Introduccion_general_a_la_cronobiologia

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230 Med Clin (Barc) 2004;123(6):230-5 42
62.618
En el ser humano, la mayoría de las variables clínicas siguen ritmos
biológicos que se aproximan a una función matemática definida por
el ritmo cosmoclimático. La cronofisiología, cronopatología, cronofar-
macología, cronoterapia y fototerapia poseen elementos comunes que
suelen estudiarse de modo disperso, lo que dificulta una comprensión
global de la cronobiología clínica como disciplina unitaria bien carac-
terizada. Esta revisión se centra en la cronobiología médica, mucho
más técnica porque sólo recoge las directrices de la cronobiología clí-
nica que demuestran un impacto asistencial en la práctica diaria.
Palabras clave: Cronobiología. Cronobiología clínica. Cronobiología
médica. Cronofisiología. Cronopatología. Cronofarmacología.
Cronoterapia. Cronoestesia. Cronoergia.
General introduction to clinical chronobiology and the
therapeutic manipulation of biological rhythms
In humans, most clinical variables follow biological rhythms approaching
to a mathematical function defined by the cosmic-climatic rhythm. Chro-
nophysiology, chronopathology, chronopharmacology, chronotherapy and
phototherapy have common elements frequently studied in a disperse
manner, thus making it difficult a global understanding of clinical chro-
nobiology as a unitary and well-characterized discipline. This review
focuses on medical chronobiology, which is much more technical since it
only gathers those directives of clinical chronobiology having a health-care
impact on daily practice.
Key words: Chronobiology. Clinical chronobiology. Medical
chronobiology. Chronophysiology. Chronopathology.
Chronopharmacology. Chronotherapy. Chronosthesia.
Las mediciones clínicas y de laboratorio (hormonas, meta-
bolitos, iones, recuentos celulares, reactividad bronquial,
presión arterial, frecuencia cardíaca, etc.) suelen variar se-
gún la hora del día e incluso la estación del año en la que
se estudian, es decir, de una unidad de tiempo definida por
el ritmo cosmoclimático. Estos ritmos biológicos tienen gran
importancia en el desarrollo vital y reproductivo de las espe-
cies animales, sometidas a una obligada sincronía natural
con el entorno. En cambio, el ser humano sigue una evolu-
ción distinta, cultural, que lo hace menos sensible a los estí-
mulos lumínicos o térmicos que dependen del sol, de la
luna y de la rotación terrestre. También interfiere drástica-
mente el sorprendente desarrollo cortical y telencefálico de
nuestra especie, que ha desarrollado unos relojes mentales
muy avanzados que marcan un tiempo mental, más impor-
tante que el tiempo biológico. El tiempo mental indica nues-
tra percepción del paso del tiempo, mientras que el tiempo
biológico sigue ciclos de 24 h generados por el reloj biológi-
co de los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo. Este
reloj biológico o cronobiológico funciona hasta la muerte
con independencia del tiempo externo o real que mide cual-
quier reloj. 
La cronobiología nace como ciencia en 1729, cuando el físi-
co francés Jean Jacques d’Ortous de Mairan observó que
una planta sin cerebro abría sus hojas durante el día y las
cerraba durante la noche. Parecía claro que la planta sim-
plemente reaccionaba a la luz solar con algún tipo de movi-
miento reflejo, pero tuvo la ocurrencia de encerrarla en un
armario oscuro y comprobó que continuaba el mismo movi-
miento cíclico de apertura y cierre. Las explicaciones de
Mairan, bastante desacertadas, se clarificaron con Candolle.
La planta tenía un reloj biológico endógeno que le permitía
reconocer las noches funcionando como un cronómetro.
La cronobiología clínica comienza un desarrollo exponencial
a partir de los trabajos de Aschoff y Halberg a finales de los
años cincuenta. Se descubren enfermedades secundarias a
alteraciones de ritmos, ritmos que se alteran a causa de en-
fermedades, fármacos que modifican ritmos y ritmos que
modifican el metabolismo de algunos fármacos, entre otros.
Ahora sabemos que generalmente los aspectos no crono-
biológicos que intervienen en las decisiones clínicas suelen
ser más importantes, pero en ciertas ocasiones las pautas
cronobiológicas tienen un valor notable. En esta línea reduc-
cionista propuesta por Reinberg, algunos grupos de investi-
gadores en EE.UU., Reino Unido, Alemania y Francia han
impulsado con gran acierto una cronobiología médica que
surge de la obligada necesidad de discriminar pautas con
un impacto asistencial o con una aplicación técnica real, di-
recta e inmediata1-11.
Relojes y ritmos biológicos
Desde los orígenes de la vida todos los organismos se some-
ten a un ritmo cósmico de periodicidad inmutable, el ritmo
cosmoclimático, que ha llegado a impregnar el sistema ner-
vioso central de las especies animales. Se trata del ciclo si-
deral que domina la vida en la Tierra y está formado por la
conjunción del ritmo solar (365 días), del ritmo lunar (30
días) y del ritmo terrestre (24 h). Este último es el motor de
los ritmos circadianos, circadiarios o nictamerales y es el
más importante porque genera el día y la noche, la presen-
cia o ausencia de luz, las horas de actividad y descanso (vi-
gilia/sueño) y el tiempo de ortostatismo1-11. Durante el sueño
y el descanso los ritmos biológicos y las variables fisiológicas
adoptan valores coherentes a la mínima necesidad energéti-
ca, lo que afecta a los ritmos hormonales, la presión arterial,
la temperatura corporal e incontables hormonas y péptidos
implicados en el metabolismo energético (fig. 1).
Se ha estudiado a animales confinados y personas someti-
das a estancias prolongadas en privación sensorial o aisla-
miento cosmoclimático (cuevas subterráneas, bases polares,
REVISIÓN
Introducción general a la cronobiología clínica 
y a la manipulación terapéutica de los ritmos biológicos
Pere A. Martínez-Carpioa,b,c y August Corominasa,d
aDepartamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Barcelona. Barcelona.
bSociedad Catalana de Medicina Aeroespacial, Subacuática y Ambiental. Barcelona. 
cCentral de Coordinación. 061-Servicio Coordinador de Urgencias. Barcelona.
dServicio de Bioquímica. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. España.
Correspondencia: Dr. P.A. Martínez-Carpio.
Gran Via de les Corts Catalanes, 275-281, 3.o 8.a izqda. 
08014 Barcelona. España.
Recibido el 20-10-2003; aceptado para su publicación el 12-3-2004.
laboratorios submarinos, cosmonaves, estaciones espaciales
y otros). En estas situaciones no se perciben las variaciones
ambientales diarias, lumínicas, térmicas ni estacionales,
pero los ritmos biológicos persisten gracias a la actividad
neurológica de los núcleos supraquiasmáticos del hipotála-
mo, nuestro «marcapasos» o «reloj biológico principal».
La curva circadiana la define el reloj biológico (núcleos su-
praquiasmáticos) y sus sincronizadores. Para que la curva
presente unas características saludables es preciso que los
estímulos ambientales la ajusten continuamente. Estos ele-
mentos de ajuste se conocen como zeitgebers (en alemán,
«dadores de tiempo» o «sincronizadores») que arrastran el
ritmo (entraitment) a su posición óptima. El más importante
en los animales es la luz, pero en el ser humano influyen
más los aspectos culturales. Cuando la función se estudia
en condiciones de aislamiento, anulando posibles sincroni-
zadores ambientales, el período del ritmo varía ligeramente
(período de curso libre). La fase es la fracción del ritmo que
transcurre a partir de un momento convencional y permite
establecer las curvas de fase de respuesta que comprueban
el efecto del zeitgeber según el momento en el que se apli-
ca. Lo más importante a recordar en la práctica clínica son
las acrofases de los ritmos γ, el momento de amplitud máxi-
ma. El valor medio de la función ajustada suele referirse
como mesor (M), y la amplitud es la diferencia entre el valor
máximo y el mesor3,5,11 (figs. 2 y 3).
Cronofisiología y cronopatología
Decenas de componentes hemáticos y plasmáticos tienen
cronogramas característicos (concentracionesde sodio, po-
tasio, cloro, glucosa, aminoácidos, plaquetas, leucocitos,
eosinófilos, hematíes, hemoglobina, eje renina-angiotensina-
aldosterona, catecolaminas, eje hipotálamo-hipófiso-supra-
rrenal, agregabilidad plaquetaria, coagulación, viscosidad
sanguínea, entre otros). Los valores de hemoglobina y el he-
matocrito muestran una circadianidad de baja amplitud con
un pico matinal que repercute en la viscosidad sanguínea y
en los procesos que se derivan. A todos estos cambios hu-
morales se suma la variabilidad en el tono simpático, máxi-
mo durante la fase de actividad y mínimo por la noche,
cuando predomina el tono vagal. El sistema nervioso simpá-
tico y las catecolaminas implicadas en el control tensional li-
beran adrenalina, noradrenalina y dopamina con un ritmo
diferente de las concentraciones periféricas, dependientes
de la médula adrenal. Son ritmos que se ajustan a las nece-
sidades fisiológicas; por eso durante la vigilia aumenta la
glucemia, la actividad tiroidea, la temperatura y muchas
reacciones catabólicas que tienen como objeto la produc-
ción de energía. Las personas que cambian su jornada la-
boral diurna a nocturna padecen trastornos que propician
enfermedades (discronismo), incluso cambios neurohumo-
rales ligados al sistema inmunológico que parecen asocia-
dos a ciertos tipos de cáncer. La presión arterial sigue un
ritmo circadiano de gran importancia clínica porque tanto la
sistólica como la diastólica alcanzan valores máximos por la
mañana y mínimos en las últimas horas del día. Además,
las personas sanas suelen presentar descensos de la pre-
sión arterial durante el sueño que oscilan entre un 10-20%
(condición dipper). Es importante porque los hipertensos no
dipper tienen mayor riesgo de lesiones orgánicas de natura-
leza hipertensiva (hipertrofia ventricular izquierda, desarrollo
de proteinuria, entre otros). 
La respuesta al estrés, muy relacionada con factores psi-
quiátricos, es simultánea a la síntesis de neuropéptidos que
liberan corticotropina. Durante el estrés, el ritmo circadiano
de la corticotropina y el cortisol desaparecen y el retrocon-
trol negativo de los corticoides sobre la corticotropina puede
ser poco efectivo. Quienes cambian de turno de trabajo
diurno a nocturno y los que realizan un vuelo transoceánico
padecen alteraciones del sueño/vigilia que se acompañan
de notables trastornos del eje hipotálamo-hipófiso-corticosu-
prarrenal, y se precisa un período de adaptación entre 5 y
10 días para normalizarlo. En esto existen personas espe-
cialmente sensibles que presentan trastornos neurovegetati-
vos importantes.
MARTÍNEZ-CARPIO PA, ET AL. INTRODUCCIÓN GENERAL A LA CRONOBIOLOGÍA CLÍNICA Y A LA MANIPULACIÓN TERAPÉUTICA DE LOS RITMOS BIOLÓGICOS
43 Med Clin (Barc) 2004;123(6):230-5 231
Fig. 1. Ritmos hormonales en el ser humano (línea continua) y en el ratón
(discontinua). La hora 0, en abscisas, representa la mitad del tiempo de sue-
ño para el humano y la mitad de tiempo de luz para el ratón, en un ciclo de
luz-oscuridad. Algunos ritmos pueden modificarse según el momento en el
que se aplica un zeitgeber lumínico y el tiempo que se mantiene, lo que de-
muestra que la luz ayuda a sincronizar algunos ritmos biológicos.
Temperatura rectal
P: 1 1
0,4
0
–0,4
°C
100
50
0
–50
–100
Humano
Ratón
P: 6 3 2 1
P
or
ce
n
ta
je
Plasma: corticoides
P: 3 1
Plasma: prolactina
50
0
–50
P
or
ce
n
ta
je
Plasma: hormona del crecimiento
P: 4 1 1
100
50
0
–50
–100
0 6 12 18 24
Tiempo (h)
P
or
ce
n
ta
je
(170)
La cronopatología estudia la relación entre las enfermedades
y los ritmos biológicos. Por ejemplo, la reactividad bronquial,
máxima por la noche, facilita la aparición del asma nocturna
con un pico hacia las 4.00 h y un mínimo 12 h después, se-
cundarios a una cronopatía circadiana que implica a diver-
sas citocinas, histamina, cortisol, catecolaminas, acetilcolina,
fármacos vagolíticos, a la cronoestesia de la vía aérea, al in-
cremento nocturno del tono vagal y a otros factores. La angi-
na inestable y el infarto agudo de miocardio se presentan
con un máximo de incidencia a las 9.00 h y un mínimo ha-
cia las 22.00 h, junto a un ritmo circanual débil con mayor
incidencia en invierno y menor en verano. El ritmo circadia-
no del sistema cardiovascular obedece al efecto sumatorio
de todos los ritmos biológicos implicados: la frecuencia car-
díaca (mínima de madrugada y máxima por la tarde), la
acrofase de la presión sistólica, la disminción de la volemia
con el descanso nocturno y la hipercoagulación matinal. Una
cuadratura global clarifica la mayor incidencia de isquemia
miocárdica durante la mañana. Estos mismos ritmos tam-
bién influyen en la cronopatía de los síndromes lacunares y
de los accidentes cerebrovasculares12-20.
Cronofarmacología, cronoterapia y fototerapia
El empirismo clínico ya puso de manifiesto, antes de la
«medicina científica» del siglo XIX, la conveniencia de admi-
nistrar un fármaco a una hora concreta del día. Entonces ya
se reconocía la influencia del ciclo hormonal femenino en la
respuesta a ciertas medicaciones y se recomendaba tomar
las pócimas por la mañana o por la noche al efecto de con-
seguir el máximo beneficio. Actualmente se habla confusa-
mente de cronofarmacología, cronoterapia y fototerapia, por
lo que conviene clarificar términos6,8,9,21-24.
1. Cronofarmacología. Estudia la relación entre los ritmos
biológicos y los fármacos. Incluye la cronofarmacocinética, la
cronoestesia y la cronoergia. La cronofarmacocinética estu-
dia las variaciones temporales en la farmacocinética y la cro-
noestesia analiza los cambios en la susceptibilidad horaria
de los órganos diana. Estos cambios rítmicos de susceptibili-
dad se han demostrado en todos los tipos de biosistema (cé-
lulas cultivadas, tejidos, órganos, parásitos, bacterias, células
cancerosas, entre otros). La cronoergia es el efecto global de
las 2 anteriores. Todas las fases de la farmacocinética (libe-
ración, absorción, distribución, metabolismo y eliminación)
pueden presentar ritmos. La absorción digestiva depende de
la ingesta de alimentos; por eso la pregunta de si conviene
tomar el medicamento antes o después de la comidas puede
ser importante. La secreción gástrica y la motilidad intestinal
siguen ritmos circadianos con amplias variaciones en la ab-
sorción de unos cuantos principios activos. La distribución
depende de los cambios rítmicos de las proteínas plasmáti-
cas, con un máximo a las 16.00 h y un mínimo de madruga-
da. El metabolismo depende de los ritmos circadianos de ac-
tividad enzimática; por ejemplo, algunas N-dimetilasas
tienen un máximo a las 2.00 h y un mínimo a las 12.00 h y
las enzimas suprarrenales definen ritmos que se anulan tras
la suprarrenalectomía experimental. La cronofarmacología
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24.00
000°
–45°
–15°
–30°
–6
0
°
–180°
–
7
5
°
–
9
0
°
0
6
.0
0
12.00
–165°
–150°
–1
35
°
09
.0
0
–
1
0
5
°
–1
2
0
°
–345°
–330°
–3
0
0
°
–
2
8
5
°
–
2
7
0
°
–195°
–210°
–240°
–2
2
5
°
–
2
5
5
°
–3
15
°21
.0
0
1
8
.0
0
15.00
Sincronizador
horario
Cena
Comida
Desayuno
65,2
48,9
32,6
16,3
ABC
Mesor
(M)
58,4
43,8
29,2
14,6
Amplitud
(A)
80
60
40
20
Porcentaje
ritmo
(PR)
Acrofase = ø
0 referencia = 00.00 h
anterior al primer dato
A 10
B 12
C 12
–276
–347
–110
–247
–45
–67
–303
–293
–141
52,62
58,45
23,36
37,61
8,17
8,97
67,62
103,70
37,75
21,47
9,10
65,20
 11,43
–12,44
33,82
31,51
30,85
96,58
0,001
0,010
0,009
50
54
51
N ø IC del 95% A IC del 95% M IC del 95% p PR
03.00
Fig. 2. Cronograma de Halberg. Va-
riaciones circadianas de la tempera-
tura intraperitoneal en un animal de
experimentación. Ajuste de mínimos
cuadrados de la función coseno de
24 h. Es la representación clásica y la
más importante. Cualquier ritmo se
manifiesta como la repetición periódi-
ca de un fenómeno que se verificaa
intervalos regulares, denominados
período, el parámetro más importan-
te que lo caracteriza y el que permite
clasificarlo. Su inverso matemático,
la frecuencia, indica el número de
veces que se repite el fenómeno por
unidad de tiempo. Los ritmos biológi-
cos suelen ser continuos porque ma-
nifiestan una señal en cualquier mo-
mento y es la intensidad de esa
señal lo que varía y describe la cur-
va. Esta función, generalmente sinu-
soidal, puede representarse en unos
ejes coordenados, donde el eje X co-
rresponde al tiempo y el eje Y a la in-
tensidad de la señal registrada. La
amplitud (A) del ritmo es la diferen-
cia entre las intensidades máxima y
mínima. Un primer vistazo a cual-
quier trazado del estilo evidencia la
repetición periódica de un máximo.
Igual que este máximo, cada punto
se repite en el tiempo, y se dice que
los instantes del ritmo que presentan
la misma intensidad de señal están
en fase.
del etanol es otro caso típico de gran interés en los controles
de alcoholemia. Las mayores concentraciones se registran
cuando el etanol se consume a las 7.00 h, y las más bajas al
consumirlo a las 19.00 h. Se han propuesto diversas causas,
en especial la circadianidad de la enzima alcohol deshidro-
genasa. La eliminación de algunos medicamentos depende
de la hora del día, de la actividad del sujeto, de la función re-
nal y digestiva y del ritmo sueño/vigilia. Las variaciones cícli-
cas del pH urinario influyen en la eliminación de bases débi-
les como los alcaloides o los antidepresivos tricíclicos y de
los ácidos tipo sulfamidas o salicilatos.
2. Cronoterapia. Establece pautas horarias en la administra-
ción de los medicamentos con criterios cronoérgicos. Los
corticoides, anestésicos locales, antianginosos, antihiperten-
sivos, antiácidos, quimioterápicos, broncodilatadores y an-
tihistamínicos destacan entre los más importantes. La es-
cuela de Reinberg considera que las pautas cronoterápicas
deben basarse en ensayos clínicos que comprueben los ho-
rarios idóneos de administración sobre los pacientes. El
comportamiento cronobiológico global de un fármaco res-
ponde a la suma de todos los factores cronofarmacológicos
que intervienen conjuntamente en un biosistema6,8,9,21-24.
3. Fototerapia. Es un tratamiento alternativo de los discro-
nismos limitado a la estimulación lumínica de las retinas y
de los núcleos supraquiasmáticos, con pulsos de luz brillan-
te dosificados en unidades lux y administrados a primera
hora de la mañana. Es efectiva en algunos tipos de insom-
nio, depresión y discronismos.
Cronobiología médica: aplicaciones clínicas 
y conclusiones
Gastropatías
Las gastritis y la úlcera péptica se relacionan con el pico de
secreción de ácido gástrico, máxima a primera hora de la ma-
ñana y mínima por la noche. También se observa que las reci-
divas ulcerosas son más frecuentes en primavera (ritmo cro-
nopatológico circanual). Dado que la hipersecreción gástrica y
el reflujo esofágico se producen sobre todo de madrugada, en
caso de recomendar un inhibidor de la bomba de protones,
conviene tomar la dosis diaria por la noche6,10,11,22,23,25.
Diabetes mellitus
El ritmo circadiano y ultradiario de la glucemia hace que la in-
sulina deba sincronizarse con las horas de actividad y reposo,
con menos necesidad por la noche y más por la mañana. El
«fenómeno del alba» (dawn phenomenon), de enorme inte-
rés clínico, responde al ritmo cronopatológico de la glucemia
entre las 5.00 y las 6.00 h. Utilizando los sistemas de infusión
continua de insulina mediante bombas implantables de libe-
ración cronoterápica, se puede conseguir un mejor control
del enfermo, especialmente a partir de las 5.00 h6,8-10,22,23,26. 
Asma bronquial
Desde el momento en que se empezó a administrar corticoi-
des para el tratamiento del asma, se comprobó que la dosis
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18.00
EE” = 07 °C
F(t) = C0 + C cos (ωt + ø)
ø = –109°
ϕ = 199°
C0 = 37,62 °C
CI de ø = –100° de –118°
CI de ϕ = –190° de –208°
CI = ø ± (EE *IC × 112,31) = intervalo de confianza del 95%
C = 86 °C
38,5
38,0
37,5
37,0
36,5Te
m
p
er
at
u
ra
 in
tr
ap
er
ito
n
ea
l (
°C
)
Período de luz
Hora (GMT) 00.00 06.00 12.00 18.00 24.00
Grados
desde 0°
desde mitad-L 0
0
–90
–90
–180
–180
–270
–270
–360
–360{
Telemetría a intervalos de 30 min durante 24 h
EE’ de C0 = 05 °C
Fig. 3. Análisis de cosinor (ritmos
hormonales en un grupo de 15 ado-
lescentes). El método consiste en
ajustar los resultados experimentales
a una función sinusoidal donde el
valor medio de la función se denomi-
na mesor (M)(mean estimated statis-
tic over rithm). Se representaron la
acrofase y la amplitud a modo de vec-
tor cuyo origen es el centro del círcu-
lo; el módulo vectorial, la amplitud, y
el valor máximo, la dirección del vec-
tor. Cuando la elipse de confianza
incluye el origen del vector, se consi-
dera que no existe ritmo. Sólo puede
aplicarse si se conoce el período a
partir de la bibliografía o calculándolo
por otros métodos. El principal incon-
veniente es que los datos variables de-
ben recogerse homogéneamente du-
rante las 24 h del día, nunca en
fracciones de horarios laborables. Co:
nivel en °C; C: amplitud, en °C; ω:
frecuencia angular fijada a 360°/24 h
= 15°/h; t: tiempo en h, ∅: acrofase
computativa en grados, desde 0°;
EE: error estándar.
única matinal inhibía menos la función suprarrenal que la
misma dosis fraccionada en 3 o 4 tomas a lo largo del día. En
los años sesenta y setenta, se publicaron diversos trabajos
que insistían en la conveniencia de administrar una dosis úni-
ca a primera hora de la mañana porque los corticoides endó-
genos están aumentados y el eje hipotálamo-hipófiso-supra-
rrenal es más insensible. La eficacia de la teofilina depende
mucho de la hora de administración y las fórmulas retardadas
en dosis única matutina no cubren las mayores necesidades
nocturnas. Por eso suele ser necesario fraccionar las dosis.
Es importante advertir a cualquier paciente con asma noctur-
na que retrase la dosis de la noche al máximo para evitar las
crisis disneicas de madrugada12,18,22,23,27-29.
Reacciones alérgicas
El pico de histamina es a las 23.00 h y el mínimo, por la ma-
ñana. El ritmo tiene suficiente amplitud para modificar el
efecto clínico de los antihistamínicos H1. Por ejemplo, la ter-
fenadina y la clemastina a las 7.00 h proporcionan concen-
traciones terapéuticas durante 17 h, mientras que cuando se
administran a las 19.00 las proporciona sólo durante 8 h,
pero con un efecto mucho más potente. Las intradermorre-
acciones empleadas en los diagnósticos alergológicos suelen
practicarse por la mañana, cuando la respuesta biológica
(eritema, induración, etc.) es mínima. Si el mismo procedi-
miento diagnóstico se aplica entre las 19.00 y las 23.00 h, la
respuesta inmunorreactiva puede llegar a triplicarse6,8,22,23,27.
Anestesia local
Una infiltración anestésica administrada a las 15.00 h dura
el triple que si se administra a las 7.00 h o a las 19.00 h. Se
atribuye a diferencias en el número de receptores, a la per-
meabilidad iónica de las membranas neuronales y a modifi-
caciones farmacocinéticas6,9,22.
Enfermedad cardiovascular
Los episodios de cardiopatía isquémica ocurren con mayor
frecuencia en las horas de máxima actividad neurohumoral,
que suelen coincidir con el despertar y con las primeras ho-
ras de la mañana para las personas que siguen ritmos so-
ciales normales. El pico de incidencia del infarto agudo de
miocardio y del dolor anginoso se establece hacia las 7.00
h, con otro pico menor al mediodía. Los antiagregantes tipo
salicilato se recomienda administrarlos por la noche porque
el efecto es prolongado y cubre el riesgo matinal. Los nitra-
tos, en cambio, suelen utilizarse en forma retardada, pero
deben darse por la mañana para conseguir una protección
frente a la angina de esfuerzo durante todo el día. En los
trabajadoresnocturnos la dosis debe administrarse al em-
pezar la noche para afrontar el estrés de la jornada laboral.
En los pacientes con angina de Prinzmetal, que suele pre-
sentarse por la noche, se aconsejan los antagonistas de los
canales de calcio en forma retardada antes de acostarse, y
pasar a los nitratos para la protección durante el día. Cuan-
do el propranolol se administra por vía oral a las 0.08 h, ge-
nera un pico plasmático casi 3 veces superior que a la hora
inversa; en este caso se atribuye a una mejor liposolubilidad
del fármaco. Los bloqueadores beta liposolubles presentan
el efecto máximo durante la mañana y pueden provocar
bradicardia excesiva. Las dosis únicas deben darse por la
noche si se indican como antihipertensivos y por la mañana
si se utilizan como antianginosos. En algunos hipertensos se
aprecian cambios en el perfil circadiano, con patrones que
difieren entre sí, también distintos de los del sujeto normo-
tenso, cuyo significado se investiga en estos momentos20-
23,30. En resumen, según el fármaco utilizado (antagonistas
del calcio, inhibidores de la enzima conversiva de la angio-
tensina, bloqueadores beta, etc.), la hora de administración
debe ajustarse para combatir eficazmente la acrofase mati-
nal hipertensiva14,15,30-39.
Quimioterapia oncológica
La cronoterapia en las neoplasias parece mejorar la toleran-
cia y disminuir los efectos secundarios. Por ejemplo, el 5-
fluorouracilo se tolera mejor durante la fase de actividad y la
doxorrubicina es menos tóxica administrada por la mañana.
El cisplatino se fija más a las proteínas plasmáticas durante
la tarde, lo que se correlaciona con la nefrotoxicidad. La ac-
tividad de la enzima que degrada el fluorouracilo y la floxuri-
dina tiene su máxima actividad a medianoche, momento en
el que ambos fármacos son menos tóxicos en la médula
ósea, el tracto digestivo y el hígado. En la práctica, la crono-
terapia del cáncer parece mejorar sustancialmente la tolera-
bilidad y la eficacia de la medicación a corto plazo, sin que
se haya demostrado si ocurre igual a largo plazo. Como la
cronoterapia no aumenta la supervivencia y el método es
costoso, se restringe por el momento a unas pocas institu-
ciones privadas40-42.
Trastornos psiquiátricos
A partir de los 40-50 años la tolerancia a los cambios hora-
rios declina y los estados depresivos aumentan. La duración
del sueño sigue una dependencia homeostática y otra circa-
diana. Los discronismos pueden manifestarse con despertar
precoz, variaciones diurnas del humor, disminución del pe-
ríodo de varios ritmos circadianos y ritmos cronofisiológicos
avanzados de fase (REM, temperatura, melatonina, cortisol,
metabolitos de neurotransmisores en orina, etc.). En grupos
de mujeres también se observan ritmos anímicos circanua-
les, con un sueño de peor calidad y duración durante la
fase luteínica del ciclo menstrual. El insomnio por retraso de
fase y los trastornos afectivos estacionales tienen una géne-
sis cronobiológica tan importante que algunos autores pro-
ponen la fototerapia como tratamiento de primera elección
en ambos casos5,11,22,23. 
Urgencias médicas
Se observan ritmos relacionados con las descompensacio-
nes psiquiátricas, cefalea, dolor osteomuscular, alergias,
diabetes mellitus, dolor lumbar, infarto agudo de miocardio,
síndromes lacunares, crisis asmáticas, dolor anginoso, arrit-
mias, síndrome vertiginoso, dolor abdominal, dolor torácico,
natalidad y mortalidad5,6,9,10,22,23,43.
Análisis clínicos
Para la mayoría de las magnitudes se establece una variabili-
dad cronobiológica intraindividual e interindividual que acaba
definiendo cientos de ritmos. Éste es uno de los principales
motivos por los que conviene estandarizar las extracciones a
primera hora de la mañana, lo que facilita el ayuno y dismi-
nuye la variabilidad cronológica. La retórica de los cronodes-
mos es uno de los intentos teóricos para resolver el problema,
pero de momento tiene poco interés práctico26.
Conclusiones
La cronobiología clínica es complicada y, en demasiados
casos, especulativa. Las recomendaciones relacionadas con
los actos asistenciales (cronobiología médica) son interesan-
tes porque suponen un valor añadido de eficacia que no se
MARTÍNEZ-CARPIO PA, ET AL. INTRODUCCIÓN GENERAL A LA CRONOBIOLOGÍA CLÍNICA Y A LA MANIPULACIÓN TERAPÉUTICA DE LOS RITMOS BIOLÓGICOS
234 Med Clin (Barc) 2004;123(6):230-5 46
tiene demasiado en cuenta. Son mejoras en el tratamiento
del paciente que no suponen ningún coste adicional porque
sólo precisan el interés del facultativo por esta materia, que
indudablemente tiene cierta importancia en atención prima-
ria y en medicina interna. Aquí se han expuesto las pincela-
das clave, que junto a la lectura de otras revisiones y textos
sencillos7,9,10 permiten clarificar la esencia de este tema y
mejorar las interpretaciones clínicas y las prescripciones ha-
bituales44,45. 
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