ASMA EXPOSICIÓN

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ASMA PRESENTACIÓN BULA
1. Definición
2. Factores de riesgo y desencaenantes
3. Fenotipos
4. Fisiopatología (endotipo; mecanismo molecular de la enfermedad); lo copié de harrison
*lee la diapo*
*pasar diapo*
ilustra los cambios patológicos que ocurren en las vías respiratorias de los pacientes con asma. Estos procesos pueden ocurrir de manera individual o simultánea. Puede haber una variación temporal individualizada en estos procesos con base en factores exógenos, descritos más adelante en este capítulo, y también con el proceso del propio envejecimiento
Cambios patológicos que pueden encontrarse en las vías respiratorias asmáticas. Se ilustra un corte transversal de la luz de un bronquio. El lado izquierdo representa la vía respiratoria normal, el derecho una vía respiratoria asmática, en la que se resaltan los cambios patológicos observados en el asma. La luz de la vía respiratoria asmática se reduce por la constricción del músculo liso, la presencia de moco y el engrosamiento de la submucosa debido a edema e infiltración celular. Además, la capacidad de la luz para ampliarse mediante la relajación del músculo liso puede disminuir por el depósito de colágeno. El epitelio sufre alteración y hay evidencia de proliferación vascular y neuronal. Es posible que no todos estos cambios se presenten en un individuo y ciertos pacientes pueden tener vías respiratorias de aspecto normal.
Hiperreactividad de las vías respiratorias La hiperreactividad de las vías respiratorias es un rasgo distintivo del asma. Se define como una respuesta de estrechamiento agudo de las vías respiratorias como reacción a sustancias que no inducen estas respuestas en personas sin asma o como una respuesta constricción excesiva a fármacos inhalados, comparada con la que ocurriría en personas no afectadas. Un componente de la hiperreactividad ocurre en el músculo liso mismo de las vías respiratorias, como se demuestra por la respuesta excesiva a sustancias con acción directa en el músculo liso, como la histamina o la metacolina. En muchos pacientes, la hiperreactividad aparente se debe a la activación directa de mecanismos de estrechamiento de las vías respiratorias como resultado de la estimulación de las células inflamatorias (que liberan broncoconstrictores directos y mediadores que causan edema y secreción de moco de las vías respiratorias) o estimulación de nervios sensitivos que pueden actuar en el músculo liso o en las células inflamatorias. Los fármacos y estímulos físicos que inducen tales respuestas se describen más adelante. También es posible que el aumento evidente de la reactividad de las vías respiratorias en el asma tenga una etiología estructural. En el asma, el grosor de la pared de las vías respiratorias se relaciona con la gravedad y duración de la enfermedad. Este engrosamiento, que puede resultar de una combinación de hipertrofia e hiperplasia del músculo liso; depósito subepitelial del colágeno; edema de la vía respiratoria; e inflamación mucosa, puede generar una tendencia al estrechamiento desproporcionado de las vías respiratorias en respuesta a estímulos que aumentan la tensión muscular de las vías respiratorias. Un objetivo terapéutico principal en el asma es reducir el grado de hiperreactividad de las vías respiratorias
Células inflamatorias Aunque la inflamación de la vía respiratoria puede desencadenarse por la exposición aguda a inhalantes, la mayoría de los pacientes con asma tiene evidencia de inflamación crónica de las vías respiratorias. Lo más frecuente es que esta inflamación sea de naturaleza eosinófila. En algunos pacientes predomina la inflamación neutrofílica, en particular en aquellos con asma más grave. También es más frecuente la presencia de mastocitos. Muchas células inflamatorias se encuentran en estado activo, como se describe más adelante en la sección sobre inflamación. Músculo liso de las vías respiratorias El músculo liso de las vías respiratorias puede contribuir al asma de tres maneras. Primera, puede ser demasiado reactivo a los estímulos, como se indicó antes. Segunda, su hipertrofia e hiperplasia pueden causar engrosamiento de la pared de la vía respiratoria, con consecuencias para la hiperreactividad, como se mencionó. Por último, las células de músculo liso de las vías respiratorias pueden producir quimiocinas y citocinas que favorecen la inflamación y fomentan la supervivencia de las células inflamatorias, en particular los mastocitos.
Depósito subepitelial de colágeno y depósito de matriz El engrosamiento de la membrana basal subepitelial ocurre como resultado del depósito de colágeno de tipo reparador y de tenascina, periostina, fibronectina y osteopontina, provenientes sobre todo de los miofibroblastos bajo el epitelio. El depósito de colágeno y matriz vuelve rígida a la vía respiratoria y puede derivar en respuestas exageradas al aumento de tensión circunferencial ejercida por el músculo liso. Este depósito también puede reducir la luz de la vía respiratoria y su capacidad para relajarse, por lo que contribuye a la obstrucción crónica de la vía respiratoria. Epitelio de la vía respiratoria La alteración que sufre del epitelio de las vías respiratorias asume la forma de separación entre las células cilíndricas y las células basales. Existe la hipótesis de que el epitelio dañado forma una unidad trófica con el mesénquima subyacente. Esta unidad produce múltiples factores de crecimiento, que se cree contribuyen a la remodelación de la vía respiratoria, además de múltiples citocinas y mediadores que fomentan la inflamación de la vía respiratoria asmática. Proliferación vascular En un subgrupo de individuos con asma existe un grado significativo de angiogénesis, considerada secundaria a la síntesis de factores angiógenos en presencia de la inflamación de la vía respiratoria. Los mediadores inflamatorios pueden causar fuga de las vénulas capilares, lo que contribuye al edema agudo y crónico de las vías respiratorias. Edema de la vía respiratoria Puede haber edema submucoso como respuesta aguda en el asma y como contribuyente crónico al engrosamiento de la pared de la vía respiratoria. Metaplasia de células caliciformes epiteliales e hipersecreción de moco La inflamación crónica puede inducir el desarrollo y proliferación de células productoras de moco. La producción aumentada de moco reduce la superficie luminal efectiva de la vía respiratoria. Los tapones de moco pueden obstruir las vías respiratorias medianas y pueden extenderse a las pequeñas. Proliferación neuronal Las neurotrofinas, que inducen proliferación neuronal, son producidas por células de músculo liso, epiteliales e inflamatorias. Las señales neuronales regulan el tono del músculo liso y la producción de moco, lo que participa en el broncoespasmo agudo y tal vez en la hipertonía crónica de la vía respiratoria. INFLAMACIÓN DE LA VÍA RESPIRATORIA (INFLAMACIÓN TIPO 2 Y NO TIPO 2) ¨*PASA LA DIAPO**
 La mayoría de los casos de asma se acompaña de inflamación de las vías respiratorias. Antes, el asma se dividía en variedades atópica y no atópica (o intrínseca). La primera se identificaba como la relacionada con sensibilidad y exposición a alergenos, con producción de IgE y con mayor frecuencia en niños. La segunda se identificaba como la que ocurría en personas con asma de inicio más tardío, con o sin alergias, pero a menudo con eosinofilia. Este paradigma ha sido superado por una nosología que favorece la consideración de que el asma se relaciona con inflamación tipo 2 o diferente al tipo 2. Esta estrategia para la clasificación inmunitaria se basa en la mayor comprensión de los procesos inmunitarios subyacentes y en el desarrollo de estrategias terapéuticas que actúan en la inflamación tipo 2 (véanse las secciones sobre el tratamiento del asma). Inflamación tipo 2 La inflamación tipo 2 es una respuesta inmunitaria que incluye a las ramas innata y adaptativa del sistema inmunitario para generar inmunidad en las superficies mucosas. Se conoce como tipo 2 porque se relaciona con el subgrupo tipo 2 de linfocitosT colaboradores CD4+ , que producen las citocinas interleucina (IL) 4, IL­5 e IL­13. Como se muestra en la figura 287–3, estas citocinas pueden tener efectos pleiotrópicos. La IL­4 induce el cambio de isotipo en los linfocitos B hacia la producción de IgE. Mediante su unión con los basófilos y mastocitos, la IgE genera la sensibilidad ambiental a alergenos como resultado de su enlace con la superficie de estos mastocitos y basófilos. Los productos liberados de estas células incluyen citocinas tipo 2, además de activadores directos de la constricción del músculo liso y el edema. La IL­5 tiene una función crítica en la regulación de los eosinófilos. Controla la formación, atracción y supervivencia de estas células. La IL­13 induce hiperreactividad de las vías respiratorias, hipersecreción de moco y metaplasia de las células caliciformes. Aunque la exposición de personas alérgicas a un alergeno puede inducir una cascada de activación de inflamación tipo 2, ahora se comprende (fig. 287–3) que los estímulos no alérgicos pueden inducir la producción de citocinas tipo 2, en particular por la estimulación de células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2, innate lymphoid cells). Estas células pueden producir IL­5 e IL­13. Las ILC2 pueden activarse por citocinas epiteliales conocidas como alarminas, que se producen como respuesta a exposición del epitelio a estímulos “no alérgicos” como irritantes, contaminantes, agentes oxidantes, hongos o virus. Por tanto, estos estímulos “no alérgicos” pueden relacionarse con eosinofilia. FIGURA 287–3 Células inflamatorias y mediadores implicados en la inflamación tipo 2 y diferente al tipo 2. Los alergenos y estímulos no alérgicos pueden iniciar la activación de múltiples células inflamatorias y la liberación de mediadores causantes de la atracción y activación de estas células.
 Los mediadores pueden influir en la proliferación e hiperactividad del músculo liso en las vías respiratorias y la proliferación de fibroblastos y el depósito de matriz. BLT2, receptor 2 para leucotrieno B4 ; CRTH2 , molécula homóloga de receptor quimiotáctica (receptor PGD2 ); CXCL8, ligando 8 de la quimiocina fracción CXC; CXCR2, receptor 2 para la quimiocina CXC; GATA3, proteína 3 de unión con GATA; GM­CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos­macrófagos; IFN­γ, interferón gamma; ILC2, células linfoides innatas tipo 2; KIT, receptor para factor de crecimiento de mastocitos/células madre; LTB4 , leucotrieno B4 ; MPO, mieloperoxidasa; NO, óxido nítrico; IL, interleucina; PGD2 , prostaglandina D2 ; ROS, especies reactivas de oxígeno; SCF, factor de células madre; Th, linfocito T cooperador; TNF­α, factor de necrosis tumoral α; TGF­β, factor de crecimiento transformador β;; TSLP, linfopoyetina estromal tímica.
El desarrollo de fármacos anti­IL­5 que producen una reducción drástica de los eosinófilos ha permitido establecer que en muchos pacientes asmáticos, los eosinófilos tienen una función principal en la fisiopatología del asma. Pueden inducir hiperreactividad mediante la liberación da radicales oxidantes y proteína básica mayor, lo cual altera el epitelio. Además, imágenes recientes por CT sugieren que los tapones de moco, que pueden contener cantidades significativas de agregados eosinófilos, se acumulan en las vías respiratorias y contribuyen a la gravedad del asma. Procesos diferente al tipo 2 Como se muestra en la figura 287–2, múltiples procesos pueden contribuir al estrechamiento de las vías respiratorias y a la hiperreactividad evidente de las mismas. Aunque los procesos inflamatorios de tipo 2 son los más frecuentes, los procesos que no son de tipo 2 pueden existir en combinación con o sin inflamación tipo 2. También puede haber inflamación neutrofílica, como se muestra en la figura 287–3. Es más frecuente encontrar este tipo de inflamación en el asma grave que no ha respondido a los tratamientos antiinflamatorios comunes, como los corticoesteroides, que por lo general suprimen la inflamación tipo 2. En algunos casos, también puede relacionarse con infección crónica, en ocasiones con patógenos atípicos como Mycoplasma, lo que tal vez explica la respuesta de algunos de estos pacientes a antibióticos macrólidos. También es frecuente observarla en el síndrome de disfunción de vías respiratorias reactivas (véase “Mecanismos causales y factores de riesgo”). En un pequeño subgrupo de individuos con asma, los cambios patológicos mostrados en la figura 287–2 pueden ocurrir sin evidencia de infiltración hística con células inflamatorias. La causa de este tipo de asma paucigranulocítica no está clara. MEDIADORES Muchas sustancias químicas o factores de señalización pueden contribuir al cuadro patobiológico del asma. Algunos de ellos se han usado con éxito como objetivos en el desarrollo del tratamiento del asma. Citocinas Como se ilustra en la figura 287–3 y como se explicó antes, IL­4, IL­5 e IL­13 son las principales citocinas relacionadas con la inflamación tipo 2. Se han desarrollado tratamientos exitosos contra todas ellas. La linfopoyetina estromal tímica (TSLP, thymic stromal lymphopoietin), IL­25 e IL­33 también participan en la cascada de señalización y son objeto de estudio activo como objetivos terapéuticos en el asma. También se ha implicado la IL­9. La IL6, IL­17, el factor de necrosis tumoral α (TNF­α), IL­1β e IL­8 se han implicado en la inflamación no de tipo 2. Ácidos grasos mediadores Los mediadores proinflamatorios derivados del ácido araquidónico incluyen a los leucotrienos y las prostaglandinas. Los cisteinil leucotrienos (leucotrienos C4 , D4 y E4 ) son producidos por los eosinófilos y los mastocitos. Son constrictores potentes del músculo liso. También estimulan la secreción de moco, atraen células inflamatorias alérgicas, producen fuga microvascular, modulan la producción de citocinas e influyen en la transmisión neural. Los modificadores del cisteinil leucotrieno han producido un beneficio clínico en el asma. El leucotrieno no cisteinilo, LTB4 , se produce sobre todo en neutrófilos, aunque también puede ser sintetizado por macrófagos y células epiteliales. Es una sustancia quimiotáctica potente para los neutrófilos. La mayoría de las prostaglandinas tiene acción proinflamatoria. La prostaglandina D2 (PGD2 ) es producida por los mastocitos. Los receptores para PGD2 (receptores CRTH2 ) se encuentran en los linfocitos TH2, células ILC2, mastocitos, eosinófilos, macrófagos y células epiteliales, y la activación de estos receptores incrementa la inflamación tipo 2. Los estudios iniciales con fármacos que bloquean CRTH2 han mostrado una efectividad leve a moderada en el asma. Existen varias clases de mediadores derivados de ácidos grasos que inducen la resolución de la inflamación. Estos incluyen las resolvinas y lipoxinas. Varios estudios sugieren que las deficiencias de estas variedades podrían ser la causa de la inflamación continuada en el asma, en particular en la forma grave. Óxido nítrico El óxido nítrico es un potente vasodilatador y estudios in vitro sugieren que puede aumentar la producción de moco y la proliferación del músculo liso. Se produce en las células epiteliales, en especial como respuesta a la IL­13, y en las células inflamatorias estimuladas, incluidos eosinófilos, mastocitos y neutrófilos. Se desconoce su función precisa en la diátesis asmática. Sin embargo, su producción está aumentada en las vías respiratorias en presencia de inflamación eosinofílica asmática y puede detectarse en el aire espirado. Especies reactivas de oxígeno Cuando los alergenos, contaminantes, bacterias y virus activan a las células inflamatorias en las vías respiratorias, inducen picos respiratorios que liberan especies reactivas de oxígeno, lo cual genera estrés oxidativo en el tejido circundante. Está demostrado que los aumentos en la tensión oxidativa influyen en la contracción del músculo liso, aumentan la secreción de moco, producen hiperreactividad de las vías respiratorias y resultan en desprendimiento epitelial. Quimiocinas El epitelio (y otras células inflamatorias)secreta diversas quimiocinas y atrae células inflamatorias a las vías respiratorias. Las de interés particular incluyen la eotaxina (un compuesto quimiotáctico de eosinófilos), TARC y MDC (que atraen linfocitos TH2), y RANTES (que tiene efectos proinflamatorios pluripotentes).
5. Manifestaciones clínicas
6. Diagnóstico
Tambien, para el dx nos será de mucha ayuda
· Historia clínica personal y familiar
· Antecedentes familiares 
· Antecedentes personales such as rinitis alergica
· Examen fisico
· Usualmente es normal
· Pero a veces puede tener sibilancia a la auscultación, probablemente en una espiración forzada
· Otros tests
· Provocación bronquial
· Para evaluar la hiperreactividad
· Incluye metacolina inhalada, ejercicio, histamina, o manitol inhalado
· Este test es sensible para el diagnostico de asma pero tiene especificidad limitada: For example, airway hyperresponsiveness to inhaled methacholine has been described in patients with allergic rhinitis,28 cystic fibrosis,29 bronchopulmonary dysplasia30 and COPD.31 This means that a negative test in a patient not taking ICS can help to exclude asthma, but a positive test does not always mean that a patient has asthma – the pattern of symptoms (Box 1-2, p.23) and other clinical features (Box 1-3, p.26) must also be considered.
· Test de alergia
· The presence of atopy increases the probability that a patient with respiratory symptoms has allergic asthma, but this is not specific for asthma nor is it present in all asthma phenotypes. Atopic status can be identified by skin prick testing or by measuring the level of specific immunoglobulin E (sIgE) in serum. Skin prick testing with common environmental allergens is simple and rapid to perform and, when performed by an experienced tester with standardized extracts, is inexpensive and has a high sensitivity. Measurement of sIgE is no more reliable than skin tests and is more expensive, but may be preferred for uncooperative patients, those with widespread skin disease, or if the history suggests a risk of anaphylaxis.32 The presence of a positive skin test or positive sIgE, however, does not mean that the allergen is causing symptoms - the relevance of allergen exposure and its relation to symptoms must be confirmed by the patient’s history
7. Tto con broncodilatadores
8. Tto con controladores
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