culas del complejo mayor de histocompatibilidad II, estimula la producción de interleuquina 10 y disminuye la de interleuquina 12, lo cual resulta en la supresión de la respuesta inmune de las células T49, 50. El calcio es el mineral más abundante en el cuerpo humano. Un adulto por término medio tiene alrededor de 1 kg, 99% de él en el esqueleto. Su metabolismo en el organismo está regu- lado por la vitamina D, la hormona paratiroidea y la calcitonina. El único verdadero órgano regulador es la glándula paratiroi- des. Las glándulas paratiroides están ubicadas detrás del tiroi- des, y producen la hormona paratiroidea en respuesta a los bajos niveles de calcio. Las células parafoliculares de la tiroi- des producen calcitonina en respuesta a los elevados niveles de calcio, pero su importancia es mucho menor que el de PTH. El efecto biológico del calcio está determinado por el calcio ionizado, que participa en la conservación de la integridad de las mucosas, la adherencia celular y en funciones de las mem- branas celulares individuales. Su papel fundamental es en el metabolismo óseo. El hueso sirve como un importante punto de partida para el almacena- miento de calcio, ya que contiene el 99% del calcio del cuerpo. El calcio es liberado del hueso por la hormona paratiroidea. La calcitonina estimula la incorporación de calcio en los huesos, si bien este proceso es en gran medida independiente de la calcitonina. El bajo consumo de calcio también puede ser un factor de riesgo en el desarrollo de la osteomalasia, alteracio- nes del crecimiento, dolores óseos, osteoporosis y alteracio- nes dentarias51, 52. 238 Rev. Chilena Dermatol. 2012; 28 (3) : 234 - 239 Juan Honeyman M. Otra función del calcio iónico es en la excitación y contracción muscular. Es esencial en el acoplamiento entre excitación y conducción en el músculo cardíaco, así como en la conducción de impulsos eléctricos en algunas zonas del corazón, especial- mente en el área auriculoventricular. También participa en la coagulación sanguínea53. El calcio se requiere para la exocitosis y participa en la activa- ción de las secreciones; casi todas las glándulas exocrinas y endocrinas. Se requiere calcio para la liberación de adrenalina y noradrenalina a partir de la médula suprarrenal, neurotrasmi- sores en sinapsis para la liberación de histamina por las célu- las cebadas, entre otras diversas acciones54. En la piel, el calcio es un regulador y modulador de la prolifera- ción celular en la epidermis. Modula la proliferación y diferen- ciación de queratinocitos y participa en las etapas tardías de la cicatrización. Tiene efectos en proteínas que son importantes reguladoras del daño tisular, como calmodulina y caderina, y está involucrado en la reparación de heridas por su papel en la hemostasia como factor IV55 – 57. Para mejorar el funcionamiento de la bomba del calcio se re- quiere incrementar la ingesta de potasio, ya sea a través de la dieta o con un suplemento de este mineral. Alimentos espe- cialmente ricos en potasio son frutas, verduras de hoja verde, papas, coliflor, legumbres, apio, tomates, pepinos y berenje- nas. También es necesario disminuir al máximo la sal y evitar alimentos salados como maní, patatas fritas, aceitunas, etc. Se ha comprobado que el té, café, vino y chocolate impiden el buen funcionamiento del transporte de iones a través de la membrana celular induciendo la acumulación de sodio y calcio. Las deficiencias de magnesio y cinc disminuyen aún más la actividad del mecanismo de transporte del calcio. En las per- sonas con riesgo de osteoporosis se recomienda por tanto un complejo de vitaminas y minerales que incluya como mínimo 500 mg de magnesio y 15 mg de cinc, además de boro, sílice, el complejo B y vitaminas A, D, C y E57. Referencias bibliográficas 1. Valdés-Rodríguez R, Torres-Álvarez B, González-Muro J, Almeda-Valdés P. La piel y el sistema endocrinológico. Gac Med Mex. 2012; 148 (2):162- 168. 2. Verdier-Sévrain S, Bonté F, Gilchrest B. Biology of estrogens in skin: implications for skin aging. Exp Dermatol. 2006; 15(2):83-94. 3. 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