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INTERFERONES
L
os interferones constituyen un grupo de difícil clasificación por la variedad de sus
acciones farmacológicas y terapéuticas. Se han incluido en la terapia antiinfecciosa por
razones histórics y porque las acciones antiviral y antiparasitaria son un parte importante
de sus aplicaciones actuales.
TIPOS
Tradicionalmente -en base al lugar de producción en el organismo y a técnicas
antigénicas de identificación- se han distinguido tres tipos de interferones: los tipos alfa,
beta y gamma (mas tarde se han identificado los tipos tau y omega, no usados como
medicamento). una subdivisión posterior los clasifica según la cadena proteínica. Hay
unos 20 subtipos naturales de interferón α, pero sólo un subtipo de las variaciones ß y γ.
En terapéutica se usan variantes biosintéticAs de interferón que no siempre coinciden
con las naturales.
Consideraciones fisiológicas y farmacológicas tienden actualmente a destacar la
diferencia entre el interferón γ y los demás, en el sentido de que están codificados en
distinto cromosoma, actuan en dos tipos distintos de receptores celulares y provocan una
respuesta celular diferente. Esto reduce la clasificación a dos tipos únicos, llamados I y
II. La tabla siguiente ilustra las diferencias 11
TABLA I. DIFERENCIAS ENTRE INTERFERONES
Interferones tipo I Interferones tipo II
Subtipos
comercializados
Interferón alfa-2a
Interferón alfa-2b
Interferón alfa-N1
Interferón beta-1a
Interferón beta-1b
Interferón gamma-1b
Estructura
molecular
Cadena única de aminoácidos Dímero. Dos cadenas de AA iguales entres
sí y diferentes de las del tipo I.
Producción en el
organismo
INF-α: En casi cualquier célula infectada por virus,
pero especialmente en las del sistema inmunitario:
macrófagos y linfocito B.
INF-ß: En fibroblastos, células epiteliales y
macrófagos.
En células del sisema inmunitario: Linfocitos
T y céluls NK.
Estímulo de la
producción
INF-α: células extrañas: bacterias, células tumorales
o células tumorales o células infectadas por virus
Mitógenos y sustancias que producen
estímulo antigénico de los linfocitos T.
Interleucinas.
11 Los interferones derivados de cultivos de células ecucarióticas suelen ser glucoproteínas, como los naturales. Los
procedentes de cultivos bacterianos omiten la glicosilación de la molécula, que es dificil de lograr y no es
imprescindible para la acción.
INF-ß: material genético de origen viral u otra
procedencia extraña.
Efecto principal Inducen la producción de proteínas inhibidoras de la
replicación de virus y células
Se comportan básicamente como citokinas:
activan la inmunidad mediada por células.
MECANISMO DE ACCION
Los interferones reaccionan con receptores en la membrana celular pero el efecto ocurre
en el núcleo. Inducen, mediante un mecanismo intermedio relativamente sencillo, la
expresión de determinados genes (con la correspondiente síntesis de proteíns) y la
represión de otros.
Se han identificado más de 30 proteínas inducidas por interferones. Esto significa que
aunque el mecanismo de acción sea conocido y sencillo, el resultado es complejo y no se
conoce del todo. Pero los efectos se pueden agrupar en cinco grandes apartados:
♦ Producción de proteínas inhibidoras del proceso de replicación. Que afecta
principalmente a la proliferación viral, pero también a la replicación de células
cancerosas y posiblemente a las células sanas. La acción antiviral se realiza sobre
todo a nivel de RNA. Las proteínas inducidas por los interferones unas veces
destruyen la cadena de nucleótidos, otras veces bloquean la transcripción del mensaje
genético. Como consecuencia, los RNA-virus son en general más sensibles a la
acción de los interferones que los DNA-virus.
♦ Inhibición de la expresión genética. Es el mecanismo contrario al anterior y subyace
en varias de las acciones antiproliferativas de los interferones. Alargan la duración
del cliclo de división celular por varios mecanismos inhibidores de la acción de
oncogenes y factores de crecimiento celular.
♦ Depleción de metabolitos esenciales. Por inhibición de síntesis de los enzimas
productores, o bien por inducir la producción de los enzimas que los degradan. Puede
tener un papel antineoplásico y en la acción frente a parásitos intracelulares.
♦ Modulación del sistema inmunitario mediado por células. Los interferones tipo II
son más potentes en este aspecto. Es importante la inducción de síntesis de proteinas
que intervienen en las reacciones antígeno-anticuerpo mediadas por linfocito T, pero
podemos incluir aquí una gran variedad de acciones que son típicas de citokinas:
activación de los macrófagos, estímulo de la fagocitosis, de la quimiotaxis de
neutrófilos, etc.
♦ Acción citotóxica. La tienen todos los interferones y el mecanismo es mal conocido.
Probablemente involucra la síntesis de sustancias capaces de producir la lisis de la
célula.
APLICACIONES DE LOS INTERFERONES
A pesar (o tal vez no) de sus múltiples y potentes acciones farmacológicas y fisiológicas
los interferones han tardado mucho en encontrar aplicación terapéutica y sus
indicaciones son todavía limitadas. Hay dos razones claras para ello. Una es que la
potente acción se ejerce también en cierta forma sobre las células sanas: todos los IFNs
tienen efectos secundarios que limitan la dosis máxima utilizable. La otra razón es la
selección natural: las enfermedades responden mal al interferón sintético porque si
fueran muy sensibles no hubieran logrado superar la barrera de defensa del interferón
natural.
No obstante lo anterior tenemos ya un número apreciable de aplicaciones, la mayoría
curiosamente en patologías donde las propiedades de los interferones no permitían
predecir el beneficio.
TABLA II. APLICACIONES DE LOS INTERFERONES
COM
O
ANTIV
IRALE
S
Hepatitis viral
El interferón α se utiliza con resultados dispares para la erradicación viral en cuadros crónicos de
hepatitis B y C. El mecanismo parece diferente: potenciación de defensas inmunitarias en la hepatitis B,
acción antiviral en el caso de la C.
Hepatitis B: se usan 5 millones de UI de IFNα-2b diarios o 10 millones tres días a la semana durante
cuatro meses. Las dosis menores o los tratamientos de menos de 3 meses son menos efectivos.
El índice de respuesta (normalización de transaminasas, seroconversión de antígeno Hbe y de DNA
viral) es del orden del 30%-50%. En un tercio aproximadamente de los que responden se produce a más
largo plazo la seroconversión del antígeno de superficie (Hbs). La respuesta está precedida con
frecuencia de una elevación pronunciada de las transaminasas, lo que se interpreta como evidencia de
que la acción del interferón es de naturaleza inmunitaria. Sólo un 15% de los pacientes que eliminan el
antígeno de superficie recaen.
La erradicación es más probable en los casos donde la carga viral es relativamente baja y la reacción
inmunitaria natural es alta (niveles séricos bajos de DNA viral y niveles altos de transaminasas). Las
infecciones por variantes del virus llamadas pre-core deficientes (presentación con DNA viral positivo
pero antígeno Hbe negativo) responden mejor al principio que la variedad clásica, pero tienen un índice
de recaidas bastante superior.
Hepatitis C: Las dosis de interferón α que se recomiendan son 3 millones de UI tres veces a la semana
durante 6 a 12 meses, suspendiendo el tratamiento los tres meses si no se han normalizado ls
transaminasas.
El 50% de los pacientes responden antes de los dos meses con normalización de transaminasas y
seroconversión de RNA viral, el resto se considera que no responde. La mitad de los respondedores
mantienen este estado a los seis meses de suspender el tratamiento (respuesta sostenida), pero no
puede descartarse la recaída tardía y es conveniente la vigilancia periódica. Existe evidencia de que el
porcentaje de respuesta sostenida aumenta con la duración del tratamiento y muchos clínicos
recomiendan tratamientos de un año si el paciente lo tolera. La respuesta suele ser mejor en pacientes
jóvenes yes muy pobre si existe cirrosis. Aparte de eso hay pocos factores de predicción de resultados,
aunque hay indicios de que unas cepas del virus responden mejor que otras.
Hepatitis D (delta): Se han administrado dosis altas de interferón α (9 millones de UI tres veces a la
semana) durante periodos largas (hsta 2-3 años dependiendo de la tolerancia) pero los resultados son
muy insatisfactorios. La respuesta es del orden del 30% y las recividas al suspender el tratamiento son
un 85%.
Papilomatosis laríngea.
Parecido al caso anterior. La respuesta inicial al interferón sistémico es positiva y puede retrasar el
crecimiento del papiloma. Pero la eficacia a largo plazo es menos satisfactoria, posiblemente por la
persistencia del virus en la lesión. Las recidivas son del mismo orden que en la excisión con láser.
SIDA en fase primaria.
El interferón α tiene acción sinérgica in vitro con la zidovudina frente al VIH, pero los resultados clínicos
de la combinación no son mejores que los de la zidovudina sóla.
COM
O
ANTIC
ANCE
ROSO
S
Leucemia mielógena crónica
Se usa interferón α en dosis de 5 millones de U/m
2
al día. La eficacia depende mucho del estadio de la
enfermedad. Es escasa en la fase crónica tardía (más de un año entre diagnóstico y tratamiento) o en la
fase acelerada, pero es bastante alta si el tratamiento comienza en la fase temprana de la enfermedad.
La remisión hematológica completa se consigue en un 75-80% de los casos tempranos, y en un 40-50%
hay un efecto citogenético parcial o completo (reducción o desaparición del cromosoma Filadelfia). El
efecto citogenético se correlaciona con las expectativas de supervivencia, la cual se alarga
considerablemente en los casos de respuesta citogenética completa.
Tricoleucemia
La eficacia del interferón α es muy alta, en el 80-90% de los casos se produce la normalización
hematológica. Sin embargo suelen permanecer células vellosas en la médula ósea: hay sólo un 5%-10%
de respuestas completas. La recurrencia es la norma y muchas veces es necesario repetir
periódicamente los tratamientos para mantener la remisión. La dosis actuales oscilan entre 2 y 4
millones de U/m
2
tres a siete veces por semana, durante un año.
Sarcoma de Kaposi
Se necesitan dosis muy altas de interferón α (del orden de 30-36 millones U/día vía s.c.) con la
correspondiente alta incidencia de efectos adversos. Las dosis pueden reducirse administrando
concurrentemente zidovudina, que parece tener un efecto sinérgico. Los resultados dependen mucho del
estado de las defensas inmunitarias. Las mejores respuestas se obtienen cuando los recuentos de
células CD4 superan los 200/μL y no hay antecedentes de infecciones oportunistas. En estas
condiciones de tasa de remisión puede ser del 50%. Hay casos de remisiones completas pero por lo
general la respuesta es parcial y revierte al suspender el tratamiento. Ver más detalles en TRATAMIENTOS
FARMACOLOGICOS DEL SIDA, en la introducción al grupo 9.14.
Melanoma maligno
El porcentaje de remisiones de la terapia con interferón α en melanoma metastático es del orden del
16%, con un 5% de respuestas completas. Es un porcentaje bajo, pero está en la línea de otras
monoterapias. Se está ensayando en tratamientos combinados con interleucina 2 y como terapia
coadyuvante tras excisión quirúrgica.
Otras neoplasias cutáneas
El tratamiento del carcinoma de células basales y del carcinoma de células escamosas cutáneas se
hace fundamentalmente por métodos no farmacológicos. El interferón aparece tener acción muy baja por
vía sistémica y más satisfactoria en aplicación intralesional, pero está todavía en fase de investigación.
Hemangiomas
Este proceso evoluciona sin necesidd de tratamiento en un 90% de los casos. Dos tercios de los
hemangiomas que precisan intervención responden total o parcialmente a los corticoides. El tercio que
no responde no tiene tratamiento satisfactorio. El interferón α-2a se esta ensayando como tratamiento
alternativo con resultados bastante buenos. La combinación de interferón con corticoides no parece
mejor que la monoterapia.
Mieloma múltiple
Los resultados del interferón α como tratamiento inicial no son satisfactorios. Las remisiones en
monoterapia son del orden del 20% (bastante menos que el tratamiento convencional), no suele ser
efectivo en cuadros refractarios al tratamiento quimioterápico, y la adición de interferón a los
tratamientos estándard no parece mejorar los resultados. En tratamiento de mantenimiento tras inducir la
remisión con quimioterapia puede alargar el tiempo de remisión pero no parece que alargue la
supervivencia.
OTRA
S
APLIA
CION
ES
Esclerosis múltiple
La introducción del interferón ß en esta enfermedad tiene mucho de empírica. Ocurrió después de
ensayarse el interferón-γ y comprobarse que agudizaba el proceso. El interferón ß es capaz de inhibir la
síntesis del γ, pero el mecanismo exacto de acción es desconocido, como lo es la causa de la esclerosis
múltiple. Se han estudiado en esclerosis remitente-recidivante dos tipos de interferón ß: el ß-1b (variante
no glicosilada del interferón natural) y el ß-1a (idéntico al natural). Las dosis empleadas son diferentes y
los resultados de los ensayos también. Hará falta más experiencia para tener una opinión definitiva, pero
de los datos actuales puede concluirse que el medicamento ofrece un beneficio pequeño, pero
significativo, en términos de reducción de la frecuencia de exacerbaciones y probablemente en el retraso
de la incapacitación progresiva, beneficio que se manifiesta sobre todo en las fases iniciales de la
enfermedad. En estos momentos no hay alternativas eficaces.
Enfermedad granulomatosa crónica
Es una inmunodeficiencia genética muy rara caracterizada por la incapacidad de los fagocito de producir
superóxidos, primer paso en la cadena de digestión de las bacterias fagocitadas. El resultado es una
incidencia alta de infecciones por bacterias catalasa-positivas y la formación de granulomas como
mecanismo alternativo de defensa.
El interferón γ se introdujo en la creencia de que es capaz de estimular los procesos oxidativos de los
fagocitos. Ha resultado ser bastante efectivo en la reducción de la incidencia de infecciones, pero no por
el mecanismo que se pensaba. Es posible que estimule sistemas alternativos de defensa inmunitaria. La
dosis suele ser de 0,05 mg/m2 ví s.c. tres veces a la semana. El tratamiento es crónico, usualmente
aditivo a un régimen antimicrobiano profiláctico (el más corriente es trimetoprim/sulfametoxazol)
Dermatitis atópica
El inteferón γ parece tener acción por inhibir la producción de IgE. Con dosis de 50 μg/m2
al día casi la
mitad de los pacientes experimentan un alivio de la sintomatología superior al 50%. El prurito puede
remitir a los pocos días de iniciar la terapia, pero la reversión al suspender el tratamiento puede ser
rápida también. Está todavía en fase experimental.
Infecciones por parásitos intracelulares
El interferón γ potencia la defensa contra parásitos intracelulares al estimular los procesos de lisis en los
fagocitos y por inducir la depleción de metabolitos esenciales para el parásito. La eficacia en
Leishmaniasis es claramente inferior a la terapia estándard con preparados de antimonio pentavalentes
y no se suele usar como primer tratamiento. Se utiliza en tratamientos combinados (vía sistématica o
intralesional) en cuadros resistentes a la monoterapia con antimonio. Está en fase de investigación la
posible aplicación en el tratamiento de la lepra y la toxoplasmosis.