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1 TESIS MÁSTER EN MEDICINA COSMÉTICA, ESTÉTICA Y DEL ENVEJECIMIENTO FISIOLÓGICO UNIVERSIDAD DE BARCELONA INSTITUTO DE FORMACIÓN CONTINUA. Ácido tranexámico oral y su rol en el manejo del melasma. Autor: María Paz Moscoso Jerves,M.D. ENERO, 2021 2 Ácido tranexámico oral y su rol en el manejo del melasma. Moscoso-Jerves1, María Paz. 1. Universidad del Azuay, Facultad de Medicina. Email de autor M.MP. pazm_17@hotmail.com +593986604839 mailto:pazm_17@hotmail.com 3 INDICE GENERAL Tabla de Contenido ABSTRACT/RESUMEN ............................................................................................................................. 5 INTRODUCCIÓN ...................................................................................................................................... 7 BIOLOGÍA DE LA PIGMENTACIÓN CUTÁNEA ...................................................................................... 7 TRASTORNOS PIGMENTARIOS DE LA PIEL ........................................................................................ 13 FISIOPATOLOGÍA ............................................................................................................................... 16 FACTORES DE RIESGO ....................................................................................................................... 23 DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓN ....................................................................................................... 27 MELASMA Y SU RELEVANCIA EN LA CALIDAD DE VIDA Y SALUD PSICOLÓGICA DEL PACIENTE ....... 32 PATOLOGÍA Y FACTORES HISTOLÓGICOS ......................................................................................... 32 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ............................................................................................................. 33 TRATAMIENTO .................................................................................................................................. 33 TRATAMIENTOS TÓPICOS ................................................................................................................. 36 PEELINGS QUÍMICOS ......................................................................................................................... 42 TERAPIAS LÁSER, OTRAS FUENTES DE LUZ Y DISPOSITIVOS BASADOS EN ENERGÍA. ....................... 45 MICRONEEDLING EN EL TRATAMIENTO DEL MELASMA .................................................................. 53 PLASMA RICO EN PLAQUETAS EN MELASMA ................................................................................... 54 DERMOABRASION ............................................................................................................................. 56 ACIDO TRANEXÁMICO Y MELASMA .................................................................................................. 56 OBJETIVOS ............................................................................................................................................ 65 OBJETIVO GENERAL .......................................................................................................................... 65 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ................................................................................................................... 65 MATERIALES Y MÉTODOS ..................................................................................................................... 66 RESULTADOS ........................................................................................................................................ 74 DISCUSIÓN ............................................................................................................................................ 95 CONCLUSIONES .................................................................................................................................. 103 LINEAS DE FUTURO ............................................................................................................................. 103 BIBLIOGRAFÍA ..................................................................................................................................... 104 ANEXOS .............................................................................................................................................. 113 ABREVIATURAS: .............................................................................................................................. 113 4 INDICE TABLAS Y GRAFICOS Tabla 1. ____________________________________________________________________ 17 Tabla 2. ____________________________________________________________________ 28 Tabla 3. ____________________________________________________________________ 29 Tabla 4. ____________________________________________________________________ 31 Tabla 5. ____________________________________________________________________ 32 Tabla 6. ____________________________________________________________________ 35 Tabla 7. ____________________________________________________________________ 67 Tabla 8. ____________________________________________________________________ 68 Tabla 9. ____________________________________________________________________ 73 Tabla 10. ___________________________________________________________________ 94 Gráfico 1. __________________________________________________________________ 11 5 ABSTRACT/RESUMEN Introduction: Melasma is an acquired pigmentary disorder common among different populations and its treatment is challenging. Oral tranexamic acid (TA) has emerged as a potential treatment for refractory melasma. Large-scale studies on its use show its safety and efficacy. Objectives: To provide a review of the literature on the evidence regarding the mode of action, safety profile and efficacy of TXA in the treatment of melasma. Methodology: An analysis of the bibliography was performed by compiling publications from the last 10 years in PubMed. 42 articles were found, of which 30 articles were included in this study, of which 7 are reviews, 21 are randomized clinical trials and two are meta-analyzes. The following keywords were used for the search: “oral tranexamic acid” and “melasma”. Results: Oral TXA has clearly demonstrated the efficacy of melasma on Asian skin, even at low doses (eg, 500 mg daily) for short periods (8-12 weeks). It is also a safe therapeutic option, which is easy to administer with few and mild side effects.Studies have shown that TXA does not increase thromboembolic risk, although patients should be carefully examined for contraindications and risk factors before starting therapy. Conclusions: Oral TXA is a safe and effective treatment for refractory melasma. It should be considered in cases that do not respond to topical hydroquinone and topical therapy combined for a period of approximately 12 weeks and without contraindications for oral TXA. Key words: “Melasma”, “oral tranexamic acid”, “treatment” 6 Introducción: El melasma es un trastorno pigmentario adquirido común entre diferentes poblaciones y su tratamiento es un desafío. El ácido tranexámico oral (TA) ha surgido como un tratamiento potencial para el melasma refractario. Los estudios a gran escala sobre su uso, demuestran su seguridad y eficacia. Objetivos: Proporcionar una revisión de la literatura sobre la evidencia acerca del modo de acción, perfil de seguridad y eficacia de TXA en el tratamiento del melasma. Metodología: Se realizó un análisis de la bibliografía recopilando publicaciones de los últimos 10 años en PubMed. Se encontraron 42 artículos de los cualesse incluyeron 30 artículos en este estudio, de ellos 7 son revisiones, 21 son ensayos clínicos aleatorios y dos meta-análisis. Para la búsqueda se utilizaron las siguientes palabras clave: “oral tranexamic acid” and “melasma” and “treatment”. Resultados: El TXA oral ha demostrado claramente la eficacia del melasma en la piel asiática, incluso a dosis bajas (p. Ej., 500 mg diarios) durante períodos cortos (8-12 semanas). También es una opción terapéutica segura, que es fácil de administrar con pocos y leves efectos secundarios Los estudios han demostrado que TXA no aumenta el riesgo tromboembólico, aunque los pacientes deben examinarse cuidadosamente en busca de contraindicaciones y factores de riesgo antes de comenzar la terapia. Conclusiones: El TXA oral es un tratamiento seguro y eficaz para el melasma refractario. Debe ser considerado en casos que no responden a la hidroquinona tópica y a la terapia tópica combinada durante un período de aproximadamente 12 semanas y sin contraindicaciones para el TXA oral. Palabras clave: “Melasma”, “oral tranexamic acid”, “treatment” 7 INTRODUCCIÓN BIOLOGÍA DE LA PIGMENTACIÓN CUTÁNEA Para comprender las alteraciones, especialmente las más comunes entre los trastornos de hiperpigmentación, debemos establecer primero las bases fisiológicas que nos permitan entender cabalmente los fenómenos de alteración que generan las manifestaciones clínicas, por ello se desarrollará brevemente los aspectos biológicos más importantes relativos a los melanocitos y la pigmentación cutánea. El color de la piel normal consta de una mezcla de cuatro biocromos (1): 1) hemoglobina reducida (azul) 2) oxihemoglobina (rojo) 3) carotenoides (amarillo; exógeno de los alimentos) 4) melanina (marrón). La melanina es el pigmento determinante para definir el color de la piel, sus variaciones tanto en cantidad como en distribución, son la base de los tres principales colores de la piel humana: negro, marrón y blanco. Estos tres colores básicos de la piel están determinados genéticamente y se denominan pigmentación de melanina constitutiva; la pigmentación del color básico normal de la piel puede incrementarse deliberadamente mediante la exposición a la radiación ultravioleta (UVR, ultraviolet radiation) o a las hormonas de la hipófisis y a esto se le denomina pigmentación de melanina inducida. (1) La combinación de la pigmentación de melanina constitutiva e inducida determina lo que se denomina fototipo cutáneo (SPT, skin phototype). Las características étnicas no necesariamente forman parte de la definición, por ejemplo, las personas “negras” africanas pueden tener un SPT III y un indio caucásico puede tener un SPT IV o incluso V. El SPT es un marcador de riesgo de cáncer de la piel y debe registrarse en la primera consulta médica. (1) Sistema pigmentario de la piel El sistema pigmentario de la piel normal está confinado a la epidermis. El melanocito es la única célula capaz de sintetizar melanina. Se localiza en la capa basal de la epidermis y tiene origen neuroectodérmico. Representa hasta 5% de las células epidérmicas, con una relación melanocito-queratinocito de 1:5. (2) Para el día 50 de vida intrauterina, pueden detectarse melanocitos en la epidermis; la migración hacia ésta y su supervivencia dependen del receptor de tirosinquinasa (RTK) c-Kit y de su ligando, el factor de células tallo (SCF), dentro de la epidermis. Los queratinocitos obtienen la melanina de los melanocitos, y a la vez proveen el microambiente necesario para su supervivencia, proliferación, diferenciación y migración, vía la producción de diferentes ligandos que 8 interactúan con los receptores de melanocitos. Cada melanocito, a través de sus prolongaciones dendríticas, interactúa con más o menos 36 queratinocitos, en lo que se denomina “unidad melano-epidérmica” (UME). (2,3) Esta proporción de melanocito: queratinocito varía en el individuo, según su estadio de desarrollo; es diferente en la vida fetal, en la infancia y en la vida adulta. Asimismo, está determinada por factores intrínsecos dentro de los queratinocitos, tal vez parácrinos, como el factor básico de crecimiento fibroblástico (bFGF). Algunos autores sugieren que un queratinocito que adquiere una función principal en la unidad melano-epidérmica es el “conductor central” de la diferenciación y división de melanocitos dentro de la UME. (4) Melanina y melanosomas Las melaninas con biopolímeros polimorfos y multifuncionales muestran una biosíntesis que implica una vía metabólica, la cual comienza con la oxidación de la tirosina a L-DOPA, seguida por una serie de pasos divergentes que dan lugar a la producción de un pigmento café-parduzco (eumelanina) compuesto sobre todo por unidades indólicas y a un pigmento de amarillento a rojizo-café (feomelanina) que contiene una estructura base de unidades benzotiazina. (2) La síntesis de melanina se lleva a cabo en un organelo denominado melanosoma, un tipo especializado de lisosoma; a su vez, los melanosomas tienen organelos precursores (premelanosomas) que se derivan del retículo endoplásmico liso. Estas estructuras contienen una red de melanofilamentos que proveen una subestructura donde se deposita la melanina. (3) El color de la piel está determinado por el tipo, número y tamaño de los melanosomas transferidos a los queratinocitos adyacentes. En las pieles más oscuras (fototipos IV a VI de Fitzpatrick) predominan paquetes de eumelanina en melanosomas más grandes y numerosos, en comparación con los fototipos claros (fototipos I a III de Fitzpatrick). En esto también interviene el genotipo del propio melanocito, el cual es un mecanismo aparte del estímulo del queratinocito y el estroma. Independientemente del fototipo cutáneo, la transferencia de melanosomas hacia los queratinocitos se localiza sobre todo en la superficie apical de los mismos queratinocitos, donde forman una cobertura alrededor del núcleo; cuando se recibe la carga de melanosomas, el queratinocito continúa con sus actividades propias y asciende conforme pasa el tiempo hacia las porciones superiores de la epidermis, donde se degrada, pero en algunos casos incluso se identifica en la capa córnea con pigmento remanente. (2,3) El sistema pigmentario está disperso en la superficie corporal. Su masa total se ha calculado en cerca de 1.5 kg. La mayoría de los melanocitos está en la piel, pero hay una gran cantidad en ojos y oídos; incluso se calcula un promedio de melanocitos de 800 a 1000/mm2 de epidermis en todos los individuos. En la piel fotoexpuesta, como la cara, el número de melanocitos varía significativamente en relación con otras regiones no expuestas, como el abdomen, a excepción de las áreas genitoanales, que tienen un grado elevado de pigmentación. En la cara, específicamente en las zonas malares, hay de 2900 a 3100 melanocitos/mm2. (2,4) Entre las funciones de los pigmentos de la melanina están la protección contra rayos ultravioleta, el control de la síntesis de vitamina D3 y la termorregulación local. El factor de protección de la melanina en la piel muy pigmentada es del orden de 1.6 a 2.0 (en cuyo caso se absorbe casi 50% de la radiación incidente). (1,2,5) 9 Aspectos fisiológicos en el control de la pigmentación y la defensa de la piel: cruce dermo- epidérmico. El color de la piel depende principalmente de las funciones de melanocitos, que son las células especializadas en la síntesis y distribución del pigmento melanina. En la epidermis cada melanocito está conectado a través de sus dendritas con aproximadamente 30∼40 queratinocitos, estableciendo la llamada “Unidad de melanina epidérmica” (1), y a fibroblastos en la dermis subyacente. Dentro de los melanocitos, la síntesis de melanina ocurre en orgánulos especializados unidosa la membrana denominados “melanosomas”, caracterizados por cuatro etapas de maduración, durante las cuales se produce el pigmento. Enzimas especializadas melanogénicas que se encuentran dentro de los melanosomas (Tirosinasa y otras enzimas relacionadas con tirosinasa) dirigen la producción de dos tipos de melanina: Eumelaninas negro- marrón, el pigmento principal encontrado en piel y cabello oscuros, y feomelanina amarilla- roja, principalmente observado en pelos rojos y fototipos de piel I / II. El número de melanocitos es relativamente comparable entre las diferentes etnias y la variación en el color de la piel depende principalmente del tipo (la cantidad relativa de feo y eumelaninas) y la cantidad de melanina producida dentro de los melanosomas. El tamaño, cantidad, distribución y degradación de estas estructuras en los alrededores los queratinocitos también son determinantes en la etnia. La pigmentación varía en los diferentes fototipos de piel. En la piel ligeramente pigmentada, los melanosomas son más pequeños, encontrándose principalmente en etapas I y II de maduración, estos son transferidos a los alrededores queratinocitos como racimos en orgánulos contenidos por membrana. En piel oscura pigmentada, melanosomas son más abundantes, más grandes, en la etapa IV y son transferidos individualmente a las celdas vecinas. Su degradación es también más lenta ya que la melanina todavía se detecta en el estrato córneo. Análisis inmunohistoquímico de la expresión de MART-1 en una muestra de piel. Los núcleos se contratiñen con hematoxilina (× 200). (4) Biosíntesis de la melanina: Melanogénesis El color de la piel humana proviene de la capa más externa de la piel, la epidermis donde se localizan los melanocitos de las células productoras de pigmento para producir melanina. Tras la exposición de la piel a la radiación UV, (6) la melanogénesis se ve reforzada por la activación de la enzima clave de la melanogénesis, la tirosinasa. La tirosinasa es una glucoproteína ubicada en la membrana del melanosoma, una vesícula minifactorial dentro del melanocito. Tiene un dominio melanosómico interno que contiene la región catalítica (aproximadamente el 90% de la proteína), seguido de un dominio transmembrana corto y un dominio citoplasmático compuesto por aproximadamente 30 aminoácidos. Los residuos de histidina están presentes en la porción interna (catalítica) de la tirosinasa y se unen a los iones de cobre que se requieren para la actividad de la tirosinasa. La melanogénesis tiene lugar en los melanosomas. Dos tipos de melanina se sintetizan dentro de los melanosomas: eumelanina y feomelanina. La eumelanina es un polímero insoluble marrón oscuro-negro, mientras que la feomelanina es un polímero soluble que contiene azufre rojo-amarillo claro. (7) La tirosinasa cataliza los dos primeros pasos de la producción de melanina: la hidroxilación de L- tirosina a L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) y la posterior oxidación de este o-difenol a la quinona 10 correspondiente, L-dopaquinona. (1)(7)(8) Aunque la L-tirosina es la piedra angular de la melanina, solo puede transportarse al melanosoma mediante difusión facilitada . En este contexto, es digno de mención que la concentración de L-tirosina para la melanogénesis depende de la conversión del aminoácido esencial L-fenilalanina por la actividad de la fenilalanina hidroxilasa (HAP) intracelular y en contraste con la L-tirosina, la L-fenilalanina se transporta activamente a través de la membrana melanosómica para garantizar un alto contenido de L- tirosina dentro de este orgánulo. La importancia de la L-fenilalanina para la melanogénesis se demuestra en los fototipos de la piel I-VI donde las actividades epidérmicas de HAP se correlacionan linealmente. (7) Después de la formación de dopaquinona, la vía de la melanina se divide en síntesis de la eumelanina negro-parduzco y la feomelanina roja-amarilla, donde hay una conversión espontánea a leucodopacromo y dopacromo. En la vía de la eumelanina, el dopacromo se convierte espontáneamente en 5,6-dihidroxiindol o se convierte enzimáticamente en ácido 5,6- dihidroxiindol-2-carboxílico mediante conversión enzimática por dopacromo tautomerasa (DCT), también conocida como proteína relacionada con la tirosina 2 (TRP ‐ 2). Hay dos proteínas relacionadas con la tirosinasa, TRP-1 y TRP-2, que están estructuralmente relacionadas con la tirosinasa y comparten aproximadamente el 40% de homología de aminoácidos, lo que sugiere que se originaron a partir de un gen ancestral común. (7) TRP-1 y TRP-2 residen dentro de los melanosomas y, como la tirosinasa, abarcan la membrana melanosómica . Se ha sugerido que TRP ‐ 1 aumenta la proporción de eumelanina a feomelanina. Además, se ha demostrado que aumentan la estabilidad de la tirosinasa. (7) Sin embargo, el papel de TRP ‐ 1 y TRP ‐ 2 aún no está totalmente aclarado, y tampoco está claro si otras enzimas también juegan papeles importantes en la vía eumelanogénesis. Finalmente, la polimerización de indoles y quinonas conduce a la formación de eumelanina. (1)La ruta de feomelanina se ramifica desde la ruta de eumelanina en el paso de L-dopaquinona y depende de la presencia de cisteína que se transporta activamente a través de la membrana melanosómica. La cisteína reacciona con L-dopaquinona para formar cisteinil-dopa. (3) Esta última se convierte luego en quinoleimina, alanina-hidroxil dihidrobenzotazina y se polimeriza en feomelanina. La tirosinasa también puede ser activada indirectamente por la tirosina hidroxilasa isoenzima 1 (TH1), ya que se ha demostrado que está presente en los melanosomas y cataliza la síntesis de L-dopa. A su vez, L ‐ dopa puede actuar como cofactor de la tirosinasa. (7) Las condiciones redox en los melanosomas son cruciales para el equilibrio entre la producción de eumelaninas y feomelaninas. La formación de eu o feomelanina se determina directamente por glutatión reducido (GSH) (GSH alto para eumelanina y bajo para feomelanina). Por lo tanto, la expresión y la actividad funcional de las enzimas antioxidantes como la catalasa, la glutatión peroxidasa, la glutatión reductasa y la tiorredoxina reductasa probablemente modifiquen la vía melanogénica.(1) (7) (Gráfico N.3). La síntesis de melanina comienza con la catalización de los sustratos L-fenilalanina y L-tirosina para producir L-DOPA a través de fenilalanina hidroxilasa (HAP), tirosinasa y parcialmente tirosinasa hidroxilasa 1 (TH ‐ 1). Las vías se dividen en eumelanogénesis o feomelanogénesis. Las 11 otras enzimas melanogénicas son TRP-2 (DCT) y TRP-1 para la eumelanogénesis. No se han encontrado enzimas específicas que estén involucradas en la feomelanogénesis hasta el momento. (3,7) Además, la melanina en sí misma tiene un papel importante en la homeostasis oxidativa en la piel. La eumelanina tiene la capacidad de eliminar y extinguir los radicales libres derivados del oxígeno y del carbono, con lo cual protege al ADN celular frente a agresiones. La feomelanina no tiene las mismas propiedades e incluso puede ser una fuente de producción de radicales libres cuando se irradia con UV. Además de extinguir los radicales libres y actuar como una barrera física contra la radiación UV, el polímero de melanina a través de sus propiedades cargadas negativamente tiene la capacidad de unir aminas y metales pesados . (3,7) Gráfico 1. Vía de la melanogénesis. Realizado por: Md. María Paz Moscoso. Homeostasis de los melanocitos y la pigmentación Para que la melanogénesis se pueda llevar a cabo, debe interactuar una compleja red de múltiples factores que controlan vías de activación o mecanismos dependientes e independientes de los receptores en la membrana de los melanocitos, además también tienen influencia factoreshormonales, autócrinos y parácrinos. Estas vías no se organizan en un sencillo modo lineal, sino que interactúan en un plano multidimensional con varias acciones simultáneas, que se entrecruzan y se disponen en acción paralela. (9) TIROSINA DOPA DOPAQUINONA FEOMELANINA EUMELANINA Tirosinasa (CU) Oxidación Dihidroxifenilalanina Oxidación Tirosinasa (CU) Oxidación - Ciclación Rojo o amarillo Soluble en alcalinos Negro o marrón Insoluble en alcalinos 12 Los contactos célula-célula con los queratinocitos son factores importantes para mantener la homeostasis melanocitaria. Los pasos de la proliferación de los melanocitos son los siguientes (2): 1. Retracción de dendritas y “desacoplamiento” de los melanocitos de los queratinocitos adyacentes y de la membrana basal; hay secreción por parte de los melanocitos de endotelina 1 (ET-1) y de factor de crecimiento del hepatocito (HGF) por parte de los fibroblastos, lo que origina disminución de la expresión de E-cadherina y desmogleína-1. 2. División o proliferación, que se induce, entre otras cosas, por factor de células tallo (SCF) secretado por los queratinocitos y fibroblastos, factor básico de crecimiento fibroblástico (bFGF) y endotelina 3 (ET-3) por los fibroblastos. 3. Migración: Reposicionamiento a lo largo de la membrana basal. 4. Reacoplamiento: Con extensión de las dendritas y reagrupamiento con los queratinocitos. En esta fase aumenta la expresión de E-cadherina, lo que controla la proliferación a través de los contactos vía célula-célula, pues las cadherinas son una familia de glicoproteínas de superficie celular que controlan la adhesión celular en una vía dependiente del calcio. Por lo general la E- cadherina se expresa en los melanocitos, queratinocitos y células de Langerhans de la epidermis, mientras que la N-cadherina se expresa en los fibroblastos y las células endoteliales. Deben destacarse los factores raciales y genéticos que interactúan con la regulación de la melanogénesis. Se ha mencionado una diferencia en el pH de los melanosomas dependiente del tipo de piel y que afecta la actividad de la tirosinasa.(2) Así, las razas negras tienen un pH óptimo para la actividad enzimática, y en ellas, la proteína 1 relacionada con la tirosinasa (Tryp-1) es francamente elevada. Otros estudios demuestran que tanto la Tryp-1 como la tirosinasa pueden inducirse por la foto exposición crónica en todos los fototipos cutáneos. (6) La hormona estimulante de melanocitos alfa (α-MSH) es la principal hormona que controla la pigmentación en humanos y vertebrados; deriva de la molécula pro-opiomelanocortina (POMC); se sintetiza en la hipósifis, pero también en muchas células del cuerpo humano, como los queratinocitos. La α- MSH tiene la capacidad de estimular la melanogénesis y de regular la inflamación, pues puede suprimir el NK-kappa-B, factor nuclear que activa muchos genes para la producción de citoquinas proinflamatorias. Asimismo, la α-MSH estimula los queratinocitos y, por tanto, la síntesis de ADN. (8) Los queratinocitos secretan, como ya mencionamos, múltiples factores que modifican la proliferación de melanocitos y la melanogénesis: la endotelina 1, derivada de queratinocitos (ET- 1), el factor estimulante de colonias granulocito-macrófago (GM-CSF) y el factor de células tallo (SCF) regulan proliferación y melanogénesis. La expresión del factor básico de crecimiento fibroblástico (bFGF/FGF2) modula la proliferación de melanocitos, mientras que la secreción de la α-MSH y de la hormona adrenocorticotrópica estimula la melanogénesis y la dendritogénesis. Por su parte, los fibroblastos participan en la regulación melanocitaria por la secreción de bFGF, SCF y factor de crecimiento del hepatocito, lo cual estimula la proliferación y migración vía el receptor c-Met del factor de crecimiento del hepatocito. (3) 13 Es importante mencionar la presencia de múltiples receptores y moléculas de superficie del melanocito que tienen un papel relevante en trastornos inflamatorios y pigmentarios de la piel, entre sus funciones se encuentra dar inicio a procesos inflamatorios con hiper o hipopigmentación, así como dar inicio a vías de replicación celular, entre otros. (1,2) TRASTORNOS PIGMENTARIOS DE LA PIEL Los trastornos pigmentarios son frecuentes en la práctica corriente y agrupan numerosas enfermedades de causas y pronósticos muy diferentes. Un análisis anamnésico y semiológico riguroso permite, en la mayoría de los casos, establecer un diagnóstico clínico. Los trastornos de la pigmentación pueden dividirse en tres grandes grupos: las hipopigmentaciones, las hiperpigmentaciones y las coloraciones anómalas de la piel. Estos trastornos pigmentarios son el resultado de diversos mecanismos fisiopatológicos que incluyen variaciones cuantitativas o cualitativas del pigmento melánico, anomalías de distribución de la melanina o de los derivados de la hemoglobina, la presencia anómala de pigmento de origen endógeno o exógeno o un engrosamiento de la epidermis. Estos trastornos pigmentarios pueden afectar a la piel, pero también a las faneras. Algunos son de origen genético, mientras que la mayoría de los demás son adquiridos. Dado que existe un número elevado de trastornos pigmentarios aquí sólo se detallan los más frecuentes. (1) Clasificación clínica de los trastornos pigmentarios de la piel 1. El aumento de la melanina en la epidermis produce un estado conocido como hipermelanosis(1). Esto refleja uno de dos tipos de cambios: - Un aumento del número de melanocitos en la epidermis que produce más concentraciones de melanina, a lo que se denomina hipermelanosis melanocítica (un ejemplo es el lentigo). - Ningún incremento de los melanocitos, pero un aumento de la producción de melanina únicamente, a lo cual se denomina hipermelanosis melánica (un ejemplo es el melasma). La hipermelanosis de los dos tipos puede deberse a tres factores: genéticos, hormonales (como en la enfermedad de Addison) y UVR (como en el bronceado). 2. La hipomelanosis es una disminución de la melanina en la epidermis. Esto refleja principalmente dos tipos de cambios (1): - Una disminución de la producción de melanina únicamente que se denomina hipomelanosis melanopénica (un ejemplo es el albinismo). - Una disminución del número o falta de melanocitos en la epidermis que produzcan 14 concentraciones nulas o reducidas de melanina. A esto se denomina hipomelanosis melanocitopénica (un ejemplo es el vitíligo). La hipomelanosis también se debe a procesos genéticos (como en el albinismo), autoinmunitarios (como en el vitíligo) u otros inflamatorios (como en la leucodermia posinflamatoria que ocurre en la psoriasis). 3. Las coloraciones anómalas de la piel pueden resultar tanto por el exceso e melanina dérmica que produce una piel gris- azulada (melanosis dérmica o incontinencia pigmentaria), como de alteraciones en los pigmentos no melanina(5): - Variaciones en el contenido de hemoglobina dentro la piel (por ejemplo, anemia) o trastornos vasculares localizados (p. ej., manchas de Bier y nevus anaemicus) haciendo que la piel se vea pálida (hipopigmentada). - Depósito de hemosiderina que produce un color rojo-marrón o decoloración, una secuela común de insuficiencia venosa crónica. - Xanthoderma que da como resultado un amarillo anaranjado decoloración de la piel y más comúnmente debido a ictericia y carotenoderma. - Metales pesados (por ejemplo, hierro, plata, oro) y traumáticos, tatuajes estéticos o médicos. - Aumento del grosor epidérmico que conduce a un patrón en parches o reticulado marrón claro a oscuro por hiperpigmentación. - Pápulas hiperpigmentadas y a menudo placas queratósicas (por ejemplo, hiperqueratosis de retención). - Coloración anormal delsudor (es decir, cromhidrosis o pseudocromhidrosis). Disregulación de la comunicación “interplay” dermo-epidérmica en los desórdenes pigmentarios. Las diferencias en el color de la piel humana y del cabello son el aspecto más notable de variabilidad humana. Diversos estudios acerca de la evolución, genética y biología del desarrollo han contribuido para explicar los mecanismos subyacentes a la pigmentación de la piel humana, responsables de las diferencias en el color de la piel en las diferentes poblaciones de todo el mundo. A pesar de que la pigmentación de la piel está relacionada principalmente a la funcionalidad de los melanocitos, los queratinocitos circundantes, proteínas de la matriz extracelular y fibroblastos (en el subyacente compartimento dérmico) contribuyen activamente a mantener la 15 homeostasis cutánea. Muchos factores autócrinos/parácrinos y mecanismos de adhesión celular que involucran tanto a la epidermis como a los componentes dérmicos, determinan la pigmentación constitutiva de la piel, cuando se presenta una disregulación en estos procesos se produce la aparición de trastornos pigmentarios de la piel, en particular, una mayor expresión de tales mediadores y sus receptores específicos con frecuencia conducen a condiciones hiperpigmentarias, como el melasma y léntigos solares, mientras que un defecto en su expresión/ liberación está relacionado a trastornos hipopigmentados, como se ve en el vitíligo. Todas estas interacciones subrayan el papel relevante de la pigmentación sobre evolución humana y biología. (4) MELASMA: DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA El melasma, también denominado cloasma, proviene (de la palabra griega “melas” que significa negro). (8) Es un trastorno común y adquirido de la pigmentación facial que plantea un gran desafío de tratamiento. Se trata de una discromía melánica con hiperpigmentación que se presenta en forma de pigmentación difusa, de color marrón, de bordes mal delimitados y que afecta característicamente a zonas foto expuestas, usualmente a la cara y ocasionalmente al cuello y brazos. Hombres y mujeres de todas las razas y sus subgrupos pueden verse afectados, aunque es más común en mujeres de fototipos oscuros.(1) Afecta más frecuentemente en la tercera y cuarta década de la vida, pero a veces es más precoz. Hispanos, asiáticos, africanos o personas del medio oriente son los grupos más susceptibles. La prevalencia informada de melasma oscila entre el 8% entre las latinas en los Estados Unidos al 30% en las poblaciones del sudeste asiático. Las mujeres se ven afectadas en el 90% de los casos. (8) Datos epidemiológicos revelan que la aparición de melasma ocurre entre el 14.5-56% de embarazadas y en el 11.3–46% de las personas que usan anticonceptivos orales en diferentes países. (10) Esta pigmentación es debida al aumento de los depósitos de melanina a nivel dérmico, a nivel epidérmico o en ambos. La etiología exacta del melasma es desconocida, se piensa que es un complejo multifactorial, con influencias ambientales y genéticas (11), pero los factores de riesgo para el melasma están bien establecidos e incluyen un historial de exposición al sol (radiación UV), así como la exposición a la luz visible, fototipos de Fitzpatrick mayores a III, el embarazo, el uso de hormonas exógenas como la píldora anticonceptiva oral y terapia de reemplazo hormonal, así como antecedentes familiares.(1,11) Una alta incidencia familiar en más de la mitad de los pacientes fue reportada, apoyando la contienda que los factores genéticos son importantes en el desarrollo de melasma. Se notó que los pacientes que tenían antecedentes familiares positivos tenían duraciones más largas de la enfermedad. Una gran encuesta global con 324 mujeres con melasma demostró que combinaciones de factores desencadenantes pueden afectar la aparición de melasma. En este estudio, el inicio del melasma fue principalmente después del embarazo (42%), un 26% durante el embarazo y solo el 25% en pacientes que tomaban anticonceptivos orales. También se ha sugerido que melasma que aparece por primera vez durante un embarazo es más probable que se resuelva espontáneamente 16 La morbilidad significativa del melasma y su impacto negativo en la calidad de vida está bien documentado.(12) A pesar de esto, la escasez de innovación terapéutica para el melasma ha sido una fuente de frustración tanto para pacientes como para médicos. Está surgiendo evidencia de un componente vascular significativo en zonas afectadas por melasma. La hidroquinona ha sido el estándar de oro para el tratamiento del melasma por muchas décadas, pero en los últimos años, ácido tranexámico oral (TXA), con su eficacia demostrada y escasos efectos secundarios, ha comenzado a surgir como el posible nuevo estándar de oro para el melasma.(11) FISIOPATOLOGÍA El melasma es un trastorno complejo y multifactorial, se explica por una disfunción de la melanogénesis dada por la presencia de melanocitos biológicamente más activos en la piel afectada, así como por factores parácrinos de queratinocitos o fibroblastos vecinos que juegan un papel fundamental en la patogénesis. (9) Dentro de las células clave que regulan la pigmentación de la piel humana, se encuentran los melanocitos en la epidermis, encargados de la síntesis de melanina y los queratinocitos vecinos que la reciben y distribuyen en las capas superiores de la piel. Otros factores intrínsecos que ayudan a regular la pigmentación de la piel incluyen la activada de los fibroblastos en la dermis que afecta a los melanocitos y queratinocitos suprayacentes, factores endocrinos del suministro de sangre, así como factores neuronales y factores relacionados con la inflamación. (3) Los factores extrínsecos que afectan directa y / o indirectamente la pigmentación de la piel son múltiples, destacando dentro de ese grupo la radiación ultravioleta (UV). (6) Hoy en día, se han identificado más de 150 genes que afectan la pigmentación de la piel, cabello y / u ojos, pero se requieren nuevos estudios que determinen el rol de estos genes en los trastornos pigmentarios de la piel. (3) a) Regulación de los melanocitos por factores intrínsecos Los factores intrínsecos que regulan la pigmentación se originan no solo de los queratinocitos y fibroblastos, sino también de las células endoteliales y hormonas, transportadas a través del torrente sanguíneo, así como de células inflamatorias y del sistema nervioso (3) Las células endoteliales son fuente de ET-1 (Endotelina-1), PGs (Prostaglandinas) y óxido nítrico (ON). El ON no solo tiene un papel en la relajación del músculo liso, también inicia el proceso de melanogénesis, eritema e inmunosupresión en respuesta a la radiación UV. Los factores hormonales que estimulan la pigmentación incluyen los estrógenos (que está relacionado a la pigmentación inducida por el embarazo), α-MSH, ACTH y endorfina (los últimos 3 son producido por escisión de propiomelanocortina/ POMC), mientras que los andrógenos tienen efectos inhibidores sobre los melanocitos. La hiperpigmentación se observa clínicamente 17 en respuesta a la inflamación. (3) Derivados químicos del araquidonato, especialmente PG que incluyen PGE2 y PGF2α, leucotrienos (LT) que incluyen LTC4 y LTD4 y los tromboxanos (TX), incluido TXB2, son responsables de la pigmentación inducida por inflamación, ya que esos químicos son potenciadores de la actividad TYR. (13) Otros factores relacionados con la inflamación que incrementan la melanogénesis incluyen histamina, ON, GM-CSF y α-MSH. Sin embargo, no todas las citocinas inflamatorias aumentan la pigmentación de la piel. Se sabe que la interleucina (IL) -1, la IL-6 y el factor de necrosis tumoral α (TNFα) suprimen la piel pigmentación, lo que sugiere la importanciade dilucidar aún más la relación entre melanogénesis e inflamación. (8) Como los melanocitos y las neuronas se derivan de las células de la cresta neural durante la embriogénesis, los factores derivados de las células nerviosas, incluidas las neurotrofinas (NT, como el NGF) y los neuropéptidos (NP, como el péptido relacionado con el gen de calcitonina / CGRP) tienen efectos estimulantes sobre los melanocitos, que apoya la teoría neuronal para explicar la aparición de vitíligo segmentario. (3) b) Regulación de los melanocitos por factores extrínsecos: Efecto de la exposición solar. La irradiación UV estimula la melanogénesis por efecto directo sobre los melanocitos y por efectos indirectos sobre los queratinocitos y fibroblastos que liberan factores melanogénicos. Tabla 1. Expresión de factores parácrinos melanogénicos en melasma, que han sido identificados en otras condiciones hiperpigmentarias. Tomado: Pigment Cell Melanoma (2015) 18 La exposición a los rayos UV es el factor extrínseco más potente y conocido que incrementa la pigmentación de la piel y la mayoría de los factores que aumentan la melanogénesis están regulados en respuesta a los rayos UV. La radiación UV facilita la distribución de melanosomas no solo a las áreas supra nucleares de los queratinocitos para protegerlos contra el daño del ADN, sino también a la epidermis superior para de esta manera proteger a las capas más profundas de la epidermis, que son las que contiene a las células madre de queratinocitos y melanocitos. (3,6) La radiación UV también induce la apoptosis de los queratinocitos que contienen melanina en la epidermis superficial para proteger de esta manera a la piel contra el crecimiento de células con daño de ADN no reparado. La expresión del oncogén p53 se regula en respuesta a los rayos UV, p53 se considera el gen “guardián del genoma” por su capacidad de generar la destrucción de células que presenten material genético alterado y evitar de esta manera el desarrollo de grupos celulares malignos. (6) La elastosis desempeña un papel clave en la activación fibroblástica en el daño actínico crónico. Existe una rápida fragmentación de las fibras elásticas y degeneración de las mismas. Los fibroblastos dañados responden con la producción del factor dérmico de células tallo o madre que, por difusión, sube a la epidermis y estimula a los melanocitos. Con el daño solar crónico, los melanocitos sobre expresan c-Kit, que es el receptor para SCF, con lo que se activa la melanogénesis en ritmo acelerado, y de manera independiente de las hormonas, lo que explicaría los casos de melasma en hombres. La sobre expresión de c-Kit puede ocasionarse de manera intrínseca, por los melanocitos, pero también de manera directa por luz UV (extrínseca); de las células afectadas el mastocito puede sufrir también expresión incrementada en su membrana y activar la tirosinasa. Las células endoteliales son fuente de ET-1 (Endotelina-1), PGs (Prostaglandinas) y óxido nítrico (ON). También se ha encontrado que las prostaglandinas se incrementan tras la exposición crónica a UVB, como PGD2, E2 y F2. De éstas, la PGE2 induce e incrementa el tamaño de los melanocitos y estimula la formación de dendritas, que favorece mayor transmisión de melanosomas. El ON no solo tiene un papel en la relajación del músculo liso, también inicia el proceso de melanogénesis, eritema e inmunosupresión en respuesta a la radiación UV. (14) La radiación ultravioleta B causa expresión de ET-1 (endotelina 1) e interleucina1 alfa. El estímulo inflamatorio y los queratinocitos viejos pueden provocar más pigmentación que los melanocitos jóvenes, causando un incremento muy notable en el nivel de interleucina 1-alfa, y así desencadenan la cascada inflamatoria y el depósito de pigmento. (10) c) El papel de la epidermis y dermis en el desarrollo del melasma, rol de los fibroblastos La pigmentación del melasma se limita a la epidermis, pero se sospecha que los factores dérmicos son una de las causas principales detrás de la naturaleza recurrente y refractaria de 19 este desorden. Estudios previos hay demostrado que zonas de la piel lesionadas con melasma muestran una elastosis solar más prominente en comparación con la piel normal, lo que sugiere que el cambio dérmico puede influir en el desarrollo del melasma. Durante la exposición al sol, la red de interacciones celulares entre fibroblastos y quizás la vasculatura, así como los queratinocitos y los melanocitos pueden jugar papeles importantes en la epidermis en la hiperpigmentación relacionada con el melasma. (12) Las células residentes dérmicas, mastocitos y fibroblastos han sido estudiados con respecto a la pigmentación de la piel. Dado que la urticaria pigmentosa es una mastocitosis cutánea caracterizada por la pigmentación de la piel, el papel de los mastocitos en la piel se ha considerado la pigmentación. Se ha detectado un número aumentado de células mastoideas en la dermis lesional pigmentada de pacientes con melasma, la histamina liberada por las células mastoideas aumenta la síntesis de melanina al unirse a receptor de histamina en melanocitos, particularmente H2, a través de AMPc intracelular y posterior activación de PKA. (10) d) Rol de los fibroblastos Los fibroblastos en la dermis pueden desempeñar un papel clave en el desarrollo del melasma. Durante la irradiación UV, los fibroblastos senescentes producen múltiples proteínas secretadas (SAASP) asociadas al envejecimiento de la piel en comparación con fibroblastos normales, que diferentes factores secretados expresados que controlan la melanogénesis. Los ejemplos incluyen el ligando KIT, factor de crecimiento del hepatocito y / o factor de crecimiento de queratinocitos. Estudios mediante tinción inmunohistoquímica con el anticuerpo p16 demostraron que la piel con melasma contiene más fibroblastos senescentes en relación con la piel normal.(5) En el año 2006 Kim et. al (15) sugirieron que la inflamación dérmica inducida por la acumulación de irradiación UV puede estar asociada con la activación de los fibroblastos, lo que resulta en la regulación positiva (aumento) del factor de células madre en la dermis de la piel afectada por melasma y un aumento de la expresión de su receptor c-kit en la epidermis, lo que conduce a un aumento de la melanogénesis. Estos estudios han brindado nuevas ideas sobre la patogénesis del melasma, en particular, que el ambiente dérmico puede tener un papel importante en el desarrollo de la hiperpigmentación en el melasma. e) Rol de los vasos sanguíneos En el melasma, una característica clínica prominente es la presencia de parches hiperpigmentados, sin embargo, otras características distintivas también pueden estar presentes como por ejemplo telangiectasias y distintos grados de eritema. Mayor vascularización ha sido encontrada en las lesiones de melasma en comparación con la piel perilesional normal. (13) También se encontró una correlación positiva entre el índice de melanina e índice de eritema. Otros informes refieren que se puede estimar la gravedad de la enfermedad por el índice de "eritema" en el melasma, mayor intensidad de eritema y menor de pigmentación en melasma se ha asociado con respuestas más pobres a tratamientos láser. (14) 20 Pruebas de inmunohistoquímica para evaluar marcadores vasculares revelaron un mayor número de vasos sanguíneos en la dermis superficial. El número de vasos sanguíneos se correlacionó positivamente con la pigmentación epidérmica en la piel afectada por melasma. (16) La exposición crónica al sol estimula la secreción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) por parte de los queratinocitos. El aumento de la expresión de VEGF por parte de los queratinocitos ha sido sugerido como el factor angiogénicoprincipal detrás de los vasos alterados encontrados en las lesiones de melasma. A su vez, las células endoteliales producen prostaglandinas, óxido nítrico y EDN1, un factor que induce pigmentación. Las células endoteliales dérmicas también juegan un papel inhibidor durante el proceso de pigmentación de la piel, posiblemente lo hacen, secretando grandes cantidades de TGFβ1. Por lo tanto, las células endoteliales pueden jugar un papel en la regulación del color de la piel humana constitutiva y quizás su disfunción esté relacionada con enfermedades pigmentarias. Sin embargo, se sugirió que las células estimuladas bajo condiciones patológicas responden de manera diferente en comparación con aquellas bajo fisiología normal, las células endoteliales juegan un papel estimulante durante la pigmentación a través de señalización EDN1. (17) Recientemente han surgido varios estudios que sugieren, que las interacciones entre la vasculatura cutánea y los melanocitos, puede tener una influencia en el desarrollo de la pigmentación de la piel, con relevante importancia en el melasma. Kim et al, en el año 2007 (13) realizaron un estudio acerca de las características vasculares en melasma, tomaron muestras de piel afectada de 50 mujeres coreanas y se realizaron pruebas de inmunohistiquímica para determinar la expresión del antígeno relacionada al factor VIIIa y de VEGF (Factor de crecimiento vascular endotelial), un factor angiogénico mayor, en todas las muestras obtenidas. Los valores estudiados fueron significativamente mayores en la lesión de melasma que en la piel normal perilesional. Los análisis de imagen revelaron un aumento significativo tanto del número como del tamaño de los vasos sanguíneos dérmicos en la piel lesionada. Hubo una relación significativa entre el número de vasos y la pigmentación en melasma. La expresión de VEGF aumentó significativamente en el melasma. Estos datos sugieren que el aumento de la vascularización es uno de los principales hallazgos en el melasma. El VEGF puede ser un factor angiogénico de gran importancia que estimula el desarrollo de vasos alterados en el melasma. f) Rol del compromiso de la membrana basal Estudios histológicos recientes describen cambios en la membrana basal en la piel lesionada por melasma, se ha visto que esta no se encuentra intacta, que aparece interrumpida por sectores. También se ha observado que la expresión de colágeno tipo IV en general se redujo significativamente en lesiones en comparación con la piel normal perilesional. Esta característica fue más evidente al margen de algunos melanocitos, con protrusión hacia la dermis, estos casos son conocidos como melanocitos pendulares. (18) La proteína MMP2 y los niveles de expresión de ARNm se encontraban marcadamente incrementados en la piel lesional en comparación con piel normal perilesional. Se sugirió que la irradiación UV crónica es responsable del debilitamiento de la membrana basal a través del 21 aumento de expresión de MMP2 en el melasma, debido a que la inmunoreactividad de MMP2 se co-localizó con materiales elastóticos. (18) Se especula que los cambios producidos por una membrana basal deteriorada, facilitan la interacción entre estructuras dérmicas y melanocitos epidérmicos. En áreas pigmentadas, ciertos tipos de factores estimulantes de la melanogénesis, como SCF o factores relacionados con la vasculatura, penetran fácilmente hacia la dermis desde la epidermis a través de una membrana basal agrietada. Se ha observado además, un aumento de mastocitos en la dermis, los cuales se encontraron entremezclados con material elastótico; esto habla de un mecanismo de inflamación crónica en los pacientes con melasma relacionado con la expresión de receptor de tirosin-cinasa c-Kit. (1,15,19) Esto sugiere que la heparanasa en la epidermis, activada por la exposición a los rayos UVB degrada el heparan sulfato en la membrana basal, esta degradación permite la transferencia de factores de crecimiento de la dermis a los melanocitos que se encuentran en la epidermis, lo que conduce a la melanogénesis para producir un lentigo solar. (19) También se ha supuesto que la pérdida de continuidad de la membrana basal facilita un cambio en melanocitos normales o melanocitos de tipo péndulo. Las células pendulares parecen ser vulnerable a eventos traumáticos, incluidos los tratamientos láser. Estas células pendulares pueden caer fácilmente en la dermis y quedar destruidas dentro de ella, dejando una fuerte pigmentación, lo que resultaría en una hiperpigmentación secundaria el tratamiento. Se ha sugerido que los melanocitos colgantes (péndulo) con disrupción las membranas basales están asociados con el agravamiento del melasma después de un láser fraccional. La protrusión de los melanocitos se agravó después del tratamiento con láser fraccional, y además la ausencia total de la membrana basal fue observada. Por lo tanto, un manejo o tratamiento suave que no afecte a la membrana basal o un tratamiento que mejore el soporte de la membrana basal es obligatorio para tener un resultado satisfactorio y seguro durante el tratamiento del melasma.(4,5,18) g) Rol de las hormonas sexuales La incidencia más común del melasma en mujeres durante sus años reproductivos y el vínculo entre melasma y anticonceptivos orales ha sugerido que las hormonas sexuales femeninas son un importante factor precipitante que influye en su desarrollo e intensificación. (1,3,20) Datos epidemiológicos revelan que la aparición de melasma ocurre entre el 14.5-56% de embarazadas y en el 11.3–46% de las personas que usan anticonceptivos orales. (10) Con respecto a las hormonas sexuales femeninas, los estrógenos y la progesterona han sido implicadas en el desarrollo del melasma. Las actividades de los estrógenos y las progesteronas están mediadas por receptores específicos expresados en la piel humana, incluidos los receptores de estrógenos (ER) ER alpha / ER-beta y los receptores de progesterona (PR), respectivamente. Resultados contradictorios sobre los efectos de estas hormonas, se han obtenido particularmente sobre la progesterona. El melasma ha sido reportado como una reacción adversa a los anticonceptivos que contienen el progestágeno sintético levonorgestrel, y la expresión de los receptores de progesterona está aumentada en la piel con melasma, 22 sugiriendo que esta hormona juega un rol en el desarrollo del melasma, sin embargo, todavía existen dudas, ya que en otros estudios se ha sugerido que los componentes de la progesterona en los anticonceptivos han tenido un efecto preventivo frente al melasma. Un aumento en los pacientes masculinos con melasma debido al advenimiento del finasteride, un anti androgénico (Famenini et al.,2014) (21), también sugiere que el aumento de la progesterona no está relacionada con el desarrollo del melasma, porque el finasteride inhibe la síntesis de progesterona sin cambiar los niveles de estrógeno. (10) Debe mencionarse que los melanocitos tienen receptores intracitoplásmicos y de membrana para hormonas esteroideas. (2) La inmunohistoquímica reveló un mayor grado de expresión receptores de estrógenos (ER) en la piel afectada por melasma, ER beta está presente en la dermis afectada pero no en la epidermis. Se descubrió, además, que los estrógenos estimulan la melanogénesis en melanocitos humanos cultivados a través de la síntesis de enzimas melanogénicas tales como tirosinasa, TRP-1, TRP-2 y MITF (Microphthalmia‐associated transcription factor). Los melanocitos expresan receptores de estrógenos (ER alfa y beta) vinculados a la melanogénesis inducida por estrógenos, e inhiben la expresión de ER por su antagonista, con lo cual disminuye la melanogénesis. (10) El aumento en la expresión del dominio PDZ proteína de riñon 1 (PDZK1) en regiones de piel hiperpigmentada encasos de melasma ha sido reportada. También se ha demostrado que los estrógenos aumentan incluso más la expresión de PDZK1, así como la expresión de tirosinasa en co-cultivos de melanocitos-queratinocitos, así como en monocultivos de melanocitos. Además, los niveles de expresión de la tirosinasa estimulada por estrógenos y la transferencia de melanosomas con receptores estrogénicos, se encuentran incrementados cuando existe una sobre-expresión de PDZK1. (5) h) Afectación neuronal y su rol en el melasma Las características clínicas del melasma son la simetría de la hiperpigmentación en su distribución facial relacionada con el trayecto de los nervios trigéminos, lo que sugiere que la afectación neuronal podría desempeñar un papel en los mecanismos patogénicos de la pigmentación. (3,22) Para investigar la participación del sistema neuronal y los neuropéptidos en el melasma, Bak et al. en el año 2009, estudiaron la expresión del receptor del factor de crecimiento nervioso (NGFR) y la endopeptidasa neural (NEP) en la piel con lesiones de melasma y zonas libres de melasma. Se obtuvieron biopsias de piel de lesiones faciales y de piel no lesional de seis mujeres coreanas con melasma. Se realizó examen microscópico de escaneo láser confocal y Western Blot en todas las muestras. Las lesiones de melasma mostraron una expresión notablemente mayor de NGFR y NEP en relación a las zonas de piel no lesionales piel. Los autores sugieren que las moléculas neuroactivas, incluido el NGF, son uno de los factores críticos para la patogenia del melasma, que puede afectar directamente el microambiente alrededor de los melanocitos, a través de una vía de fibra nerviosa de inmunorreactividad NGFR (NGFR-IR), y los niveles más altos de NEP en el melasma tienen un papel importante en la regulación de la melanogénesis. (22) 23 i) Vías “Wnt” y de micro RNAs El grado de transcripción de ARNm en la piel lesional del melasma es una clave para su patogénesis. Sin embargo, hay una escasez de datos sobre la diferencia en el grado de transcripción de ARNm de los genes de la piel lesionada y no lesionada. Kang et al. informaron que había una regulación positiva de los genes involucrados en la melanogénesis y la señalización de Wnt y una regulación negativa de los involucrados en el metabolismo de los lípidos en la piel con lesión de melasma en comparación con la adyacente normal. Además, también se ha informado que el gen H19 y el factor inhibidor de Wnt-1 (WIF-1) están regulados negativamente y la proteína de dominio PDZ riñón 1 (PDZK1) está regulada positivamente en la piel con lesión de melasma. (23) En el año 2014 Chung et al, realizaron un estudio similar en el que identificaron 334 genes cuyo grado de expresión mostró una diferencia significativa entre la piel con lesión de melasma y la adyacente normal. De estos, cinco fueron confirmados con qRT-PCR. En la piel con lesión de melasma, hubo una baja regulación de los genes involucrados en la vía de señalización de PPAR y una alta regulación de los genes involucrados en el componente neuronal y las funciones de la barrera del estrato córneo. (23) Estos resultados sugieren que la patogénesis del melasma podría estar asociada con genes nuevos involucrados en las vías de señalización. FACTORES DE RIESGO a) Genéticos Una alta incidencia familiar en más de la mitad de los pacientes con melasma ha sido reportada, apoyando la contienda que los factores genéticos son importantes en el desarrollo de melasma. (5) Los melanocitos hiperactivos pueden ser relacionados con la predisposición genética/ étnica del melasma. Hasta la fecha no se ha identificado ningún gen específico en la patogenia del esta condición de la piel, pero se cree que esta patología podría tener un origen multigénico que conlleva a variaciones en los melanocitos o respuestas diferentes a las usuales por parte de los queratinocitos a diferentes factores de estimulación, como por ejemplo, radiación UV, factores hormonales, AA, PG, etc., que pueden explicar el amplio espectro clínico de los diferentes patrones de melasma y la variación de respuesta al tratamiento. Resultados de estudios recientes sugieren que la patogénesis del melasma podría estar asociada con genes nuevos involucrados en diferentes vías de señalización. (19,23) b) Hormonales El melasma inducido por el embarazo, la terapia de reemplazo hormonal y las píldoras anticonceptivas orales ha sido bien documentado. En realidad, se ha demostrado que las píldoras anticonceptivas y el embarazo aumentan el PA sérico, que ahora se sabe, puede activar el proceso de melanogénesis.(20) Además, los melanocitos contienen receptores de estrógenos 24 y progesterona, y se cree que los melanocitos en pacientes con melasma pueden ser inherentemente más sensibles a la estimulación causada por los efectos de los estrogénicos y posiblemente por otras hormonas esteroides sexuales. (8) c) Exposición Solar La exposición a la luz ultravioleta juega un papel clave en la patogénesis del melasma. Solo el 5% de la radiación solar que llega a la tierra es radiación UV, pero es muy potente. Hay diferentes tipos. Mientras la radiación UVC es bloqueada por la capa de ozono, la radiación UVA y UVB llegan a la tierra y afectan a la piel. Tienen lugar durante todo el año e incluso en los días nublados, la radiación UVA compone el 95% de la radiación ultravioleta que llega a la superficie de la piel. Atraviesa las nubes, el cristal y la epidermis; al contrario que la radiación UVB, es indolora y puede penetrar muy profundo en la piel hasta llegar a las células de la dermis. Como produce radicales libres, puede alterar las células a largo plazo y provocar cambios por fotoenvejecimiento, intolerancia al sol, trastornos de la pigmentación de la piel, desarrollo de cáncer de piel. (24) La radiación UVB constituye el 5% de la radiación ultravioleta que llega a la tierra. Tiene mucha energía y las nubes o el cristal pueden frenarla. Puede penetrar en la epidermis. Es la responsable del bronceado, pero también de las quemaduras (quemaduras del sol), de las reacciones alérgicas y de los cánceres de piel. Por lo tanto, es importante proteger la piel tanto de la radiación UVA como de la UVB. (25) La irradiación UV estimula la melanogénesis por un efecto directo sobre los melanocitos y por efectos indirectos sobre queratinocitos que liberan factores melanogénicos. (10) De la evidencia que existe hasta la actualidad se puede concluir que el sistema PA- queratinocito inducido por la radiación UV, conduce a la melanogénesis y con esto se explica el rol de los UV en el melasma. (6) d) Luz visible La luz visible (VL) se ha utilizado terapéuticamente en dermatología durante años para una variedad de indicaciones cosméticas y médicas, incluido el rejuvenecimiento de la piel y el tratamiento de afecciones inflamatorias y neoplásicas, entre otras. Hasta hace poco, se pensaba que la luz visible era relativamente inerte en comparación con sus vecinos espectrales, la radiación ultravioleta e infrarroja. Sin embargo, la literatura reciente ha descrito la capacidad de la luz visible para causar eritema en la piel clara y cambios pigmentarios sobretodo en individuos con tipos de piel más oscura. La preocupación en torno a sus efectos cutáneos potencialmente dañinos ha aumentado tanto en la comunidad médica como en los medios sociales. (24) El espectro de luz visible abarca radiación electromagnética con longitudes de onda que van desde los 380 nanómetros (nm) a los 770 nm. La luz azul está en la franja inferior de radiación y va desde los 380 a los 500 nm. Cada vez hay más estudios que muestran los efectos biológicos de la luz azul. Potencialmente, puede producir daños cutáneos por estrés oxidativo. Esto va a 25activar a los melanocitos para que incrementen la melanina cutánea. También se ha visto que afecta al estado hídrico de la piel y a la barrera cutánea porque la exposición a esta radiación altera la síntesis de algunas proteínas. Todo ello puede revertir en un mayor envejecimiento y en una mayor pigmentación. (25) Un 30% de la radiación que el sol emite entre las nueve de la mañana y las ocho de la tarde es luz azul. Un porcentaje que no supone un riesgo para la salud cutánea. Sin embargo, debemos tener en cuenta las otras fuentes de luz azul: las luces LED y las pantallas. Un 37% de la radiación de un fluorescente pequeño es luz azul, las luces LED blancas emiten un 35% de luz azul, el porcentaje de esta luz emitida por la pantalla del móvil, de una tablet o de una televisión asciende al 40%, y todo es sumatorio al momento de establecer cuál es el tiempo de exposición para generar daño, aunque se cree que este es mucho más elevado que en el caso de la luz UV. La exposición por tanto a la luz azul se da tanto en el exterior como en el interior de los edificios. Actualmente, las cremas fotoprotectoras no protegen de la luz azul, solo aquellas con algo de color absorben hasta un 20% de esa luz. (25) La práctica actual recomienda el uso diario de protector solar de amplio espectro para prevenir la exposición a UVR y exacerbación del melasma. Desafortunadamente, la eficacia de estos protectores solares para el melasma parece limitada, ya que la recaída de la enfermedad es común a pesar de su uso. Algunos especulan que la luz visible puede generar una estimulación de procesos celulares, exacerbando la hiperpigmentación. Dando crédito a esto, protectores solares protectores contra UVR y VL (protección UV-VL) han demostrado una eficacia mejorada en la prevención de recaídas de melasma en comparación con el protector solar únicamente con cobertura ultravioleta. Es importante tener en cuenta que los parámetros de las fuentes de luz utilizadas para las pruebas varían con respecto a la luz solar exterior y es una falta de pautas claras generando una limitación en los estudios de la luz visible. (24,26) En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado, sesenta y ocho pacientes con melasma fueron tratados con protector solar UV-VL (ingredientes activos: benzofenona-3, octinoxato, octocrileno, dióxido de titanio, óxido de zinc y óxido de hierro) o protector solar solo UV (ingredientes activos: mexoryl SX, XL, dióxido de titanio, octocrileno, tinosorb-S, avobenzona y etilhexil traizona) durante ocho semanas. Todos los participantes se aplicaron protectores solares cada 2-3 horas entre las 8 a.m. y las 5 p.m. y los resultados fueron evaluados por el índice de actividad y gravedad del melasma (MASI). Los resultados demostraron una diferencia estadísticamente significativa en el puntaje MASI, con una mejoría media final de 77.8 ± 11% para el grupo UV-VL en comparación con 61.9 ± 16% para el grupo el grupo que solo usó UV.78 Un segundo ensayo controlado aleatorizado usó dos protectores solares que diferían según la presencia de óxido de hierro en cuarenta pacientes. Los participantes se aplicaron protector solar dos veces al día y una dosis adicional cada dos horas antes de la exposición a la luz del día. Del mismo modo, encontraron que el grupo de óxido de hierro tenía un puntaje MASI estadísticamente significativo más bajo a los seis meses. (24) 26 e) Procesos inflamatorios La inflamación local, la angiogénesis y la modificación de las células endoteliales debido a la radiación UV están asociadas con la patogenia del melasma. (3) Los estímulos inflamatorios para la activación de melanocitos después la exposición a los rayos UV afecta el medio celular a través de varias citocinas parácrinas (p. ej., TNFα e interleucina-1), PG como PG-D2, -E2 y -F2, especies reactivas de oxígeno y la acumulación de mastocitos inducida por SCF. Existe la hipótesis de que el melasma sea un tipo de PIH solar causado por inflamación subclínica inducida por UV. (2) Derivados químicos del araquidonato, especialmente PG que incluyen PGE2 y PGF2α, leucotrienos (LT) que incluyen LTC4 y LTD4 y los tromboxanos (TX), incluido TXB2, son responsables de la pigmentación inducida por inflamación, ya que esos químicos son potenciadores de la actividad TYR. (13) Otros factores relacionados con la inflamación que incrementan la melanogénesis incluyen histamina, ON, GM-CSF y α-MSH. Sin embargo, no todas las citocinas inflamatorias aumentan la pigmentación de la piel. Se sabe que la interleucina (IL) -1, la IL-6 y el factor de necrosis tumoral α (TNFα) suprimen la piel pigmentación, lo que sugiere la importancia de dilucidar aún más la relación entre melanogénesis e inflamación. (8) Los diferentes grupos étnicos tienen una amplia gama de fototipos de piel y pigmentación, y diferentes incidencias de melasma y PIH. Ciertas etnias presentan mayor grado de irritación cutánea frente a agentes tópicos. Ciertas características inflamatorias pueden desencadenar el melasma en algunos pacientes y ser responsables de resultados de tratamiento más pobres en estos pacientes en comparación a pacientes con lesiones de melasma que carecen de características inflamatorias. (14) En un estudio realizado en el año 2014 por Noh. Et al, los grados de elastosis solar, disrupción de la membrana basal e hiperpigmentación fueron mayores en el grupo inflamatorio que en el grupo no inflamatorio. El aumento del nivel de elastosis solar en la piel de melasma sugirió que la acumulación de daño solar es necesario para el desarrollo del melasma y que el daño solar de la dermis influye en desarrollo de hiperpigmentación en la epidermis suprayacente. Determinaron mediante biopsias que células inflamatorias y las citocinas también están involucradas en la proliferación vascular y angiogénesis. El factor de crecimiento endotelial vascular estimula la liberación de ácido araquidónico y fosforilación y activación de fosfolipasa citosólica. Los metabolitos del ácido araquidónico pueden afectar a la melanogénesis. La inflamación puede jugar un papel en desencadenar la melanogénesis en los melanocitos. Los vasos sanguíneos o las células endoteliales modificadas por irradiación UV pueden liberar citocinas y factores solubles como el plasminógeno, que es otra fuente de inflamación en el melasma. Los pacientes que fueron clasificados en el grupo inflamatorio tuvieron una mayor tendencia a desarrollar telangiectasia en lesiones de melasma. (14) 27 f) Otros Otros posibles factores desencadenantes incluyen disfunción tiroidea, productos cosméticos, fármacos fototóxicos y anticonvulsivos, disfunción ovárica, disfunción hepática y deficiencia nutricional. (8) Por lo tanto, el melasma puede ser en realidad la consecuencia de melanocitos hiperactivos predispuestos genéticamente, que a su vez pueden ser estimulados por la luz ultravioleta y por el sistema queratinocito- PA influenciado por hormonas. Esta evidencia apoya la acción del TXA, que se ha demostrado eficaz en el tratamiento del melasma al reducir su gravedad en los diversos estudios clínicos. (27) DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓN a) Evaluación clínica del melasma El diagnóstico del melasma es primordialmente clínico. Como ayuda diagnóstica se puede utilizar la luz de Wood y en ocasiones la dermatoscopía y la microscopía de reflactancia confocal. El diagnóstico diferencial se apoya con el estudio histopatológico. El melasma se presenta como una hiperpigmentación simétrica, adquirida y en áreas foto expuestas. Generalmente afecta la cara, de acuerdo con su topografía se clasifica en diferentes patrones; patrón centro-facial, patrón malar, patrón mandibular o mixto. Sin embargo, menos frecuentemente, puede ocurrir en antebrazos, con o sin compromiso facial.(26) La mayoría de los pacientes tienen una mezcla de estos patrones. El patrón centro-facial es el más común y consiste en lesiones en la frente, nariz, labio superior o mentón (Imagen 1). El patrón malar, afecta sobre todo a las mejillas. El patrón mandibular consiste en pigmentación a nivel del maxilar inferior. Este último patrón puede ser una forma de poiquilodermia de Civatte, ya que son pacientes en general postmenopáusicas y las biopsias revelan daño actínico significativo. (28) La luz de Wood (emite radiación ultravioleta A entre 320-400 nm) acentúa los cambios de pigmentación por depósito de melanina. Las lesiones que se realzan con la lámpara de Wood implican un aumento en el contenido epidérmico de melanina, mientras que aquellas que no lo hacen implican un aumento del contenido dérmico de melanina. Las lesiones que presentan zonas que se realzan y zonas que no lo hacen se dice presentan un patrón mixto. Estudios recientes han demostrado que los depósitos de melanina dérmica son comunes y pueden no ser reconocida por la lámpara de Wood. (29) El melasma se divide en cuatro patrones de pigmentación de acuerdo con el examen con la luz de Wood (Tabla 2). El primero, el tipo epidérmico, bajo la luz normal generalmente es de color marrón claro; al visualizarse con luz de Wood, el contraste del color de la piel lesionada se distingue y en la histología presenta depósitos de melanina en las capas basal y supra basal de la epidermis. (30) El tipo dérmico afecta la dermis superficial y la dermis media. Bajo la luz normal, se observan lesiones pálidas gris azuladas. El contraste de color no se realza bajo la exploración 28 con luz de Wood. Histológicamente, los macrófagos cargados de melanina tienen una localización perivascular. El tipo mixto generalmente es de color marrón oscuro bajo la luz normal. Con la luz de Wood, se observa el realce del contraste del color en algunas áreas de la piel lesionada, mientras que en otras no y existe depósito de melanina en la epidermis y la dermis. El cuarto tipo se encuentra en pacientes de piel oscura. Las lesiones no son evidentes en el examen con la luz de Wood debido a la carencia de contraste. Bajo luz normal, las lesiones pueden observarse de color gris azuloso, aunque pueden ser difíciles de reconocer. Histológicamente, el depósito de melanina se encuentra sobre todo en la dermis. De acuerdo con Hurley y Mayor (31) , el patrón de melasma más frecuente al examen bajo la luz de Wood es el epidérmico. La correlación entre la exploración con la luz de Wood y la profundidad del pigmento en el estudio histopatológico no siempre es fidedigna, de tal manera que este instrumento nos sirve sólo para evidenciar la extensión de la mancha mas no la profundidad del pigmento, además de tener la limitante de no ser de utilidad en los tipos de piel V y VI de Fitzpatrick. (30) Correlación clínico – patológica del melasma Tipo Luz normal Luz de Wood Histología Epidérmico Café claro Realza el contraste del color Depósito de melanina en las capas basal y suprabasal de la epidermis Dérmico Gris azul No hay realce en el contraste del color Macrófagos repletos de melanina en una ubicación perivascular encontrada en la dermis superficial y media Mixto Café oscuro Realza el contraste del color en algunas áreas y en otras no Los depósitos de melanina se encuentran en la epidermis y la dermis Indeterminado Gris azul o desconocido Tipos de pieles 5 y 6 Los depósitos de melanina se encuentran en la dermis. Tabla 2. Correlación clínico – patológica del melasma Tomado de: Dermatologia Cosmet Medica y Quir (2010) 29 La dermatoscopía es otro método que ha cobrado auge en la valoración del melasma, es una herramienta auxiliar de diagnóstico no invasiva que permite visualizar estructuras y colores que se relacionan con la profundidad del pigmento (su disposición en las capas de la piel). Ayuda en la detección oportuna de telangiectasias subyacentes y permite advertir al paciente que se harán más evidentes, haciendo necesario otros tratamientos complementarios para este componente, que en ocasiones pasa inadvertido antes de la despigmentación. (30) La microscopía confocal de reflectancia (RCM) permite la evaluación in vivo de grandes áreas de melasma de forma directa y no invasiva. Los melanocitos hipertrofiados se muestran en alta resolución, en todos los casos la melanina se detecta en todas las capas epidérmicas y en la dermis. Los hallazgos mediante RCM se relacionan adecuadamente con la histopatología. (9) El estudio histopatológico es una técnica invasiva con el consiguiente riesgo estético, por lo que se limita a los casos con dudas diagnósticas o para descartar malignidad. (32) b) Clinimetría: Escalas de evaluación del melasma Existen varios métodos subjetivos para valorar la intensidad o gravedad del melasma, los más empleados son el MASI (Melasma Area and Severity Index), mMASI (modified MASI) y el PGA (Physicians Global Assesment), y son de especial interés para evaluar los resultados de nuevos tratamientos e imprescindibles en ensayos clínicos. (33) Aunque inferior a las técnicas de evaluación objetivas, la evaluación subjetiva proporcionada por estos métodos antes mencionados, particularmente la PGA, es una de las medidas iniciales de valoración en pacientes con melasma que reciben tratamiento clínico. Diferentes estudios han demostrado que el melasma afecta emocionalmente la calidad de vida de quien lo padece, con repercusión incluso en su bienestar emocional y vida social (3). Se han establecido escalas para la valoración de dicha afectación, como el MelasQoL, que se ha adaptado y validado al castellano para la valoración de pacientes latinoamericanas.(34) El PGA (Physicians Global Assesment) es el primer criterio de valoración de eficacia en ensayos clínicos en el melasma (tabla N.3). Es una medida subjetiva clínicamente relevante del cambio en la severidad de la pigmentación después del tratamiento en comparación con la línea de base. Implícita en la evaluación se encuentra una cartografía muy precisa de las lesiones iniciales. “PGA dinámico” se consigue con fotografía al inicio del estudio y después del tratamiento, esto se considera una herramienta importante para evaluar eficacia terapéutica. (33) Tabla 3. Physicians Global Assesment for Melasma. Tomado de: Br Journal Dermatol (2006) 30 La escala Melasma Area and Severity Index (MASI), si bien no es habitual utilizarla en la práctica clínica, es la escala más utilizada para valorar la respuesta en la mayoría de los ensayos clínicos, contribuye para evaluar en forma cuantitativa la severidad del melasma, se trata de un método clinimétrico que permite establecer con mayor precisión la severidad del trastorno de una manera más sistemática. (26) La escala MASI, fue propuesta por Kimbrough-Green et al. en 1994, y surgió a partir del patrón del Área de Psoriasis y el Índice de Severidad (PASI). (35) El MASI inicialmente divide la cara en cuatro áreas: frente (F), malar derecho (MD), malar izquierdo (MI), y el mentón (M, peribucal), que corresponde al 30%, 30%, 30% y 10%, respectivamente, de la superficie total o área (A) de la cara. Posteriormente los parámetros a calificar son: el porcentaje del total del área afectada en una escala de cero (no afección) a seis (90% a 100% de afección); oscurecimiento o intensidad de la pigmentación (O); homogeneidad de la pigmentación (H) y finalmente, se calcula el porcentaje del área afectada en función con las variables consideradas utilizando la siguiente ecuación: donde 0.3 y 0.1 son los porcentajes respectivos del área facial total a evaluar. (29) El rango de severidad oscila de 0 a 48. Se sugirieren los siguientes puntos de corte
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