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PLANTAS MEDICINALES EN EL TRATAMIENTO DE ALTERACIONES HEPATOBILIARES (V): Cúrcumas María Emilia Carretero Accame La cúrcuma o azafrán de la India corresponde a la especie botánica Curcuma longa L. (= C. domestica Valeton; C. aromatica Salisbury) perteneciente a la familia Zingiberaceae. Se utiliza en terapéutica y como colorante y saborizante en alimentación, siendo el principal constituyente del curry. En China se emplean también los rizomas desecados de Curcuma wnyujin Y.H. Lee et C. Ling, C. kwangsiensis S. Lee et C.F. Liang. y C. phaeocaulis Val. Aunque en octubre de 2008 se publicó en esta misma sección un artículo sobre la cúrcuma, en aquella ocasión se trató especialmente de las últimas investigaciones hasta el momento sobre su utilización como anticanceroso, antiinflamatorio y antioxidante, no sobre su empleo mas clásico, en afecciones digestivas y hepatobiliares. Es una especie originaria de la India, cultivada en la actualidad en India, China, Indonesia y otros países asiáticos de clima tropical, también se cultiva en África. India es el principal país productor de rizoma de cúrcuma, en donde se consume casi el 90% de su producción, destinando el 10% restante a la exportación. Se trata de una planta herbácea perenne, que puede alcanzar hasta 1-1,5 m de altura, con hojas grandes de forma elíptica (unos 50 cm) con el borde del limbo muy agudo; flores zigomorfas, amarillas, rodeadas de brácteas verdes, dispuestas en espiga cilíndrica; rizomas carnosos, ramificados, que se extienden horizontalmente; los principales son piriformes u ovoides, cúrcuma redonda y los laterales cilíndricos o digitados, cúrcuma larga. Tanto si es para uso alimentario como si se emplea con fines medicinales, se utilizan los rizomas escaldados y desecados. El rizoma de cúrcuma contiene aceite esencial (3-6%) constituido principalmente por hidrocarburos sesquiterpénicos (zingibereno, ß y d- curcumeno, a-curcumeno, etc.) y cetonas sesquiterpénicas (a y ß-turmerona). La droga escaldada y desecada debe contener como mínimo un 2,5% de aceite esencial y un 2% si se trata de cúrcuma sin tratar, en ambos casos referido a droga desecada. Las materias colorantes (3-5%), están representadas por los curcuminoides, pigmentos fenólicos derivados del dicinamoilmetano, aislados a principios del siglo XIX. La mayoritaria es la curcumina (diferuloilmetano), junto a monodesmetoxicurcumina (p-cumaroilferuloilmetano) y bisdesmetoxicurcumina (di-p-cumaroilmetano). Debe contener un mínimo de 2,5% de estos derivados calculado como curcumina. Contiene además un elevado porcentaje de polisacáridos (40-55%) principalmente almidón y arabinogalactanas (ukonanas A-D), sales minerales (3-5%), carotenos, vitamina C y péptidos solubles en agua. La actividad farmacológica de la droga está relacionada con la presencia de los compuestos fenólicos (curcuminoides y especialmente curcumina) y del aceite esencia l. Los efectos beneficiosos atribuidos por la medicina tradicional a esta droga están relacionados principalmente con afecciones del aparato digestivo pues se utiliza como estimulante digestivo, como antiulceroso y por sus efectos hepatoprotectores y sobre la vesícula biliar tanto como colagogo como colerético, en ictericia y enfermedades hepáticas. Además posee propiedades hipocolesterolemiantes y se ha aplicado como antiinflamatorio y analgésico en enfermedades reumáticas, en afecciones de la piel y en algunos trastornos femeninos como dismenorrea y amenorrea. Las propiedades hepatoprotectoras de los rizomas de cúrcuma longa son conocidas desde la antigüedad (1900 aC). Su principio activo principal curcumina ha demostrado poseer diversas actividades, ent re ellas, un efecto beneficioso sobre las funciones hepatobiliares. Su capacidad para inhibir diversos factores de transcripción como el factor NF-?B que actúa como modulador de citocinas inflamatorias y profibróticas y su potencial antioxidante, son propiedades sobre las que se cimenta su eficacia para ser empleado en alteraciones hepáticas. Son numerosos los estudios experimentales in vivo e in vitro en los que se verifica la actividad de los extractos de cúrcuma, pero sobre todo de la curcumina aislada, sobre las funciones hepatobiliares. Se ha confirmado que curcumina previene el daño hepático inducido por distintos agentes como alcohol, hierro, toxinas (aflatoxinas) o tetracloruro de carbono (agudo o crónico), pudiendo incluso revertir el daño inducido por este último compuesto químico. Los mecanismos de acción propuestos hasta ahora están relacionados con las actividades que ejerce sobre factores de crecimiento y de transcripción, citocinas, enzimas y genes reguladores de la proliferación celular y de los procesos apoptóticos. Se ha comprobado que curcumina inhibe de forma potente factores de transcripción, como por ejemplo el factor NF-?B, que regulan la expresión de genes implicados en la supervivencia y proliferación celulares, inflamación, tumorogénesis y angiogenesis. Por ejemplo, en la intoxicación aguda por tetracloruro de carbono, el incremento en los valores de marcadores que evidencian el daño hepático y la alteración de la estructura histológica del hígado están relacionados con un incremento en el estrés oxidativo y en la expresión de citocinas proinflamatorias como TNF- , IL-1ß y IL-6, todas ellas moduladas por el factor NF-?B. Pues bien, el pretratamiento con curcumina no solo previene el estrés oxidativo sino que contrarresta la activación de este factor y como consecuencia el daño hepático provocado por la liberación de dichas citocinas. De forma similar, en la cirrosis biliar, curcumina ha demostrado ser capaz de disminuir citocinas profibróticas como TGF-ß. Curcumina es además capaz de inhibir la actividad de distintos enzimas y de fijarse a receptores de factores de crecimiento a proteínas y a otros compuestos. Como se ha comentado anteriormente, se ha comprobado que la curcumina es capaz de prevenir el daño hepático, fibrosis y cirrosis, provocado por un exceso de los depósitos de hierro en los hepatocitos. La administración de curcumina en la dieta (ratas) disminuye la peroxidación lipídica provocada por la intoxicación con Fe2+ (reacción de Fenton), probablemente por su actividad antioxidante e inhibidora de la generación de radicales ·OH. En estos mismos animales se ha verificado que la administración oral de 30mg/kg día de curcumina durante 10 días reduce significativamente la peroxidación lipídica inducida por la administración intraperitoneal de hierro. En cuanto a la intoxicación por etanol, se ha observado que curcumina es capaz de reducir la liberación de eicosanoides en hígado, riñón y cerebro, probablemente por inhibición de la fosfolipasa A2 y otros enzimas involucrados en la hidrólisis de las membranas celulares a través de la cascada del ácido araquidónico. Efectivamente, la administración previa de curcumina disminuye la liberación de prostaglandinas e incrementa la concentración de fosfolípidos, manteniendo la integridad de las membranas celulares en los diferentes órganos. Recientemente, atendiendo a la eficacia de este compuesto para modular diferentes procesos moleculares relacionados con la obesidad y el síndrome metabólico, se ha propuesto su recomendación para la prevención y tratamiento de estas patologías. También algunos ensayos clínicos evidencian esta actividad. Por ejemplo, en un ensayo clínico en el que se valoraba la capacidad de cúrcuma enriquecida en curcumina para prevenir el daño hepático inducido por fármacos antituberculosos se demostró que la administración de 1g/día de la droga (con un 25% de curcumina) contrarrestaba los efectos indeseables de estos fármacos. En este mismo sentido, se ha llevado a cabo otro ensayo clínico aleatorizado y controlado, con el fin de evaluar la eficacia de la asociación de Curcuma longa y Tinospora cordifolia en el control de la hepatitis que se origina en pacientessometidos a tratamiento con fármacos antituberculosos. Este estudio, sobre 528 pacientes, demostró un efecto protector significativo de la hepatotoxicidad y mejoría de los pacientes, sin observarse toxicidad ni efectos adversos. Sobre la vesícula biliar, se han comprobado sus propiedades colagogas, también relacionadas con la presencia de curcumina, pues la administración de este compuesto fenólico en el hombre, a una dosis de 40 mg, induce un incremento importante (50%) en la contracción de esta glándula. Los extractos de esta droga y la curcumina aislada poseen además propiedades antiulcerosas y citoprotectoras, si bien, a dosis elevadas este compuesto puede inducir lesiones ulcerosas. En relación a este efecto cabe mencionar la actividad inhibitoria sobre Helicobacter pylori de curcumina. Como se ha comentado en el caso de su actividad hepatoprotectora, los efectos beneficiosos de esta droga están en relación directa con su poder antioxidante, atribuido mayoritariamente a la presencia de los compuestos fenólicos. Curcumina es un eficaz antioxidante y captador de radicales libres y, probablemente por ello, ejerce una evidente actividad anticancerígena y antiinflamatoria. Este compuesto inhibe el crecimiento e induce la apoptosis de distintas líneas celulares de cánceres digestivos (colon, células biliares) y entre los mecanismos de acción, también parece estar implicada la inhibición de la activación del factor NF-?B y la inducción de la expresión de PPR-?. La actividad antiinflamatoria de la droga y de sus componentes se ha verificado tanto en animales como en el hombre, alcanzando una eficacia de potencia semejante a antiinflamatorios de amplio uso. En un ensayo clínico se constató que la administración de 2 g/día de la droga durante un periodo de 6 semanas reducía de forma significativa la inflamación de rodilla en enfermos de artrosis con potencia semejante al ibuprofeno. También en este caso el mecanismo de acción parece estar relacionado con la capacidad de curcumina para inhibir enzimas (COX2, 5LO, NOSi) y la liberación de citocinas proinflamatorias (TNF-alfa e interleucinas). Por otra parte, mediante ensayos con animales y en ensayos clínicos se ha verificado un posible efecto positivo para casos de diabetes. Se ha comprobado que una dosis de 6 g de rizoma, administrada a un grupo de voluntarios sanos, incrementa la concentración de insulina postprandial y no afecta a la glucemia, por lo que podría relacionarse con una mejor secreción de insulina. Sobre microorganismos tanto los extractos de cúrcuma como la curcumina aislada y el aceite esencial obtenido de la droga ejercen un efecto antibacteriano y antifúngico. Para curcumina, también se ha demostrado actividad antiviral. Ensayos clínicos en fase I han demostrado muy buena tolerabilidad para la curcumina por vía oral, si bien la biodisponibilidad de la curcumina parece estar limitada debido a su rápida eliminación. La seguridad de la cúrcuma, avalada por el largo tiempo de uso de la misma en alimentación tanto como especia como colorante, se ha comprobado en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, sobre 116 pacientes con dispepsia (ácida o flatulenta o atónica) a los cuales se administró 500 mg de la droga, 4 veces al día, durante 7 días. Igualmente se ha comprobado su actividad en la cicatrización de úlceras. En cuanto a la seguridad de la curcumina aislada, es muy bien tolerada, su toxicidad es muy baja y la incidencia de efectos adversos muy pequeña. Es un compuesto considerado seguro por la FDA (Food and Drug Administration, USA), con una IDA (Intake Daily Acceptable) de 3mg/kg. No se han publicado referencias sobre cuadros tóxicos en animales y en el hombre. Las indicaciones aceptadas por ESCOP para la cúrcuma son: tratamiento de problemas digestivos leves y disfunción biliar menor. Por su parte la EMEA indica su empleo tradicional bien establecido para aumentar la secreción biliar en el tratamiento de la indigestión, como sensación de plenitud, flatulencia y digestiones lentas. WHO y la Comisión E alemana añaden la utilización de la droga en casos de dispepsias hiper- o hiposecretoras y meteorismo. La posología indicada por la EMEA, para uso tradicional en adultos y ancianos, por vía oral (coincidente con la que indica ESCOP) es: droga pulverizada: 1,5-3 g/día; infusión: 0,5-1g/tres veces/día; tintura (1:10): 0,5-1 ml/3 veces/día; tintura (1:5): 10 ml/día o 5 ml en 60 ml de agua /3 veces/día; extracto seco (13-25:1) etanol 96% V/V: 81 mg/2 veces/día ó 80-160 mg/día correspondientes a 1,5-3 g de droga, repartido entre 2 a 5 dosis; extracto seco (5,5-6,5:1): 100-200 mg/2 veces/día. A pesar de ser una droga segura, siempre es necesario contemplar la posibilidad de que en algún caso pueda existir hipersensibilidad a alguno de sus componentes. Los efectos secundarios, principalmente tras la administración prolongada, son de poca importancia (sequedad de boca, flatulencia e irritación gástrica leve). Debe utilizarse con precaución y bajo control médico si el paciente padece litiasis biliar. Los organismos internacionales indican que no ha de administrarse cuando pueda existir obstrucción de conductos biliares, colangitis, cálculos y otras alteraciones biliares y, por falta de estudios en niños y adolescentes menores de 18 años, embarazo y lactancia. En cuanto a posibilidad de interacciones, en animales se ha observado cierto grado de interacción con algunos quimioterápicos (irinotecan, taxol) Cúrcuma de Java En los últimos años, otra especie de cúrcuma, Curcuma xanthorrhiza Roxb. conocida en Malasia como Temoe Lawaq, está cautivando la atención de la comunidad científica. Se trata de la denominada cúrcuma de Java descrita en la Farmacopea europea como: “cúrcuma de Java (Curcumae xanthorrhizae rizoma) consiste en el rizoma desecado, cortado en rodajas de Curcuma xanthorrhiza Roxb. (C. xanthorrhiza D. Dietrich)”. Es una especie muy parecida a Curcuma longa, cultivada en Indonesia donde se utiliza principalmente para tratar enfermedades del hígado. Como define la Farmacopea europea, el rizoma no se hierve después de recolectado sino que se corta en rodajas y se deseca. Este rizoma tiene una composición química semejante a C. longa, es decir, aceite esencial y curcuminoides, pero en este caso debe contener como mínimo un 5% de aceite esencial y un 1% de derivados del dicinamoilmetano expresados como curcumina, calculados respecto a la droga anhidra (Farmacopea europea). Contiene también otros diarilheptanoides fenólicos y no fenólicos. Uno de los componentes del aceite esencial (3-12%), el sesquiterpeno xantorrizol, es útil para distinguir las dos especies de cúrcuma, utilizándose como marcador taxonómico. Como en el caso anterior, esta cúrcuma también se ha utilizado tradicionalmente en sus zonas de origen (Indonesia) para afecciones digestivas y como antiinflamatorio y analgésico en enfermedades reumáticas y afecciones dérmicas. Además de las propiedades antioxidantes y captadoras de radicales libres e inhibidoras de factores de transcripción de los componentes fenólicos, principalmente curcumina, ya descritos para la otra cúrcuma, relacionados con su eficacia hepatoprotectora, antimutagénica y antitumoral, en este caso, distintos ensayos farmacológicos realizados tanto con los extractos (metanólico y etanólico con una concentración normalizada de xantorrizol) de la droga, como con sus componentes aislados (xantorrizol, germacranona y curcumina), demuestran actividad antiinflamatoria y analgésica para todos ellos. Además, los extractos han demostrado poseer actividad cicatrizante, hipocolesterolemiante y bactericida. Sobre alteraciones biliares, se ha verificado que tanto la curcumina en administración intravenosa como el aceite esencial por vía oral, mejoran las funciones biliares en animales. Este efecto también se ha observado tras la administración oral de curcumina a voluntarios sanos. La presencia exclusivade xantorrizol en esta droga ha motivado la investigación de sus actividades farmacológicas. Se ha constatado su actividad antioxidante y como consecuencia de ella su eficacia como neuroprotector, antitumoral (antiproliferativo y proapoptótico) y preventivo de carcinogénesis. Asimismo se han verificado sus propiedades antiinflamatoria, antibacteriana y antifúngica (Candida, Aspergillus), hepatoprotectora y nefroprotectora. Sobre la piel (probablemente también debido a sus propiedades antioxidantes), ejerce un efecto antienvejecimiento, principalmente cuando dicho envejecimiento es consecuencia de la exposición a radiaciones UV. Algunos ensayos demuestran que el xantorrixol estimula la actividad del procolágeno en fibroblastos e inhibe metaloproteinasas. Otro de los componentes del aceite esencial, el a-curcumeno, si es administrado junto a la dieta a animales, es capaz de reducir las hiperlipidemias, disminuyendo los niveles plasmáticos de LDL-colesterol y triglicéridos. Efecto también constatado con la droga completa. También se le atribuyen efectos inmunoestimulantes debido a la presencia de polisacáridos. Por todo ello, la cúrcuma de Java está indicada en el tratamiento sintomático de trastornos digestivos y disfunciones biliares leves (ESCOP). La comisión E añade en concreto el tratamiento de las dispepsias. ESCOP y la Comisión E recomiendan una pauta posológica de 2 g/día de droga pulverizada o preparados equivalentes, en forma de infusión u otros preparados galénicos para uso interno. En cuanto a las recomendaciones especiales para su utilización, se pueden aplicar las mismas que se han incluido en la cúrcuma de la India. Bibliografía - Adhvaryu MR, Reddy N, Vakharia BC. Prevention of hepatotoxicity due to anti tuberculosis treatment: a novel integrative approach. World J Gastroenterol 2008, 14(30): 4753-62. - Chainani-Wu N, Silverman S Jr, Reingold A et al. A randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial of curcuminoids in oral lichen planus. Phytomedicine 2007, 14(7-8): 437-46. - Devaraj S, Esfahani AS, Ismail S et al . Evaluation of the antinociceptive activity and acute oral toxicity of standardized ethanolic extract of the rhizome of Curcuma xanthorrhiza Roxb. Molecules 2010, 15(4): 2925-34. - Di Mario F, Cavallaro LG, Nouvenne A et al. 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