Vasoconstricción Pulmonar Hipóxica

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Vasoconstricción pulmonar hipóxica
Volumen 13 Suplemento 4 / Septiembre de 2013
I-Epidemiología 
Dr. Nelson Giraldo 
II-Coagulación e inflamación 
Dra. Marcela Granados 
III-Falla respiratoria y ventilación 
mecánica 
Dr. Carmelo Dueñas 
IV-Nutrición y Metabolismo 
Dr. Martin Carvajal 
V-Cuidado Intensivo neurológico 
Dr. Jorge H Mejía 
VI-Trauma 
Dr. Ricardo Uribe 
VII-Sedación y Analgesia 
Dr. Edgar Celis 
VIII-Infecciones y Sepsis 
Dr. Nelson Fonseca 
IX-Cardiovascular 
Dr. Luis Horacio Atehortua 
X-Ética y Bioetica. 
Dr. Rubén Camargo 
XI-Calidad y Costos 
Dr. Darío Londoño 
XII-Toxicología 
Dr. Abner Lozano 
XIII-Cuidado Intensivo Obstétrico 
Dra. María Fernanda Escobar 
XIV-Cuidado Intensivo Pediátrico 
Dr. Mauricio Fernández
Guillermo Ortiz Ruiz MD., ESP.
Guillermo Ortiz 
Fabio Varón
Francisco Molina 
José Luis Accini 
Mauricio Fernandez
Volumen 13 Suplemento 4 / Septiembre de 2013
Presidente 
LUIS HORACIO ATEHORTUA 
 
Vicepresidente 
GUILLERMO AGAMENON QUINTERO 
 
Secretario 
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Tesorero 
JUAN CARLOS ARANGO 
 
Fiscal 
JAIME FERNANDEZ SARMIENTO 
 
Vocal Capítulo de Pediatría 
MIGUEL RUZ 
 
Vocal Regional Bogotá y Cundinamarca 
LEOPOLDO FERRER ZACCARO 
 
Vocal Regional Costa Atlántica 
NELLY ESTER BELTRAN 
 
Junta Directiva 2013 - 2015 
Vocal Regional Eje Cafetero 
MARIA CRISTINA FLORIAN 
 
Vocal Regional Antioquia 
OLGA ELENA HERNANDEZ 
 
Vocal Regional Santanderes 
RAFAEL SERRANO 
 
Vocal Regional Valle 
GABRIEL LOPEZ MALDONADO 
 
Vocal Regional Alto Magdalena 
ABNER LOZANO LOSADA 
 
Vocal Regional Nortesantanderiana 
SERGIO URBINA 
 
Director de Cursos 
ERNESTO GIRALDO LOPEZ 
 
Director Revista 
GUILLERMO ORTIZ RUIZ 
Coordinador Web Page
NORTON PEREZ
Volumen 13 Suplemento 4 / Septiembre de 2013
137
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo 2013; 13 (4): 137-150.
Vasoconstricción pulmonar hipóxica 
Guillermo Ortiz, MD.(1); Carmelo Dueñas, MD.(2); Manuel Garay, MD.(3); Germán Díaz Santos, MD.(4)
Resumen
La vasoconstricción pulmonar hipóxica fue descrita hace más de un siglo. Se presenta 
como un fenómeno adaptativo exclusivo del pulmón en la hipoxia, en el que las arte-
rias pulmonares pequeñas sufren vasoconstricción, que producen redistribución del 
flujo desde áreas pobremente oxigenadas, a las zonas mejor ventiladas del pulmón, 
reduciendo la fracción del cortocircuito intrapulmonar, lo cual mejora la entrega de 
oxígeno (O2).
Existen varias hipótesis acerca de la fisiopatología de la vasoconstricción pulmonar 
hipóxica, tomados principalmente de estudios en animales. Estos mecanismos de-
penden principalmente de sensores redox mitocondriales en las células musculares 
lisas de las arterias pulmonares, utilizando especies reactivas de oxígeno como me-
diadores, que estimulan diferentes proteínas efectoras como los canales de potasio 
y calcio, que finalmente llevan a la activación del sistema actina-miosina y producen 
la contracción.
Múltiples factores, como diferentes fármacos, enfermedades, procedimientos quirúr-
gicos y ventilación mecánica, entre otros pueden alterar la respuesta de la vasocons-
tricción pulmonar hipóxica.
Palabras Clave: pulmón, oxígeno, sensores de oxígeno, vasoconstricción pulmonar 
hipóxica.
Hypoxic pulmonary vasoconstriction
Abstract
Hypoxic pulmonary vasoconstriction was described more than a century ago. It ap-
pears as an adaptive phenomenon of the lung, exclusively under conditions of hy-
poxia: small pulmonary arteries suffer vasoconstriction, which leads to redistribution 
of flow from poorly oxygenated areas to better-ventilated areas of the lung. This 
reduces the fraction of intrapulmonary shunt, which improves delivery of oxygen (O2).
Several hypotheses about the pathophysiology of hypoxic pulmonary vasoconstric-
tion are available, mainly from animal studies. These mechanisms depend chiefly on 
mitochondrial redox sensors located in the smooth muscle cells of pulmonary arte-
ries. These sensors use reactive oxygen species as mediators that stimulate different 
effector proteins, such as potassium and calcium channels, which finally leads to 
activation of the actin-myosin system and produce the contraction.
Multiple factors, such as various drugs, diseases, surgical procedures, and mechanical 
ventilation, among others, can alter the hypoxic pulmonary vasoconstriction response.
KeYWOrDs: lung, oxygen, oxygen sensors, hypoxic pulmonary vasoconstriction.
(1)Internista – Neumólogo – 
Epidemiólogo. Especialista en 
Medicina Crítica y Cuidado 
Intensivo. Profesor Universi-
dad El Bosque. Jefe Cuidado 
Intensivo Hospital Santa Clara. 
Director General Insimed.
(2)Neumólogo, Especialista en 
Medicina Crítica y Cuidado 
Intensivo, Universidad de Car-
tagena. UCI Gestión Salud, Clí-
nica Cruz de Bocagrande.
(3)Internista Neumólogo, Hos-
pital Santa Clara E.S.E.
(4)Fellow Neumología.
Correspondencia: 
Dr. Guillermo Ortiz, Correo 
electrónico: ortiz_guillermo@
hotmail.com
Recibido: 15/03/2013.
Aceptado: 20/06/2013.
138 Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
Volumen 13 Suplemento 4
Se sabe que la vasoconstricción hipóxica pulmonar 
inicia segundos después de una hipoxia moderada, 
llegando a su efecto máximo a los quince minutos, 
y se restablece rápidamente al recuperarse la nor-
moxemia. Es proporcional a la cantidad de pulmón 
que se encuentra en hipoxia (6).
El cortocircuito en la vasoconstricción hipóxica pul-
monar optimiza la ventilación perfusión al llevar 
sangre de áreas pobremente oxigenadas a zonas 
mejor ventiladas en el pulmón, reduciendo la frac-
ción del cortocircuito y mejorando la entrega de 
oxígeno, cuando se presentan diferentes alteracio-
nes como por ejemplo atelectasias o neumonías 
(7) (Figura 1).
Se puede presentar de forma localizada, como en 
atelectasias o neumonía, a diferencia de la hipoxia 
global, como sucede en respuesta a mayores altu-
ras o apnea del sueño, causando constricción de 
las arterias pulmonares e incrementando la resis-
tencia vascular pulmonar. 
El ascenso al Monte Everest ha permitido definir 
una tolerancia de un mínimo de O2 arterial en 
~43 torr, una pCO2 de 11±2 torr y un pH 7,53, 
encontrándose que la respuesta a la hipoxia se 
presenta en un mínimo de 15 minutos y que la re-
sistencia vascular pulmonar se incrementa de 50% 
a 300% (8).
En los pacientes voluntarios sanos se ha encontra-
do que, inhalando O2 a 12,5% disminuyendo la 
pO2 sistémica por debajo de 50 torr e incremen-
tando la resistencia vascular pulmonar en 100% a 
150% (de 1,2±3 a 2,9 ± 0,3 wood). La vasocons-
tricción pulmonar hipóxica permanece ascendente 
por cuatro horas y posteriormente comienza a dis-
minuir; sin embargo se describen casos en los que 
se presenta persistencia del fenómeno. La mayoría 
vuelve a la normalidad al regresar a normoxia (9).
En un estudio se demostró que la vasoconstricción 
pulmonar hipóxica depende de la vía aérea y no del 
O2 en los gases venosos mixtos, creando hipoxia 
pulmonar unilateral con suplencia de O2 de 12,5% 
y en el lado contralateral reduciendo la perfusión 
del pulmón hipóxico de 52±2 a 30±8% del total 
del flujo pulmonar sin reducción significativa de la 
saturación venosa mixta (10).
Introducción
En 1894, Bradford y Dean reportaron un aumen-
to de la presión de la arteria pulmonar en res-
puesta a la asfixia. Posteriormente, entre 1946 y 
1947, Von Euler y Lilijestrand ventilaron felinos y 
encontraron un aumento de la presión en la arte-
ria pulmonar con cambios mínimos en la presión 
de la aurícula izquierda, que predominaba en los 
que presentaban hipoxia; dicha observación la 
describieron como un fenómeno adaptativo el 
cual aumentaba con el flujo para mejorar áreas 
pulmonares aireadas (1).
La vasoconstricción hipóxica pulmonar es una 
respuesta vasomotora adaptativa a la hipoxia; 
representa una redistribución sanguínea para 
optimizar la ventilación por procesos activos de 
vasoconstricción, principalmente en pequeñas 
arterias pulmonares musculares. Así, autorregu-
lando la hipoxia, se desvía de forma activael flujo 
sanguíneo de las zonas pulmonares no ventila-
das a las zonas bien ventiladas (2).
La circulación pulmonar difiere de la sistémica en 
varios aspectos; uno de los más importante es 
el hecho de que las arterias pulmonares se con-
traen de forma fisiológica en la hipoxia, mientras 
que las arterias sistémicas tienden a vasodilatarse 
de forma moderada (3).
Este fenómeno es modulado en cuanto a su au-
mento por el endotelio y disminuido por la sen-
sibilización al calcio (rho kinasas). El principal 
mecanismo se centra en los sensores redox de 
oxígeno en la mitocondria, que genera media-
dores redox (H2O2) que se pierden durante la 
hipoxia, llevando a una inhibición hipóxica de ca-
nales dependientes de potasio en las células del 
músculo liso de las arterias pulmonares (4).
Los canales dependientes de potasio, sensibles a 
oxígeno, tienen un potencial de membrana de 
1,5 a 2,1 mv y así mismo son controlados por el 
flujo de calcio (canales dependientes de calcio) y 
el tono vascular. Los cambios en estos parámetros 
causan aumento de las resistencias vasculares 
pulmonares en las arteriolas pre-capilares cerca a 
los alvéolos, como sucede en la vasoconstricción 
pulmonar hipóxica (5).
139Vasoconstricción pulmonar hipóxica
Ortiz y cols 
Disminución de la resistencia vascular 
sistémica 
Se ha documentado vasoconstricción pulmonar 
hipóxica en niños con enfermedades congénitas 
con hipoxia moderada (O2 inspirado de 15%), 
quienes presentaron un incremento en la rela-
ción resistencia vascular pulmonar/resistencia 
vascular sistémica de 0,33 a 0,40. La vasocons-
tricción pulmonar hipóxica es antagonizada por 
hiperventilación, que conlleva alcalosis respirato-
ria que en teoría puede servir para disminuir la 
hipertensión pulmonar (11).
En enfermedad pulmonar crónica, la vasocons-
tricción pulmonar hipóxica disminuye por el uso 
de nifedipino, con lo que se muestra una relación 
con los canales de calcio tipo L, canales de calcio 
dependientes de voltaje e independencia con el 
endotelio, además de disminución de la resisten-
cia vascular en 50% sin reducción de la resisten-
cia vascular sistémica (12).
Diferentes modelos en animales evidencian que 
la vasoconstricción hipóxica pulmonar no puede 
explicarse por vasoconstricción endocrina o para-
crina. Esto también indica que hay mecanismos 
moleculares que median este fenómeno, conoci-
dos como sensores redox mitocondriales y efec-
tores de resistencia arterial pulmonar (canales de 
potasio de células musculares lisas de la arteria 
pulmonar sensibles a oxígeno). 
Modelos animales 
Si la pO2 se mantiene por encima de 60 torr se da 
una pequeña vasoconstricción pulmonar hipóxi-
ca, generalmente cuando la pO2 venosa mixta es 
menor de 10 torr, lo que demuestra que la pre-
sión alveolar de O2 y no la pO2 sanguínea es el 
mayor determinante de ésta (13).
Durante la hipoxia las arterias sistémicas se va-
sodilatan mientras se presenta vasoconstricción 
de arterias pulmonares, que no pueden explicar-
se por efectos paracrinos o endocrinos (15). Las 
pequeñas arterias pulmonares con resistencias 
menores de 200 µm, son los mayores sitios de 
presentación de la vasoconstricción pulmonar hi-
póxica (14). 
Figura 1. Relación entre el intercambio de oxígeno en la vasoconstricción pulmonar hipóxica. A. Ventilación-perfusión normal. 
B. Ventilación-perfusión en vasoconstricción pulmonar hipóxica. Se presentan los valores ideales de la ventilación (V), tensión de O2 
inspirado (PIO2), gasto cardiaco total (Q), concentración de O2 venoso mixto (CmvO2), tensión (PmvO2), saturación de hemoglobina 
(SmvO2), iniciales. Valores de la ventilación por compartimentos (V1,V2), perfusión (Q1,Q2), porcentaje ventilación-perfusión (V1/
Q1, V2/Q2). Ello resulta en una concentración de O2 sistémico (CaO2), saturación de oxihemoglobina arterial sistémica (SaO2) y 
tensión de O2 (PaO2). Vol% mL O2/100 mL sangre.
140 Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
Volumen 13 Suplemento 4
La vasoconstricción pulmonar hipóxica en ar-
terias intrapulmonares refleja la existencia de 
mecanismos moleculares en estos sitios, a los 
cuales se les denomina sensores redox mitocon-
driales (canales de potasio en las células muscu-
lares lisas de las arterias pulmonares sensibles a 
oxígeno) y los efectores a la resistencia de arte-
rias pulmonares.
Aunque la vasoconstricción hipóxica pulmonar se 
puede sostener por largo tiempo, la persistencia 
por más de tres horas puede llevar a la supresión 
de este fenómeno, hecho que ha sido compro-
bado en animales que viven a grandes alturas, ya 
que estos no presentan vasoconstricción hipóxica 
pulmonar. Adicionalmente, el óxido nítrico esti-
mula la vasoconstricción pulmonar y la endoteli-
na reduce la respuesta (16).
En organismos simples, como las bacterias, la 
suplencia de oxígeno es dada por aerotaxis. Uti-
lizan proteínas sensoras que posteriormente ac-
tivan mecanismos de fosforilación, oxidándose o 
reduciéndose en respuesta a cambios redox en 
los canales trasportadores de electrones, lo cual 
conduce a cambios conformacionales y fosforila-
ción de proteínas. En organismos multicelulares, 
que ya poseen vasos sanguíneos y vías aéreas con 
estructuras especializadas, deben estar asociadas 
a sensores para la regulación. En peces se pre-
sentaron agallas con sistema circulatorio que las 
perfunde; de igual manera estas agallas se con-
traen en la hipoxia, mientras dilatan las arterias 
sistémicas (17).
En ranas, los microvasos en la piel funcionan co-
mo los pulmones contrayéndose en la hipoxia 
por la inhibición de canales de potasio en las 
células musculares lisas vasculares como ocurre 
en las células musculares lisas de las arterias pul-
monares (18).
El edema pulmonar de las grandes alturas inicia 
con el aumento de la presión en la arteria pulmo-
nar, lo que lleva a un incremento de la presión 
capilar (19). Ocurre, entonces, una fuga hidros-
tática en las arterias y capilares con alteración de 
las proteínas, que provoca edema y respuesta in-
flamatoria (20).
Esto sugiere que bajo hipoxia hipobárica exa-
gerada o no homogénea, la vasoconstricción 
pulmonar hipóxica contribuye al mecanismo 
del edema pulmonar de grandes alturas. Es-
to también puede representar una ventaja en 
pacientes que requieran un procedimiento qui-
rúrgico en un solo pulmón ya que puede verse 
como un campo operatorio seco.
Mecanismos de percepción de oxígeno en 
vasoconstricción pulmonar hipóxica
Todas las formas de vasoconstricción pulmo-
nar finalizan en la activación de mecanismos 
contráctiles como la actina-miosina. Muchos 
agentes que constriñen las arterias pulmona-
res, con excepción de la hipoxia y los inhibi-
dores cadena de transportadora mitocondrial, 
causan vasoconstricción sistémica (21).
Lo anterior muestra que en la vasoconstricción 
pulmonar hipóxica la resistencia de las arterias 
pulmonares es localizada y se debe a unidades 
funcionales sensoras de oxígeno en las células 
musculares lisas de las arterias pulmonares. Se 
cree que este sensor está en la porción proxi-
mal de la cadena transportadora de electrones 
mitocondrial, que detecta caídas de oxígeno 
alveolar y responde de acuerdo con la modula-
ción de la producción de mediadores.
Los mediadores parecen ser especies reactivas 
de oxígeno que alteran la función de una o 
más proteínas efectoras (canales de potasio y 
calcio) por medio de reacciones de óxido/re-
ducción (redox) que transfieren electrones. En 
la hipoxia disminuyen las especies reactivas de 
oxígeno y hay incremento de los inhibidores 
redox sensibles a potasio, que controla el po-
tencial de membrana en las células musculares 
lisas de la arteria pulmonar, activando de es-
te modo el flujo de calcio a través de canales 
de calcio tipo L. Esto, a su vez, incrementa el 
calcio citosólico, activando la contracción en 
dichas células. Es importante conocer que las 
mitocondrias tienen distintas funciones según 
el tejido en que se encuentren presentes (22).
141Vasoconstricción pulmonar hipóxicaOrtiz y cols 
Cadena de transporte de electrones
Se compone de cuatro mega-complejos que 
median la transferencia de electrones por un 
gradiente de potencial redox a través de una 
serie de transportadores, lo que resulta en la 
aceptación final del electrón por O2, producien-
do ATP y agua. En el transporte de electrones, 
el H2 se trasloca para crear un gradiente de 
protones que genera energía extremadamente 
negativa en la mitocondria (23), energía que 
se usará para la producción de ATP. Un peque-
ño porcentaje del total de flujo de electrones 
se convierte en especies reactivas de oxígeno 
en la mitocondria (radicales superóxido). Para 
detoxificarse, la mitocondria expresa una iso-
forma inducible de superóxido dismutasa (SOD 
manganeso, SOD2 o mnSOD). La mnSOD trans-
forma los radicales superóxido a peróxido de 
hidrógeno (H2O2), el cual es un mediador de la 
vasoconstricción pulmonar hipóxica (21).
Para que el superóxido pueda servir como una 
molécula de señalización que debe salir de la 
mitocondria a través de un canal de aniones 
(24), parece probable que estas especies reac-
tivas de oxígeno se conviertan rápidamente en 
H2O difusible en las mitocondrias de las células 
del músculo liso de la arteria pulmonar, crean-
do una señal que modula las funciones de las 
enzimas y los canales iónicos (22).
Los complejos mitocondriales I y III producen 
la mayor parte de las especies reactivas de oxí-
geno (25), y cada uno de ellos está formado 
por múltiples subunidades decodificadas en el 
ADN mitocondrial. La inhibición de un comple-
jo proximal al sitio de producción de especies 
reactivas de oxígeno disminuiría la producción, 
mientras que la inhibición distal de este sitio 
podría interrumpir el flujo de electrones en la 
cadena, desviándolos de reaccionar con oxíge-
no y generar radicales superóxido. Los niveles 
de mnSOD son inversamente proporcionales a 
la producción de especies reactivas de oxíge-
no mitocondrial (26), presumiblemente porque 
esta enzima antioxidante inducible se eleva pa-
ra proteger las mitocondrias. 
La arteria pulmonar tiene menos energía nega-
tiva, con lo cual genera más especies reactivas 
de oxígeno, y tiene más altos niveles de mn-
SOD que las arterias renales (22).
El complejo I de cadena de transporte de elec-
trones es una NADH ubiquinona oxidorre-
ductasa, donde NADH es reducida a NAD+ 
transfiriendo dos electrones a la ubiquinona, 
la cual es oxidada a ubiquinol. El complejo I es 
inhibido por rotenona, un isoflavonoide (27).
El complejo II es una flavoproteína deshidro-
genasa, donde succinato, un sustrato exóge-
no, transfiere electrones a FAD+ para formar 
FADH2. El complejo III es una citocromo ubi-
quitinol c óxido-reductasa. Este complejo 
transfiere electrones a FADH2 hacia la citocro-
mo c y posteriormente al aceptor final, la cito-
cromo c. Mediante la alteración de la fluidez 
de membrana, cambiando de este modo el flu-
jo de electrones, se aumenta la generación de 
especies reactivas de oxígeno, regulado por el 
complejo BC1 (28). 
Cada complejo está anclado en el interior de 
la membrana lipídica y se comunica por medio 
de difusión de la co-enzima Q y la citocromo c. 
Además, se pueden encontrar unidades multi-
complejo (29).
En el complejo BC1 el ubicuinol se oxida a ubi-
semiquinona. El flujo de ubicuinol a citocromo 
BC1 guía a la generación de especies reacti-
vas de oxígeno. Lo normal es que el complejo 
redox abicuinol /BC1 controle la transferencia 
de un electrón a la proteína sulfuro de hierro 
y recicle el segundo electrón disminuyendo el 
potencial del citocromo b en el ciclo Q (28).
En la mitocondria cardiaca la ubisemiquinona 
es solo un portador de electrones en el com-
plejo III, capaz de reducir el oxígeno a radicales 
superóxido, previniendo la formación de facto-
res de ubisemiquinona y H2O2. (30). El comple-
jo IV es una citocromo oxidasa, compuesta por 
la citocromo A y A3. Ésta acepta electrones de 
la citocromo c reducida y se unen al oxígeno 
creando agua.
142 Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
Volumen 13 Suplemento 4
La mitocondria como sensor de oxígeno 
en las células del músculo liso de la arteria 
pulmonar
El papel de la mitocondria como sitio primario de 
consumo de oxígeno y la generación de energía 
determinante del estado redox celular, hace que 
sea el mejor candidato como sensor de oxígeno 
por la proximidad a la membrana plasmática y 
al retículo sarcoplasmático. La anoxia puede cau-
sar depleción de ATP, pero sólo con un episodio 
momentáneo de vasoconstricción pulmonar con 
posterior vasodilatación. Los inhibidores de la 
cadena de transporte de electrones mitocondrial 
(secreción de neurotransmisores activados y va-
sodilatación) pueden causar un efecto similar en 
la hipoxia (31).
Teoría redox mitocondrial en la 
vasoconstricción hipóxica pulmonar
La inhibición del complejo I y III con rotenona 
y antimucina respectivamente, pero no del com-
plejo IV, puede simular los efectos de la hipoxia 
en la circulación pulmonar. A esto se le conoce 
como teoría redox mitocondrial para explicar la 
relación entre esta manifestación (22).
Los mecanismos para sensar el oxígeno en células 
musculares lisas en la arteria pulmonar, compro-
meten la porción proximal de la cascada redox 
dentro de la cadena de transporte de electrones e 
identifican la producción de especies reactivas de 
oxígeno por producto no acoplado del transpor-
te de electrones y asociado a la acumulación de 
electrones con la inhibición de cadena transporte 
de electrones como medidor. Los inhibidores de 
la cadena de transporte de electrones (cianida y 
azida) incrementan los niveles de especies reacti-
vas de oxígeno por aumento en la producción de 
ubisemiquinona (21).
Las especies reactivas de oxígeno son considera-
das como productos tóxicos del metabolismo y 
la radiación, que dañan lípidos, proteínas y ADN. 
Las células musculares lisas de la arteria pulmo-
nar poseen glutation y enzimas anti-oxidantes 
como SOD, que reducen los radicales superóxi-
do a peróxido de hidrógeno, que se difunde am-
pliamente y es la mejor candidata para sensor de 
oxígeno y catalasas que descomponen el peróxi-
do de hidrógeno en agua y oxígeno (32).
Disminución de radicales en la hipoxia
Los niveles normóxicos altos de especies reacti-
vas de oxígeno, causan oxidación de los canales 
de potasio en las células musculares lisas de la 
arteria pulmonar. Los canales potasio sensibles 
a oxígeno, son activados por la oxidación y con-
llevan hiperpolarización, que conduce a vasodi-
latación sostenida. Durante la hipoxia alveolar 
la producción de especies reactivas de oxígeno 
falla en proporción al oxígeno inspirado y los 
canales de potasio son reducidos e inhibidos, 
despolarizando el potencial de membrana (33).
Esto avala el concepto que las especies reacti-
vas de oxígeno son generadas en relación con 
la proporción de oxígeno y muestra un bajo 
nivel de especies reactivas de oxígeno en vaso-
constricción pulmonar hipóxica, que sería simi-
lar a lo que se observa en la fase isquémica de 
la reperfusión miocárdica, pero difieren en que 
en la fase de reperfusión los niveles de especies 
reactivas de oxígeno son muchísimo más altas.
Incremento de radicales en hipoxia
Otros estudios han mostrado que el incremento, 
en lugar del decremento de especies reactivas de 
oxígeno mitocondrial, activa la vasoconstricción 
pulmonar hipóxica. La hipoxia aumenta la pro-
ducción de especies reactivas de oxígeno deriva-
das de la mitocondria (34).
Dos estudios encontraron que la vasoconstric-
ción pulmonar hipóxica es sensada por mito-
condrias en la porción proximal de la cadena 
de transporte de electrones. El mediador es una 
especie reactiva de oxígeno y este mecanismo 
pertenece a las células musculares lisas de la ar-
teria pulmonar. 
La frecuencia de la magnitud de la vasoconstric-
ción pulmonar hipóxica es muy pequeña, lo cual 
sugiere que no es fisiológica. Además, debe do-
blar la resistencia vascular pulmonar en un pul-
món aisladoy opera únicamente en la circulación 
pulmonar, comparado con arterias sistémicas, las 
cuales se dilatan con la hipoxia.
143Vasoconstricción pulmonar hipóxica
Ortiz y cols 
La teoría redox ofrece explicaciones comproba-
bles para el sensor (mitocondrias), los canales 
de potasio efectores y el mediador (disminución 
de especies reactivas de oxígeno). El mecanismo 
implicado que proponen, es decir un aumento 
en especies reactivas de oxígeno, necesita aclara-
ción. Las dosis grandes de especies reactivas de 
oxígeno causan vasoconstricción pulmonar, pero 
al hacerlo provocan edema pulmonar (35), que 
no es una característica de la vasoconstricción 
pulmonar hipóxica (36).
Otro potencial del sensor de oxígeno es la NAD 
(P) H oxidasa o una de las isoformas nox. La NAD 
(P) H oxidasa contiene citocromos de tipo b558 y 
otras subunidades y se asemeja al sistema NADPH 
oxidasa de células fagocíticas. El flavocitocromo 
contiene dos subunidades de membrana, una 
subunidad de membrana del fagocito oxidasa 
de 91-kda (gp91phox) y la p22phox, además de 
dos proteínas citosólicas (p47phox y p67phox). 
La NADPH oxidasa o una variante, produce espe-
cies reactivas de oxígeno en proporción a la pO2 
y por lo tanto se ha sugerido como un sensor 
de oxígeno. La producción de especies reactivas 
de oxígeno por isoformas nox se ha demostrado 
en variedad de células en los tejidos sensibles a 
oxígeno, incluyendo el cuerpo neuroepitelial, las 
células musculares lisas de la arteria pulmonar y 
el cuerpo carotídeo (37).
Ratones genéticamente alterados con deficien-
cia en la NADPH oxidasa que contiene 91-phox 
(nox-2), reducen drásticamente la producción 
de especies reactivas de oxígeno. Sin embargo, 
la vasoconstricción pulmonar hipóxica y la por-
ción de oxígeno sensible en las células muscula-
res lisas de la arteria pulmonar ik se conservan, 
fenómeno que sugiere que gp91phox, que está 
presente en el endotelio de las células musculares 
lisas de la arteria pulmonar, no es necesaria para 
la detección de oxígeno en vasoconstricción pul-
monar hipóxica. Por otra parte, el bloqueo con 
la rotenona conserva o mejora la función, con-
sistente con la hipótesis del sensor de oxígeno 
mitocondrial (23).
Estos hallazgos llevan a considerar el sistema 
NADPH oxidasa como un sensor de oxígeno en la 
vasoconstricción pulmonar hipóxica, aunque no 
excluyen el papel de otras oxidasas (38).
Mecanismos efectores de la 
vasoconstricción pulmonar hipóxica
Canales de potasio
Los canales de potasio participan de forma ac-
tiva en la vasoconstricción pulmonar hipóxica y 
ello se ha demostrado por la inhibición de estos 
canales de forma selectiva en caninos. Dichos ca-
nales son sensibles a oxígeno (39).
Los canales de potasio están compuestos por 
cuatro subunidades alfa transmembrana enlaza-
das y cuatro subunidades beta reguladoras. Po-
seen un poro iónico creado por la formación de 
tetrámeros de subunidades alfa, que determina 
la conductancia intrínseca del canal y la especifi-
cidad iónica. 
Los canales de potasio dependientes de voltaje 
también tienen, en su región s4, un sensor de 
voltaje. Los subunidades beta alteran la expresión 
y la cinética en los canales. Hay varios tipos de 
canales de potasio con subunidades alfa, inclu-
yendo canales rectificadores de entrada, canales 
de los poros individuales y canales de potasio 
dependientes de voltaje, que son considerados 
como un posible efector de vasoconstricción pul-
monar hipóxica (40). 
Los canales de potasio dependientes de voltaje 
son determinantes importantes del potencial de 
equilibrio de células musculares lisas a nivel vas-
cular. El cierre de los canales de potasio, depen-
dientes de voltaje, disminuye el flujo de salida 
de potasio debido al gradiente de concentra-
ción intra-/extracelular (145/5 mm). El cierre del 
canal hace que el interior de la célula sea más 
positivo (despolarización). En estos potenciales 
más positivos (positivos -30 mv) la probabili-
dad de apertura de canales de calcio (Ca2), de-
pendientes de voltaje de tipo L, aumenta. Esto 
incrementa el calcio intracelular (gradiente de 
concentración 20.000/1). En el cardiomiocito, 
el flujo de calcio puede causar la liberación de 
los depósitos intracelulares de calcio, denomi-
nada liberación de calcio inducida por calcio. El 
144 Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
Volumen 13 Suplemento 4
aumento de calcio citosólico activa la contrac-
ción del aparato actina-miosina y aumenta la 
activación de genes tempranos para la induc-
ción de una respuesta proliferativa (41). Así, la 
regulación de estos canales mantiene la resis-
tencia vascular pulmonar baja y la pared de las 
arterias pulmonares delgadas.
A pesar de todo, los canales de potasio son algo 
sensibles a la privación prolongada de oxígeno 
porque la mayoría requiere algún nivel basal de 
fosforilación y por lo tanto ATP. Ciertos canales 
de potasio están adecuados para la detección 
de oxígeno ya que tienen cisteína y grupos de 
metionina. La reducción o la oxidación de estos 
residuos por un mediador redox, tales como es-
pecies reactivas de oxígeno, puede causar cam-
bios conformacionales en el canal, alterando la 
función de los poros (42). Así, algunos canales 
dependientes de voltaje, incluyendo los kv1.5, 
responden a la reducción y la oxidación mediante 
el cambio de su compuerta y la probabilidad de 
mantenerse abiertos (43). 
Estos canales se activan de manera no lineal con 
la despolarización. Existe una variedad de canales 
de oxígeno sensibles en las células musculares li-
sas en la arteria pulmonar (kv1.2, kv1.5, kv2.1, 
kv3.1b y k9.3) (44). La importancia de kv1.5 y 
kv2.1 y los canales de redox sensibles se muestra 
a través de dos modelos. 
En la hipoxia crónica, el deterioro de vasocons-
tricción pulmonar hipóxica resulta de una pérdida 
de kv1.5 y en menor medida kv2.1, con supre-
sión de la expresión concordante de inhibidores 
de canales de potasio sensibles al oxígeno (45). 
El segundo modelo se demuestra en los ratones 
con delecciones específicas kv1.5 que también 
han deteriorado la vasoconstricción pulmonar hi-
póxica y la reducción de inhibidor de los canales 
de potasio sensibles a oxígeno en las células mus-
culares lisas de las arterias pulmonares (46). En la 
figura 2 se muestran los diferentes mecanismos 
efectores, mediadores y sensores en la vasocons-
tricción pulmonar hipóxica.
La inhibición de kv1.5, mediante el uso de diferen-
tes técnicas, despolariza células musculares lisas de 
la arteria pulmonar, hecho que se puede atribuir a 
la expresión localizada de canales de potasio de-
pendientes de voltaje sensible a oxígeno (43). 
Figura 2. Efectores, sensores y mediadores de la vasoconstricción pulmonar hipóxica. Los sensores que participan durante el 
proceso son la NADPH oxidasa, porción proximal de la mitocondria, mientras los efectores se consideran los canales de potasio 
dependientes de voltaje, canales de calcio tipo L, el receptor de rianodina y el sistema rho kinasa. El mediador es H2O2, la adenosina 
difosfato ribosa cíclico.
145Vasoconstricción pulmonar hipóxica
Ortiz y cols 
Calcio intracelular 
El calcio intracelular desempeña un papel impor-
tante en la vasoconstricción pulmonar hipóxica 
(47). En células musculares lisas de la arteria pul-
monar, el trifosfato de inositol (IP3) y los depósitos 
de calcio sensibles a rianodina están organizados 
espacialmente en distintos compartimentos. 
La precipitación de las células musculares lisas 
en la arteria pulmonar se origina a partir de los 
receptores de rianodina, pero con un papel fisio-
lógico diferente en la modulación del potencial 
de membrana. La precipitación de la vasocons-
tricción pulmonar hipóxica es incierta; sin em-
bargo cuando se estimula, la respuesta es rápida 
(máximo 1 a 2 minutos) manteniéndose durante 
la hipoxia, y regresa a la normalidad con la nor-
moxia (48).
En experimentos se ha encontrado que al redu-
cir el calcio basal intracelular y los depósitos de 
éste durante la hipoxia,se observa una falta de 
vasoconstricción pulmonar hipóxica significativa 
en los conductos de las arterias pulmonares (49). 
En cuanto a la resistencia de las arterias pulmo-
nares, se han identificado dos subconjuntos de 
células musculares lisas de la arteria pulmonar: 
uno en el que la hipoxia aumentó el calcio cito-
sólico, que es una respuesta imitada por KCL y se 
inhibe por la nifedipina o la extracción de calcio 
extracelular, y otro en la que la hipoxia disminuyó 
el calcio (50). 
Todo esto muestra la gran variación de canales 
en la circulación pulmonar involucrados en la 
homeostasis del calcio. Sin embargo, la fuente 
predominante de calcio en la vasoconstricción 
pulmonar hipóxica, parece ser extracelular a tra-
vés de los canales de calcio tipo L (12).
El interés en la liberación de calcio intracelular 
es mayor en los grupos que evocan un papel pa-
ra el endotelio en la vasoconstricción pulmonar 
hipóxica. No hay acuerdo sobre el papel relati-
vo del flujo de calcio intracelular vs. la liberación 
de calcio. La fase I se caracteriza por una rápi-
da respuesta a la normoxia, mientras la fase II 
se recupera de forma parcial con la presencia de 
oxígeno. En soluciones de calcio libres, tanto en 
la fase I y II de contracciones hipóxicas de los ani-
llos en la arteria pulmonar, se reduce de 11% a 
32% su magnitud normal. Al utilizar amlodipino 
(antagonista de los canales de calcio tipo L), se 
inhibió, en gran medida, la fase I de la vasocons-
tricción pulmonar hipóxica (51). 
Otros estudios han demostrado que la fase I de 
la vasoconstricción pulmonar hipóxica es inhibi-
da por los bloqueadores de los canales de cal-
cio o por el agotamiento de los depósitos en el 
retículo sarcoplasmático de rianodina sensibles 
a calcio (52), y cuando se utilizan inhibidores se-
lectivos de calcio extracelular se suprime la fase 
I de la vasoconstricción pulmonar hipóxica sin 
afectar a la fase II de la constricción hipóxica 
sostenida (53). 
La fase II no es dependiente de calcio extracelular 
como la I (54). Con base en estudios con solución 
de calcio libre, se ha demostrado la presencia de 
respuestas de vasoconstricción pulmonar hipóxi-
ca de fase II tanto en arterias pulmonares con en-
dotelio intacto como en aquellas con endotelio 
denudado (55), lo cual sugiere que los depósitos 
de calcio son importantes en la mediación de la 
fase II de la respuesta de vasoconstricción pulmo-
nar hipóxica en modelos experimentales. 
No obste, aún existe controversia en este tema 
porque, como en el caso del sensor de oxígeno, 
los depósitos de calcio median la vasoconstric-
ción pulmonar hipóxica, mostrando que la in-
hibición de éste en el retículo sarcoplasmático 
suprime la vasoconstricción pulmonar hipóxica 
pero de una manera no selectiva (también inhi-
ben la constricción de la angiotensina II y KCL). 
Más importante aún, no se observan dos fases 
en los pulmones in vivo o anillos de resistencia 
en las arterias pulmonares (43). Algunos grupos 
no encuentran esencialmente ningún papel pa-
ra el canal de tipo L de calcio en la vasoconstric-
ción pulmonar hipóxica (53), y otros hallan una 
contribución tanto en la liberación, como en la 
afluencia de éste (56). 
La entrada de calcio a través del canal de tipo L 
es crucial y la liberación del mismo en el retícu-
lo sarcoplasmático refuerza la vasoconstricción 
146 Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
Volumen 13 Suplemento 4
pulmonar hipóxica. Sin embargo, trabajos in vivo, 
sugieren que la vasoconstricción pulmonar hipó-
xica es independiente del calcio extracelular (57).
Adenosina difosfato ribosa cíclica
Un mediador potencial implicado en el meca-
nismo de vasoconstricción pulmonar hipóxica 
es la producción adenosina difosfato ribosa cí-
clica (58). Ésta, en células musculares lisas de 
las arterias pulmonares, sensibiliza la liberación 
de calcio en el retículo sarcoplasmático a través 
receptores de rianodina (59). La producción de 
adenosina difosfato ribosa cíclico se correlaciona 
con los niveles de beta-NADH, postulando que 
en el aumento de los niveles de beta-NADH, la 
hipoxia aumenta y por lo tanto adenosina difos-
fato ribosa cíclica estimula la liberación de cal-
cio en el retículo sarcoplasmático. La inhibición 
de la beta-NADH oxidasa por la hipoxia, con la 
consiguiente acumulación de beta-NADH, se ha 
postulado para representar una vía de detección 
de oxígeno. La beta-NADH induce un aumento 
dependiente de la concentración en la produc-
ción de adenosina difosfato ribosa cíclica a partir 
de beta-NAD+ (60). 
Pese a ello, los estudios no han podido demos-
trar la consistencia en esta teoría, sugiriendo que 
existen otros mecanismos que contribuyen a la 
generación de adenosina difosfato ribosa cíclica 
(55), de ahí que esta sea una vía potencialmente 
importante pero quizás no específica para el me-
canismo de vasoconstricción pulmonar hipóxica 
y se requieran estudios futuros.
Rho kinasa y el aparato contráctil
La elevación del calcio provoca contracción, prin-
cipalmente a través de la activación de kinasa de 
cadena ligera de miosina, dependientes de Ca2+-
calmodulina y la fosforilación resultante de una 
cadena ligera de miosina de 20 kda. La fosfori-
lación de cadena ligera de miosina, aumenta la 
actividad intrínseca ATPasa de la miosina, mejo-
rando de este modo la velocidad y la fuerza del 
ciclo de actina-miosina. El tono del músculo liso 
vascular se determina principalmente por la rela-
ción de fosforilación/desfosforilación de cadena 
ligera de miosina 20, que a su vez es regulada 
por las Kinasa de cadena ligera de miosina de-
pendientes de Ca2+-calmodulina y la miosina 
fosfatasa de la cadena ligera (61). El equilibrio 
dinámico es tal que los aumentos en la actividad 
de kinasa de cadena ligera de miosina, depen-
dientes de Ca2+-calmodulina o de disminución 
de la actividad miosina fosfatasa de la cadena li-
gera, incrementarán la fosforilación de la cadena 
ligera de miosina 20 y la contracción. Rho-kinasa 
es un mediador fundamental en la sensibilización 
de calcio en la célula muscular lisa vascular. Tras 
la unión de la pequeña proteína G monomérica 
rhoA, rho-kinasa inhibe miosina fosfatasa de la 
cadena ligera, lo que resulta en la fosforilación 
independiente del calcio y activación de IPC-17, 
un inhibidor de la fosfoproteína de miosina fos-
fatasa de la cadena ligera (62). 
La hipoxia puede activar rho-kinasa de manera 
dependiente de rho y la inhibición de cualquiera 
rhoA (a través de la exoenzima C3) o rho kinasa 
atenúa el aumento hipóxico en la fosforilación 
de la cadena ligera de miosina 20 (63). Sin em-
bargo, el hecho de que rho kinasa esté presente 
en otros lechos vasculares, hace que la respuesta 
presora hipóxica específica no sea clara.
En la figura 3 se resumen todas las interacciones 
principales de las teorías de vasoconstricción pul-
monar hipóxica.
Factores que alteran la vasoconstricción 
pulmonar hipóxica
Existen múltiples factores que pueden alterar la 
vasoconstricción pulmonar hipóxica, como fár-
macos, procesos patológicos, ventilación mecá-
nica y otros (64).
Fármacos anestésicos y anestesia epidural
Todos los anestésicos halogenados inhiben la 
vasoconstricción pulmonar hipóxica, depen-
diendo de la dosis, aunque las nuevas gene-
raciones de estos fármacos lo hacen en un 
porcentaje menor (65). 
La anestesia epidural torácica no inhibe la vaso-
constricción pulmonar hipóxica. Algunos estudios 
muestran que reduce el tono vascular pulmonar 
por el bloqueo simpático; por su parte, otros 
147Vasoconstricción pulmonar hipóxica
Ortiz y cols 
refieren que los efectos sobre la oxigenación son 
secundarios a la acción sobre el gasto cardiaco 
(66). Hoy se habla del aumento de hipoxemia 
y del cortocircuito pulmonar a consecuencia de 
usar altas dosis de anestésicos locales (67).
Fármacos vasoactivos e inotrópicos
Los vasodilatadores (nitroprusiato sódico y nitro-
glicerina) inhiben la vasoconstricción pulmonar 
hipóxica; sin embargo esto no ha podido demos-trarse ya que algunos pacientes no presentan 
ninguna alteración ni en el cortocircuito pulmo-
nar ni en la oxigenación durante la administra-
ción de éstos (68), a diferencia del óxido nitroso 
inhalado, el cual causa, en zonas bien ventiladas, 
dilatación vascular pulmonar.
La vasoconstricción pulmonar hipóxica puede ser 
inhibida por inotrópicos (dopamina y dobuta-
mina) de forma indirecta al aumentar el gasto 
cardiaco (69). No hay ningún efecto reportado 
sobre la vasoconstricción pulmonar hipóxica 
con la hidralazina (70). Otros fármacos como 
los bloqueadores de los canales de calcio, el óxi-
do nítrico y los agonistas B2, el propanolol y los 
inhibidores de la ciclo-oxigenasa han mostrado 
resultados muy erráticos en sus efectos sobre la 
vasculatura pulmonar. 
Dióxido de carbono (CO2) 
La disminución en el CO2 es uno de los principales 
mecanismos de inhibición de la vasoconstricción 
pulmonar hipóxica, a diferencia del aumento en 
el CO2 y la acidosis que causan el efecto contrario 
en el pulmón (71).
PEEP
Cuando se presenta hipoxemia, la sangre fluye 
a través de alvéolos no ventilados y no partici-
pa en el intercambio gaseoso, proceso conocido 
como cortocircuito intrapulmonar. La ventilación 
mecánica reduce el cortocircuito intrapulmonar 
a través de la PEEP, al prevenir el colapso alveolar 
Figura 3. Vías en la vasoconstricción pulmonar hipóxica. Hay tres teorías para explicar lo que ocurre cuando se presenta la hipoxia. 
Hipótesis redox: donde se presenta mayor reducción del estado redox que inhibe canales de potasio dependientes de voltaje y activa 
canales tipo L de calcio. Hipótesis ROS: la mitocondria inhibe la fosforilación oxidativa, que lleva al aumento de especies reactivas 
de oxígeno por el complejo III de la cadena de transmisión de electrones estimulando en múltiples formas la entrada y liberación 
de calcio. Hipótesis de AMP kinasa: en ésta se inhibe la fosforilación oxidativa que activa las AMP kinasas aumentando el AMP/ATP, 
lo cual hace que los receptores de rianodina liberen calcio y rho kinasa. Con el aumento del calcio intracelular se activa el aparato 
contráctil (actina-miosina).
148 Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
Volumen 13 Suplemento 4
e incrementar la capacidad residual funcional y 
mejorar el equilibrio entre ventilación y perfu-
sión. Con PEEP altos se produce sobredistensión 
alveolar, que aumenta la resistencia vascular pul-
monar, y por ende, incrementa la post-carga y 
disminuye el volumen sistólico llevando a una re-
ducción del gasto cardiaco. Además, ocurre un 
ascenso en la presión media de la vía aérea, que 
aumenta la presión alveolar media y favorece el 
reclutamiento alveolar (66).
Temperatura y fracción inspirada de 
oxígeno 
La disminución de 10ºC en la temperatura cor-
poral, aumenta la resistencia vascular pulmonar, 
que causa redistribución de flujo vascular pulmo-
nar y puede alterar la vasoconstricción pulmonar 
hipóxica. El mismo efecto se ha visto con la dis-
minución de la FIO2 de 1 a 0,5 (72).
Otros modificadores 
En una resección pulmonar unilateral, las retrac-
ciones quirúrgicas aumentan la vasoconstricción 
pulmonar hipóxica, por incremento en la resis-
tencia vascular pulmonar en el pulmón proclive. 
También hay una disminución del cortocircuito 
en la ligadura de vasos pulmonares durante una 
resección pulmonar; esto depende del sitio y de 
si es el pulmón derecho ya que tiene mayor flujo 
cardiaco. Igualmente, influye la posición porque 
la gravedad altera el cortocircuito pulmonar (73).
La vasoconstricción pulmonar hipóxica puede 
alterarse por patologías como injuria pulmonar 
aguda, inflamación pulmonar (neumonía), hi-
poxia crónica, enfermedad pulmonar obstructiva 
crónica, hipertensión pulmonar o cirrosis.
Recientemente se ha resumido el efecto de la hi-
poxia en la vasculatura pulmonar en una exce-
lente revisión (74). Se han descrito dos tipos de 
efectos: la contracción de la célula muscular lisa 
y la remodelación vascular pulmonar por prolife-
ración celular.
La vasoconstricción pulmonar hipóxica puede 
aumentarse o reducirse por fármacos que ac-
túan en diferentes moduladores endoteliales, en 
vías de señal de transducción o por transcripción 
genética. Drogas que inhiben la vasoconstric-
ción pulmonar hipóxica pueden prevenir el ede-
ma pulmonar o la hipertensión pulmonar de las 
alturas, aunque también pueden empeorar el 
intercambio gaseoso en diversas situaciones de 
patologías pulmonares o cardiacas. La investiga-
ción continúa en la búsqueda de medicamentos 
más potentes (73, 74).
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