Antineoplasicos doc

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ANTINEOPLASICOS
L
a literatura científica se suele contentar con clasificaciones bastante superficiales de los
medicamentos antineoplásicos, que atienden más su origen que el mecanismo básico de
acción. Así es tradicional encontrar grupos como derivados vegetales o antibióticos
citostáticos (fármacos de origen bacteriano) que difícilmente se mantendrían como
clasificación válida en otros grupos terapéuticos.
Hay buenas razones para no preocuparse demasiado en profundizar en la clasificación de
antineoplásicos. Por un lado la mayoría de ellos no basan su acción en mecanismos
farmacológicos exquisitamente precisos, sino en provocar una alteración catastrófica en el
ciclo de división celular y la cuestión sigue siendo cómo conseguir que afecte sólo a células
cancerosas y no a las sanas. La selectividad (hacia tejido neoplásico y no hacia el sano, o
hacia determinados tipos de neoplasia y no otros) tiene tanto o más que ver con cuestiones de
farmacocinética o propiedades de los tejidos que con el mecanismo de acción del
medicamento.
Por otro lado, el conocimiento de la cinética celular ha llevado al abandono de la monoterapia
como inevitable generadora de poblaciones celulares resistentes y a la adopción de estrategias
de politerapia con fármacos de mecanismo de acción sinérgico o complementario.
Esto tiene dos efectos contrapuestos: disminuir la importancia del mecanismo de acción de
cada antineoplásico individual y aumentar el interés de la clasificación a efectos de
seleccionar la combinación correcta, sin perder de vista que los tratamientos antineoplásicos
están altamente protocolizados y el espacio libre para la iniciativa del clínico es relativamente
estrecho. Por todo lo dicho, la clasificación utilizada atiende al punto de acción del
antineoplásico, y desde dentro de la célula hacia el exterior los dividiremos en:
1. Antineoplásicos que actúan sobre el ADN.
2. Los que actúan sobre la mitosis sin afectar al ADN.
3. Los que son, o actúan sobre, factores extracelulares de división celular.
4. Los que actúan sobre el sistema inmunitario.
TABLA 1. PANORAMA GENERAL DE LOS ANTINEOPLASICOS
ACTIVOS SOBRE ADN. Afectan a la integridad de las cadenas de ácidos nucléicos, especialmente el ADN, impidiendo la
replicación normal. La acción puede ser específica de fase o más generalmente ocurre en cualquier momento del ciclo
celular, pero el efecto suele hacerse patente en el paso de la fase G1 a la S (de síntesis de ADN) en cuyo momento las
células con cadenas defectuosas sufren un proceso de apoptosis o “destrucción programada” si el gen p53 (que controla
dicho proceso) permanece intacto. A este grupo pertenecen la mayoría de los anticancerosos clásicos. La mielodepresión
es una característica común, pero hay algunas excepciones.
AGENTES ALQUILANTES
Mostazas nitrogenadas
Ciclofosfamida
Clorambucilo
Ifosfamida
Melfalan
Trofosfamida
Nitrosoureas
Carmustina
Forman enlaces químicos estables con las bases púricas y pirimidínicas de los ácidos
nucléicos. La mayoría de las moléculas de este extenso y variado subgrupo tienen dos
radicales capaces de formar enlace, con lo cual tienen la posibilidad de unirse
simultáneamente a las dos cadenas de la doble hélice de ADN, impidiendo la separación
previa a la división celular.
Estramustina
Fotemustina
Lomustin
Etilenoiminas
Altretamina
Tiotepa
Alquilsulfonatos
Busulfan
Triazenos
Dacarbazina
Procarbazina
Temozolomida
COMPLEJOS DE PLATINO
Carboplatino
Cisplatino
Oxaliplatino
Cronológicamente posteriores a los agentes alquilantes y considerados diferentes de
éstos, el mecanismo de acción es muy semejante. Al ser activados intracelularmente
quedan libre dos valencias del ión platino, que forman dos enlaces estables con
componentes del ADN, usualmente con dos moléculas de guanina adyacentes en la misma
cadena, pero también formando puentes entre las cadenas cuando es posible. El resultado
es la producción de errores de trascripción y la imposibilidad de que las cadenas se
separen para la replicación.
El oxaliplatino está relacionado con el cisplatino y el carboplatino, aunque presenta un
ligando mucho más voluminoso que los sus antecesores. Este peculiar ligando parece
participar activamente en el mecanismo citotóxico del oxaliplatino, ya que afecta a la
formación de los aductos platino-ADN y ello parece traducirse en un bloqueo más eficaz de
la replicación del ADN que con cisplatino y carboplatino y, por ende, una mayor
citotoxicidad. Además, este ligando impide la resistencia tumoral cruzada entre el
oxaliplatino u y otros complejos de platino.
ANTIMETABOLITOS
Análogos de pirimidinas
Citarabina
Tegafur
Análogos de purinas
Cladribina
Fludarabina
Pentostatina
Tioguanina
Análogos de ácido fólico
Metotrexato
La mayor parte de los medicamentos son análogos de bases púricas y pirimidínicas que se
han introducido empíricamente para que interfieran en el proceso de síntomas y
duplicación del ADN por su semejanza con los sustratos naturales. Aunque el éxito es
innegable, el mecanismo de acción es complejo, distinto según el medicamento, y muchas
veces no se conoce con precisión. Suelen estar involucrados, entre otros y
concurrentemente, la inhibición de la síntesis de nucleótidos y la incorporación directa de
los antimetabolitos al ADN y ARN, dando lugar a cadenas defectuosas que disparan los
procesos celulares de reparación o que inhiben la posterior síntesis de la cadena desde el
punto de inserción.
El metotrexato se incluye tradicionalmente en este subgrupo pero tiene un mecanismo
bastante diferente: interfiere en la síntesis de novo de bases púricas y pirimidínicas
-altamente dependiente del ácido fólico- por inhibición del enzima dihidrofolato-reductasa.
Esto origina la escasez de materiales básicos para la síntesis de ácidos nucléicos, pero la
acción principal probablemente se debe a la acumulación intracelular de derivados tóxicos
del ácido fólico. Es además uno de los pocos medicamentos de este grupo que son
específicos de fase, y sólo es efectivo en la fase S del ciclo celular.
ANTIBIOTICOS
CITOSTATICOS
Antraciclinas
Daunorubicina
Doxorubicina
Epirubicina
Idarubicina
Mitoxantrona
Pirarubicina
Amsacrina
Otros
Bleomicina
Mitomicina
Los medicamentos de este subgrupo sólo tienen en común su origen bacteriano, pero
todos actúan a nivel de ADN, por lo que podemos respetar esta clasificación tradicional.
Los mecanismos de acción son muy variados. La mitomicina se comporta como un
alquilante tras sufrir biotransformación intracelular. La bleomicina provoca el corte de las
cadenas de ADN por formación de radicales libres, tras complexar iones ferrosos. Es uno
de los anticancerosos menos mielosupresores del grupo. Las antraciclinas también
provocan cortes en el ADN por un mecanismo complejo. Por una parte forman radicales
libres por reacción con iones ferrosos, como hace la bleomicina. Por otra tienen acción
sobre la membrana celular, parte efecto terapéutico y parte causa de la notoria
cardiotoxicidad de estos compuestos. Finalmente, se intercalan en el ADN provocando
malformaciones y cadenas anómalas que son cortadas por la tropoisomerasa II, un
mecanismo parecido al de los alcaloides del podofilo. La amsacrina, que no es
propiamente una antraciclina sino un compuesto sintético diseñado tomándolas como
modelo, tiene esta última acción de forma predominante.
DERIVADOS DE LA
EPIPODOFILOTOXINA
Etopósido
Tenipósido
Los alcaloides del podofilo forman un triple complejo entre su propia molécula, la cadena
del ADN y la topoisomerasa II (enzima encargado de corregir los errores del ADN y
restaurar la cadena a su configuración espacial adecuada) de tal forma que se produce el
corte de la parte anómala causada por la fijación del fármaco pero no la restauración
posterior de la cadena original.
CAMPTOTECINAS
Irinotecán
Topotecán
Estos agentes antitumorales han sido desarrollados a partir de la camptotecina, un
alcaloide presente en un árbol de origen chino (Camptothecaacuminata) con potentes
efectos citotóxicos. Tal actividad es debida a la inhibición de la síntesis de ARN y ADN
(específicos de la fase S del ciclo celular). Estos fármacos presentan un amplio espectro
de actividad antitumoral, con efectos más marcados sobre carcinomas colorrectales,
ováricos, mamarios, pulmonares y renales, incluyendo formas mulitirresistentes a
quimioterapia.
Actúan inhibiendo de forma selectiva la topoisomerasa I, el enzima intranuclear implicado
en el desenrrollamiento de las hebras de ADN, proceso previo a la replicación y
transcripción del ADN. El enzima actúa uniéndose a regiones específicas de la cadena de
ADN, rompiendo una de las hebras del ADN. Posteriormente, el enzima vuelve a soldar la
cadena tras haberla desenrrollado. Tanto irinotecán como topotecán se unen al complejo
ADN-topoisomerasa I y lo estabilizan. Esto permite que el primer paso de la acción
enzimática, pero impide el segundo (la reconstrucción de la hebra de ADN). Con ello,
queda paralizada la síntesis de nuevas moléculas de ADN. Parece que las células
neoplásicas presentan niveles de topoisomerasa I superiores a los de las células normales,
lo que implicaría un cierto grado de selectividad citotóxica de estos agentes frente a las
células tumorales.
Inhibidores de la mitosis. Son los antineoplásicos que interfieren en el proceso de mitosis sin afectar directamente al
ADN. Por lo tanto son específicos de fase con escasa acción en células que no se dividen; los fármacos que retrasan el
paso de las células a la fase M pueden antagonizar su efecto. Los medicamentos comercializados de este grupo influyen
en los microtúbulos que forman el entramado celular y que tienen, entre otras importantes funciones, la de formar el huso
cromático durante la mitosis. La función requiere del mantenimiento de un equilibrio dinámico de polimerización y
despolimerización entre el microtúbulo y su constituyente tubulina. Este equilibrio es roto en uno u otro sentido por los
antineoplásicos inhibidores de la mitosis.
ALCALOIDES DE LA
VINCA
Vinblastina
Vincristina
Vindesina
Vinorelbina
Los alcaloides de la vinca tienen la propiedad de ligarse a la tubulina e impedir la
polimerización para formar microtúbulos. La mitosis se detiene en la metafase y los
cromosomas se dispersan por el citoplasma o se agrupan de forma anómala.
TAXOIDES
Docetaxel
Paclitaxel
Al contrario de los derivados de la vinca, los del Taxus promueven la formación de
microtúbulos al unirse a la β-tubulina. Se forman estructuras microtubulares anómalas o
excesivamente estables que no pueden participar en la mitosis.
Factores extracelulares. Clasificamos aquí los fármacos que son factores externos de estímulo o de inhibición de la
división celular, y a los que actúan directamente o indirectamente sobre los mismos. Los antineoplásicos hormonales sólo
tienen efecto en tejidos cuyo crecimiento depende de estímulo hormonal. En la práctica los incluidos aquí se usan en casi
exclusivamente procesos dependientes de hormonas sexuales, sobre todo en mama y próstata. La indicación se basa en
que los tejidos conservan, al menos al principio, los receptores para las hormonas y capacidad parcial de respuesta a las
mismas. Otros factores hormonales se usan en procesos específicos. Así, los corticoides son inhibidores de la división de
los linfocitos y se emplean en leucemias.Los interferones tienen acción directa y bastante compleja sobre muchas células
del organismo.
ANTAGONISTAS DE
ESTROGENOS
Bloqueantes de
receptores
Tamoxifeno
Toremifeno
Inhibidores de la
aromatasa
Aminoglutetimida
Anastrazol
Agrupamos aquí dos mecanismos de bloquear la acción de los estrógenos: la inhibición de la
producción (la aromatasa es un enzima clave en la trasformación de andrógenos en
estrógenos) y el bloqueo de receptores estrogénicos. Este último sistema ha demostrado ser
bastante eficaz y es el que produce menos efectos secundarios. Se incluye en la mayoría de
los regímenes de tratamiento.
Un tercer mecanismo farmacológico es la inhibición de la secreción natural de estrógenos
haciendo uso de progestágenos o de agonistas de LH-RH, que serán tratados posteriormente.
Formestano
Letrozol
ANTAGONISTA DE
ANDROGENOS
Estrógenos
Fosfetrol
Ver también grupo G03C
Bloqueantes de
receptores
Flutamida
Bicalutamida
Los estrógenos reducen los niveles de LH y en consecuencia la producción de testosterona,
pero son menos eficaces en esto que los agonistas de LF-RH que se describen después, y
están sujetos a efectos adversos en la aplicación crónica. El fosfestrol se incluye aquí porque
su única indicación es la de antineoplásico, pero se usan también otros estrógenos incluidos
en el grupo G03C. A los bloqueantes de testosterona no hormonales que figuran en la tabla
hay que añadir la ciproterona (ver grupo G03H1A) y otros de naturaleza hormonal.
PROGESTAGENOS
Gestonorona caproato
Medroxiprogesterona
Megestrol
En la mujer los progestágenos tienen acción antiestrogénica por dos mecanismos: inhiben a
nivel hipotalámico-hipofisario la secreción de estrógenos y contrarrestan a nivel celular el
estímulo proliferativo de los estrógenos. En el hombre la acción inhibidora de la testosterona
es debida básicamente al primero de los mecanismos citados.
ANALOGOS DE LHRH
Buserelina
Goserelina
Leuprorelina
Triptorelina
Los análogos de LH-RH producen en una primera fase un aumento de la secreción de
gonadotropinas, pero el tratamiento continuado induce un estado refractario al posterior
estímulo que se traduce en un descenso muy pronunciado de los niveles de FSH y LH y como
consecuencia de la producción de testosterona en el hombre y de estrógenos en la mujer. Son
ahora los fármacos preferidos para este propósito y sus aplicaciones rebasan el campo
oncológico.
INTERFERONES
Ver grupo L01F1A
Los interferones reaccionan con la membrana celular para producir acciones en el núcleo.
Estas acciones son extremadamente complejas y básicamente consisten en inducir la
expresión de determinados genes y la represión de otros. Se explican con más detalle,
incluyendo las aplicaciones como anticancerosos, en la introducción al grupo L01F1A.
Potenciadores de defensas inmunitarias. Las vacunas contra el cáncer son un viejo sueño sin realizar. La mayoría de
los medicamentos de este grupo son simplemente potenciadores de las defensas del organismo que pueden reconocer y
eliminar las células cancerosas. Los anticuerpos monoclonales constituyen quizá la forma más evolucionada de este tipo
de tratamiento.
Factor de Necrosis
Tumoral (TNF)
La tasonermina es la forma recombinante del TNF alfa. Aunque existían muchas
expectativas acerca del potencial antineoplásico de esta citocina, su extraordinaria toxicidad
impide, hasta el momento, su empleo sistémico. No obstante, su aplicación local, en forma
de infusión arterial regional con hipertermia moderada, en asociación al melfalán, ha
demostrado ser una forma relativamente eficaz como coadyuvante en la cirugía para la
extirpación posterior del tumor, con el fin de evitar o retrasar la amputación o como medida
paliativa, en caso de sarcoma de tejidos blandos inextirpable de las extremidades.
Interleucinas
Aldesleukina
La aldesleukina o interleucina 2 es un estimulante de los linfocitos T. Induce una respuesta
citolítica a las células tumorales, mediada por linfocitos T.
Anticuerpos
monoclonales
Rituximab es un anticuerpo monoclonal específico para los receptores de superficie CD20
de los linfocitos B humanos. Está indicado en el tratamiento de linfomas no hodgkinianos de
bajo grado de células B que hayan recaído o sean refractarios a otros tratamientos. Los
receptores CD20 están presentes en el 90% de los linfomas no hodgkinianos de linfocitos B,
y actúan como receptores moleculares del antígeno Bp35, una proteína fosforilada
responsable de la restricción de la diferenciación de los linfocitos B que es expresada
durante las fases más precoces. Rituximab produce la lisis de lascélulas tumorales en
presencia del complemento humano. En el tipo de pacientes donde está indicado rituximab,
los índices de respuesta completa son bajos (en torno al 5-10%), aunque los índices de
respuesta parcial son sustancialmente mayores (40-60%) y, lo que es más importante, con
una supervivencia media de 10-11 meses. Además, algunos estudios han mostrado que la
combinación con el protocolo CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona)
han alcanzado respuestas de un 100%, de los cuales un 66% fueron completas.
Vacuna BCG La tradicional vacuna contra la tuberculosis ha tenido muchos altibajos en la aplicación de
inducir defensas que reconozcan las células tumorales. Ha encontrado por fin un hueco en el
tratamiento del carcinoma in situ de vejiga, aplicada por instilación intravesical.