Isotretinoína no Tratamento do Acne

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Rev. Chilena Dermatol. 2014; 30 (3)250 : 250 - 254
Félix Fich Sch, Elena ortiz l.
Departamento de Dermatología. Pontificia Universidad Católica de Chile.
EDitoriAl CiENtÍFiCo 
Dosis de isotretinoína en tratamiento del Acné.
introducción
La isotretinoína oral (13-cis ácido retinoico) es el fármaco de 
elección para el tratamiento del acné severo. Desde su introducción 
en los años 80, ha sido utilizada en muchos pacientes con excelente 
respuesta clínica y su uso se ha extendido a pacientes con formas 
de acné menos severas. Está aprobada por la FDA (Food and 
Drug Administration) para el tratamiento del acné nódulo-quístico 
severo recalcitrante y la EMEA (European Medicines Agency) 
sugiere su prescripción para el acné moderado a severo que no 
responde a antibióticos ni terapia tópica. Otras indicaciones en las 
que se considera el uso de isotretinoína para el manejo del acné 
incluyen: acné moderado resistente a tratamiento, acné cicatricial, 
acné que cause estrés psicológico, acné fulminans y foliculitis por 
Gram (-)1,2. En la práctica clínica se utilizan varios esquemas de 
tratamiento con isotretinoína oral para el manejo del acné tanto 
moderado como severo, por lo que la intención de esta revisión 
es determinar la validez científica actual de estos regímenes y de 
la dosis total. 
Mecanismo de acción
La isotretinoína oral actúa de forma simultánea a nivel de todos 
los mecanismos mayores de la patogénesis del acné. Es un 
derivado de la vitamina A que al ser degradado en el hígado se 
convierte en al menos 5 metabolitos activos, los cuales activan los 
receptores nucleares de ácido retinoico (RAR y RXR) y regulan su 
transcripción genética3. Sus principales efectos son4:
• Atrofia de las glándulas sebáceas e inducción de apoptosis 
de las células sebáceas (efecto precoz del tratamiento ya que 
inicialmente se regulan y activan genes supresores de tumores, 
con inducción de apoptosis y detención del ciclo celular, 
especialmente en la glándula sebácea). 
• Disminución importante de la síntesis de lípidos sebáceos, 
disminuyendo la producción de sebo en un 80% (después de 8 
semanas de tratamiento hay supresión de genes involucrados en 
el metabolismo de los esteroides, colesterol y ácidos grasos).
• Inhibición del crecimiento de Propionibacterium Acnes (P. 
Acnes).
• Inhibición de la comedogénesis mediante la regulación de 
la diferenciación de los queratinocitos y normalización de su 
descamación a nivel folicular.
• Efectos antiinflamatorios directos e indirectos: inhibición de la 
migración y motilidad de los neutrófilos hacia la piel, disminución 
de la expresión de los receptores toll-like TLR-2 en monocitos 
circulantes, disminución de las metaloproteinasas de la matriz, 
disminución de P. Acnes.
Además, tiene efecto en curación de heridas con reparación y 
remodelamiento de la piel, gracias a la activación de genes que 
codifican proteínas estructurales de la dermis (colágeno y la 
fibronectina)
Efectos adversos
Es fundamental conocer y tener presente los efectos adversos 
producidos por el uso de isotretinoína oral ya que condicionan 
la dosificación y duración del tratamiento, limitando su uso. El 
98% de los pacientes tratados con dosis de 1 mg/kg/día reportan 
efectos adversos, principalmente queilitis y xerosis5. Muchos de 
sus efectos adversos son predecibles y dosis dependiente, lo que 
ha generado el desarrollo de variados esquemas de tratamiento. 
Los principales efectos adversos son6-9:
• Mucocutáneos: xerosis, queilitis, epistaxis, fotosensi-
bilidad, dermatitis eccematosa y prurito. También puede ocurrir 
alopecia, granulomas telangiectásicos, cicatrización hipertrófica, 
paroniquia, fragilidad y atrofia cutánea.
• Oculares: xeroftalmia, fotofobia, disminución de la visión 
nocturna, queratitis, neuritis óptica, cataratas.
• Gastrointestinales: náuseas, vómitos y anorexia. Hasta un 45% 
presenta hipertrigliceridemia y un 30% elevaciones del colesterol 
total y LDL, todas transitorias y raramente lo suficientemente 
severas como para suspender el tratamiento. Hepatitis (raro). Se 
ha planteado que aumentaría el riesgo de presentar enfermedad 
inflamatoria intestinal pero la evidencia no es concluyente y se 
necesitan más estudios para determinar su relación causal.
• Teratogenicidad: aborto espontáneo, malformaciones 
congénitas del sistema nervioso central y cardíacas.
• Neurológicas: mialgias (a veces asociado a CK elevada), 
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cefalea, fatiga, letargia; con uso concomitante de tetraciclinas 
mayor riesgo de desarrollar pseudotumor cerebral.
• Psiquiátricas: posible asociación con depresión y suicidio; la 
evidencia no es consistente en establecer una relación causal, 
por lo tanto, los pacientes debiesen ser advertidos de esta posible 
asociación y ser seguidos de forma cercana ante la aparición de 
síntomas psiquiátricos.
• Traumatológicas: calcificación de tendones, osteoporosis, 
alteración de la remodelación ósea.
Además, es importante tener presente que el acné inicialmente 
puede empeorar con el uso de isotretinoína oral, sobre todo 
en aquellos pacientes con acné inflamatorio muy severo (acné 
pseudofulminans). Por esto, a veces se utilizan dosis de prednisona 
oral 0,5-1 mg/kg/día de forma concomitante a la isotretinoína oral 
durante las primeras 2 a 4 semanas de tratamiento.
Dosificación 
En la práctica clínica se utilizan varios regímenes de dosificación 
de isotretinoína oral para el tratamiento del acné y la literatura está 
igualmente dividida en establecer la dosis ideal que logre la mejor 
y más óptima respuesta terapéutica. 
A esto se suma que, en general, los estudios en esta área son 
difíciles de comparar ya que las definiciones de ̈ recaída¨ (necesidad 
de tratamiento tópico, antibiótico oral o de un nuevo curso con 
isotretinoína oral desde el punto de vista del médico tratante) y 
de ¨severidad¨ no son uniformes, las zonas de tratamiento son 
variables y/o presentan distintos diseños metodológicos10-13. 
Además, no hay estudios que específicamente estudien la 
duración más adecuada de tratamiento, por lo que en la práctica, 
se trata hasta que el acné haya desaparecido completamente y se 
continúa por 4 a 8 semanas de consolidación5.
Se recomienda una dosis inicial de 0,5 mg/kg/día durante el primer 
mes de tratamiento y luego aumentar progresivamente a 1 mg/kg/
día14, administrada 1 ó 2 veces al día, con las comidas (mejora 
su absorción)13 y hasta alcanzar una dosis total de 120-150 mg/
kg, la que generalmente se alcanza a las 16 a 20 semanas de 
tratamiento. Dosis totales mayores a 150 mg/kg no ofrecen 
mayores beneficios clínicos15-17. Pacientes con acné inflamatorio 
severo pueden requerir tratamiento concomitante con corticoides 
sistémicos durante las 3 a 4 primeras semanas. 
Una vez completadas 20 semanas de tratamiento, se espera una 
resolución clínica completa en el 60% - 85% de los pacientes. 
Además, una vez finalizado el tratamiento, el acné es más 
probable que responda a terapias convencionales y si requiere 
un segundo curso de isotretinoína oral, presenta mejores tasas de 
respuesta, similares a las del tratamiento inicial17. En un estudio 
retrospectivo con 405 pacientes, el 76,8% estaban libres de acné 
a los 2 años de seguimiento y el restante 23,2% requirió manejo 
médico12.
Los estudios han mostrado que la mayoría de las recurrencias 
ocurren dentro de los tres primeros años de haber suspendido el 
tratamiento18 y han demostrado que dosis bajas de isotretinoína 
oral (0,1-0,5 mg/kg/día) tendrían una eficacia comparable a la 
dosis estándar (1 mg/kg/día) en la resolución del acné severo, con 
menos efectos adversos pero con tasas de recurrencia mayores 
para aquellos que usaron regímenes de dosis bajas19-23. Se ha 
reportado un amplio rango de tasas de recurrencia, con pacientes 
retratados sólo con tratamientos tópicos (16%-21%), tratamiento 
tópico más antibióticos orales (3,3%-27%) o conun nuevo curso 
de isotretinoína oral (16%-23%)13. Después de 20 semanas de 
tratamiento se reportó una tasa de recurrencia con necesidad de 
un segundo curso con isotretinoína oral más alta (42%) en el grupo 
tratado con dosis de 0,1 mg/kg/día versus dosis de 0,5 mg/kg/
día (20%) y de 1 mg/kg/día (10%)21. En otro reporte de pacientes 
seguidos 5 años post tratamiento, un 22,7% requirió otro curso de 
isotretinoína oral22 y en una revisión de cohorte entre los años 
1984-2003 (N=17.351) se encontró un 41% de recurrencia y un 
26% requirió un segundo curso de isotretinoína oral23.
Con estos resultados, se ha evidenciado que una respuesta 
exitosa prolongada después del uso de isotretinoína oral estaría 
influenciada por la dosis diaria, duración de la terapia y exposición 
total a la droga expresado como dosis total. Especialmente a este 
último factor se le ha atribuido gran relevancia para la prevención 
de recurrencias en el tratamiento de pacientes con acné severo 
ya que se ha demostrado que al lograr dosis totales de 120 a 150 
mg/kg, las tasas de recurrencias disminuyen significativamente 
alcanzando mejores respuestas a largo plazo,25-27. Un estudio con 
88 pacientes reportó tasas de recurrencia del 82% en el grupo con 
dosis total menor a 120 mg/kg versus una tasa de recurrencia del 
20% en aquellos que recibieron dosis totales mayores a 120 mg/
kg27. Sin embargo, las tasas de recurrencia reportadas en otros 
estudios llegan hasta el 60% en los pacientes que recibieron una 
dosis total de 120-150 mg/kg2,28,29. 
En revisiones más recientes se han identificado diversos factores 
que predisponen y determinan un mayor riesgo de recurrencia:
• Esquema con dosis bajas (0,1-0,5 mg/kg), acné severo, mujer 
mayor a 25 años e historia prolongada de acné23.
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Félix Fich Sch,. y col.
• Sexo femenino, síndrome de ovario poliquístico, dosis total baja, 
acné en espalda, seborrea y varios tratamientos previos10.
• Bajas dosis (0,1-0,5 mg/kg), suspensión de isotretinoína 
antes de que el acné mejore completamente, enfermedad con 
macrocomedones, severidad del acné, localización en tronco, 
seborrea excesiva después de finalizado el tratamiento, edad <14 
años y >25 años, asociación con síndrome de ovario poliquístico 
(SOP) y tabaquismo. Estos factores también se asociarían a 
respuesta más lenta y/o falla al tratamiento4. 
Se ha planteado que la variabilidad reportada en las tasas de 
recurrencia se explicaría fisiopatológicamente por la capacidad de 
inducir apoptosis que logra el uso de dosis altas de isotretinoína 
oral, tanto de los sebocitos como de las stem cells de las glándulas 
sebáceas. Esto resultaría en una supresión prolongada de la 
actividad de la glándula sebácea incluso después de suspender 
la droga. Por lo tanto, sería poco probable que dosis bajas (0.1-
0.5 mg/kg/día) de isotretinoína oral induzcan el mismo grado 
de apoptosis de las stem cells de las glándulas sebáceas en 
comparación con dosis estándar o altas (1 mg/kg/día), lo que se 
traduciría en una recuperación más rápida de la glándula sebácea 
y recurrencia más precoz del acné al utilizar dosis bajas, haciendo 
más probable que se alargue el tratamiento por 4-6 meses más 
en estos casos4. 
Dosis bajas de isotretinoína oral
Varios estudios se han enfocado en el uso de dosis bajas para el 
tratamiento del acné leve a moderado usando dosis 0,1-0,2 mg/
kg/d pero por 8-12 meses, sin aumento en las recurrencias y con 
menos efectos adversos 20,30-33. No se han reportado diferencias 
estadísticamente significativas en la eficacia ni en las tasas de 
recurrencia entre regímenes de bajas dosis (0,5 mg/kg/día) y 
regímenes estándar (1 mg/kg/día) en el tratamiento de este grupo 
de pacientes (eficacia del 87,8% versus 88,52% y recurrencia 
de 34,6% versus 21,48% respectivamente)11. El uso de dosis 
de 10 mg/día por 6 meses ha demostrado disminuir las lesiones 
inflamatorias en un 87%-94%, las lesiones no inflamatorias en un 
81%-88%, el tamaño de la glándula sebácea en un 35%-58%, la 
producción de sebo en un 90%-95%, la queratinización folicular 
en 55%-70% y el P. acnes en un 33%-73%; y relación a los lípidos 
de la superficie cutánea, se demostró una reducción de sólo un 
6%4,33.
Incluso se ha reportado que dosis tan bajas como 2,5 mg 3 veces 
a la semana son efectivas en reducir la producción de sebo, lo 
que sugeriría que la dosis mínima efectiva de isotretinoína es de 2 
mg/d independiente del peso corporal34,35.
Un estudio randomizado doble ciego con 60 pacientes con acné 
moderado, demostró similares tasas de efectividad en regímenes 
continuos de tratamiento con dosis bajas (0,25-0,4 mg/kg/día) y 
medias (0,5-0,7 mg/kg/día), siendo ambos superiores al régimen 
de dosis intermitente (0,5-0,7 mg/kg/día por 1 semana al mes), 
el que presentó menor grado de mejoría y menor duración del 
efecto. Después de 1 año, ambos regímenes de tratamiento 
continuo tuvieron tasas de recaída equivalentes31. 
Otro estudio no randomizado con 60 pacientes con acné 
moderado comparó régimen de dosis continua (20 mg/día) y 
régimen intermitente (0,5-0,75 mg/kg/día por 1 semana al mes) 
por 6 meses, no encontrando diferencias estadísticamente 
significativas en su efectividad (mejoría del acné cercana al 100% 
para ambos grupos). Se encontró una mayor tasa de recurrencia y 
peor adherencia en el grupo con régimen intermitente32. 
En un estudio prospectivo donde se incluyeron 638 pacientes con 
acné moderado se los trató con isotretinoína 20 mg/día (aprox. 
0.3-0.4 mg/kg por día) por 6 meses. La dosis acumulada en el 
grupo de 12 a 20 años fue 70.2 mg/ kg y 68.8 mg/kg en el grupo 
de 21 a 35 años. Al final del tratamiento, se observaron buenos 
resultados en el 94.8% y 92.6% y fracaso en el 5.2 % y 7.4% 
respectivamente. Durante 4 años de seguimiento, las recaídas 
(aparición de la misma severidad pretratamiento) ocurrieron 
en el 3.9% de los pacientes de 12-20 años y en el 5.9% de los 
pacientes de 21-35 años. El efecto adverso más común fue la 
queilitis y la xerosis, ambos leves, en el 91% y 43% de los 
pacientes respectivamente33.
Dosis altas de isotretinoína oral
En el tratamiento del acné severo hay cierta evidencia que dosis 
totales altas de isotretinoína oral efectivamente reducen el riesgo 
de recurrencia29,36. En un estudio prospectivo observacional con 
180 pacientes con acné nodular severo resistente a otras terapias, 
se encontraron tasas de recurrencia al año de seguimiento 
significativamente menores en aquellos pacientes que recibieron 
dosis totales ≥ 220 mg/kg en comparación a aquellos que recibieron 
menores dosis totales: 26,9% versus 47,4% respectivamente; 
valores que después del ajuste por edad, sexo, raza, médico 
tratante y duración de tratamiento siguieron con diferencia amplia 
pero no estadísticamente significativa. Principal efecto adverso 
con significancia estadística en grupo con dosis totales ≥ 220 mg/
kg fue la dermatitis eccematosa29. 
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Dosis de Isotretinoína en tratamiento del Acné.
Conclusiones
La isotretinoína oral es un tratamiento altamente efectivo para el 
acné severo, capaz de disminuir la producción de sebo, disminuir 
el proceso inflamatorio asociado, disminuir el crecimiento de P. 
acnes e inhibir la comedogénesis. Presenta múltiples efectos 
adversos que en general son bien tolerados, predecibles, dosis 
dependiente y manejables, pero que limitan su uso masivo. 
La mayoría de los pacientes mejoran con el tratamiento y pueden 
alcanzar remisiones largas de meses a 3 años. Sin embargo, en 
el largo plazo la mayoría requerirá continuar con algún tipo de 
tratamiento para el acné, de los cuales hasta un 20% requerirá un 
segundo curso de isotretinoína oral.
La dosis debiese ser titulada según la respuesta y tolerancia de 
cada paciente más que usar una dosis fija por un tiempo fijo, 
considerando y evaluando la presencia de los diversos factores 
de riesgo de recurrencia. Estos últimos además, condicionanuna 
respuesta más lenta y se relacionan con el paciente (severidad del 
acné, compromiso de tronco, enfermedad con macrocomedones, 
sexo femenino, edad <14 años y >25 años, fumador, SOP) y con el 
régimen de tratamiento escogido (uso de dosis bajas, suspensión 
de isotretinoína antes de que el acné mejore completamente, 
seborrea excesiva después de finalizado el tratamiento). 
En el tratamiento del acné severo la evidencia disponible apoya 
que se alcance una dosis total de 120 a 150 mg/kg con el objetivo 
de disminuir el riesgo de recurrencia, a pesar de que no se 
sustenta en una razón farmacocinética ni fisiopatológica de base 
y de que se asocie a múltiples efectos adversos, principalmente 
mucocutáneos. Algunos estudios más recientes han reportado 
tasas de recurrencia más bajas con dosis totales a 220 mg/kg. Se 
requiere mayor evidencia para entender las recurrencias de forma 
más clara. Las tasas de recurrencia reportadas son variables 
y subjetivas, con regímenes de tratamientos y definiciones de 
recurrencia distintas entre los estudios, que no permiten una 
adecuada comparación entre ellos. 
El uso de dosis bajas de isotretinoína (10-20 mg/d por 3-12 meses) 
en pacientes con acné leve a moderado se ha demostrado eficaz 
en la mejoría de estos pacientes y además, evita la mayoría de los 
efectos adversos de la dosis estándar, con la consecuente mejor 
tolerancia y adherencia de los pacientes. Esquemas de dosis 
continuas tendrían mayor efectividad y menor tasa de recurrencia 
en comparación con esquemas intermitentes.
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