Fluoroquinolonas doc

Vista previa del material en texto

FLUOROQUINOLONAS
L
as fluoroquinolonas son modificaciones químicas de un grupo de derivados quinolónicos más
antiguos: ácido nalidíxico, ácido oxolínico, ácido pipemídico, que han sido empleados
tradicionalmente de forma exclusiva como antiinfecciosos urinarios (ver grupo G04).
Sin embargo, la introducción de un átomo de flúor en la molécula de las viejas quinolonas ha
producido una modificación de propiedades tan profunda que hay poca relación entre los dos
grupos de fármacos, salvo la genealogía y el mecanismo básico de acción. El espectro
antibacteriano, la potencia bactericida, la distribución en el organismo, los efectos secundarios
y la frecuencia de aparición de resistencias, son tan favorables a las nuevas quinolonas que no
tiene sentido hacer comparaciones.
Las fluoroquinolonas son agentes bactericidas que actúan inhibiendo la ADN girasa, un
enzima que interviene en el plegamiento de la doble hélice de ADN y es fundamental para
que la estructura tridimensional del material genético sea correcta. La acción es selectiva
sobre ADN girasa bacteriana.
La forma en que se encuentra el ADN en las células, procariotas o eucariotas, es bajo una
estructura "superenrollada" (como el filamento de una bombilla). Esto supone que, además de
la doble hilera de cadenas del ADN, formando una hélice (alfa), el conjunto se encuentra
enrollado sobre sí mismo. En las células bacterianas (procariotas) el ADN plasmídico y el
cromosómico están bajo la forma de un círculo cerrado, también "superenrollado". Muchos de
los eventos en los que interviene el ADN, como la recombinación, la conjugación, la
replicación y la propia reparación de las cadenas precisan que el propio ADN esté
superenrollado. Los enzimas que permiten el superenrollamiento (y el consiguiente
desenrollamiento) son las topoisomerasas I y II. Esta última, la topoisomerasa II es conocida
también como ADN girasa.
Las fluoroquinolonas son capaces de unirse a la ADN girasa, en presencia de ADN (todo ello
dentro de la bacteria), formando un triple complejo de ADN-enzima-fluoroquinolona, el cual
actúa bloqueando el proceso de replicación del ADN. Las quinolonas no se unen a todas las
moléculas de ADN girasa presentes en la bacteria. Basta con provocar un bloqueo inicial por
el complejo ternario. De hecho, las fluoroquinolonas no llegan a afectar al superenrollamiento
del conjunto del ADN de la bacteria. Pero bloquean el proceso de replicación del ADN y eso
es más que suficiente para acabar con la bacteria.
Algunos datos parecen indicar la existencia de otros tipos de topoisomerasas que podrían
actuar como dianas farmacológicas de las fluoroquinolonas. Concretamente, se ha sugerido
que en las bacterias Gram (+), sería la topoisomerasa IV la diana fundamental, en lugar de la
ADN girasa (topoisomerasa II).
El espectro antibacteriano es muy amplio, como se recoge en la Tabla I. Una característica
destacable es la actividad frente a Pesudomonas aeruginosa, germen que era difícil de tratar
por vía oral antes de la aparición de estos fármacos.
Hay pocos estudios comparativos directos entre las fluoroquinolonas. Los fármacos de
referencia del grupo son ciprofloxacina y ofloxacina. Sobre el papel, enoxacina y
pefloxacina tienen una actividad ligeramente inferior que las anteriores para la totalidad de
los gérmenes susceptibles, pero en la mayoría de las situaciones prácticas la diferencia no
debe tener importancia. La norfloxacina es notablemente inferior como antiinfeccioso de uso
general y está clasificado como antiinfeccioso urinario (ver grupo G04), sin embargo es
también útil en infecciones de localización gastrointestinal.
Ofloxacina es, en realidad, una mezcla racémica formada por dos isómeros ópticamente
activos. El enantiómero S(-) es la levofloxacina, principal responsable de la actividad
antibacteriana, ya que es entre 8 y 128 veces más potente que el enatiómero R(+) y dos veces
más que la mezcla racémica (ofloxacina). Algunos datos experimentales obtenidos de estudios
con animales sugieren que levofloxacina presenta una menor incidencia de reacciones
neurológicas (neuroexcitación) que la ofloxacina, pero esto no ha podido ser confirmado en
ensayos clínicos sobre seres humanos.
Moxifloxacina presenta un espectro antibacteriano un tanto peculiar, ya que desarrolla un
potente efecto frente a estreptococos, en especial Streptococcus pyogenes y Streptococcus
pneumoniae, mientras que el porcentaje de cepas de Pseudomonas aeruginosa resistentes a
esta fluoroquinolona está en torno a un 25% en cepas extrahospitalarias, en tanto que a nivel
hospitalario este porcentaje puede ascender hasta un 90%.
TABLA I. ESPECTRO ANTIBACTERIANO DE FLUOROQUINOLONAS
Todas con actividad alta o muy alta:
La mayoría de las enterobacterias.
Bacilos gram-: H. influenzae, H. ducreyl, Moraxella catarralis.
Cocos gram+: incluídos gonoccoco y meningococo.
Estafilococos.
Pseudomonas aeruginosa (baja con moxifloxacina).
Activas ciprofloxacina, moxifloxacina, ofloxacina (y levofloxacina)
Mycobacterium tuberculosis.
Chlamydia trachomatis.
Activa la ofloxacina (y levofloxacina)
Mycobacterium leprae
Todas con actividad baja o muy baja
Estreptococos (elevada con moxifloxacina)
Anaerobios
Resto de micobacterias
Resto de Pseudomonas
Todas con actividad nula
Treponema pallidum
Candida albicans
En cuanto a las características farmacocinéticas, éstas están reflejadas en la Tabla II. En la
práctica, la alta eficacia de todas las fluoroquinolonas y las diferencias poco marcadas de
dosificación (1 o 2 administraciones diarias) hace que las consideraciones farmacocinéticas
teóricas tengan escaso valor. Los porcentajes de éxitos en los ensayos clínicos son, por otro
lado, muy similares. Grepafloxacina y levofloxacina se utilizan en una única dosis oral diaria.
TABLA II. FARMACOCINÉTICA DE LAS FLUOROQUINOLONAS
Fármaco Bidisponibilidad
oral (%)
Tmáx (h) Unión a proteínas
plasmáticas (%)
Metabolismo
hepático (%)
T1/2 (h)
Ciprofloxacina 70-85 1 30 30 5
Enoxacina 80 1 35 40 6
Moxifloxacina 91 1-4 40 50 12
Levofloxacina 99 1-2 30 15 6-8
Ofloxacina 95 1 15 25 6
Pefloxacina 100 1-2 25 90 7-14
Desde el punto de vista de las complicaciones de uso de las fluoroquinolonas, es conveniente
indicar los siguientes puntos:
♦ Artropatías: Datos obtenidos en estudios esperimentales sobre algunas especies animales
en fase de crecimiento indican un cierto riesgo de que lesiones en articulaciones y
tendones. Las observaciones indican un efecto adverso sobre la matriz extracelular del
cartílago, con agotamiento de las reservas de colágeno, utilizando dosis similares a las
empleadas en seres humanos. De hecho, se ha registrado un cierto número de casos de
rotura tendinosa (en especial, del tendón de Aquiles) en personas tratadas con
fluroquinolonas, si bien la mayoría de ellos estaban siendo tratados conjuntamente con
corticosteroides (que incrementan la fragilidad tendinosa). Todos estos motivos han
conducido a recomendar la contraindicación de uso de estos antibacterianos en niños,
adolescentes, embarazadas y madres lactantes.
♦ Neurotoxicidad y fototoxicidad: Las fluroquinolonas pueden producir reacciones de tipo
neuroexcitatorio, manifestadas como insomnio, nerviosismo o cefalea. Se trata de
reacciones poco frecuentes, pero tal posibilidad sugiere la conveniencia de controlar su
uso en pacientes con historial de epilepsia. De igual manera, todas las fluoroquinolonas,
en mayor o menor grado, presentan un cierto riesgo de provocar reacciones de
fototoxicidad, lo que hace recomendable evitar la exposición al sol de los pacientes
tratados durante períodos prolongados.
APLICACIONES DE LAS FLUOROQUINOLONAS
Las fluoroquinolonas son agentes muy efectivos por vía oral frente a un buen número de
infecciones, sobre todo por gram (-). Conviene, sin embargo, evitar el uso indiscriminado para
que la utilidad no sea anulada por la difusión de cepas resistentes.
En las siguientes situaciones clínicas pueden ser considerados como medicamentos de
primera elección:
♦ Infecciones urinarias complicadas,en particular si intervienen P. aeruginosa u otros
bacilos gram (-) resistentes a antibacterianos estándar.
♦ Gastroenteritis bacteriana, si la gravedad del cuadro aconseja iniciar el tratamiento antes
de la identificación del agente causante.
♦ Otitis externa invasiva por Pseudomonas aeruginosa.
♦ Fibrosis quística, en particular las exacerbaciones respiratorias con P. aeruginosa en
esputo.
♦ Osteomielitis.
♦ Erradicación de Salmonella en portadores.
♦ Profilaxis perioperatoria en cirugía urológica (ofloxacina).