Síndrome de Williams

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SÍNDROMES NEUROLÓGICOS Y NEUROPSICOLOGÍA (I) 
metabolismo del calcio y trastornos del aprendizaje. Estos últimos 
consisten en un retraso mental que tiene como característica una difi­
cultad grave en el procesamiento de las tareas visuoespaciales, una 
facilidad notable en la habilidad de reconocer caras, un desarrollo 
relativo de la capacidad lingüística y sensibilidad al sonido, una nece­
sidad relevante de establecer lazos afectivos con otras personas y atrac­
ción por la música. Estudios anatómicos demuestran una disminución 
de las partes posterodorsales del los dos hemisferios cerebrales, una 
malformación de la región dorsal central y una expansión del giro 
temporal superior, de la amígdala y del lóbulo frontal. Estas anomalías 
macroscópicas se acompañan de anomalías microscópicas, que con­
sisten en cambios en el número y tamaño de las neuronas. Trabajos en 
potenciales evocados demuestran hiperexcitabilidad acústica y ondas 
anormales con relación al lenguaje y a las caras. Estudios genéticos en 
nuestros laboratorios indican que el tamaño exacto de la deleción es 
variable, por lo que se producen casos parciales, con fenotipos también 
parciales. La combinación de informes conductuales, electrofisiológi­
cos, anatómicos y genéticos apuntan a un problema con la región 
dorsal posterior del cerebro, posiblemente el resultado de un estable­
cimiento erróneo de las gradientes geneticomoleculares dorsoventra­
les y caudorrostrales, que especifican las regiones corticales durante 
el desarrollo. [REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S132-7] 
Palabras clave. Hemideleción. Potenciales evocados. Síndrome de 
Williams. Telencéfalo. 
do cálcio e perturbações da aprendizagem. Estas últimas consistem 
num atraso mental que tem por característica uma dificuldade grave 
no processamento das tarefas visuoespaciais, uma facilidade notável 
na capacidade de reconhecer caras, um desenvolvimento relativo da 
capacidade linguística e sensibilidade ao som, uma necessidade de 
estabelecer laços afectivos com outras pessoas e atracção pela música. 
Estudos anatómicos demonstram uma diminuição das partes postero­
dorsais dos dois hemisférios cerebrais, uma malformação da região 
dorsal central e uma expansão da circunvolução temporal superior, da 
amígdala e do lobo frontal. Estas anomalias macroscópicas são acom­
panhadas de anomalias microscópicas, que consistem em alterações 
do número e tamanho dos neurónios. Trabalhos em potenciais evoca­
dos demonstram hiper-excitabilidade acústica e ondas anormais em 
relação à linguagem e aos rostos. Estudos genéticos nos nossos labo­
ratórios indicam que o tamanho exacto da deleção é variável, pelo que 
produzem-se casos parciais, com fenótipos também parciais. A com­
binação de relatórios comportamentais, electrofisiológicos, anatómi­
cos e genéticos apontam para um problema comum à região dorsal 
posterior do cérebro, possivelmente resultado de uma estabelecimento 
anómalo dos gradientes genético-moleculares dorsoventrais e rostro­
caudais, que especificam as regiões corticais durante o desenvolvi­
mento. [REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S132-7] 
Palavras chave. Hemi-deleção. Potenciais evocados. Síndroma de 
Williams. Telencéfalo. 
Aspectos cognitivos y del lenguaje en niños con síndrome X frágil 
M.T. Ferrando­Lucas, P. Banús­Gómez, G. López­Pérez 
ASPECTS OF COGNITION AND LANGUAGE IN CHILDREN WITH FRAGILE X SYNDROME 
Summary. Introduction. Fragile X syndrome, which is produced by mutation of a gene in the X chromosome, is the most frequent 
cause of hereditary mental retardation. The multisystemic alterations of the disorder are due to the inhibition of the expression 
of the FMR1 gene and to the lack or absence of FMRP protein. Mental retardation and autistic spectrum constitute the most serious 
manifestations of the syndrome, but there are numerous neuropsychological disorders that make up the cognitive-behavioural 
(CB) phenotype of patients, and the number of clinical manifestations they are going to present is also high. Aims. The aim of 
the study was to evaluate the parameters that can contribute to the elaboration of a set of generally agreed guidelines that include 
early diagnosis and the indispensable genetic counselling, as well as a multidisciplinary intervention that contemplates, in a 
global manner, the medical and educational needs of those affected. Methodology. The method used to conduct the study involved 
an analysis of the early manifestations of the disease and the neuropsychological aspects of those affected, by means of a study 
protocol that includes biological and pedagogical data together with batteries of standard tests. Results and conclusions. 
Preliminary results confront us with the delay in diagnosis and in genetic counselling because the CB phenotype, in which 
language disorders were the most constant element, is not taken as being an early sign of the clinical manifestations or as a serious 
interference factor in the cognitive aspects in the progress of the disease. [REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-42] 
Key words. Development disorders. FMR1 gene. Fragile X chromosome. Hereditary transmission. Intelligence quotient. Mental 
retardation. Molecular genetics. Mutation. Phenotype. Sensory integration. Social interaction. 
INTRODUCCIÓN: ASPECTOS GENERALES frecuencia estimada en todo el mundo supone que uno de cada
DEL SÍNDROME X FRÁGIL 4.000 varones y una de cada 6.000 mujeres están afectadas por 
El síndrome X frágil (SXF) es un trastorno genético que cons- la enfermedad. En el caso de portadores, se estima su frecuencia 
tituye la primera causa de retraso mental (RM) hereditario. La en una de cada 260 mujeres y uno de cada 800 hombres [1,2]. 
Estas cifras, extrapoladas a España, pueden hacer concluir que 
existirían alrededor de 10.000 afectados y 100.000 portadores, 
Recibido: 14.01.03. Aceptado: 15.01.03. aunque en nuestro país no hay un censo que contemple la tota-
Asociación Síndrome X Frágil de Madrid. Federación Española del Síndro- lidad de los casos [3]. En nuestro país, el trabajo más extenso 
me X Frágil. Madrid, España. sobre la clínica predominante en estos pacientes lo han efectua-
Correspondencia: Dra. María Teresa Ferrando Lucas. Avda. Soller, 45, chalet do Artigas et al a partir de datos obtenidos de 106 niños afecta­
D­4. E­28230 Las Rozas, Madrid. E­mail: mtfer1@terra.es dos por el síndrome [4], y los datos de prevalencia han sido 
� 2003, REVISTA DE NEUROLOGÍA confirmados por Milá [5]. 
REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-S142 S137 
mailto:mtfer1@terra.es
M.T. FERRANDO­LUCAS, ET AL 
Descrito por primera vez en 1943 por Martin y Bell [6], este 
síndrome posee unas características clínicas definidas por un fe­
notipo físico y un fenotipo conductual, a los que se asocian otras 
manifestaciones orgánicas [7]. La correlación con una alteración 
citogenética fue establecida en 1969 por Lubs, quien empleó cul­
tivos de linfocitos en un medio pobre en ácido fólico y apreció una 
fragilidad del cromosoma X en ellocusq27.3 [8]. En 1977, Shu­
therland publicó que la manifestación del lugar frágil dependía 
del medio de cultivo [9]. En 1991, Verker et al [10] describieron 
el defecto molecular consistente en la alteración del gen FMR1, 
codificador de la proteína FMRP, que se encuentra muy dismi­
nuida o ausente en los individuos afectados. Esta proteína desem­
peña un papel fundamental en el desarrollo de diversos tejidos, y 
su mayor expresión se da en los testículos y el cerebro. El fenotipo 
físico se presenta en varones con mutación completa, pero hay 
que tener en cuenta que puede pasar desapercibido hasta la puber­
tad, y que entre un 10 y un 20% de los pacientes con mutación 
completa pueden no presentarlo. En las niñas, el fenotipo físico 
no se presenta o lo hace con rasgos muy leves, y en las premuta­
ciones no se encuentra. 
El gen FMR1 (del inglés,fragil X mental retardation), situa­
do en el locus Xq27.3, está formado por un cierto número de 
repeticiones del triplete CGG (citosina­guanina­guanina);la po­
blación normal posee entre 5 y 50/60 copias de este triplete. Una 
expansión del triplete de entre 60 y 200 repeticiones implica un 
estado de premutación, mientras que por encima de 200 repeticio­
nes nos encontramos ante una mutación completa; la mutación 
completa lleva consigo un estado de hipermetilación que va a 
inhibir la expresión del gen FMR1 y, por tanto, la síntesis de la 
proteína FMRP, responsable de las manifestaciones clínicas del 
síndrome [11,12]. 
El triplete es muy inestable y tiende a expandirse de una gene­
ración a la siguiente. En 1985, Sherman puntualizó que la herencia 
del SXF posee ciertas peculiaridades, que se engloban bajo la co­
nocida ‘paradoja de Sherman’ [13]; y que pueden resumirse de la 
siguiente manera: el riesgo de tener descendencia con SXF depen­
de del sexo y del fenotipo del progenitor portador; un 20% de los 
varones portadores no expresan ningún tipo de síntoma; una pro­
porción considerable de mujeres portadoras presenta algún tipo de 
dificultad intelectiva; no se pueden predecir nuevas mutaciones y 
todas las madres de los varones afectados son portadoras. A partir 
de 1991, el hallazgo de la mutación y la inestabilidad de la triplete 
CGG, permitió explicar la paradoja de Sherman [14]. 
De este modo, cuando la madre es portadora puede transmitir 
la enfermedad tanto a sus hijos como a sus hijas; es decir, una 
madre portadora puede tener hijos e hijas sanas si transmite el 
alelo no afectado, e hijos e hijas enfermos cuando el alelo que 
transmita sea el afectado por la fragilidad X. En el caso de los 
padres portadores, la totalidad de sus hijas serán portadoras, ya 
que el X que reciban del padre estará afectado, mientras que los 
niños, que reciben el Y, no presentaran afectación. Las hijas de 
varones portadores no suelen afectarse mentalmente; las hijas de 
mujeres portadoras tienen un riesgo de un 30% de padecer el 
síndrome. 
Las manifestaciones clínicas más graves son las derivadas de 
la afectación neurológica. En los estudios de laboratorio efectua­
dos con ratones nulos para el gen se ha apreciado un defecto en 
la formación de espinas dendríticas, por lo que se postula que la 
falta de FRMP tendría un efecto negativo sobre la correcta forma­
ción de las sinapsis, que sería la causa última de los trastornos 
cognitivos y de conducta del síndrome. 
Tabla I. Manifestaciones clínicas del síndrome X frágil, en función de los 
diferentes sistemas orgánicos afectados. 
Fenotipo físico Cara alargada 
Mentón y orejas prominentes 
Macrocefalia 
Macroorquidismo 
Alteraciones otorrinolaringológicas Otitis media 
Alteraciones oftalmológicas Estrabismo 
Trastornos de refracción 
Alteraciones osteoarticulares Hiperextensibilidad articular 
Pies planos­valgos 
Alteraciones cardíacas Dilatación aórtica 
Prolapso de la válvula mitral 
Alteraciones endocrinas Aceleración de peso y talla 
Macroorquia 
Obesidad 
Pubertad precoz 
Menopausia precoz 
Aunque la manifestación más grave sea el RM, son numero­
sos los sistemas implicados y, por tanto, múltiple la sintomatolo­
gía clínica [15­20]. El déficit de proteína afecta al tejido conec­
tivo, cuya displasia se encuentra en la base del fenotipo físico y 
de los trastornos otorrinolaringológicos, oftálmicos, osteoarticu­
lares y cardiológicos de estos pacientes; la afectación del sistema 
endocrinológico provoca disfunciones hormonales que repercu­
ten en el crecimiento y en el sistema reproductor (Tablas I y II). 
El fenotipo físico descrito en la tabla I es el que se refiere más 
frecuentemente. También se describen frente prominente, fisuras 
palpebrales estrechas, epicanto, estrabismo, prognatismo, pala­
dar ojival, maloclusión dental y pliegue palmar único, así como 
piel fina y suave, con disminución de las fibras de elastina. 
Las otitis de repetición se han relacionado con un mal drenaje 
de la trompa de Eustaquio, en función de una rectificación de su 
ángulo debido a las características faciales y del paladar. Igual­
mente, se han descrito estrabismo, miopía y astigmatismo. 
La laxitud articular y la hipotonía son manifestaciones fre­
cuentes que derivan en problemas ortopédicos en un elevado 
porcentaje de afectados. Aunque los trastornos cardíacos apunta­
dos son más propios de la edad adulta, se han descrito también en 
niños. Las manifestaciones endocrinas derivan de una disfunción 
hipotalámica. A pesar de que el peso y la talla parecen acelerados 
hasta la adolescencia, posteriormente pueden sufrir un estanca­
miento y resultar en percentiles menores que los de la población 
general. Esta talla alta y la macrocefalia, que es otra de las carac­
terísticas del síndrome, pueden dar fenotipos sugerentes de sín­
drome de Sotos. Otro fenotipo que pueden presentar los niños con 
síndrome de X frágil es compatible con el síndrome de Prader­Willi 
(obesidad, hipogonadismo, manos y pies pequeños, hiperfagia). 
El aumento del tamaño testicular no se pone de manifiesto 
antes de los 8 o 9 años y puede no evidenciarse antes de la puber­
S138 REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-S142 
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS Y NEUROPSICOLOGÍA (I) 
Tabla II. Manifestaciones neurológicas del síndrome X frágil. 
Retraso mental Diferentes tipos de intensidad 
Trastornos del desarrollo Motor 
Lenguaje 
Trastornos de conducta Hiperactividad y déficit atencional 
Excesiva timidez 
Autismo 
Trastornos de la integración sensorial Alteraciones visuoespaciales 
Hipersensibilidad a estímulos 
Trastornos del sueño Insomnio 
Ronquido 
Epilepsia Crisis de semiología variable 
Trazados EEG epileptiformes 
sin crisis clínicas 
Hallazgos en neuroimagen Disminución del vermis 
cerebeloso 
Aumento del núcleo caudado, 
tálamo e hipocampo 
tad. Se postula que se debe a un aumento de la estimulación de 
producción de gonadotropinas. 
Las mujeres afectadas pueden presentar pubertad precoz, pero 
la disfunción endocrina más trascendente en las mujeres premu­
tadas es la menopausia precoz, antes de los 40 años; este dato debe 
tenerse en cuenta tanto por las consecuencias orgánicas generales 
de la menopausia, que se adelantan, como por los deseos de des­
cendencia, ya que deberá planificarse con el horizonte de los 35 
años como probable fecha límite. 
Las manifestaciones neurológicas son igualmente múltiples, 
pero hay que hacer diferentes consideraciones en función del 
estado de mutación completa, premutación y del sexo. El RM es, 
junto con el autismo, la manifestación más dramática del síndro­
me. El RM lo presentan la totalidad de los varones afectados y 
alrededor del 70% de las mujeres con la mutación completa. El 
RM no se aprecia en las premutaciones, aunque en estos casos sí 
que se han descrito otros trastornos neuropsicológicos (TNP), 
tales como rendimiento más bajos que el de la población general 
en cálculo, lectura y escritura, ansiedad social e inestabilidad 
emocional, en las mujeres; un hallazgo reciente en los hombres 
con premutación es atrofia cerebelosa grave, con temblor, pérdi­
da de funciones ejecutivas y grave trastorno de la memoria. Estos 
hallazgos se relacionan con deterioros a largo plazo del sistema 
nervioso, debido a un déficit moderado de FMRP o a un aumento 
de ARN mensajero. 
Aunque el TNP descrito más frecuentemente es el síndrome 
ADDH (hiperactividad y déficit de atención), los dos signos clí­
nicos más precoces son el retraso en la adquisición de la marcha 
y del lenguaje. Esto implica que, si se conoce el síndrome, el 
diagnóstico de sospecha y la confirmación se pueden efectuar a 
edades tempranas; a pesar de que la percepción de que estamos 
ante una patología infradiagnosticada es un dato recurrente en la 
literatura, es cierto también que la edad media de diagnóstico ha 
disminuido y en nuestro entorno se ofrecen cifras que han pasado 
de los 20 años en la década de los setenta, a los 3 años en la 
actualidad. Los trastornos del lenguaje (TL) afectan a todos sus 
componentes (fonología, sintaxis, semántica pragmática y aspec­
tos comprensivos) y seven interferidos igualmente por los tras­
tornos de la conducta. Su manifestación conoce diferentes grados 
de gravedad (alrededor de un 4% de los niños de la serie española 
no ha llegado a desarrollar lenguaje oral). 
Los trastornos de la integración sensorial conllevan una inco­
rrecta información a partir de los sentidos y una mala interpreta­
ción de la misma; los estímulos sensoriales, así como las manifes­
taciones afectivas, pueden percibirse con una intensidad que los 
hace desagradables, e interpretarse como una agresión, lo que
estaría en la base del fenotipo conductual. Éste se encuentra de­
finido por los siguientes hallazgos, que se han descrito en la ya 
referida serie de niños españoles con SXF en orden decreciente de 
frecuencia: problemas de atención, aleteo de manos, hiperactivi­
dad, sentimiento de agobio frente a la multitud, timidez, agobio 
frente a ruidos, ansiedad social, pobre interacción, tozudez, este­
reotipias de mordedura de manos, obsesiones, mutismo y pobre 
contacto visual. 
Dentro de los trastornos del sueño, el insomnio se ha relacio­
nado con niveles bajos de serotonina y alteración en la secreción 
nocturna de la misma. El ronquido es consecuencia de la hipoto­
nía de la musculatura bucofaríngea; la posibilidad de una mala 
oxigenación por obstrucción respiratoria parcial puede agravar 
los trastornos de atención y conducta. 
Se han descrito alteraciones en la actividad eléctrica cerebral 
en niños con SXF, así como una mayor tendencia a padecer crisis. 
Estas son de semiología parcial simple, parcial compleja y gene­
ralizada, con evolución semejante a la de una epilepsia benigna. 
En los últimos años, la neuroimagen nos ofrece datos objeti­
vables de alteraciones morfológicas cerebrales; particular interés 
ofrecen los datos de alteración cerebelosa [21], teniendo en cuen­
ta, además, la relevancia que el cerebelo parece tener en los aspec­
tos cognitivos [22,23]. 
Desde los años setenta hasta que se describe el defecto mole­
cular en 1991, el único medio diagnóstico [24] consistía en efec­
tuar un cariotipo en medio de cultivo pobre en ácido fólico. Sin 
embargo, este método sólo pone de manifiesto la afectación en el 
caso de mutaciones completas. Los portadores no se detectan por 
esta técnica [25] (recordemos que una premutación puede trans­
mitir la mutación completa a su descendencia). Las técnicas ac­
tuales de genética molecular, que determinan el número de repe­
ticiones del triplete CGG mediante el estudio del ADN, ofrecen 
un diagnóstico de gran seguridad. Se utilizan dos técnicas de 
estudio: el análisis tipo Southern y el análisis con PCR (reacción 
en cadena de polimerasa). Los expertos aconsejan la utilización 
de ambas [26]. 
En 1995 se publicó la técnica para determinar la expresión de 
la proteína FMRP a partir de análisis inmunohistoquímicos en sangre 
[27]. A partir de este trabajo se abrieron nuevas vías de diagnóstico, 
que valoran la expresión de la FMRP, no sólo en sangre, sino en 
otros tejidos, y ayudan a un mejor conocimiento de la fisiopatolo­
gía del síndrome. La posibilidad de efectuar la técnica en vellosi­
dades coriónicas y poder confirmar o excluir el diagnóstico a partir 
de la semana 12,5 de gestación y la aplicación de esta técnica 
diagnóstica en el bulbo piloso de pacientes constituyen dos ejem­
plos de la trascendencia de este método diagnóstico [28]. 
El diagnóstico prenatal genético puede efectuarse en líquido 
amniótico o sobre vellosidad coriónica, y permite determinar tanto 
REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-S142 S139 
M.T. FERRANDO­LUCAS, ET AL 
la expansión anómala del triplete CGG en el gen FRM1, como la 
hipermetilación de su islote CpG [29,30]. 
A las posibilidades diagnósticas apuntadas hasta el momento 
se añade, en la actualidad, la posibilidad de efectuar el diagnós­
tico preconcepcional o preimplantacional [31]. 
No existe un tratamiento médico del síndrome en sí; dicho 
tratamiento pasa por la terapia génica, bien con la introducción de 
la proteína deficitaria, bien al invertir el estado de hipermetilación 
causante de la inactivación del gen. Este es el futuro, y en esta vía 
se encuentran los diferentes equipos de investigación, que parten 
de los estudios efectuados a partir de ratones nulos para la expre­
sión del gen [32­34]. 
En la actualidad, el tratamiento médico que puede ofrecerse 
es sintomático [35] y aborda los diferentes trastornos que presen­
ta cada caso. El metilfenidato es el fármaco de elección ante el 
trastorno hiperactivo. La melatonina se ha indicado en los trastor­
nos del sueño. En los últimos años se documenta la utilización de 
neurolépticos atípicos (risperidona), así como de los inhibidores 
de la recaptación de la serotonina (ISRS: citalopram, fluoxetina, 
etc.) para abordar trastornos graves de conducta, ansiedad y tras­
tornos obsesivos. 
La epilepsia, si se presenta, deberá abordarse con la elección 
del fármaco antiepiléptico (FAE) en función de la semiología de 
las crisis y con el manejo habitual en estos casos (controles de 
niveles séricos, así como controles hematológicos en función del 
fármaco). El abordaje terapéutico con FAE de paroxismos elec­
troencefalográficos en ausencia de crisis clínicas es un tema pro­
fundamente controvertido, frente al que no existen en la actuali­
dad datos concluyentes, por lo que no puede darse una pauta de 
actuación común y deberá considerarse cada caso concreto. 
El tratamiento médico, cuando sea necesario establecerlo, es 
un apoyo del tratamiento cognitivo [36], que es el que será el eje 
prioritario de actuación. 
La necesidad de proponer líneas de actuación consensuada 
surge de la realidad que percibimos en nuestro trabajo con niños 
afectados por el síndrome: un primer diagnóstico de trastorno del 
desarrollo mantenido durante años antes del diagnóstico defini­
tivo de SXF; un retraso en el consejo genético, particularmente 
dramático en el caso de que el primogénito afectado fuese una 
niña; la multitud de profesionales de diferentes disciplinas con­
sultados en la búsqueda de un diagnóstico, antes de que se indi­
case el estudio molecular del ADN y la pobreza de información 
que se ofrece a las familias tras el diagnóstico, en cuanto a los 
aspectos biológicos a vigilar en función de la afectación orgánica 
múltiple que los pacientes pueden presentar –esta información se 
convierte en prácticamente inexistente en lo referente a los aspec­
tos cognitivoconductuales (CC) y las necesidades pedagógicas 
específicas–. 
La finalidad de la línea de trabajo que hemos comenzado es 
poder determinar cuáles son las causas de los diagnósticos tar­
díos; qué datos clínicos pueden orientar el diagnóstico; qué nece­
sidades médicas y pedagógicas son prioritarias y qué aspectos del 
fenotipo CC tienen mayor incidencia en la evolución. 
PACIENTES Y MÉTODOS 
1. Estudio de la historia de los pacientes: antecedentes familiares de RM. 
Datos de riesgo prenatal, perinatal y neonatal. Semiología y edad del pri­
mer dato de alarma. Edad de la primera consulta. Primer diagnóstico previo 
al diagnóstico definitivo de SXF. Tiempo transcurrido desde la primera 
consulta hasta el diagnóstico definitivo. Número de hijos afectados y grado 
de afectación. 
2. Estudio de los datos pedagógicos, obtenidos mediante el seguimiento de 
profesionales de educación especial. 
3. Valoración cognitiva, que incluye cociente intelectual y batería neuropsi­
cológica. 
La evaluación se efectúa en el domicilio de los pacientes con el fin de que el 
medio en el que se trabaja con los niños sea el más confortable para él, sin 
factores ambientales medicalizados que puedan percibirse como motivo de 
ansiedad o angustia y distorsionen su colaboración. El número de sesiones es 
como mínimo de tres y la permanencia en el domicilio suele ser entre dos y 
tres horas, por lo que hay que contar para cada paciente con un total de nueve 
horas, aunque el tiempo real de trabajo sea inferior, ya que se trabaja en 
espacios de tiempo cortos, pautados porla disponibilidad del niño, y se efec­
túan varias pausas para que descanse. En ningún momento se le fuerza a 
proseguir la exploración si desea darla por terminada. 
La valoración del lenguaje se realiza, en primer lugar, mediante grabación 
y transcripción del lenguaje espontáneo y provocado en situación de juego, 
durante al menos 15 minutos. La elección de las pruebas normativas ha sido 
difícil de decidir, ya que, en lo referente a la valoración de la capacidad 
intelectual, se ha intentado no penalizarlos mediante pruebas que posean una 
carga importante de lenguaje, debido a los TL que estos niños padecen. Para 
el resto de los aspectos neuropsicológicos se prefirió una prueba que en sí 
misma ofreciese un barrido importante de los diferentes aspectos a valorar 
(lenguaje, ritmos, visuopercepción, memoria, lectoescritura y cálculo), con el 
fin de eliminar el elemento distractor de un cambio frecuente de material. 
Así pues, las baterías utilizadas son las siguientes: test de vocabulario por 
imágenes (Peabody) [37], cuestionario de madurez neuropsicológica (CUMA­
NIN) [38] para niños entre 4 y 6 años y, por encima de esta edad, la batería 
Luria­DNI [39]. El cociente intelectual se valora mediante la prueba TONI­2 
[40] y los factores hiperactividad­déficit de atención mediante el EDAH [41]. 
RESULTADOS 
En el momento presente manejamos datos parciales, dentro del protocolo del 
estudio de ámbito nacional que se efectúa. Los datos de 35 pacientes perte­
necientes a 28 familias nos señalan que, a pesar de haber disminuido signifi­
cativamente la edad de diagnóstico, éste todavía es tardío en la mayor parte 
de los casos, aun para aquellos niños nacidos después de 1991, es decir, en una 
época en la que ya se dispone de medios para establecer el diagnóstico de 
certeza. La edad en la que aparece el primer dato de alarma ha sido de 17 meses 
(intervalo 3­36 meses). El número medio de profesionales de diferentes dis­
ciplinas (pediatra, neuropediatra, psicólogo, logopeda) consultados antes de 
llegar al diagnóstico definitivo ha sido de seis. El tiempo medio entre la 
primera consulta y el diagnóstico definitivo es de 2 años, pero existen casos 
dramáticos de nueve o más años. En diferentes casos, el diagnóstico ha lle­
gado cuando ya existe más de un hijo afectado: 22% de las familias revisadas 
hasta el momento. El retraso en el diagnóstico se debe a no haber considerado 
el fenotipo CC del síndrome. El retraso en el lenguaje es el dato más constante 
referido por los padres como primer signo de alarma, bien aislado (69% de los 
casos), bien asociado a trastornos psicomotores o de la conducta. 
Particularmente dramático es el caso de las niñas (cinco pacientes), en las 
no se diagnosticó el síndrome sino posteriormente, como consecuencia de un 
estudio familiar tras haberse detectado la enfermedad en un hermano varón, 
a pesar de presentar la clínica y poseer, en un caso, antecedentes familiares 
de la enfermedad. De las cinco, cuatro son primogénitas. 
En definitiva, en la mayor parte de los casos los niños se han diagnosticado 
de trastorno del desarrollo durante varios años, espacio en el que en diferentes 
familias han nacido otros pequeños también afectados por la mutación com­
pleta. 
Existen antecedentes familiares de SXF en cinco familias, de las cuales, en 
tres hay más de un hijo afectado. 
Todos los pacientes revisados hasta el momento se encuentran afectados 
por mutación completa. 
El retraso en el diagnóstico es la primera estación de un camino tortuoso 
que recorren los padres, en busca de orientación correcta para las necesidades 
médicas y educativas de sus hijos. La falta de asesoramiento es una queja 
común en la mayor parte de las familias consultadas, que se duelen de la 
sensación de soledad, de falta de sensibilidad e información, que atañe al 
sector médico, a los profesionales de la pedagogía, la logopedia, la psicomo­
tricidad y la psicología, a la administración y a la sociedad en general. Esta 
S140 REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-S142 
 
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS Y NEUROPSICOLOGÍA (I) 
situación, origen de la creación de las asociaciones, se puede trasladar a otros 
países europeos y americanos, tal como se deduce del intercambio de infor­
mación personal, así como de la información que ofrecen las distintas direc­
ciones de Internet de las asociaciones del síndrome. 
Las dificultades del estudio cognitivo derivan, principalmente, del corto 
tiempo de trabajo que los niños son capaces de mantener, con un alto factor 
de distrabilidad y una alta tendencia a desistir en la ejecución de las pruebas, 
en cuanto sospechan que pueden efectuarlas de modo incorrecto. La empatía, 
disponibilidad y colaboración son muy buenas, y se da una alta intención 
comunicadora. La semiología del TL está dominada por alteración fonético­fo­
nológico­sintáctica en las primeras edades, para poseer rasgos de síndrome 
lexicosintáctico y semántico­pragmático, de modo concomitante, en los ado­
lescentes. La valoración del cociente intelectual, al suprimir factores del 
lenguaje, ofrece puntuaciones más altas que en las baterías más habituales, 
que poseen alta carga de lenguaje. 
DISCUSIÓN 
Unos resultados parciales siempre deben considerarse con cautela; 
sin embargo, nos ofrecen datos coincidentes con los ampliamente 
documentados en la literatura, en lo concerniente al desconoci­
miento global del síndrome y los retrasos diagnósticos. Eliminar la 
pregunta ¿frágil qué? es todavía una asignatura pendiente; como 
queda pendiente conocer la situación de las niñas afectadas y las 
necesidades y situación de los jóvenes adultos [42]. 
Los diferentes tipos de TL apreciados nos ofrecen una semio­
logía variada; aunque las dificultades pragmáticas sean una cons­
tante, podemos encontrar representados todos los subtipos de 
trastornos de la clasificación de Rapin [43]. Los datos retrospec­
tivos de adolescentes con clínica lexicosintáctica y semantico­
pragmática, coincidentes en un mismo paciente, que en su histo­
ria posee rasgos de ausencia de lenguaje durante los primeros 30 
meses, para evolucionar posteriormente a trastorno fonologico­
sintáctico durante la segunda infancia, nos enfrenta a la posibili­
dad de que el tipo de trastorno sea dependiente de la edad –es una 
hipótesis que debe comprobarse–. 
La valoración de la capacidad intelectual real de los pacientes 
se penaliza de modo importante por el déficit de integración sen­
sorial que subyace en el trastorno de conducta y por la rica semio­
logía del TL. 
Las líneas actuales de investigación se centran en la relación 
existente entre la tasa de proteína FMRP y su relación con la 
intensidad de manifestaciones del fenotipo CC [44]; una teoría 
que abre una importante esperanza terapéutica, incluso en los 
adultos, es la que propone que el cerebro tendría necesidad de esta 
proteína a lo largo de toda la vida. Ello nos enfrenta a nuestra 
realidad cotidiana, en la que esta determinación no se efectúa de 
modo habitual, lo que constituye una limitación a la hora de 
interpretar los resultados de nuestros pacientes. 
De nuestro estudio pueden extraerse varias conclusiones: 
1. La principal causa de RM de origen hereditario es una entidad 
cuya riqueza de manifestaciones clínicas supera largamente 
el antiguo concepto, totalmente obsoleto en la actualidad, de 
varones con RM y un fenotipo físico determinado. 
2. El consejo genético, el diagnóstico precoz durante la gesta­
ción y la posibilidad de diagnóstico preimplantacional son 
una realidad cuya eficacia depende de que seamos capaces de 
detectar precozmente a los niños afectados, y esto es posible 
en edades muy tempranas. 
3. La sintomatología está dominada por el fenotipo CC, en el 
que los trastornos del desarrollo del lenguaje constituyen una 
semiología de gran peso, tanto en la orientación del diagnós­
tico como en la evolución posterior. 
4. Debe contemplarse la hipótesis de que los TL constituyan un 
factor penalizador en los resultados de las valoracionescog­
nitivas. 
5. La seguridad diagnóstica que ofrecen las técnicas actuales de 
estudio del ADN constituye un punto para reflexionar frente 
a la realidad de familias con más de un hijo afectado. La 
amplia difusión del síndrome entre todos los profesionales 
implicados es el primer paso para el diagnóstico precoz, ne­
cesario para romper la cadena de transmisión y fundamental 
para que el abordaje terapéutico, tanto médico como cogniti­
vo de estos pacientes, sea el adecuado a sus necesidades. 
BIBLIOGRAFÍA 
1. Turner G, Webb T, Wake S, Robinson H. Prevalence of Fragile X Syn­
drome. Am J Med Genet 1996; 64: 196­7. 
2. De Vries B, Mohkamsing S, Van den Ouweland AM, Duivenvoorden 
HJ, Mol E, Gelsema K, et al. Screening and diagnosis for the fragile X 
síndrome among the mentally retarded: an epidemiological and psy­
chological survey. Collaborative Fragile X Study Group. Am J Human 
Genet 1997; 61: 660­7. 
3­ De Diego­Otero Y, Hdmadcha A, Carrasco­Mairena M, Pintado­San­
juán E. Síndrome X frágil y discapacidad mental hereditaria. Madrid: 
Ministerio de Sanidad y Consumo; 1998. 
4. Artigas J, Brun C, Gabau E, Lahuerta A. Medical and neurological prob­
lems in fragile X syndrome. Results of a national questionnaire. 7 In­
ternational Fragile X Conference. Los Angeles; 2000. 
5. Milá M. Screening del síndrome del cromosoma X frágil en 5.000 re­
cién nacidos varones consecutivos de la población española. The Na­
tional Fragile X Foundation. 8 International Fragile X Conference. 
Chicago; 2002. 
6. Martin JP, Bell J. A pedigree of mental defect showing sex linkage. J 
Neurol Psychiatry 1943; 6: 154­7. 
7. Hagerman RJ. Physical and behavioral phenotype. In Hagerman RJ, 
Cronister A, eds. Fragile X syndrome: diagnosis, treatment and research. 
2 ed. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 1996. p. 3­87. 
8. Lubs HA. A marker X chromosome. Am J Hum Genet 1969; 21: 231­44. 
9. Sutherland GR. Marker X chromosomes and mental retardation . N Engl 
J Med 1977; 296: 1415. 
10. Verker AJ, Pieretti M, Sutcliffe JS, Fu YH, Kuhl DP, Pizzutti A, et al. 
Identification of a gene (FMR1) containing a CGG repeat coincident 
with a breakpoint cluster region exhibiting lenght variation in Fragile 
X Syndrome. Cell 1991; 65: 905­14. 
11. Bell MV, Hirst MC, Nakaori Y, MacKinon RN, Roche A, Flint TJ, et 
al. Physical mapping across the fragile X: hypermetilation and clinical 
expression of the fragile X syndrome. Cell 1991; 64: 861­6. 
12. Snow K, Doud LK, Hagerman R, Pergolizzi RG, Erster SH, Thibodeau 
SN. Analysis of a CGG sequence at the FMR1 locus in fragile X fami­
lies and in the general population. Am J Med Genet 1993; 53: 1217­28. 
13. Sherman SL, Jacobs PA, Morton NE, Froster­I U, Howard PN, Nielsen 
KB, et al. Further segregation analysis of the fragile X syndrome with 
special reference to transmitting males. Hum Genet 1985; 69: 289. 
14. Fu YH, Jul DP, Pizzuti A, Pieretti M, Sutclife JS, Richards S, et al. 
Variation of the CGG repeat at the fragile X site results in genetics 
instability: resolution of the Sherman paradox. Cell 1991; 67: 1047­68. 
15. Artigas­Pallarés J, Brun C, Gabau E. Aspectos médicos y psicológicos 
del síndrome X frágil. Rev Neurol 2001; 33 (Suppl. 1): S42­54. 
16. Artigas J, Brun C, Gabau E, Lahuerta A. Resultado de una encuesta 
nacional sobre problemas médicos y neurológicos en el síndrome X 
frágil. Rev Neurol 2001; 33: 262­3. 
17. Brun C, Artigas J, Ramírez A, Lorente I, Gabau E, Milá M. Manifesta­
ciones clínicas de la premutación frágil X en niños. Rev Neurol 2001; 
33:263. 
18. Cornish K, Munir F, Wilding J. Perfil neuropsicológico y conductual 
de los déficit de atención en el síndrome X frágil. Rev Neurol 2001; 33 
(Supl 1): S24­9. 
19. Brun­Gasca C, Artigas­Pallarés J. Aspectos psicolingüísticos en el sín­
drome del cromosoma X frágil. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S29­31. 
20. Goldston E. Integración sensorial y síndrome X frágil. Rev Neurol 2001; 
33 (Supl 1): S32­6. 
21. Mostofsky SH, Mazzocco MM, Aakalu BA, Warsofsky BS, Dencla 
MB, Reiss AL. Decreased cerebellar posterior vermis size in fragile X 
REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-S142 S141 
 
M.T. FERRANDO­LUCAS, ET AL 
syndrome. Correlation with neurocognitive performance. Neurology 
1998; 50: 121­30. 
22. Schmahmann JD. An emerging concept. The cerebellar contribution to 
higher function. Arch Neurol 1991; 48: 1178­87. 
23. Arriada­Mendicoa N, Otero­Silíceo E, Corona­Vázquez T. Conceptos 
actuales sobre cerebelo y cognición. Rev Neurol 1999; 29: 1075­82. 
24. Glover G, Bernabé MJ, Carbonell P. Diagnóstico del síndrome X frágil. 
Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S6­9. 
25. Gringas P, Barniocat A. Retesting for fragile X syndrome in citogenet­
ically normal males. Dev Med Child Neurol 1998; 40: 62­4. 
26. Taylor AK. Test del ADN para el síndrome X Frágil, guía para médicos 
y familias. In Ramos Fuentes FJ, ed. El síndrome X frágil. Material 
educativo de la Fundación Nacional del X Frágil de Estados Unidos. 
Madrid: Ministerio de Trabajo y Asuntos Sociales; 1999. p. 39­51. 
27. Willemsem R, Mohkamsing S, De Vries B, Devys D, Van den Ouwe­
land AM, Mandel JL, et al. Rapid antibody test for fragile X syndrome. 
Lancet 1995; 345: 1147­ 8. 
28. Ramos­Fuentes FJ. Nuevos métodos de diagnóstico del síndrome X 
frágil: estudio de la FMRP en sangre y pelo. Rev Neurol 2001; 33 
(Supl 1): S9­13. 
29. Brown WT, Houck GE, Jeziorowska A, Levinson FN, Ding X, Dobkin 
C, et al. Rapid fragile carrier screening and prenatal diagnosis using a 
nonradiactive PCR test. JAMA 1993; 270: 1569­75. 
30. Tejada MI. La prevención del síndrome X frágil mediante el diagnósti­
co prenatal genético: ventajas y aspectos controvertidos. Rev Neurol 
2001; 33 (Supl 1): S14­9. 
31. Milá M, Mallolas J. Síndrome del cromosoma X frágil: menopausia 
precoz. Diagnóstico preimplantacional y preconcepcional. Rev Neurol 
2001; 33 (Supl 1): S20­ 3. 
32. González­Hoyuela M. La terapia génica para el SN: una tendencia de 
la neurología moderna. Rev Neurol 1998: 27: 625­30. 
ASPECTOS COGNITIVOS Y DEL LENGUAJE 
EN NIÑOS CON SÍNDROME X FRÁGIL 
Resumen. Introducción. Producido por la mutación de un gen del 
cromosoma X, el síndrome X frágil es la causa más frecuente de retraso 
mental hereditario. Las alteraciones multisistémicas de la afección se 
deben a la inhibición de la expresión del gen FMR1 y a la disminución 
o ausencia de proteína FMRP. Las manifestaciones más graves del 
síndrome son retraso mental y espectro autista, pero son numerosos los 
trastornos neuropsicológicos que van a formar parte del fenotipo cog­
nitivoconductual (CC) de los afectados, así como son múltiples las 
manifestaciones clínicas que van a presentar. Objetivo. Evaluar los 
parámetros que puedan contribuir a la elaboración de un proyecto de 
actuación consensuada que incluya tanto el diagnóstico precoz y el 
imprescindible consejo genético, como una intervención multidiscipli­
nar que contemple la globalidad de las necesidades médicas y educa­
tivas de los afectados. Metodología. Estudio de las manifestaciones 
precoces de la enfermedad y aspectos neuropsicológicos de los afecta­
dos, mediante un protocolo de estudio que incluye datos biológicos y 
pedagógicos y una batería de pruebas normativas. Resultados y con­
clusiones. Los resultados preliminares nos enfrentan al retraso en el 
diagnóstico y en el consejo genético al no valorar el fenotipo CC, en 
el que los trastornos del lenguaje han sido el elemento más constante, 
como signo precoz de las manifestaciones clínicas y como factor de 
interferencia grave en los aspectos cognitivos y en la evolución del 
paciente. [REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-42] 
Palabras clave. Cociente intelectual. Cromosoma X frágil. Fenotipo. 
Gen FMR1. Genética molecular. Integración sensorial. Interacción 
social. Mutación. Retraso mental. Transmisión hereditaria. Trastor­
nos del desarrollo. 
33. Chiurazzi P, Negri G. Investigación terapéutica: Reactivación del 
gen FMR1 causante del síndrome X frágil. Rev Neurol2001; 33 
(Supl 1): S62­5. 
34. De Diego­Otero Y. Modelos terapéuticos experimentales en el síndrome 
X frágil. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S70­6. 
35. Artigas­Pallarés J, Brun­Gasca C. Tratamiento médico del síndrome X 
frágil. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S41­50. 
36. Braden M, Wilson P, Stackhouse OT, O’Connor R, Scharfenakker MA, 
Hagerman R. Desarrollo de un plan educativo individualizado para per­
sonas con síndrome X frágil. In Ramos Fuentes FJ, ed. El síndrome X 
frágil. Material educativo de la Fundación Nacional del X Frágil de 
Estados Unidos. Madrid: Ministerio de Trabajo y Asuntos Sociales; 
1999. p. 203­31. 
37. Dunn LM. Test de vocabulario en imágenes Peabody. Madrid: MEP­
SA; 1981. 
38. Portellano­Pérez JA, Mateos­Mateos R, Martínez­Arias R, Tapia­Pavón 
A, Granados García­Tenorio MJ. Cuestionario de madurez neuropsi­
cológica infantil (CUMANIN). Madrid: TEA; 2000. 
39. Manga D, Ramos F. Neuropsicología de la edad escolar: Diagnósti­
co neuropsicológico infantil (Luria­ DNI). Madrid: Visor Distribu­
ciones; 1991. 
40. Brown L, Sherbenou RJ, Johnsen SK. Test de inteligencia no verbal 
TONI­2. Madrid: TEA; 2000. 
41. Farré­Riba A, Narbona­García J. Escala para la evaluación del Trastor­
no por Déficit de Atención con Hiperactividad. Madrid: TEA; 2001. 
42. Hagerman R, Berry­Kravis E. Conference highlights. The National Frag­
ile X Foundation. 8 International Fragile X Conference. Chicago; 2002. 
43. Rapin I. Developmental language disorders. In Rapin I, ed. Children 
with brain dysfunction. New York: Raven Press; 1982. p. 139­51. 
44. Hagerman P. Fragile X gene expression. The National Fragile X Foun­
dation. 8 International Fragile X Conference. Chicago; 2002. 
ASPECTOS COGNITIVOS E DA LINGUAGEM 
EM CRIANÇAS COM A SÍNDROMA DO X FRÁGIL 
Resumo. Introdução. Produzida pela mutação de um gene do cro­
mossoma X, a síndroma do X frágil é a causa mais frequente de 
atraso mental hereditário. As alterações multisistémicas da doença 
devem-se à inibição da expressão do gene FMR1 e à diminuição ou 
à ausência da proteína FMRP. Atraso mental e espectro autista 
constituem as manifestações mais graves da síndroma, contudo são 
numerosas as perturbações neuropsicológicas que fazem parte do 
fenótipo cognitivo-comportamental (CC) dos doentes, assim como 
são múltiplas as manifestações clínicas que vão apresentar. Objec­
tivo. Avaliar os parâmetros que podem contribuir para a elaboração 
de um projecto de actuação consensual que inclua tanto o diagnós­
tico precoce e o imprescindível aconselhamento genético, como uma 
intervenção multidisciplinar que contemple a globalidade das ne­
cessidades médicas e educativas dos afectados. Metodologia. Estu­
do das manifestações precoces da doença e aspectos neuropsicoló­
gicos dos doentes, através de um protocolo de estudo que inclui dados 
biológicos, pedagógicos e baterias de provas normativas.Resultados 
e conclusões. Os resultados preliminares mostram o atraso no diag­
nóstico e no aconselhamento genético ao não valorizar o fenótipo 
CC, em que as perturbações da linguagem têm sido o elemento mais 
constante, como sinal precoce das manifestações clínicas e como 
factor de interferência grave nos aspectos cognitivos, na evolução. 
[REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-42] 
Palavras chave. Atraso mental. Cromossoma X frágil. Distúrbios do 
desenvolvimento. Fenótipo. Gene FMR1. Genética molecular. Inte­
gração sensorial. Interacção social. Mutação. Quociente intelectual. 
Transmissão hereditária. 
S142 REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-S142