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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
ESPAÑA
19
Número de publicación:
51 Int. CI.:
A61K 31/335 (2006.01)
A61K 9/00 (2006.01)
A61P 27/14 (2006.01)
A61K 9/08 (2006.01)
A61K 47/10 (2006.01)
A61K 47/32 (2006.01)
A61K 47/40 (2006.01)
A61K 47/48 (2006.01)
12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3
86 Fecha de presentación y número de la solicitud internacional: 18.05.2012 PCT/US2012/038663
87 Fecha y número de publicación internacional: 22.11.2012 WO12159064
96 Fecha de presentación y número de la solicitud europea: 18.05.2012 E 12725950 (5)
97 Fecha y número de publicación de la concesión europea: 18.05.2016 EP 2709610
Composición oftálmica de olopatadina de concentración alta Título:54
30 Prioridad:
19.05.2011 US 201161487789 P
19.10.2011 US 201161548957 P
45 Fecha de publicación y mención en BOPI de la
traducción de la patente:
27.10.2016
73 Titular/es:
NOVARTIS AG (100.0%)
Lichtstrasse 35
4056 Basel, CH
72 Inventor/es:
GAMACHE, DANIEL A.;
ALANI, LAMAN;
GHOSH, MALAY;
GALÁN, FRANCISCO JAVIER;
PERDIGUER, NÚRIA y
SINGH, ONKAR
74 Agente/Representante:
CARVAJAL Y URQUIJO, Isabel
Aviso:En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín Europeo de Patentes, de
la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea
de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se
considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del
Convenio sobre Concesión de Patentes Europeas).
 
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DESCRIPCIÓN 
Composición oftálmica de olopatadina de concentración alta 
Referencia cruzada con la solicitud relacionada 
La presente solicitud reivindica prioridad basada en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos Serie 
No. 61/487,789, presentada el 19 de mayo de 2011 y la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos Serie 5 
No. 61/548,957 presentada el 19 de octubre, 2011. 
Campo técnico de la invención 
La presente invención se refiere a una composición oftálmica que contiene una concentración relativamente alta de 
olopatadina. Más particularmente, la presente invención se refiere a una solución acuosa oftálmica que contiene una 
concentración relativamente alta de olopatadina solubilizada en donde la solución es capaz de proporcionar alivio 10 
mejorado de los síntomas de trastornos alérgicos oculares (por ejemplo, conjuntivitis) en la fase temprana, la fase 
tardía o preferiblemente ambas fases. 
Antecedentes de la invención 
Los individuos que sufren de síntomas de experiencia de conjuntivitis alérgica tales como irritación ocular, prurito, 
enrojecimiento y similares. Se ha encontrado que estos síntomas se reducen de manera significativa utilizando 15 
soluciones oftálmicas tópicas que contienen olopatadina. Tales soluciones se venden bajo las marcas comerciales 
PATANOL® y PATADAY®, que son ambos comercialmente disponibles de Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, TX. 
Generalmente se creía que estas soluciones comercializadas eran los productos más eficaces conocidos para tratar 
los síntomas de la conjuntivitis alérgica. Sorprendentemente, y como se discute más adelante, se ha descubierto que 
las soluciones de concentración relativamente alta de olopatadina proporcionan reducción significativamente 20 
mejorada de los síntomas de conjuntivitis alérgica ocular de fase tardía además de alivio de los síntomas de fase 
temprana. Aún más sorprendente, se ha descubierto que tales altas concentraciones de olopatadina también 
proporcionan reducción significativamente mejorada de enrojecimiento en la fase temprana. Además, se ha 
descubierto que el alivio mejorado a partir de estos síntomas de la fase temprana y tardía se puede lograr a través 
de la dosificación una vez al día de la solución de olopatadina de concentración relativamente alta en oposición a 25 
mayores frecuencias de dosificación. 
El descubrimiento de reducción mejorada de los síntomas de la fase temprana y tardía es bastante significativo y 
deseable para las personas que sufren de conjuntivitis alérgica. En general, estos descubrimientos pueden 
proporcionar a los pacientes un mayor alivio del prurito y proporcionar un mejor aspecto estético del ojo. Además, 
evitar una dosificación más frecuente es más conveniente para los pacientes y ayuda a asegurar un mejor 30 
cumplimiento. Más aún, la prevención y/o reducción temprana mejorada de enrojecimiento es particularmente 
deseable ya que los pacientes suelen tener un deseo de mantener sin enrojecimiento ojos, el mayor tiempo como 
sea posible. 
El descubrimiento de que las soluciones de concentración relativamente alta de olopatadina pueden aliviar los 
síntomas de la conjuntivitis alérgica ocular de fase tardía ofrece esperanza a los que sufren de conjuntivitis alérgica 35 
ocular que una sola dosis de olopatadina por día podría proporcionar un grado sustancial de alivio al día completo de 
sus síntomas. Sin embargo, el desarrollo de una solución oftálmica de dosis múltiples que incluye una alta 
concentración de olopatadina necesaria para alcanzar los niveles deseados de eficacia es extremadamente difícil y 
complejo. 
Se ha demostrado que es difícil por sí mismo solubilizar altas concentraciones de olopatadina de una manera 40 
estable. La olopatadina, por sí misma, sólo es soluble en agua (pH aproximadamente 7.0) a temperatura ambiente 
hasta una concentración de aproximadamente 0.18% p/v. Sin embargo, es deseable conseguir la solubilización de 
concentraciones mucho más altas de olopatadina en un esfuerzo para tratar la conjuntivitis alérgica de fase tardía. 
Se ha demostrado que es difícil solubilizar tales concentraciones más altas de olopatadina. Como un ejemplo, 
excipientes tales como polietilenglicol (PEG) 400 y polivinilpirrolidona (PVP), cuando se usan en concentraciones 45 
razonablemente deseables, han demostrado ser incapaces, por sí solos o en combinación, de solubilizar 
concentraciones suficientes de olopatadina en las composiciones que tienen un pH aproximadamente neutro. Por lo 
tanto, se requiere innovación para solubilizar una concentración suficiente de olopatadina. 
En el proceso de esta innovación, se ha descubierto que los PEG de mayor peso molecular, tales como PEG 6000 
pueden mejorar significativamente la solubilidad de olopatadina. Sin embargo, tales PEGs causan riesgo de 50 
incomodidad cuando se administra a seres humanos. También se ha descubierto que las ciclodextrinas, tales como 
hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina y sulfoalquil éter-β-ciclodextrina, tienen la capacidad de 
solubilizar concentraciones significativamente más altas de olopatadina. Sin embargo, se ha encontrado que el uso 
de indeseablemente altas concentraciones de ciclodextrinas reduce la eficacia de la olopatadina y/o eficacia de 
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conservación de las soluciones. Como tal, sigue siendo necesaria una mayor innovación para crear una formulación 
de olopatadina deseable que no sólo solubiliza una cantidad suficiente de olopatadina, sino que también permitió la 
formulación para lograr otras características farmacológicas deseables. 
WO 2009/003199 revela composiciones oftálmicas que comprenden un corticosteroide, tal como olopatadina, y SBE-
γ-CD. WO 2008/015695 describe un complejo de inclusión de olopatadina e hidroxialquilo-β-ciclodextrina. 5 
Así, la presente invención se refiere a una composición oftálmica que puede proporcionar concentraciones elevadas 
de olopatadina por vía tópica en el ojo. Además, la presente invención está dirigida a dicha composición en donde la 
olopatadina se solubiliza en una solución de una manera estable, la composición muestra una eficacia constante 
contra síntomas de la fase tardía de la conjuntivitis alérgica, la composición muestra actividad antimicrobiana 
suficiente para proporcionar los niveles deseadosde eficacia de conservación o cualquier combinación de los 10 
mismos. 
Resumen de la invención 
La presente invención está dirigida a una composición oftálmica para el tratamiento de conjuntivitis alérgica. La 
composición incluirá una concentración relativamente alta de olopatadina, al menos 0.67% p/v de olopatadina, 
disuelta en solución. La composición incluirá un derivado de γ-ciclodextrina para ayudar en la solubilización de la 15 
olopatadina. El derivado de ciclodextrina es hidroxipropil-γ-ciclodextrina (HP-γ-CD). La composición incluirá 
polivinilpirrolidona (PVP) para ayudar en la solubilización de la olopatadina. La composición también incluirá un 
polietilenglicol (PEG) para aumentar la solubilidad y/o ayudar en la consecución de la tonicidad deseada. En general, 
es deseable que la composición que se va a disponer en un cuentagotas, tenga un pH de 5.5 a 8.0, para tener una 
osmolalidad de 200 a 450, para tener una viscosidad de 10 a 200 cps o cualquier combinación de los mismos. La 20 
composición también incluirá un conservante para permitir que la composición logre los estándares de conservación 
de United States y/o European Pharmacopeia. Los conservantes preferidos incluyen un compuesto de amonio 
cuaternario polimérico, tal como policuaternio-1, y cloruro de benzalconio. La composición también incluye borato y/o 
poliol para ayudar en la consecución de conservación deseada. 
La presente invención también contempla la solución anterior para su uso en un método para tratar síntomas de 25 
alergia ocular. El método incluirá aplicar por vía tópica una composición que tiene una combinación definida de las 
características descritas anteriormente a un ojo de un ser humano. Esta etapa de aplicar por vía tópica la 
composición incluye preferiblemente dispensar una gota para los ojos desde un cuentagotas. 
Breve descripción de los dibujos 
La figura 1 es un gráfico de enrojecimiento conjuntival medio determinado por un desafío al alérgeno conjuntival 30 
(CAC) en 27 minutos. 
La figura 2 es un gráfico de enrojecimiento conjuntival medio determinado por un desafío al alérgeno conjuntival 
(CAC) en 16 horas. 
La figura 3 es un gráfico de enrojecimiento total medio determinado por un desafío al alérgeno conjuntival (CAC) en 
24 horas. 35 
La figura 4 es un gráfico del prurito ocular medio determinado por un desafío al alérgeno conjuntival (CAC) en 24 
horas. 
La figura 5 es un gráfico de enrojecimiento conjuntival medio determinado por un desafío al alérgeno conjuntival 
(CAC) en 24 horas. 
Descripción detallada de la invención 40 
La presente invención se basa en la provisión de una composición oftálmica para el tratamiento de conjuntivitis 
alérgica. La composición oftálmica es una solución acuosa. La composición oftálmica incluye una concentración 
relativamente alta de olopatadina solubilizada en solución acuosa. La composición oftálmica también incluye un 
conjunto único de excipientes para solubilizar la olopatadina mientras se mantiene la comodidad de la composición 
y/o la eficacia de la composición en el tratamiento de los síntomas asociados con la conjuntivitis alérgica, en 45 
particular los síntomas asociados con la conjuntivitis alérgica de fase tardía. Preferiblemente, la composición 
manifiesta una mejora de la eficacia de fase tardía en la reducción del prurito ocular, enrojecimiento ocular o ambos. 
La composición también preferiblemente muestra una eficacia mejorada de fase temprana en la disminución de 
enrojecimiento ocular en relación con el vehículo y/o en relación con las concentraciones más bajas de olopatadina. 
En una realización preferida, la composición oftálmica es una composición oftálmica de múltiples dosis que también 50 
muestra un grado requerido de eficacia de conservación. 
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A menos que se indique lo contrario, todas las cantidades de los componentes (esto es, concentraciones) se 
presentan en una base de porcentaje en peso volumen (% p/v) y todas las referencias a concentraciones de 
olopatadina son a olopatadina base libre. 
La olopatadina es un compuesto conocido que se puede obtener por los métodos revelados en la Patente de los 
Estados Unidos No. 5,116,863, el contenido completo de la cual se incorpora en este documento por referencia en la 5 
presente memoria descriptiva a todos los efectos. La formulación de la presente invención contiene al menos 0.67% 
o 0.68%, todavía más normalmente al menos 0.7%, posiblemente al menos 0.75% e incluso posiblemente al menos 
0.85% pero no mayor de 1.0%, todavía más normalmente no mayor de 0.8%, posiblemente no mayor de 0.75% e 
incluso posiblemente no mayor de 0.72% de olopatadina donde las concentraciones de olopatadina por lo general 
representan concentraciones de olopatadina en forma de base libre si se adiciona la olopatadina a la composición 10 
como una sal. Estos límites más bajos de concentraciones de olopatadina son particularmente importantes ya que 
se ha encontrado que la eficacia de olopatadina en soluciones oftálmicas acuosas en la reducción de los síntomas 
de alergia fase tardía y una mayor reducción del enrojecimiento fase temprana comienza a mostrar una mejora a 
concentraciones superiores a 0.5% p/v de olopatadina y comienza a mostrar mejoras estadísticamente significativas 
en la reducción de los síntomas de alergia de fase tardía a concentraciones de aproximadamente 0.7 % p/v de 15 
olopatadina y por encima de (por ejemplo, al menos 0.65% p/v, al menos 0.67% p/v o al menos 0.68% p/v). Más 
preferiblemente, la concentración de la olopatadina en la composición es 0.7% p/v. 
En general, la olopatadina se adicionará en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales 
farmacéuticamente aceptables de olopatadina incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, 
bromhidrato, sulfato y fosfato; sales de ácidos orgánicos tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato y citrato; 20 
sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sal 
de magnesio y sal de calcio; sales de metales tales como sal de aluminio y sal de zinc; y sales de adición de amina 
orgánica tales como sal de adición de trietilamina (también conocida como trometamina), sal de adición de morfolina 
y sal de adición de piperidina. La forma más preferida de olopatadina para uso en las composiciones en solución de 
la presente invención es la sal clorhidrato del ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidro-dibenz-25 
[b,e]oxepin-2-acético. Cuando la olopatadina se adiciona a las composiciones de la presente invención en esta 
forma de sal, 0.77% de clorhidrato de olopatadina es equivalente a 0.7% de olopatadina base libre, 0.88% de 
clorhidrato de olopatadina es equivalente a 0.8% de olopatadina base libre, y 0.99% de clorhidrato de olopatadina es 
equivalente a 0.9% de olopatadina base libre. 
La composición de la presente invención también incluye el derivado γ-ciclodextrina para ayudar en la solubilización 30 
de la olopatadina (esto es, como un solubilizante). El derivado γ-ciclodextrina está presente en la composición a una 
concentración que es al menos 0.5% p/v, más normalmente al menos 1.0% p/v e incluso posiblemente al menos 
1.3% p/v, pero no es mayor de 2.0% p/v. Preferiblemente, la concentración total de ciclodextrina es desde 0.9 p/v a 
3.2 p/v. 
La cantidad específica de derivado β-ciclodextrina, derivado γ-ciclodextrina o combinación de los mismos en una 35 
composición particular por lo general dependerá del tipo o combinación de tipos de derivados utilizados. Un derivado 
β-ciclodextrina particularmente deseable es un hidroxi alquilo-β-ciclodextrina tales como hidroxipropil-β-ciclodextrina 
(HP-β-CD). Un derivado γ-ciclodextrina particularmente deseable es un hidroxi alquilo-γ-ciclodextrina tales como 
hidroxipropil-γ-ciclodextrina (HP-γ-CD). Otro derivado particularmente deseable β-ciclodextrina es sulfoalquil éter-β-
ciclodextrina (SAE-β-CD),en particular sulfobutiléter-β-ciclodextrina (SBE-β-CD). Se contempla que una 40 
combinación de derivados hidroxipropil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina y/o sulfoalquil éter-β-ciclodextrina 
se puede emplear en una composición única, pero es por lo general deseable utilizar solamente uno de los tres 
como el único o sustancialmente el único (esto es, al menos 90% en peso del componente ciclodextrina) derivado de 
ciclodextrina. 
Cuando se emplea HP-γ-CD como el derivado único o sustancialmente único γ-ciclodextrina, que está presente en la 45 
composición a una concentración que es al menos 0.5% p/v, más normalmente al menos 1.0% p/v e incluso más 
normalmente al menos 1.3% p/v, pero no es mayor de 2.0% p/v, por lo general no mayor de 1.7% p/v. 
HP-β-CD es un producto básico y de calidad farmacéutica de HP-β-CD se pueden adquirir a partir de una variedad 
de fuentes, por ejemplo, de Sigma Aldrich, que tiene sus oficinas centrales en St. Louis, Missouri o ASHLAND 
SPECIALTY INGREDIENTS, con sede en Wayne, Nueva Jersey. HP-γ-CD es un producto básico y de calidad 50 
farmacéutica de HP-γ-CD se pueden adquirir a partir de una variedad de fuentes, por ejemplo, de Sigma Aldrich, que 
tiene sus oficinas centrales en St. Louis, Missouri o ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS, con sede en Wayne, 
Nueva Jersey. SAE-β-CD puede ser formado sobre la base de las enseñanzas de las Patentes de los Estados 
Unidos Nos. 5,134,127 y 5,376,645, que se incorporan en este documento por referencia a todos los efectos. 
Generalmente se prefiere, sin embargo, utilizar SAE-β-CD purificada. SAE-β-CD purificada se forma preferiblemente 55 
de acuerdo con las enseñanzas de las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,153,746 y 7,635,773. SAE-β-CD 
purificada está disponible comercialmente bajo la marca comercial CAPTISOL® de CyDex Pharmaceuticals, Inc., 
Lenexa, KS. 
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Con respecto a derivado de γ-ciclodextrina y derivado de β-ciclodextrina en la composición de la presente invención, 
se ha encontrado que altas concentraciones indeseables de derivado γ-ciclodextrina y/o derivado de β-ciclodextrina 
pueden interferir significativamente con la conservación de la eficacia de las composiciones, en particular cuando el 
cloruro de benzalconio y/o compuesto polimérico de amonio cuaternario se emplean como agentes de conservación. 
Por lo tanto, normalmente se prefieren concentraciones inferiores de derivado de γ ciclodextrina y/o derivado de β-5 
ciclodextrina. Ventajosamente, también se ha encontrado, sin embargo, que la capacidad del derivado γ-ciclodextrina 
y derivado de β-ciclodextrina en solubilizar la olopatadina es muy fuerte y concentraciones relativamente bajas de 
derivado γ-ciclodextrina y/o derivado de β-ciclodextrina pueden solubilizar concentraciones significativas de 
olopatadina en solución acuosa. Como tal, se pueden utilizar concentraciones de agente solubilizante adicional más 
deseables y razonables para ayudar en la solubilización de las cantidades deseadas de olopatadina. 10 
Además, se ha encontrado que una composición formada mediante una combinación de agentes solubilizantes tales 
como polivinilpirrolidona, tiloxapol, polietilenglicol y otros para solubilizar concentraciones relativamente elevadas de 
olopatadina en ausencia del derivado de γ-ciclodextrina y/o derivado de β-ciclodextrina normalmente carecerá de 
estabilidad a largo plazo o vida útil. Se ha encontrado que dicha composición, por lo general comienza a precipitar 
después de períodos indeseablemente cortos de tiempo. Por lo tanto, es importante emplear el derivado de γ-15 
ciclodextrina en combinación con uno o más solubilizantes. 
Como tal, la composición oftálmica de la presente invención incluye al menos dos agentes solubilizantes (esto es, 
solubilizante), pero posiblemente más agentes solubilizantes, además de ciclodextrina. Un polímero para ayudar en 
la solubilización de la olopatadina es polivinilpirrolidona. Otro polímero preferido para ayudar en la solubilización de 
la olopatadina es PEG. Los agentes solubilizantes adicionales pueden incluir surfactantes tales como aceite de 20 
ricino, polisorbato u otros. 
La polivinilpirrolidona (PVP) está presente en la composición a una concentración que es al menos 2.0% p/v, más 
normalmente al menos 3.0% p/v e incluso más normalmente al menos 3.7 p/v, pero no es mayor de 6.0% p/v, por lo 
general no mayor de 5.0% p/v y es por lo general no mayor de 4.3% p/v. La polivinilpirrolidona (PVP) puede ser el 
único o sustancialmente el único polímero lactama. El peso molecular promedio de la PVP es al menos 20,000, más 25 
normalmente al menos 46,000 e incluso más normalmente al menos 54,000 pero es por lo general no mayor de 
90,000, más normalmente no mayor de 70,000 y todavía más normalmente no mayor de 62,000. Una PVP preferida 
se vende bajo las marcas comerciales PLASDONE® K29/K30 o 32, que tienen un peso molecular promedio de 
aproximadamente 50,000 y están comercialmente disponibles a partir de ingredientes ASHLAND SPECIALTY 
INGREDIENTS, con sede en Wayne, Nueva Jersey, Estados Unidos. 30 
El PEG puede ayudar en la solubilidad de olopatadina en la composición y/o puede proporcionar tonicidad a la 
composición (esto es, actuar como un agente de tonicidad). El poliéter está presente en la composición a una 
concentración que es al menos 2.0% p/v, más normalmente al menos 3.0% p/v e incluso más normalmente al menos 
3.7% p/v, pero no es mayor de 6.0% p/v, por lo general no mayor de 5.0% p/v y es por lo general no mayor de 4.3% 
p/v. El polietilenglicol (PEG) puede ser el único o sustancialmente el único polímero de poliéter. El peso molecular 35 
promedio del PEG por lo general dependerá de la solubilidad particular y en particular de la tonicidad deseada para 
la composición. El peso molecular promedio del PEG es al menos 300, más normalmente al menos 320 e incluso 
más normalmente al menos 380 pero no es mayor de 500, más normalmente no mayor de 420. Un PEG preferido es 
PEG400. 
También puede ser deseable que la composición oftálmica de la presente invención incluya un agente potenciador 40 
de la viscosidad con el fin de mejorar el tiempo de residencia de la composición sobre la córnea cuando la 
composición se administra por vía tópica. Ejemplos de agente potenciador de la viscosidad potencialmente 
adecuado incluyen, sin limitación, polímero de carboxivinilo, galactomanano, ácido hialurónico, polímero celulósico, 
cualquier combinación de los mismos o similares. En una realización preferida, la composición oftálmica incluye 
hidroxietil celulosa (HEC), hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) o ambas. Un HEC preferido se vende bajo la marca 45 
comercial NASTROSOL® 250HX, que está disponible comercialmente de Hercules Incorporated, Aqualon Division, 
Argyle, TX. Una HPMC preferida se vende bajo la marca comercial E4M 2910 y se encuentra disponible 
comercialmente de Dow Chemical, Midland, MI. 
Las cantidades y pesos moleculares de HPMC y/o HEC usadas en la composición dependerán de la viscosidad, 
osmolalidad y otros atributos que deben conseguirse para la composición. Como se utiliza en este documento, la 50 
viscosidad se mide con un viscosímetro Brookfield (LVDVI+, CP-42, 12 RPM y una temperatura de 25°C). En una 
realización preferida, la viscosidad de la composición es al menos 2.0 centipoise (cps), más normalmente al menos 
15 cps, incluso más normalmente al menos 21 cps e incluso posiblemente al menos 27 cps, pero es por lo general 
no mayor de 65 cps, por lo general no mayor de 40 cps, más normalmente no superior a 33 cps e incluso 
posiblemente no mayor de 30 cps. Ventajosamente, y como se discute más adelante, la viscosidad dentro de estos 55 
rangos se ha descubierto que es más deseable para la producción de tamaños de gota deseados cuando la 
composición de la presente invención se administra por vía tópica de un cuentagotas. 
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El peso molecular promedio preferidode HEC, cuando se utiliza, está por lo general en el rango de 90,000 a 
1,300,000 (por ejemplo, aproximadamente 1,000,000). El peso molecular promedio preferido de HPMC está por lo 
general en el rango de 10,000 a 1,500,000 y más normalmente en el rango de 189,000 a 688,000). 
Cuando HPMC se utiliza sola, está por lo general presente en la composición a una concentración que es al menos 
0.15% p/v, más normalmente al menos 0.3% p/v e incluso más normalmente al menos 0.5% p/v, pero es por lo 5 
general no mayor de 1.5% p/v, por lo general no mayor de 1.0% p/v y es por lo general no mayor de 0.7% p/v. 
Cuando HEC se utiliza sola, por lo general está presente en la composición a una concentración que es al menos 
0.1% p/v, más normalmente al menos 0.25% p/v e incluso más normalmente al menos 0.45% p/v, pero es por lo 
general no mayor de 1.4% p/v, por lo general no mayor de 0.9% p/v y es por lo general no mayor de 0.65% p/v. 
Ventajosamente, cuando HPMC y HEC se utilizan para juntas, pueden producir un efecto de viscosidad sinérgica 10 
que permite el uso de bajas concentraciones de estos excipientes para producir la viscosidad deseada de las 
composiciones. Cuando HPMC y HEC se usan en combinación, HPMC está presente por lo general en la 
composición en una concentración que es al menos 0.05% p/v, más normalmente al menos 0.1% p/v e incluso más 
normalmente al menos 0.2% p/v, pero es por lo general no mayor de 1.0% p/v, por lo general no mayor de 0.55% p/v 
y es por lo general no mayor de 0.4% p/v. Cuando HPMC y HEC se utilizan en combinación, HEC por lo general está 15 
presente en la composición a una concentración que es al menos 0.02% p/v, más normalmente al menos 0.06% p/v 
e incluso más normalmente al menos 0.09% p/v, pero es por lo general no mayor de 0.6% p/v, por lo general no 
mayor de 0.3% p/v y es por lo general no mayor de 0.17% p/v. Cabe destacar que, en al menos algunas 
realizaciones de la presente invención, HPMC es un agente potenciador de la viscosidad preferido ya que, como 
muestran los datos actuales a continuación, sino que también pueden ayudar en la solubilización de la olopatadina. 20 
La composición también puede incluir agentes reguladores y/o agentes de tonicidad. Los agentes para ajustar la 
tonicidad y/o agentes reguladores apropiados incluyen, pero no se limitan a, manitol, cloruro de sodio, glicerina, 
sorbitol, fosfatos, boratos, acetatos y similares. 
Borato es un agente regulador altamente preferido y normalmente será incluido en la composición de la presente 
invención. Como se utiliza en este documento, el término "borato" se refiere a ácido bórico, sales de ácido bórico, 25 
derivados de borato y otros boratos farmacéuticamente aceptables, o combinaciones de los mismos. Más 
apropiados son: ácido bórico, borato de sodio, borato de potasio, borato de calcio, borato de magnesio, borato de 
manganeso y otras sales de borato. Por lo general, cuando se utiliza, el borato es al menos aproximadamente 0.05% 
p/v, más normalmente al menos aproximadamente 0.18% p/v e incluso posiblemente al menos aproximadamente 
0.27% p/v de la composición oftálmica y es por lo general menos de aproximadamente 1.0% p/v, más normalmente 30 
menos de aproximadamente 0.75% p/v y todavía más normalmente menos de aproximadamente 0.4% p/v, e incluso 
posiblemente menos de aproximadamente 0.35% p/v de la composición oftálmica. 
La composición de la presente invención también puede incluir poliol. Como se utiliza en este documento, el término 
"poliol" incluye cualquier compuesto que tiene al menos un grupo hidroxilo en cada uno de dos átomos de carbono 
adyacentes que no están en configuración trans en relación uno con el otro. El poliol puede ser lineal o cíclico, 35 
sustituido o no sustituido, o mezclas de los mismos, siempre que el complejo resultante sea soluble en agua y 
farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de tales compuestos incluyen: azúcares, alcoholes de azúcar, ácidos de 
azúcar y ácidos urónicos. Los polioles preferidos son azúcares, alcoholes de azúcar y ácidos de azúcar, incluyendo, 
pero no limitando a: manitol, glicerina, xilitol, sorbitol y propilenglicol. Se contempla que el poliol puede estar 
compuesto de dos o más polioles diferentes. 40 
Cuando tanto borato como poliol están presentes en la composición, por lo general el borato interactúa con poliol, tal 
como glicerol, propilenglicol, sorbitol y manitol, o cualquier combinación de los mismos para formar complejos de 
poliol borato. El tipo y proporción de tales complejos depende del número de grupos OH de un poliol en átomos de 
carbono adyacentes que no están en configuración trans uno respecto al otro. Se entenderá que los porcentajes en 
peso/volumen de los ingredientes poliol y borato incluyen aquellas cantidades ya sea como parte de un complejo o 45 
no. Ventajosamente, el borato y poliol pueden actuar como agentes reguladores y/o de tonicidad y también pueden 
ayudar en la mejora de la eficacia de conservación de la composición. 
En una realización preferida de la invención, la composición incluye propilenglicol, glicerina o ambos. Se ha 
encontrado que derivados de γ-ciclodextrina y/o derivados de β-ciclodextrina tienden a inhibir la eficacia de 
conservación dentro de las formulaciones de la presente invención, sin embargo, el propilenglicol en presencia de 50 
borato parece limitar significativamente esta inhibición. Por otra parte, se ha encontrado que la glicerina actúa a 
menudo de una manera muy similar a propilenglicol cuando se utiliza para ayudar a la conservación. Cuando se 
utiliza, propilenglicol, glicerina o una combinación de los mismos está presente por lo general en la composición a 
una concentración que es al menos 0.4% p/v, más normalmente al menos 0.65% p/v e incluso posiblemente al 
menos 0.85% p/v, pero es por lo general no mayor de 5.0% p/v, más normalmente no mayor de 2.2% p/v e incluso 55 
más normalmente no mayor de 1.7% p/v. 
En una misma o alternativa realización preferida de la invención, la composición incluye manitol, sorbitol o ambos. El 
manitol también puede ayudar conservación de la composición de la presente invención cuando se utiliza en 
presencia de borato. Por otra parte, se ha descubierto que el sorbitol actúa a menudo de una manera muy similar al 
manitol cuando se utiliza para ayudar a la conservación. Cuando se utiliza, manitol, sorbitol o una combinación de 60 
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los mismos por lo general está presente en la composición en una concentración que es al menos 0.05% p/v, más 
normalmente al menos 0.2% p/v e incluso posiblemente al menos 0.4% p/v, pero es por lo general no mayor de 
3.0% p/v, más normalmente no mayor de 1.0% p/v e incluso más normalmente no mayor de 0.5% p/v. 
La composición de la presente invención incluye un conservante. Conservantes potenciales incluyen, sin limitación, 
peróxido de hidrógeno, cloruro de benzalconio (BAK), compuesto de amonio cuaternario polimérico (PQAM), 5 
biquanidas, ácido sórbico, clorhexidina u otros. De estos, el cloruro de benzalconio y compuesto de amonio 
cuaternario polimérico tal como policuaternio-1 han demostrado ser muy deseables. 
Los compuestos poliméricos de amonio cuaternario útiles en las composiciones de la presente invención son 
aquellos que tienen un efecto antimicrobiano y que son oftálmicamente aceptables. Los compuestos preferidos de 
este tipo se describen en las Patentes de los Estados Unidos. Nos. 3,931,319; 4,027,020; 4,407,791; 4,525,346; 10 
4,836,986; 5,037,647 y 5,300,287 y la solicitud PCT WO 91/09523 (Dziabo et al.). El compuesto polimérico de 
amonio más preferido es policuaternio-1, también conocida como POLYQUAD® con un peso molecular promedio en 
número entre 2,000 a 30,000. Preferiblemente, el peso molecular promedio en número es entre 3,000 a 14,000. 
Cuando se utiliza, el compuesto polimérico de amonio cuaternario se utiliza generalmente en la composición de la 
presente invención en una cantidad que es superior a aproximadamente0.00001% p/v, más normalmente superior a 15 
aproximadamente 0.0003% p/v e incluso más normalmente superior a aproximadamente 0.0007% p/v de la 
composición oftálmica. Además, el compuesto polimérico de amonio cuaternario generalmente se utiliza en la 
composición de la presente invención en una cantidad que es menos de aproximadamente 0.01% p/v, más 
normalmente menos de aproximadamente 0.007% p/v, incluso más normalmente menos de 0.003% p/v, todavía 
más normalmente menos de 0.0022% p/v e incluso posiblemente menos de aproximadamente 0.0015% p/v de la 20 
composición oftálmica. 
BAK se utiliza generalmente en la composición de la presente invención en una cantidad que es superior a 
aproximadamente 0.001% p/v, más normalmente superior a aproximadamente 0.003% p/v e incluso más 
normalmente superior a aproximadamente 0.007% p/v de la composición oftálmica. Por otra parte, BAK se utiliza 
generalmente en la composición de la presente invención en una cantidad que es menos de aproximadamente 0.1% 25 
p/v, más normalmente menos de aproximadamente 0.03% p/v e incluso más normalmente menos de 
aproximadamente 0.020 o 0.015% p/v de la composición oftálmica. 
También se contempla que la composición de la presente invención se puede beneficiar del uso de dos polioles 
diferentes, borato y un conservante (por ejemplo, BAK o compuesto de amonio cuaternario polimérico) para 
proporcionar una mayor eficacia de conservante. Ejemplos de tales sistemas se revelan en la Publicación de Patente 30 
de los Estados Unidos Nos. 2009/0232763 y 2010/0324031, que se incorpora expresamente en este documento en 
su totalidad a todos los efectos 
En particular, se ha descubierto que el compuesto polimérico de amonio es particularmente deseable para las 
composiciones de conservación que contienen SAE-β-CD mientras BAK es particularmente deseable para 
composiciones de conservación que contienen derivados de ciclodextrina beta o gamma hidroxipropilo. También se 35 
ha encontrado que la filtración (por ejemplo, filtración de micras) del conservante seguido de la adición aséptica del 
conservante a la composición estéril puede ayudar a la eficacia de conservación. 
Se contempla que la composición de la presente invención puede incluir una variedad de ingredientes adicionales. 
Tales ingredientes incluyen, sin limitación, agentes adicionales terapéuticos, agentes antimicrobianos adicionales o 
alternativos, agentes de suspensión, surfactantes, agentes de tonicidad adicional o alternativo, agentes reguladores 40 
adicionales o alternativos, antioxidantes, agentes que modifican la viscosidad adicionales o alternativos, agentes 
quelantes cualquier combinación de éstos o similares. 
Las composiciones de la presente invención generalmente se formularán como soluciones acuosas estériles. Las 
composiciones de la presente invención también se formulan de manera que sea compatible con el ojo y/o otros 
tejidos a ser tratados con las composiciones. La composición oftálmica destinada para aplicación directa al ojo se 45 
puede formular de manera que tenga un pH y tonicidad que sean compatibles con el ojo. También se contempla que 
las composiciones pueden ser suspensiones u otros tipos de soluciones. 
La composición de la presente invención tendrá un pH en el rango de 5.5 a 8.0. Los rangos de pH particularmente 
deseados son 6.0 a 7.8 y más específicamente 6.4 a 7.2. Las composiciones tendrán una osmolalidad de 200 a 400 
o 450 miliosmoles por kilogramo (mOsm/kg), más preferiblemente de 240 a 360 mOsm/kg. 50 
En general se prefiere que la composición de la presente invención pueda proporcionar en un cuentagotas que está 
configurado para dispensar la composición como cuentagotas por vía tópica a la córnea del ojo. Sin embargo, el 
tamaño deseado de una sola gota para los ojos (esto es, tamaño de las gotas) para la composición oftálmica puede 
ser difícil de lograr. Se ha descubierto que la ciclodextrina en la composición imparte una energía superficial 
relativamente alta a la composición. A su vez, el tamaño de gota tiende a ser relativamente alta. Se ha descubierto, 55 
sin embargo, que dispensando las gotitas a través de un orificio relativamente pequeño y/o por el mantenimiento de 
la viscosidad de la composición dentro de los rangos mencionados anteriormente, el tamaño de gota deseado se 
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puede lograr. El tamaño de gota deseado es por lo general de al menos 10 µl, más normalmente al menos 18 µl e 
incluso más normalmente al menos 23 µl, pero es por lo general no mayor de 60 µl, por lo general no mayor de 45 µl 
y es por lo general no mayor de 33 µl. Ventajosamente, este tamaño de gotas de la composición con las 
concentraciones de olopatadina especificados en este documento permite a un individuo dispensar una gota en cada 
ojo una vez al día y recibir alivio de los síntomas de la conjuntivitis alérgica ocular en general, pero particularmente 5 
recibir alivio de los síntomas de fase tardía de la conjuntivitis alérgica ocular. 
En una realización preferida, la composición de la presente invención es una composición oftálmica multi-dosis que 
tienen suficiente actividad antimicrobiana para permitir que las composiciones para satisfacer los requisitos de 
eficacia de conservante USP, así como otros estándares de eficacia de conservante para composiciones 
farmacéuticas acuosas. 10 
Los estándares de eficacia de conservante para soluciones oftálmicas multidosis en los Estados Unidos y otros 
países/regiones se exponen en la siguiente tabla: 
Criterios de Prueba de eficacia de conservante (“PET”) (Reducción de orden Log de inóculo microbiano a través del 
tiempo) 
 Bacterias Hongos 
USP 27 Una reducción de 1 log (90%), por día 7; 
3 logs (99.9%) a los 14 días; y ningún 
aumento después del día 14 
Las composiciones deben demostrar durante todo el 
período de prueba, lo que significa que no hay aumentos 
de 0.5 logs o más, en relación con el inóculo inicial 
Japón 3 logs por 14 días; y ningún aumento 
desde el día 14 hasta el día 28 
Sin aumento desde el recuento inicial a los 14 y 28 días 
Ph. Eur. 
A1 
Una reducción de 2 log (99%) por 6 
horas; 3 log por 24 horas; y no hay 
recuperación después de 28 días 
Una reducción de 2 log (99%) por 7 días, y ningún 
aumento en lo sucesivo 
Ph. Eur. B Una reducción de 1 log a las 24 horas; 3 
log por día 7; y ningún aumento en lo 
sucesivo 
Una reducción de 1 log (90%) por día 14, y ningún 
aumento en lo sucesivo 
FDA/ISO 
14730 
Una reducción de 3 log desde el desafío 
inicial a los 14 días; y una reducción de 3 
log desde el redesafío 
Sin aumento superior al valor inicial en el día 14, y sin 
aumento superior al recuento de redesafío del día 14 
hasta el día 28 
1Hay dos estándares de eficacia de conservante en the European Pharmacopoeia’ "A" y "B". 
 15 
Los estándares identificados anteriormente para la USP 27 son sustancialmente idénticos a los requisitos 
establecidos en las ediciones anteriores de la USP, en particular USP 24, USP 25 y USP 26. 
Ventajas y problemas superados 
La composición oftálmica de olopatadina de la presente invención puede proporcionar múltiples ventajas sobre las 
composiciones de olopatadina que había antes de esta. La composición revelada en este documento proporciona 20 
una composición oftálmica acuosa que tiene una concentración relativamente alta de olopatadina que proporciona 
un alivio mejorado de la conjuntivitis alérgica de fase tardía y conjuntivitis alérgica de fase temprana. 
Sorprendentemente y de forma ventajosa, las composiciones preferidas de la presente invención, como se muestra 
en las Figs. 1 a 5 y tablas K a O, mostraron una reducción mejorada de enrojecimiento fase temprana, en 
enrojecimiento de fase tardía y en prurito de fase tardía. Es sorprendente que la mayor concentración de olopatadina 25 
mostró dicha reducción significativa en los síntomas de fase tardía. Es incluso más sorprendente que la mayor 
concentración de olopatadina mostrara una mayorreducción de enrojecimiento de fase temprana, ya que se cree 
generalmente que el prurito y enrojecimiento mostrarían respuestas similares a diferentes concentraciones de 
olopatadina. 
Además, la composición puede solubilizar la concentración relativamente alta de olopatadina en forma de solución 30 
apropiada como una gota para los ojos, donde otras formulaciones han fracasado. Más aún, la composición puede 
solubilizar las concentraciones más altas de olopatadina mientras que se mantiene la eficacia en el tratamiento de 
los síntomas de la conjuntivitis alérgica, donde han fracasado otros esfuerzos para desarrollar dicha solución. Aún 
más, las composiciones pueden, cuando están en forma de dosis múltiples, pasar estándares de eficacia de 
conservante donde otras composiciones han fracasado. 35 
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9 
Como una ventaja adicional, se ha descubierto que, por la composición particular de la presente invención, la 
composición que contiene HP-γ-CD de forma inesperada se ha encontrado que es más susceptible a la 
conservación. También se ha encontrado inesperadamente que tienen características de solubilidad similares a las 
del otro derivado de beta ciclodextrina discutido en este documento. Este descubrimiento ha sido particularmente 
ventajoso para proporcionar una composición que es capaz de solubilizar concentraciones relativamente altas de 5 
olopatadina, capaces de ser estables durante períodos de tiempo prolongados y capaces de conservación robusta 
con respecto a estándares de eficacia de conservante tanto en Europa como en Estados Unidos. 
Aún es más ventajoso que la ciclodextrina no parece interferir con la eficacia de la olopatadina. En particular, se han 
encontrado que las ciclodextrinas atrapan otros fármacos de una manera que no permite que estos fármacos se 
liberen y muestren una eficacia más tarde. Sin embargo, este no fue el caso de olopatadina y no fue particularmente 10 
el caso de HP-γ-CD. 
Los solicitantes incorporan específicamente todo el contenido de todas las referencias citadas en esta divulgación. 
Además, cuando una cantidad, concentración, u otro valor o parámetro se da como ya sea un rango, rango preferido 
o una lista de valores superiores preferibles y valores inferiores preferibles, esto debe entenderse como la revelación 
específicamente de todos los rangos formados a partir de cualquier par de cualquier límite superior del rango o valor 15 
preferido y cualquier límite de rango inferior o valor preferido, independientemente de si los rangos se describen por 
separado. Cuando un rango de valores numéricos se recita en este documento, a menos que se indique lo contrario, 
el rango está destinado a incluir los puntos finales del mismo, y todos los números enteros y fracciones dentro del 
rango. No se pretende que el alcance de la invención se limite a los valores específicos citados cuando se define un 
rango. 20 
Otras realizaciones de la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la 
consideración de la presente memoria descriptiva y la práctica de la presente invención revelados en este 
documento. Se pretende que la presente memoria descriptiva y los ejemplos se consideren como ejemplares sólo 
con un verdadero alcance y espíritu de la invención indicado por las reivindicaciones siguientes y sus equivalentes. 
A continuación, la Tabla A, proporciona un listado de ingredientes de ejemplo apropiados para una formulación de 25 
ejemplo preferida de la composición oftálmica de la presente invención y un porcentaje en peso/volumen deseado 
para los ingredientes. Se entenderá que la siguiente Tabla A es de ejemplo y que ciertos ingredientes se pueden 
adicionar o retirar de la tabla y las concentraciones de ciertos ingredientes se pueden cambiar mientras que la 
formulación puede permanecer dentro del alcance de la presente invención, a menos que se indique lo contrario 
específicamente. 30 
TABLA A 
Ingrediente Porcentaje p/v 
Olopatadina (Olopatadina HCl) 0.7 
Poliéter (PEG) 4.0 
Polímero Lactámicos (PVP) 4.0 
Agente de viscosidad (HEC) 0.1 (si se utiliza w/HPMC u otro agente de viscosidad) 
0.3 (si se utiliza w/o HPMC u otro agente de viscosidad) 
Agente de viscosidad (HPMC) 0.15 (si se utiliza w/HEC u otro agente de viscosidad) 
0.35 (si se utiliza w/o HEC u otro agente de viscosidad) 
Agente quelante (EDTA disódico) 0.005 
Borato (ácido bórico) 0.3 
derivado de γ-ciclodextrina 1.5 para HP-γ-CD 
Poliol (manitol) 0.3 
Poliol (Propilenglicol) 1.0 
Agente de tonicidad (cloruro de sodio) 0.35 
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10 
Ingrediente Porcentaje p/v 
Conservante 0.01 para BAK o 0.0015 PQAM 
Agentes de ajuste del pH(NaOH o HCl) suficiente para alcanzar pH = 7.0 
Agua purificada c.s. 100 
 
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar adicionalmente las realizaciones seleccionadas de la presente 
invención. Las formulaciones mostradas en los ejemplos se prepararon utilizando procedimientos que son bien 
conocidos para las personas de experiencia ordinaria en el campo de las composiciones farmacéuticas oftálmicas. 
EJEMPLOS 5 
A continuación, la Tabla E presenta varias formulaciones comparativas (N a Q) que puede solubilizar una alta 
concentración de olopatadina utilizando PVP en combinación con una cantidad relativamente baja de HP-β-CD y que 
muestran la conservación deseable utilizando una combinación de BAK y Ácido bórico. En particular, PEG y HPMC 
también se cree que ayudan en la solubilidad de olopatadina. 
TABLA E 10 
Ingredientes N O P Q 
Olopatadina HCL 0.77 0.77 0.77 0.77 
PEG 400 4 4 4 4 
Hidroxipropil-β-ciclodextrina 1.5 1.5 1.5 1.5 
PVP K29/32 4 4 4 4 
Natrosol 250HX 0.3 0.3 0.3 0.125 
HPMC 2910 0.6 0.6 0.6 0.2 
Ácido bórico 0.3 0.3 0.3 0.3 
EDTA disódico 0.01 0.01 0.01 0.01 
Cloruro de benzalconio 0.01 0.01 0.01 0.01 
Policuaternio-1 - - - - 
Hidróxido de sodio/Ácido clorhídrico c.s. para pH 7 c.s. para pH 7 c.s. para pH 7 c.s. para pH 7 
Agua purificada c.s. a 100% c.s. a 100% c.s. a 100% c.s. a 100% 
Resultado PET Log 10 reducción de Unidad 
S. aureus 6 h/24 h/7 d/14d/28d 0.4/3.6/4. 
9/4.9/4.9 
0.2/1.4/5. 
0/5.0/5.0 
0.3/2.9/4. 
9/4.9/4.9 
0.4/3.2/5.0/5.0/5.0 
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Ingredientes N O P Q 
P. aerugin 6 h/24h/7 d/14d/28d 5.0/5.0/5. 
0/5.0/5.0 
5.1/5.1/5. 
1/5.1/5.1 
5.0/5.0/5. 
0/5.0/5.0 
5.2/5.2/5.2/5.2/5.2 
E. coli 6 h/24h/7 d/14d/28d 4.9/4.9/4. 
9/4.9/4.9 
2.7/5.1/5. 
1/5.1/5.1 
2.1/5.1/5. 
1/5.1/5.1 
2.3/5.1/5.1/5.1/5.1 
C. albican 7 d/14d/28d 4.9/4.9/4. 9 2.5/4.8/4. 8 1.6/4.1/5. 0 2.4/4.6/4.6 
A. niger 7 d/14d/28d 3.8/5.2/5. 2 3.6/5.1/5. 1 4.3/5.2/5. 2 3.9/4.7/5.2 
 
La Tabla J ilustra que la fórmula de conservación se puede lograr mejor mediante HP-γ-CD. En particular, las 
fórmulas JJ a TT en la Tabla J muestran conservación robusta respecto a ambas normas de conservación de 
Europa y Estados Unidos. Esto es particularmente sorprendente cuando los datos en la Tabla J se comparan con los 5 
datos de la Tabla E ya que no hay razón identificable fácilmente que las formulaciones que contienen HP-γ-CD 
deben exhibir una mayor eficacia de conservación respecto a las formulaciones que contienen HP-β-CD. 
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13 
 
Las Tablas K hasta O, en lo sucesivo correspondiente a los gráficos de las figuras 1 a 5, proporcionar los resultados 
de un estudio exposición al alérgeno conjuntival (CAC) de una composición de alta concentración de olopatadina en 
comparación con una composición de olopatadina de menor concentración comercializada (comercializada como 
PATADAY® de Alcon Laboratories, Inc., a Novartis Company). El estudio CAC se realizó de acuerdo a un modelo 5 
estándar de CAC que infunde alérgeno en el ojo (el desafío) y luego hace determinaciones de enrojecimiento ocular 
y prurito ocular en puntos de tiempo (tiempos de determinación)después del desafío. El estudio CAC fue realizado 
por ORA, Inc., Andover, Massachusetts, United States, 01810, que utiliza un modelo aceptado por the Food and 
Drug Administration (FDA). Se hace notar que en las tablas K hasta O y las figuras 1 a 5, las referencias a 0.77% de 
olopatadina son referencias a olopatadina HCL y en realidad representan 0.7% de olopatadina como base y las 10 
referencias a 0.2% de olopatadina son referencias a 0.22% de olopatadina HCL y 0.2% de olopatadina como base. 
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En el modelo de CAC, cada paciente se dosifica con el fármaco o vehículo y se expone a un alérgeno en momentos 
de desafío específicos. Los tiempos de desafío para el estudio fueron 27 minutos, 16 horas y 24 horas después de la 
dosificación. A partir de entonces, el prurito se determina en tiempos de determinación de 3, 5 y 7 minutos después 
de tiempos de desafío y enrojecimiento se determina en tiempos de determinación de 7, 15 y 20 minutos después de 
los tiempos de desafío. Por lo tanto, los pacientes recibieron tres dosis de fármaco o vehículo y cada dosis fue 5 
seguida de un desafío al alérgeno y después de la determinación de prurito y enrojecimiento se hacen como se ha 
discutido. Los resultados de los tiempos de determinación se proporcionan en las Tablas K hasta O y los gráficos de 
las figuras 1 a 5. 
Las puntuaciones de enrojecimiento se determinan en una escala de 0 a 4 mediante la observación visual y se pide 
al paciente que califique su prurito ocular en una escala de 0 a 4 para alcanzar puntuaciones de prurito y en cada 10 
puntuación de 0 es el mínimo y 4 es mayor. Los resultados de estas determinaciones en esos momentos se 
proporcionan en las Tablas K hasta O y los gráficos de las figuras. 1 a 5. Cada una de las Tablas K hasta O 
proporcionan una puntuación media (Media), una desviación estándar (Std) para esa puntuación, un número (N) de 
los pacientes, una puntuación mínima (Min), determinada para cualquiera de los pacientes, una puntuación máxima 
(Max) determinada para cualquiera de los pacientes y los valores p para las indicaciones de significación estadística 15 
con un valor p inferior a 0.05 indica significación estadística. 
La Tabla K continuación proporciona datos con respecto a enrojecimiento conjuntival medio según se determina por 
el estudio de exposición al alérgeno conjuntival (CAC), 27 minutos después del desafío y que los datos se 
proporcionan como un gráfico en la figura 1. 
TABLA K 20 
Enrojecimiento conjuntival (inicio-de-Acción CAC) 
 Media Std N Min Max Valor-p en el tiempo Valor-p global 
7min Olopatadina 0.77% 
Olopatadina 0.2% 
Vehículo 
0.8 
1.3 
2.1 
0.7 
0.8 
0.7 
63 
63 
60 
0 
0 
0 
3 
3 
3 
 
<.0001 
<.0001 
 
<.0001 
<.0001 
15min Olopatadina 0.77% 
Olopatadina 0.2% 
Vehículo 
1.1 
1.9 
2.3 
0.9 
0.8 
0.6 
63 
63 
60 
0 
0 
1 
3 
3 
4 
 
<.0001 
<.0001 
 
20min Olopatadina 0.77% 
Olopatadina 0.2% 
Vehículo 
1.1 
1.9 
2.3 
0.8 
0.8 
0.7 
63 
63 
60 
0 
0 
0 
3 
3 
4 
 
<.0001 
<.0001 
 
Efecto principal del tratamiento del valor p = <. 0001 
Tratamiento interacción en el tiempo del valor p = 0.0036 
 
Como se puede observar en la Tabla K y la figura. 1, la olopatadina a una concentración de 0.7% (tener en cuenta 
que el 0.77% anterior es para olopatadina HCl y representa el 0.7% de olopatadina) proporciona un alivio 
estadísticamente significativo (esto es, p <0.05) de enrojecimiento en inicio de la acción en relación con ambos el 25 
vehículo y la olopatadina al 0.2 %. Además, la olopatadina a una concentración de 0.7% proporciona más que una 
1.0 unidad de diferencia en relación con vehículo en el alivio del enrojecimiento. La olopatadina a esta concentración 
se cree que es el primer estabilizador de mastocitos/antihistamínico para proporcionar dicha diferencia. Estos datos 
son particularmente sorprendentes, ya que, antes de este estudio CAC, no había ninguna indicación de que una 
composición de olopatadina de alta concentración proporcionarían cualquier reducción adicional en el enrojecimiento 30 
en el inicio de la acción. 
El valor de IC50 de la olopatadina o concentración inhibitoria máxima media (IC50) para la inhibición de la 
desgranulación de mastocitos de la conjuntiva humana está en el rango de 500 a 600 µM. El valor de olopatadina 
afinidad de unión (Ki) para la unión al receptor H1 de histamina se encuentra en el rango de 30 a 50 nM. La 
concentración molar de olopatadina en una solución de olopatadina al 0.1% es de aproximadamente 2.5 mM. Estos 35 
valores sugieren que una solución de olopatadina al 0.1 % debe tener más de una cantidad suficiente de olopatadina 
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para proporcionar una inhibición máxima de la desgranulación de mastocitos de la conjuntiva humana y máxima 
unión de histamina totalmente. 
En particular, para la inhibición de la desgranulación de mastocitos, estos valores indican que cuando una solución 
de olopatadina al 0.1 % se dosifica sobre el ojo, hay exposición de 5 veces el valor de IC50 para la desgranulación de 
mastocitos (500 µM vs 2.5 mM). Cuando una solución de olopatadina al 0.2% se dosifica en el ojo, la exposición se 5 
incrementa desde aproximadamente 2.5 mM (de una solución al 0.1%) a 5 mM o aproximadamente 10 veces el 
exceso de medicamento para la inhibición de la desgranulación de los mastocitos. Debido a la olopatadina no tiene 
ningún efecto vasoconstrictor, que normalmente reduce el enrojecimiento, se cree que esta inhibición de 
enrojecimiento resulta de la inhibición de la liberación de los mediadores de mastocitos provocada por la 
desgranulación de los mastocitos. Como tal, una solución de olopatadina al 0.1% o 0,2% debe proporcionar 10 
inhibición completa de enrojecimiento en inicio de la acción, ya que ambas de estas soluciones proporcionan exceso 
de olopatadina para inhibir la desgranulación de los mastocitos. 
Sorprendentemente, sin embargo, los datos de la Tabla K y la fig. 1 muestran que una solución de olopatadina al 
0.7% previene el enrojecimiento incluso mejor que una solución al 0,2% de olopatadina al inicio de la acción. Aún 
más sorprendente, proporciona una diferencia estadísticamente significativa en la inhibición relativa de 15 
enrojecimiento la solución al 0.2% en el inicio de la acción. 
En contraste con este descubrimiento sorprendente en relación con enrojecimiento, un hallazgo similar no fue hecho 
para el prurito (véase la Tabla KK a continuación), que se cree que debe evitarse a través de la unión a la histamina. 
TABLA KK 
Enrojecimiento conjuntival (inicio-de-Acción CAC) 20 
 Media Std N Min Max Valor-p en el tiempo Valor-p global 
3 min Olopatadina 0.77% 
Olopatadina 0.2% 
Vehículo 
0.4 
0.4 
1.9 
0.7 
0.6 
1.1 
63 
63 
60 
0 
0 
0 
3 
3 
4 
 
0.8434 
<.0001 
 
 
5 min Olopatadina 0.77% 
Olopatadina 0.2% 
Vehículo 
0.6 
0.7 
2.1 
0.8 
0.7 
1.1 
63 
63 
60 
0 
0 
0 
3 
3 
4 
 
0.5341 
<.0001 
 
7 min Olopatadina 0.77% 
Olopatadina 0.2% 
Vehículo 
0.5 
0.7 
2.0 
0.7 
0.8 
1.1 
63 
63 
60 
0 
0 
0 
3 
4 
4 
 
0.3667 
<.0001 
 
0.5441 
<.0001 
Efecto principal del tratamiento del valor p = <. 0001 
Tratamiento interacción en el tiempo del valor p = 0.4025 
 
La similitud en los valores prurito de olopatadina al 0.7% y olopatadina al 0.2% para el prurito en el inicio de la acción 
son de esperarse ya que el 0.2% de olopatadina y 0.7% de olopatadina tanto proporcionar suficiente olopatadina 
para proporcionar la máxima inhibición del prurito en el inicio de la acción. Por lo tanto, los hallazgos discutidos 
anteriormente en relación con enrojecimiento al inicio de la acción son bastante únicos. 25 
La Tabla L siguiente proporciona los datos en relación con enrojecimiento conjuntival medio determinado por el 
estudio CAC de 16 horas después del desafío y queel dato se proporciona como un gráfico en la figura 2. 
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TABLA L 
Enrojecimiento conjuntival (Duración 16 hrs CAC) 
 Media Std N Min Max Valor-p en el tiempo Valor-p global 
3 min Olopatadina 0.77% 
Olopatadina 0.2% 
Vehículo 
1.3 
1.6 
1.8 
0.8 
0.7 
8.8 
65 
65 
65 
0 
1 
1 
3 
3 
3 
 
0.0123 
<.0001 
 
0.0056 
0.0001 
15 min Olopatadina 0.77% 
Olopatadina 0.2% 
Vehículo 
1.5 
1.9 
1.9 
0.8 
0.7 
0.8 
65 
65 
65 
0 
1 
1 
4 
4 
4 
 
0.0061 
0.0013 
 
20 min Olopatadina 0.77% 
Olopatadina 0.2% 
Vehículo 
1.5 
1.9 
1.9 
0.8 
0.7 
9.9 
65 
65 
65 
0 
1 
1 
4 
4 
4 
 
0.0061 
0.0015 
 
 
Efecto principal del tratamiento del valor p = 0.0004 
Tratamiento por interacción en el tiempo del valor p = 0.0077 
 
Como se puede ver en la Tabla L y la figura 2, la olopatadina a una concentración de 0.7% proporciona alivio 
estadísticamente significativo de enrojecimiento en 16 horas en relación con el vehículo y la olopatadina al 2%. 5 
La Tabla M a continuación proporciona datos en relación con enrojecimiento total medio determinado por el estudio 
CAC 24 horas después del desafío y que los datos se proporcionan como un gráfico en la figura 3. El enrojecimiento 
total medio es la suma de tres determinaciones de enrojecimiento: 
i) conjuntival; ii) episcleral; y iii) ciliar, cada una tomada en una escala de 1 a 4. 
TABLA M 10 
Enrojecimiento total (Duración 24 hrs CAC) 
 Media Std N Min Max Valor-p en el tiempo Valor-p global 
7 min Olopatadina 0.77% 
Olopatadina 0.2% 
Vehículo 
4.1 
5.4 
6.1 
2.6 
2.4 
2.3 
66 
66 
68 
0 
1 
1 
10 
11 
10 
 
0.0022 
<.0001 
 
0.0073 
<.0001 
15 min Olopatadina 0.77% 
Olopatadina 0.2% 
Vehículo 
5.0 
6.2 
6.7 
2.9 
2.3 
2.3 
66 
66 
68 
0 
1 
1 
10 
11 
11 
 
0.0086 
<.0001 
 
20 min Olopatadina 0.77% 
Olopatadina 0.2% 
Vehículo 
5.4 
6.3 
6.6 
2.9 
2.3 
2.6 
66 
66 
68 
1 
2 
1 
11 
11 
11 
 
0.0383 
0.0040 
 
 
Efecto principal del tratamiento del valor p = 0.0003 
Tratamiento por interacción en el tiempo del valor p = 0.0136 
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Como se puede observar en la Tabla M y la figura 3, la olopatadina a una concentración de 0.7% proporciona alivio 
estadísticamente significativo de enrojecimiento total de 24 horas en relación con ambos el vehículo y olopatadina al 
2%. 
La Tabla N a continuación proporciona los datos en relación con prurito ocular determinado por el estudio CAC 24 
horas después del desafío y que los datos se proporcionan como un gráfico en la figura 4. 5 
TABLA N 
Enrojecimiento total (Duración 24 hrs CAC) 
 Media Std N Min Max Valor-p en el tiempo Valor-p global 
3 min Olopatadina 0.77% 
Olopatadina 0.2% 
Vehículo 
0.9 
1.4 
2.5 
0.8 
0.8 
0.8 
66 
66 
68 
0 
0 
1 
3 
3 
4 
 
0.0010 
<.0001 
 
5 min Olopatadina 0.77% 
Olopatadina 0.2% 
Vehículo 
1.1 
1.5 
2.6 
0.9 
0.9 
0.8 
66 
66 
68 
0 
0 
0 
3 
4 
4 
 
0.0107 
<.0001 
 
7 min Olopatadina 0.77% 
Olopatadina 0.2% 
Vehículo 
1.1 
1.5 
2.5 
0.9 
1.0 
0.9 
66 
66 
68 
0 
0 
0 
3 
4 
4 
 
0.0149 
<.0001 
 
0.0034 
<.0001 
Efecto principal del tratamiento del valor p = <.0001 
Tratamiento por interacción en el tiempo del valor p = 0.3221 
 
Como se puede ver en la Tabla N y la figura 4, la olopatadina a una concentración de 0.7% proporciona alivio 
estadísticamente significativo de prurito ocular a las 24 horas en relación con ambos el vehículo y olopatadina al 2%. 10 
La Tabla O a continuación proporciona datos en relación con prurito ocular determinado por el estudio CAC 24 horas 
después del desafío y que los datos se proporcionan como un gráfico en la figura 5. 
Tabla O 
Enrojecimiento conjuntival (24 horas Duración CAC) 
 Media Std N Min Max Valor-p en el tiempo Valor-p global 
7 min Olopatadina 0.77% 
Olopatadina 0.2% 
Vehículo 
1.5 
1.9 
2.1 
0.8 
0.8 
0.8 
66 
66 
68 
0 
0 
1 
3 
4 
4 
 
0.0016 
<.0001 
 
0.0075 
<.0001 
15 min Olopatadina 0.77% 
Olopatadina 0.2% 
Vehículo 
1.8 
2.1 
2.3 
0.9 
0.7 
0.7 
66 
66 
68 
0 
0 
1 
4 
4 
4 
 
0.0131 
<.0001 
 
15 
E12725950
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Enrojecimiento conjuntival (24 horas Duración CAC) 
 Media Std N Min Max Valor-p en el tiempo Valor-p global 
20 min Olopatadina 0.77% 
Olopatadina 0.2% 
Vehículo 
1.8 
2.1 
2.3 
0.9 
0.7 
0.9 
66 
66 
68 
0 
1 
1 
4 
4 
4 
 
0.0402 
0.0024 
 
 
Efecto principal del tratamiento del valor p = 0.0002 
Tratamiento por interacción en el tiempo del valor p = 0.1540 
 
Como se puede ver en la Tabla O y la figura 5, la olopatadina a una concentración de 0.7% proporciona un alivio 
estadísticamente significativo de enrojecimiento conjuntival a las 24 horas en relación con ambos el vehículo y 
olopatadina al 2%. 5 
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REIVINDICACIONES 
1. Una solución acuosa oftálmica para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica ocular, la solución que comprende: 
al menos 0.67 % p/v, pero no mayor de 1.0 % p/v de olopatadina disuelta en la solución; 
hidroxipropil-γ-ciclodextrina en la solución a una concentración de al menos 0.5 % p/v, pero no mayor de 2.0 % p/v 
de PEG que tiene un peso molecular de 300 a 500 en donde la concentración de PEG en la solución es desde 2.0 % 5 
p/v a 6.0 % p/v; 
polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular de al menos 20,000, en donde la concentración de polivinilpirrolidona 
en la solución es desde 2.0 % p/v a 6.0 % p/v; 
un conservante; y 
un borato, un poliol o ambos; 10 
en donde la solución tiene un pH de 5.5 a 8.0 y una osmolalidad de 200 a 450 mOsm/kg. 
2. Una solución según la reivindicación 1, en donde la concentración de olopatadina es al menos 0.7 % p/v y se 
disuelve en la solución. 
3. Una solución según la reivindicación 1 o 2, en donde la composición está dispuesta en un cuentagotas. 
4. Una solución según la reivindicación 1, que comprende un conservante seleccionado a partir de un compuesto de 15 
amonio cuaternario polimérico y cloruro de benzalconio. 
5. Una solución según la reivindicación 4, en donde el conservante es cloruro de benzalconio. 
6. Una solución según la reivindicación 1, que comprende borato a una concentración de al menos 0.18 % p/v, pero 
menos de 0.5 % p/v. 
7. Una solución según la reivindicación 6, en donde el poliol incluye polietilenglicol a una concentración de al menos 20 
0.4 % p/v, pero no mayor de 2.2 % p/v. 
8. La solución de cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en un método de tratamiento de los 
síntomas de alergia ocular, el método que comprende: 
aplicar por vía tópica dicha composición a un ojo de un ser humano. 
9. Una solución para el uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la etapa de aplicar por vía tópica la 25 
composición incluye dispensar una gota para los ojos desde un cuentagotas. 
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22 
 
 
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23 
 
 
E12725950
18-08-2016ES 2 587 869 T3
 
 
24 
 
 
 
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