caso intoxicacion por carbamazepina

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caso clínico
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http://www.revistanefrologia.com
© 2010 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Correspondencia: Ramón Peces Serrano
Servicio de Nefrología.
Hospital Universitario La Paz. Madrid.
cpeces@varnet.com
Tratamiento con hemoperfusión prolongada 
en la intoxicación aguda por carbamazepina 
R. Peces1, S. Azorín1, C. Peces2, R. Selgas1
1 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. 2 Área de Tecnologías de la Información, SESCAM. Toledo. 
Instituto Reina Sofía de Investigación Nefrológica
Nefrologia 2010;30(1):127-30
Extended hemoperfusion in the treatment of acute
carbamazepine intoxication
ABSTRACT
Carbamazepine is used in the treatment of epilepsy, and also
prescribed in neuralgic pain syndromes, and certain affective
disorders. Carbamazepine intoxication with suicide attempt is
a relatively common clinical problem that can result in coma,
respiratory depression, arrhythmia, hemodynamic instability
and death. The drug's relatively high molecular weight,
elevated volume of distribution and intense protein-binding
render it difficult to extracorporeal removal, but published
experience with hemoperfusion or hemodialysis present
variable results. We describe a case report involving
carbamazepine intoxication who was successfully treated with
charcoal hemoperfusion. With this treatment the half-life of
carbamazepine was reduced with rapid lowering of
carbamazepine levels and clinical improvement. Based on our
experience in this patient and a review of previously reported
cases, extended charcoal hemoperfusion should be considered
for serious carbamazepine intoxication because free as well as
bound drug fractions are eliminated via this technique.
Key words: Hemodialysis. Hemoperfusion. Carbamazepine
intoxication. Suicide attempt.
RESUMEN
La intoxicación aguda por carbamazepina en los intentos
autolíticos es un problema clínico bastante común que
puede dar lugar a coma, depresión respiratoria, arritmias,
inestabilidad hemodinámica y muerte. El fármaco tiene
un peso molecular relativamente elevado, un volumen de
distribución moderadamente grande y una intensa fija-
ción a las proteínas. En caso de sobredosis, estas caracte-
rísticas farmacocinéticas hacen su eliminación extracorpó-
rea difícil, por lo que la experiencia publicada con
hemoperfusión o hemodiálisis presenta resultados varia-
bles. Se presenta un caso de intoxicación aguda por car-
bamazepina que fue tratado exitosamente con medidas
de soporte general y una sesión de hemoperfusión con
carbón activado. Esta técnica produjo una extracción con-
siderable del fármaco, mejorando rápidamente los signos
clínicos de intoxicación. Basados en la experiencia con esta
paciente y en la revisión de otros casos publicados, con-
cluimos que en la intoxicación aguda por carbamazepina
el tratamiento precoz con hemoperfusión prolongada
debe considerarse de elección.
Palabras clave: Hemodiálisis. Hemoperfusión. Intento de
suicidio. Intoxicación por carbamazepina.
INTRODUCCIÓN 
La carbamazepina se utiliza en el tratamiento de la epilep-
sia, en los dolores neuropáticos, en determinados trastornos
afectivos y en la profilaxis de la migraña. La intoxicación
por carbamazepina, en los intentos de suicidio, es un pro-
blema clínico relativamente común que puede dar lugar a
coma, depresión respiratoria, arritmias, inestabilidad hemo-
dinámica y muerte1,2. En caso de sobredosis, el peso mole-
cular relativamente elevado, el volumen de distribución mo-
deradamente grande y la alta fijación a las proteínas hacen
su eliminación extracorpórea difícil. Por ello, la experien-
cia publicada con el empleo de hemoperfusión o hemodiáli-
sis presenta resultados muy variables3-16. Se describe una pa-
ciente con intoxicación aguda por carbamazepina que fue
tratada con éxito con hemoperfusión prolongada. Este caso
sirve para ilustrar que la hemoperfusión prolongada con car-
bón activado resulta efectiva para disminuir con rapidez los
niveles circulantes en casos de intoxicación aguda por car-
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bamazepina en los que esté indicado el empleo de técnicas
extracorpóreas.
CASO CLÍNICO 
Mujer de 27 años diagnosticada de trastorno de la personali-
dad cuyo tratamiento de base consistía en carbamazepina 400
mg/día, venlafaxina 75 mg/día, lorazepam 5 mg/día y clora-
zepato dipotásico 15 mg/día. La paciente ingresó por intento
de suicidio tras ingerir una cantidad indeterminada de carba-
mazepina. Cuando llegó a Urgencias, habían pasado unas cin-
co horas, aproximadamente, desde la ingesta del fármaco. La
paciente estaba consciente con un Glasgow 7, pupilas midriá-
ticas, con ligera somnolencia y desorientación. Se infundieron
1.500 ml de suero salino isotónico y 1.500 ml de suero gluco-
sado al 5%. La presión arterial fue de 123/65 mmHg, la fre-
cuencia cardíaca de 90 latidos/min y la diuresis de 150-200
ml/h. Tras varios lavados gástricos con carbón activado, el ni-
vel de carbamazepina en el suero fue de 31,2 µg/ml a las cin-
co horas de la ingesta del fármaco. Otros datos de laboratorio
mostraron: hematocrito 37%, hemoglobina 13 g/dl, leucocitos
12.800/mm3, plaquetas 225.000/mm3, glucosa 80 mg/dl, urea
33 mg/dl, creatinina 0,96 mg/dl, Na 138 mmol/l, K 3,6
mmol/l, Cl 104 mmol/l, bicarbonato 20,8 mmol/l, calcio total
8,9 mg/dl, proteínas totales 7,5 g/dl, GOT 18 UI/l, GPT 37
UI/l, actividad de protrombina 110%, INR 0,9. ECG normal.
La paciente fue trasladada a la Unidad de Cuidados Intensi-
vos para ser monitorizada, y unas tres horas después de su in-
greso se inició hemoperfusión utilizando un cartucho de car-
bón activado (Adsorba 300 C, Gambro, Hechingen, Germany)
con un flujo sanguíneo de 180 ml/min. El nivel de carbama-
zepina prehemoperfusión fue de 19,5 µg/ml. Durante las cin-
co horas que duró la hemoperfusión y tras ella se mantuvo he-
modinámicamente estable y con diuresis de 150 ml/h. El nivel
de carbamazepina poshemoperfusión fue de 7,8 µg/ml, y ocho
horas más tarde 3,9 µg/ml. Veinticuatro horas después, la pa-
ciente fue dada de alta para seguir controles en Psiquiatría. 
MÉTODOS 
Los niveles de carbamazepina en suero se determinaron me-
diante un inmunoensayo de polarización fluorescente (Ab-
bott). Se analizaron las muestras obtenidas al ingreso, pre y
poshemoperfusión, así como horas después de finalizado el
tratamiento. El rango terapéutico de carbamazepina es de 4 a
12 µg/ml. Para determinar los parámetros farmacocinéticos
específicos, se utilizaron las concentraciones séricas de carba-
mazepina, y mediante el empleo de ecuaciones estándar se cal-
cularon la tasa constante de eliminación (K
el
) y la vida media
de la carbamazepina (T
1/2
) antes, durante y después de la he-
moperfusión: K
el
(h–1) = 1/tiempo * ln (C1/C2); T
1/2
= 0,693/K
el
,
donde «tiempo» es el número de horas entre las concentracio-
nes de carbamazepina «C1» y «C2». Se calculó la tasa de eli-
minación (RR) utilizando la fórmula: RR = 100 x (1–C2/C1).
DISCUSIÓN 
La distribución y el metabolismo de la carbamazepina es
complejo. La carbamazepina tiene un peso molecular de 236
Daltons. Tras su administración oral se absorbe lentamente
(70-95%), observándose el pico plasmático máximo entre 2
y 18 horas, se une fuertemente a las proteínas (80-85%) y su
volumen de distribución es 1-2 l/kg, siendo su eliminación
fundamentalmente hepática mediante el sistema citocromo
P450 (CYP3A4) y sólo un 1-3% renal. La vida media de eli-
minación del fármaco es de 12 a 20 horas, pero tras una so-
bredosis puede prolongarse hasta 55 horas15. 
La intoxicación por carbamazepina puede dar lugar a coma,
depresión respiratoria, arritmias, inestabilidad hemodinámica
y muerte. La mortalidad puede llegar a ser de hasta el 13%
de los casos2. Teniendo en cuenta los niveles circulantes de
carbamazepina, la intoxicación se puede clasificaren cuatro
estadios: recaída potencialmente catastrófica con niveles <11
µg/ml, aturdimiento y ataxia a niveles de 11-15 µg/ml, com-
batividad y alucinaciones a niveles de 15-25 µg/ml, y convul-
siones y coma a niveles >25 µg/ml8.
En el tratamiento de la sobredosis de carbamazepina se
han utilizado diversas técnicas de eliminación extracorpó-
reas, tales como hemoperfusión, hemodiálisis, combina-
ción de ambas, hemodiafiltración continua e incluso plas-
maféresis3-21. Sin embargo, desde los años 80 la técnica
más frecuentemente utilizada ha sido la hemoperfusión
con carbón activado, que en algunos pacientes intoxicados
ha permitido reducir los niveles circulantes de carbamaze-
pina en un 25-50%, al cabo de unas 3-4 horas de tratamien-
to6-8. En otros casos tratados con hemodiálisis con mem-
branas de alta permeabilidad, los niveles circulantes de
carbamazepina se redujeron un 25-27% en 3-4 horas10,11. En
un caso reciente tratado durante cuatro horas con hemo-
diálisis, la reducción del nivel de carbamazepina fue ma-
yor del 50%9. En otro estudio, el uso combinado de hemo-
diálisis y hemoperfusión resultó en una reducción de los
niveles séricos del 50%14. La paradójica eficacia de la he-
modiálisis en eliminar el fármaco, a pesar de su intensa fi-
jación a las proteínas, se ha tratado de explicar por la exis-
tencia de una elevada tasa de disociación de su unión a las
proteínas que tendría lugar en los flujos contracorriente a
través de los poros de la membrana del dializador13. En
unos pocos casos en los que se realizó plasmaféresis, los
resultados fueron dispares19-21. La hemodiálisis continua de
albúmina ha sido otra opción terapéutica en la que la T
1/2
de eliminación resultó ser de 4,5 horas17. Por otra parte,
cuando se utilizó hemoperfusión con carbón activado y he-
mofiltración de alto flujo, la T
1/2
de eliminación varió en-
tre cuatro y ocho horas. Por todo ello, es evidente que se
necesitan estudios en grupos más amplios de pacientes
para validar la eficacia de las distintas técnicas de depura-
ción extrarrenal. Otras técnicas como MARS y Prome-
theus también podrían ser de utilidad. 
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A juzgar por los niveles iniciales de carbamazepina, nues-
tra paciente presentó una intoxicación grave. En ella, el
tiempo transcurrido desde la ingesta del fármaco (unas cin-
co horas) pudo permitir la eliminación de alguna cantidad
del mismo mediante el lavado gastrointestinal y, probable-
mente, su adsorción por el carbón activado administrado
por la sonda nasogástrica. Con cinco horas de hemoperfu-
sión el nivel sérico de carbamazepina descendió un 60%,
y en las siguientes ocho horas, sólo con diuresis forzada,
los niveles se mantuvieron en el rango terapéutico sin que
se produjera efecto rebote (figura 1). La T
1/2
esperada de al-
rededor de 20 horas quedó reducida a 3,8 horas durante la
hemoperfusión (tabla 1). En esta paciente, la T
1/2
de la car-
bamazepina durante la hemoperfusión fue mucho menor
que en los casos previamente comunicados donde se reali-
zaron estudios toxicocinéticos6,7. Por lo tanto, en este caso
la hemoperfusión produjo una extracción considerable de
la carbamazepina circulante, probablemente debido a su
tiempo prolongado, ya que según se ha estimado el cartu-
cho se satura a las siete horas5. Tras la hemoperfusión,
cuando sólo contaba la eliminación endógena (hepática y
renal), el aclaramiento espontáneo de la carbamazepina
originó una T
1/2
de eliminación de ocho horas. El curso
hospitalario únicamente se complicó por trombocitopenia
transitoria, consecuencia de la técnica, quedando resuelto
el cuadro clínico en 24 horas.
En conclusión, además de las medidas de soporte general, que
deben incluir el lavado gástrico con carbón activado y la diu-
resis forzada que pueden eliminar una cantidad de fármaco
libre, la hemoperfusión precoz resulta efectiva para disminuir
con rapidez los niveles circulantes de carbamazepina, en los
casos de intoxicación aguda en los que esté indicado el em-
pleo de técnicas extracorpóreas. 
Figura 1. Evolución de los niveles de carbamazepina tras la ingesta,
antes, durante y tras el tratamiento con hemoperfusión. Niveles
terapéuticos 4-12 µg/ml.
40
30
20
10
0
Tiempo, horas
C
ar
ba
m
az
ep
in
a,
 µ
g/
m
l
0 5 10 15 20 25
HP (5 horas)
Tabla 1. Farmacocinética de la carbamazepina antes, durante y tras la hemoperfusión
Período K(h–1) T
1/2
Tiempo RR
(horas) (horas) (%)
Antes de la hemoperfusión 0,156/h 4,4 3 37,5
Durante la hemoperfusión 0,183/h 3,8 5 60
Tras la hemoperfusión 0,086/h 8 8 50
1. Carbamazepine: Drug information. Version 16.1. UpToDate Inc. We-
llesley, USA, 2008.
2. Schmidt S, Schmitz-Buhl M. Signs and symptoms of carbamazepine
overdose. J Neurol 1995;242:169-73.
3. Groot G, Heijst ANP, Maes RAA. Charcoal hemoperfusion in the tre-
atment of two cases of acute carbamazepine poisoning. Clin Toxi-
col 1984;24:349-62.
4. Desphande G, Meert KL, Valentini RP. Repeat charcoal haemoperfu-
sion treatments in life threatening carbamazepine overdose. Pediatr
Nephrol 1999;13:775-7.
5. Cameron RJ, Hungerford P, Dawson AH. Efficacy of charcoal hemo-
perfusion in massive carbamazepine poisoning. J Toxicol Clin Toxicol
2002;40:507-12.
6. Kolacnski, Winnicka R, Lopacinski B, Kolacinska M. Carbamazepine
CR-clinical picture of intoxication: the kinetics of extracorporeal eli-
mination. Przegl Lek 2005;62:482-5.
7. Martín-Echevarría E, De Arriba G, Pereira-Juliá A, Albaya A. Acute
carbamazepine intoxication treated with haemoperfusion. Rev Clin
Esp 2006;206:300.
8. Unei H, Ikeda H, Murakami T, Tanigawa K, Kihira K. Detoxication tre-
atment for carbamazepine and lithium overdose. Yakugaku Zasshi
2008;128:165-70.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
casos clínicos 4636 23/12/09 09:31 Página 129
caso clínico
130
R. Peces et al. Intoxicación por carbamazepina 
Nefrologia 2010;30(1):127-30
9. Chetty M, Sarkar P, Aggarwal A, Sakhuja V. Carbamazepine poiso-
ning: Treatment with haemodialysis. Nephrol Dial Transplant
2003;18:220-1.
10. Tapolyai M, Campbell M, Dailey K, Udvari-Nagy S. Hemodialysis is
as effective as hemoperfusion for drug removal in carbamazepine
poisoning. Nephron 2002;90:213-5.
11. Kielstein JT, Schwarz A, Arnavaz A, Sehlberg O, Emrich HM, Fliser
D. High-flux hemodialysis--an effective alternative to hemoperfusion
in the treatment of carbamazepine intoxication. Clin Nephrol
2002;57:484-6.
12. Schuerer DJ, Brophy PD, Maxvold NJ, Kudelka T, Bunchman TE.
High-efficiency dialysis for carbamazepine overdose. J Toxicol Clin
Toxicol 2000;38:321-3.
13. Koh KH, Tan HH. High-flux hemodialysis treatment as treatment for
carbamazepine intoxication. Med J Malaysia 2006;61:109-11.
14. Bock E, Keller F, Heitz J, Heinmeyer G. Treatment of carbamazepine
poisoning by combined haemodialysis/haemoperfusion. Int J Clin
Pharmacol Ther Toxicol 1989;27:490-2.
15. Bek K, Koçak S, Özkaya O, Yilmaz Y, Aydin ÖF, Tasdöven ÇS. Carba-
mazepine poisoning managed with haemodialysis and haemoper-
fusion in three adolescents. Nephrology 2007;12:33-5.
16. Pilapil M, Petersen J. Efficacy of hemodialysis and charcoal hemo-
perfusion in carbamazepine overdose. Clin Toxicol (Phila)
2008;46:342-3.
17. Askenazi DJ, Goldstein SL, Chang IF, Elenberg E, Feig DI. Manage-
ment of a severe carbamazepine overdose using albumin enhanced
continuous venovenous hemodialysis. Pediatrics 2004;113:406-9.
18. Yildiz TS, Toprak DG, Arisoy ES, Solak M, Toker K. Continuous ve-
novenous hemodiafiltration to treat controlled-release carbama-
zepine overdose in a pediatric patient. Paediatr Anaesth
2006;16:1176-8.
19. Kale PB, Thomson PA, Provenzano R, Higgins MJ. Evaluation of plas-
mapheresis in the treatment of an acute overdose of carbamazepi-
ne. Ann Pharmacother 1993;27:866-70. 
20. Duzova A, Baskin E, Usta Y, OzenS. Carbamazepine poisoning:
Treatment with plasma exchange. Hum Exp Toxicol 2001;20:175-7.
21. Shankar R, Dileep, Chacko J, Ballal HS. Acute carbamazepine intoxi-
cation– is plasma exchange useful? Indian J Nephrol 2005;15:248-9.
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