FARMACOLOGIA_1_1

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Diuréticos 22
I. GENERALIDADES
Los fármacos que aumentan el flujo urinario se denominan diuréticos. Estas sustancias son inhibidoras
de los transportadores iónicos renales, de modo que disminuyen la resorción de Na+ a diferentes
niveles de la nefrona. Como consecuencia, una cantidad mayor de lo normal de Na+ y otros iones,
como el Cl–, penetran en la orina acompañados de agua, que se transporta pasivamente para conservar
el equilibrio osmótico. Los diuréticos aumentan el volumen de la orina y a menudo modifican su pH,
así como la composición iónica tanto de la orina como de la sangre. La eficacia de las diferentes
clases de diuréticos varía considerablemente, ya que el aumento en la secreción de Na+ va desde
menos del 2% con los diuréticos débiles, ahorradores de potasio, hasta más del 20% con los potentes
diuréticos de asa. Además de estos inhibidores del transporte iónico, existen los diuréticos osmóticos
que dificultan la reabsorción de agua, los antagonistas de la aldosterona y un inhibidor de la anhidrasa
carbónica. Los principales usos clínicos de los diuréticos se relacionan con los trastornos con
retención anormal de líquidos (edema) o con la hipertensión, en los cuales la acción de los diuréticos
reduce la volemia y causa el consiguiente descenso de la presión arterial. En el presente capítulo se
describe la acción de los diuréticos (fig. 22.1) según la frecuencia de su administración.
II. REGULACIÓN NORMAL DE LOS LÍQUIDOS Y ELECTRÓLITOS POR EL RIÑÓN
Aproximadamente entre el 16 y el 20% del plasma sanguíneo que penetra en los riñones se filtra desde
los capilares glomerulares a la cápsula de Bowman. El filtrado, aunque normalmente no contiene
proteínas y células sanguíneas, sí contiene la mayoría de los componentes de bajo peso molecular del
plasma, como glucosa, bicarbonato sódico, aminoácidos y otros solutos orgánicos, además de
electrólitos como Na+, K+ y Cl–, y aproximadamente a las concentraciones plasmáticas. El riñón
regula la composición iónica y el volumen de la orina mediante la reabsorción activa o la secreción de
iones y/o la reabsorción pasiva de agua a nivel de cinco zonas funcionales a lo largo de la nefrona:
túbulo contorneado proximal, rama descendente de asa de Henle, rama ascendente de asa de Henle,
túbulo contorneado distal y túbulo y conducto colectores (fig. 22.2).
A. Túbulo contorneado proximal
En el túbulo proximal extensamente contorneado que se localiza en la corteza renal, se reabsorbe
casi toda la glucosa, bicarbonato, aminoácidos y otros metabolitos. También se reabsorben
aproximadamente las dos terceras partes del Na+. El cloro entra en la luz del túbulo
intercambiándose por un anión básico, como formato u oxalato, y también por vía paracelular a
través de la luz. El agua pasa pasivamente desde la luz tubular a la sangre para mantener la
igualdad osmolar. Si no fuera por la extensa reabsorción de solutos y agua en el túbulo proximal, el
organismo de los mamíferos se deshidrataría rápidamente y perdería su osmolaridad normal. El
Na+ que se reabsorbe es bombeado al intersticio por la Na+/K+-adenosín-trifosfatasa (ATPasa), con
lo cual se mantienen los niveles normales de Na+ y K+ en la célula. La anhidrasa carbónica,
presente en la membrana luminal y en las células del túbulo proximal, modula la reabsorción de
bicarbonato (v. acetazolamida, más adelante). El agua sigue a la reabsorción de sal, de modo que
sustancias como el manitol y la glucosa tenderían a concentrarse. Este proceso da lugar a un
aumento de la osmolaridad en el líquido tubular, lo que impide la ulterior reabsorción de agua, con
diuresis osmótica.
Figura 22.1
Resumen de los diuréticos.
Figura 22.2
Principales lugares de intercambio de iones y agua en la nefrona, con los puntos de acción de los
diuréticos.
1. Sistemas secretores de ácidos y bases. El túbulo proximal es el lugar de acción de los sistemas
secretores de ácidos y bases orgánicos (fig. 22.3). El sistema secretor de ácidos orgánicos,
localizado en el tercio medio, secreta varios de estos ácidos, como el ácido úrico y ciertos
antibióticos y diuréticos, desde la corriente sanguínea al interior de la luz tubular proximal. La
mayoría de los diuréticos llegan al líquido tubular a través de este sistema. El sistema secretor de
ácidos orgánicos es saturable, y los diuréticos existentes en el torrente sanguíneo compiten con los
ácidos orgánicos endógenos, como el ácido úrico, para su traslado. Este hecho explica la
hiperuricemia que se observa con algunos diuréticos, como la furosemida o la hidroclorotiazida.
También pueden ocurrir otras interacciones; por ejemplo, el probenecid inter-fiere en la secreción
de penicilina. El sistema secretor de bases orgánicas es responsable de la secreción de creatinina,
colina, etc., y se halla en los segmentos superior y medio del túbulo proximal.
B. Rama descendente de asa de Henle
El filtrado restante, isotónico, penetra a continuación en la rama descendente de asa de Henle y
llega a la médula renal. La osmolaridad va aumentando a lo largo de dicha rama descendente por el
mecanismo a contracorriente responsable de la absorción de agua, provocando que se triplique la
concentración de sal en el líquido tubular. Los diuréticos osmóticos ejercen parte de su acción en
esta zona (v. fig. 22.2).
C. Rama ascendente de asa de Henle
Las células epiteliales de la rama ascendente son peculiares por su impermeabilidad al agua. La
reabsorción activa de Na+, K+ y Cl– viene mediada por un cotransportador de Na+/K+/2Cl–. El Mg++
y el Ca++ penetran en el líquido intersticial por vía paracelular. Por lo tanto, la rama ascendente es
una zona de dilución en la nefrona. Aproximadamente el 25-30% del cloruro sódico tubular vuelve
al líquido intersticial, y esto contribuye a mantener elevada la osmolaridad de este líquido. Dado
que la rama ascendente de asa de Henle es un punto principal para la reabsorción de sal, los
fármacos que actúan a dicho nivel, como los diuréticos de asa (v. fig. 22.2), son los más eficaces.
D. Túbulo contorneado distal
Las células del túbulo contorneado distal también son impermeables al agua. Cerca del 10% del
cloruro sódico filtrado se reabsorbe aquí mediante un transportador Na+/Cl– sensible a los
diuréticos tiazídicos. La reabsorción de calcio viene mediada por su paso a través de un canal
específico y su transporte posterior por un intercambiador Na+/Ca2+ al líquido intersticial. Por lo
tanto, el mecanismo es diferente al existente en el asa de Henle. Además, la excreción de Ca2+ está
regulada por la hor-mona paratiroidea (PTH) en esta porción del túbulo.
E. Túbulo y conducto colectores
Las células principales del túbulo y el conducto colectores son responsables del transporte de Na+,
K+ y agua, mientras que las células intercaladas influyen en la secreción de H+. El sodio penetra en
las células principales a través de canales específicos, pero su transporte a la sangre depende de una
Na+/K+-ATPasa. Los receptores de aldosterona en las células principales influyen en la reabsorción
de Na+ y en la secreción de K+. Los receptores de la hormona antidiurética (ADH) promueven la
reabsorción de agua a partir de los túbulos y conductos colectores (v. fig. 22.3), acción que viene
mediada por el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc).
III. FUNCIÓN RENAL EN LA ENFERMEDAD
A. Estados edematosos
En muchas enfermedades, la cantidad de cloruro sódico que se reabsorbe por los túbulos renales es
anormalmente elevada, conduciendo a la retención de agua, el aumento de la volemia y la
expansión del compartimento extracelular, y dando lugar a edema en los tejidos. Entre las diversas
causas de edema se hallan las siguientes:
Figura 22.3
Lugares de transporte de solutos y agua a lo largo de la nefrona.
1. Insuficiencia cardíaca: La disminución de la capacidad del corazón para mantener un gasto
cardíaco adecuado da lugar a que el riñón responda como si disminuyera el volumen sanguíneo
(hipovolemia). El riñón, como parte del sistema compensador normal, retiene más sal y agua con el
objetivode elevar la volemia y aumentar la cantidad de sangre que vuelve al corazón. Sin embargo,
el corazón enfermo no puede aumentar su eficacia, y el aumento de la volemia se traduce en la
aparición de edemas (v. pág. 193 para consultar sobre las causas y el tratamiento de la insuficiencia
cardíaca). Habitualmente se utilizan los diuréticos de asa en estas circunstancias.
2. Ascitis hepática: La ascitis, o acumulación de líquido en la cavidad abdominal, es una
complicación habitual de la cirrosis hepática.
a. Aumento de la presión portal: En la cirrosis a menudo queda obstruido el flujo sanguíneo en el
sistema portal, con aumento de la presión. Además, disminuye la presión coloidosmótica de la
sangre debido a la dificultad para la síntesis de las proteínas plasmáticas en el hígado enfermo.
Como consecuencia del aumento de la presión portal y la hipoosmolaridad de la sangre se
escapa líquido del sistema vascular portal y se acumula en el abdomen.
b. Hiperaldosteronismo secundario: El nivel elevado de aldosterona circulante promueve la
retención hídrica, debido al descenso de la volemia. Este hiperaldosteronismo secundario es
consecuencia de la disminuación de la capacidad del hígado para inactivar la hormona
esteroidea y conduce a una mayor reabsorción de Na+ y agua, al aumento de la volemia y al
aumento de la acumulación de líquido (v. fig. 22.3). El diurético ahorrador de potasio,
aldosterona, es eficaz en este proceso, a diferencia de los diuréticos de asa.
3. Síndrome nefrótico: El daño de las membranas glomerulares permite que se escapen las proteínas
del plasma y penetren en el filtrado glomerular. La pérdida de proteínas plasmáticas reduce la
presión coloidosmótica, provocando edema. El bajo volumen plasmático estimula la secreción de
aldosterona a través del sistema renina-angiotensina-aldosterona, y esto conduce a la retención de
Na+ y agua, con aumento del edema.
4. Edema premenstrual: El edema asociado a la menstruación es consecuencia de desequilibrios
hormonales, por ejemplo, el exceso de estrógenos, y esto facilita la pérdida de líquidos hacia el
espacio extracelular. Los diuréticos pueden reducir este edema.
B. Estados no edematosos
Los diuréticos también encuentran aplicación en el tratamiento de procesos no edematosos.
1. Hipertensión: Las tiazidas se han utilizado profusamente en el tratamiento de la hipertensión por
su capacidad no sólo para reducir el volumen sanguíneo sino también para dilatar las arteriolas (v.
pág. 231).
2. Hipercalcemia: La gravedad de este proceso exige una respuesta rápida. Habitualmente se emplean
diuréticos de asa, dado que promueven la excreción de calcio. Sin embargo, es importante saber
que la hipovolemia puede contrarrestar este efecto y que debe infundirse además suero fisiológico
para mantener la volemia.
3. Diabetes insípida: Los pacientes con poliuria y polidipsia a causa de este proceso suelen responder
a los diuréticos tiazídicos. Este tratamiento, aparentemente paradójico, se basa en la capacidad de
las tiazidas para reducir el volumen plasmático, lo que reduce la tasa de filtración glomerular y
promueve la reabsorción de Na+ y agua. Hay una disminución de la cantidad de orina que penetra
en el segmento de dilución y del flujo subsiguiente de orina.
IV. TIAZIDAS Y FÁRMACOS AFINES
Las tiazidas son los diuréticos más utilizados. Son derivados de las sulfamidas y, como tales, poseen
una estructura relacionada con la de los inhibidores de la anhidrasa carbónica. Sin embargo, las
tiazidas tienen una acción diurética significativamente mayor que la acetazolamida (v. más adelante)
y actúan en el riñón por diferentes mecanismos. Todas las tiazidas influyen en el túbulo distal y
poseen unos efectos diuréticos máximos equivalentes. Sólo difieren en cuanto a su potencia
(expresada por miligramo). [Nota: a veces se denominan «diuréticos de techo», porque al aumentar la
dosis por encima del margen normal no se consigue una mayor respuesta diurética.] Al igual que
ocurre con la acción de los diuréticos de asa, las tiazidas dependen en parte de la síntesis renal de
prostaglandinas, por un mecanismo todavía desconocido.
A. Tiazidas
La clorotiazida fue el primer diurético moderno activo administrado por v.o. capaz de actuar sobre
los intensos edemas de la cirrosis y de la insuficiencia cardíaca con un mínimo de efectos adversos.
Sus propiedades son representativas del grupo de las tiazidas, aunque en la actualidad se emplean
más otros derivados recientes, como la hidroclorotiazida o la clortalidona. La hidroclorotiazida
tiene una capacidad mucho menor de inhibir la anhidrasa carbónica, en comparación con la
clorotiazida. También es más potente, de modo que la dosis necesaria es considerable-mente menor
que la dosis de clorotiazida. Por otra parte, su eficacia es exactamente igual a la del fármaco
original. En todos los demás aspectos es semejante a la clorotiazida. [Nota: la clortalidona, la
indapamida y la metolazona se denominan diuréticos de tipo tiazídico, ya que contienen el residuo
sulfamida en su estructura química y su mecanismo de acción es similar. Sin embargo, no son
verdaderas tiazidas.]
1. Mecanismo de acción: Los derivados tiazídicos actúan principalmente sobre el túbulo distal para
disminuir la reabsorción de Na+, al parecer por inhibición de un cotransportador de Na+/Cl– en la
membrana luminar del túbulo contorneado distal (v. fig. 22.2), si bien su efecto sobre el túbulo
proximal es menor. Estos fármacos aumentan la concentración de Na+ y Cl– en el líquido tubular.
El equilibrio ácido-base no suele verse afectado. [Nota: debido a que el lugar de acción de los
derivados tiazídicos es la membrana luminal, la eficacia de estos fármacos depende de su excreción
en la luz tubular. Por lo tanto, pierden eficacia cuando disminuye la función renal.]
2. Acciones
a. Aumento de excreción de Na+ y Cl–: La clorotiazida provoca diuresis, con aumento de la
excreción de Na+ y Cl–, y esto puede conducir a una hiperosmolaridad urinaria muy acentuada.
Este último efecto es peculiar, ya que las demás clases de diuréticos carecen de él. La acción
diurética no se ve afectada por el equilibrio ácidobase existente en el organismo, y la
clorotiazida no modifica el equilibrio ácido-base de la sangre. En la figura 22.4 se ilustran los
cambios relativos que se producen en la composición iónica de la orina durante el tratamiento
con diuréticos tiazídicos.
Figura 22.4
Cambios relativos en la composición de la orina inducidos por los diuréticos tiazídicos.
b. Pérdida de K+: Como las tiazidas aumentan la cantidad de Na+ en el filtrado que llega al túbulo
distal, también aumenta el inter-cambio de K+ por Na+, que da lugar a una pérdida continua de
K+ del organismo si el empleo de estos fármacos es prolongado. Es obligado, por tanto, medir a
menudo los niveles séricos de K+ (con mayor frecuencia al principio del tratamiento) para
prevenir la aparición de una hipopotasemia.
c. Pérdida de Mg2+: La administración crónica de diuréticos tiazídicos puede producir déficit de
magnesio y requerir el uso de complementos, especialmente en los ancianos. Se desconoce el
mecanismo de la magnesiuria.
d. Menor excreción urinaria de calcio: Los diuréticos tiazídicos disminuyen el contenido de Ca2+
en la orina porque promueven su reabsorción. Esta acción contrasta con la de los diuréticos de
asa, que aumentan la concentración de Ca2+ en la orina. [Nota: los datos de ciertos estudios
epidemiológicos indican que la administración de tiazidas conserva la densidad mineral ósea en
la cadera e induce la disminución del riesgo de fracturas a este nivel en un tercio.]
e. Disminución de la resistencia vascular periférica: Inicialmente, al disminuir el volumen
sanguíneo y, por lo tanto, el gasto cardíaco, desciende también la presión arterial. Al continuar
el tratamiento se recupera la volemia, pero persisten los efectos hipotensores debido al descenso
de la resistencia vascular periférica por relajación del músculo liso arteriolar.
3. Usos terapéuticos
a. Hipertensión: Clínicamente,las tiazidas han sido la base del tratamiento antihipertensivo
porque son baratas, cómodas de administrar y bien toleradas. Son eficaces en la reducción de la
presión sistólica y diastólica durante períodos prolongados en la mayoría de los pacientes con
hipertensión esencial leve o moderada (v. pág. 227 para consultar sobre los detalles para el
tratamiento de la hipertensión). Al cabo de 3-7 días de tratamiento, la presión arterial se
estabiliza a un nivel más bajo y puede mantenerse indefinidamente con la administración diaria
del fármaco, que disminuye la resistencia periférica sin ejercer un efecto diurético importante.
Muchos pacientes pueden continuar durante años exclusivamente con el tratamiento tiazídico,
aunque un pequeño porcentaje de ellos requiere una medicación adicional, por ejemplo,
antagonistas adrenérgicos β. [Nota: las acciones hipotensoras de los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina (IECA) se aumentan al administrarlos en combinación con las
tiazidas.]
b. Insuficiencia cardíaca: Las tiazidas pueden ser el diurético de elección para reducir el volumen
extracelular en la insuficiencia cardíaca leve o moderada. Si fracasan las tiazidas, pueden ser
útiles los diuréticos de asa.
c. Hipercalciuria: Las tiazidas pueden ser útiles para tratar la hipercalciuria idiopática, dado que
inhiben la excreción urinaria de Ca2+. Esta acción es particularmente beneficiosa en los
pacientes con cálculos urinarios de oxalato cálcico.
d. Diabetes insípida: Las tiazidas poseen la capacidad de producir una orina hiperosmolar y
pueden sustituir a la vasopresina en el tratamiento de la diabetes insípida nefrógena. Con este
tratamiento puede reducirse la diuresis desde 11 a unos 3 L/día.
4. Farmacocinética: Estos fármacos son eficaces por v.o. La mayoría de las tiazidas tardan de 1 a 3
semanas en reducir de forma estable la presión arterial y presentan una semivida biológica
prolongada (40 h). Todas las tiazidas se secretan a través del sistema secretor renal de ácidos
orgánicos (v. fig. 22.3).
5. Efectos adversos: La mayoría de los efectos adversos se deben a problemas relacionados con el
equilibrio hidroelectrolítico.
a. Pérdida de potasio: La hipopotasemia es el problema más frecuente de los diuréticos tiazídicos
y puede predisponer a las arritmias ventriculares en los pacientes que reciben digital (fig. 22.5).
A menudo, como medida única puede recurrirse a complementar el K+ con la dieta, aumentando
la ingesta de cítricos, plátanos y ciruelas. En algunos casos hay que administrar complementos
de sales de potasio. La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona por disminución
de la volemia contribuye significativamente a las pérdidas urinarias de K+. En estas
circunstancias, la deficiencia de K+ puede combatirse con la espironolactona, que interfiere en
la acción de la aldosterona, o con el triamtereno, que retiene el K+. Las dietas pobres en sodio
disminuyen las pérdidas de potasio causadas por los diuréticos tiazídicos.
b. Hiponatremia: Este importante efecto adverso puede aparecer por un aumento de la ADH
causado de la hipovolemia, y por disminución de la capacidad de dilución renal y aumento de la
sed. Para prevenir la hiponatremia se puede limitar la ingesta de agua y reducir la dosis del
diurético.
c. Hiperuricemia: Las tiazidas aumentan el nivel sérico de ácido úrico a partir de la reducción de
la cantidad del mismo que es excretada por el sistema secretor de ácidos orgánicos. Como el
ácido úrico es insoluble, se deposita en las articulaciones y puede producirse un ataque intenso
de gota en los individuos predispuestos. Por lo tanto, es importante analizar con frecuencia las
cifras de ácido úrico.
d. Hipovolemia: Puede producir hipotensión ortostática o aturdimiento.
e. Hipercalcemia: Las tiazidas inhiben la secreción de Ca2+, que conduce algunas veces al
aumento de los niveles de Ca2+ en la sangre.
f. Hiperglucemia: Los pacientes con diabetes mellitus que reciben tiazidas para la hipertensión
pueden presentar hiperglucemia y tener dificultades para mantener una glucemia apropiada
debido a un trastorno en la liberación de insulina y en la captación hística de glucosa.
Figura 22.5
Resumen de algunos efectos adversos frecuentes con los diuréticos tiazídicos. PA, presión arterial.
g. Hiperlipidemia: Las tiazidas pueden causar un aumento del 5 al 15% en las cifras de colesterol
sérico y aumentar también los niveles séricos de las lipoproteínas de baja densidad. Sin
embargo, las cifras de lípidos pueden normalizarse después de un tratamiento prolongado.
h. Hipersensibilidad: Aunque se trata de hechos muy raros, puede producirse depresión de la
médula ósea, dermatitis, vasculitis necrosante o nefritis intersticial. Los individuos
hipersensibles a los fármacos sulfamídicos pueden ser alérgicos también a los diuréticos
tiazídicos.
B. Fármacos análogos a las tiazidas
Estos compuestos carecen de la estructura de las tiazidas pero, al igual que en éstas, su grupo
sulfamida no está sustituido y comparten su mecanismo de acción.
1. Clortalidona: Se trata de un derivado no tiazídico que se comporta farmacológicamente como la
hidroclorotiazida. Su acción es muy prolongada y, por lo tanto, se emplea a menudo para tratar la
hipertensión. Se administra una vez al día para esta indicación.
2. Metolazona: Es más potente que las tiazidas; a diferencia de éstas, provoca la excreción de Na+ en
la insuficiencia renal avanzada.
3. Indapamida: Se trata de un diurético no tiazídico liposoluble de acción prolongada. A dosis bajas
ejerce una acción antihipertensiva importante con un mínimo efecto diurético. Se metaboliza y
excreta por el tracto digestivo y los riñones. En los pacientes con insuficiencia renal la
probabilidad de acumulación es menor y puede ser útil en estos casos.
V. DIURÉTICOS DE ASA O DE ALTO TECHO
La principal acción de la bumetanida, la furosemida, la torsemida y el ácido etacrínico, cuatro
diuréticos de este grupo, se ejerce sobre la rama ascendente de asa de Henle (v. fig. 22.2). En
comparación con el resto de clases de diuréticos, estos fármacos son los más eficaces para movilizar
el Na+ y el Cl– del organismo. Provocan una intensa diuresis. La furosemida es el compuesto más
utilizado de esta clase. El ácido etacrínico presenta una curva dosis-respuesta más abrupta que la
furosemida, pero su uso es limitado porque sus efectos adversos son mayores que los del resto de
diuréticos de asa. La bumetanida es mucho más potente que la furosemida, y su utilización va en
aumento. Ambas son derivados sulfamídicos.
Figura 22.6
Cambios relativos en la composición de la orina inducidos por los diuréticos del asa.
A. Bumetanida, furosemida, torasemida y ácido etacrínico
1. Mecanismo de acción: Los diuréticos de asa inhiben el cotransporte de Na+/K+/2Cl– en la
membrana luminal de la rama ascendente de asa de Henle y disminuyen la reabsorción de estos
iones (fig. 22.6). Son los diuréticos más eficaces, precisamente porque en la rama ascendente se
reabsorbe el 25-30% del NaCl filtrado, y los lugares más distales no son ca-paces de compensar
esta mayor carga de Na+.
2. Acciones: Los diuréticos de asa actúan con rapidez, incluso en los pacientes con la función renal
disminuida o que no han respondido a las tiazidas u otros diuréticos. En la figura 22.6 se muestran
los cambios en la composición de la orina inducidos por los diuréticos de asa. [Nota: los diuréticos
de asa aumentan el contenido de Ca2+ en la orina, mientras que las tiazidas lo disminuyen. En los
pacientes cuyas concentraciones séricas de Ca2+ son normales no se produce hipocalcemia, ya que
el Ca2+ se reabsorbe en el túbulo contorneado distal. Sin embargo, puede aparecer hipomagnesemia
por pérdida de Mg2+.] Los diuréticos de asa disminuyen la resistencia vascular renal y aumentan el
flujo sanguíneo en este órgano. Además, aumentan la síntesis de prostaglandinas, que intervienen
en su acción diurética; en este sentido, sustancias como la indometacina, que interfiere en la
síntesis de prostaglandinas,pueden reducir la acción diurética de estos fármacos.
3. Usos terapéuticos. Los diuréticos de asa son los fármacos de elección para reducir el edema agudo
de pulmón en la insuficiencia cardíaca. Debido a su rápida acción, especialmente cuando se
administran por vía i.v., son útiles en las situaciones urgentes, como el edema agudo de pulmón,
que precisan una diuresis inmediata e intensa. Los diuréticos de asa (junto con la hidratación) son
también útiles para tratar la hipercalcemia, dado que estimulan la excreción tubular de Ca2+.
También son útiles en el tratamiento de la hiperpotasemia.
4. Farmacocinética. Los diuréticos de asa se administran por v.o. o parenteral. La duración de sus
efectos es relativamente breve, entre 2 y 4 h, y se excretan por la orina.
5. Efectos adversos. En la figura 22.7 se resumen los efectos adversos de los diuréticos de asa.
a. Ototoxicidad. La audición puede verse afectarda de modo adverso con los diuréticos de asa,
especialmente cuando se utilizan junto con antibióticos aminoglucósidos. El tratamiento
continuado puede originar una lesión auditiva permanente. El ácido etacrínico es el más
propenso a causar sordera. La función vestibular resulta afectada con menos probabilidad,
aunque también puede padecer algún daño en el tratamiento combinado con dichos antibióticos.
b. Hiperuricemia. La furosemida y el ácido etacrínico compiten con el ácido úrico por los
sistemas secretores renal y biliar, donde bloquean la secreción de éste y, por lo tanto, provocan
ataques de gota o los exacerban.
c. Hipovolemia aguda. Los diuréticos de asa pueden reducir la volemia de un modo rápido e
intenso, con posible presencia de hipotensión, choque y arritmias cardíacas. En estas
circunstancias puede ocurrir hipercalcemia.
d. Hipopotasemia. La intensa carga de Na+ que se presenta al túbulo colector da lugar a un
aumento del intercambio tubular de Na+ por K+, con la posibilidad de que se produzca
hipopotasemia. La pérdida de K+ de las células en intercambio con H+ da lugar a una alcalosis
hipopotasémica. La pérdida de potasio puede evitarse con la administración de diuréticos
ahorradores de este ion, o con el aporte complementario de K+ en la dieta.
e. Hipomagnesemia. La combinación del uso crónico de diuréticos de asa y un bajo aporte de
Mg2+ en la dieta puede conducir a la hipomagnesemia, especialmente en el anciano, que se
corrige con complementos orales.
Figura 22.7
Resumen de algunos efectos adversos que se observan habitualmente con los diuréticos del asa. PA,
presión arterial.
Figura 22.8
Cambios relativos en la composición de la orina inducidos por los diuréticos ahorradores de potasio.
VI. DIURÉTICOS AHORRADORES DE POTASIO
Los diuréticos ahorradores de potasio actúan en el túbulo colector, donde inhiben la reabsorción de
Na+ y la excreción de K+ (fig. 22.8). Los diuréticos ahorradores de potasio se utilizan solos
principalmente cuando hay un exceso de aldosterona. Estos fármacos se emplean de forma idónea para
la hipertensión, generalmente combinados con una tiazida. Es muy importante controlar
estrechamente los niveles de potasio en todos los pacientes que reciban diuréticos ahorradores de
potasio. Cuando se emplean estas sustancias es habitual suspender los complementos exógenos de
potasio. Estos fármacos deben evitarse en pacientes con disfunción renal debido al aumento del riesgo
de hiperpotasemia.
A. Antagonistas de la aldosterona: espironolactona y eplerenona
1. Mecanismo de acción: La espironolactona es un esteroide sintético que antagoniza la aldosterona a
nivel de su receptor citoplasmático intracelular. El complejo espironolactona-receptor es inactivo,
es decir, evita la translocación del complejo del receptor hacia el núcleo de la célula blanco, de
modo que no puede unirse al ADN y no se sintetizan las proteínas que, en condiciones normales, se
producen en respuesta a la aldosterona y estimulan los lugares de intercambio Na+/K+ en el túbulo
colector. La falta de las proteínas mediadoras evita la reabsorción de Na+ y, por lo tanto, la
secreción de K+ y H+.
2. Acciones: En la mayoría de las situaciones de edema, los niveles de aldosterona en sangre están
elevados, lo que sirve para que se retenga el Na+. Al administrar espironolactona a un paciente con
elevados niveles circulantes de aldosterona, el fármaco antagoniza la actividad de la hormona,
provocando retención de K+ y excreción de Na+ (v. fig. 22.8). En los pacientes sin niveles
circulantes significativos de aldosterona, como ocurre en la enfermedad de Addison (insuficiencia
suprarrenal primaria), el fármaco no produce ningún efecto diurético. Junto con las tiazidas y los
diuréticos de asa, el efecto de la espironolactona se basa en la síntesis renal de prostaglandinas. La
eplerenona es un nuevo antagonista del receptor de la aldosterona, cuyas acciones son comparables
a las de la espironolactona. Los efectos endocrinos de la eplerenona son menos importantes que los
de la espironolactona.
3. Usos terapéuticos
a. Acción diurética: Aunque la espironolactona tiene poca eficacia para movilizar el Na+ del
organismo, en comparación con los otros fármacos, posee la útil propiedad de retener el K+.
Esta característica hace que la espironolactona se administre a menudo junto con una tiazida o
un diurético de asa para prevenir la excreción de K+ que ocurriría de otro modo con estos
fármacos. Es el diurético de elección en los pacientes con cirrosis hepática.
b. Hiperaldosteronismo secundario: La espironolactona es el único diurético ahorrador de
potasio que se emplea sistemáticamente en monoterapia para inducir un balance negativo de sal.
Es particularmente eficaz en las situaciones clínicas asociadas con un hiperaldosteronismo
secundario.
c. Insuficiencia cardíaca: La espironolactona evita el remodelado cardíaco que ocurre para
compensar la falla cardíaco progresivo. Se ha demostrado que su uso disminuye la mortalidad
asociada con la insuficiencia cardíaca.
4. Farmacocinética: La espironolactona se absorbe completamente por v.o. y se fija intensamente a
las proteínas. Se convierte con rapidez en un metabolito activo, la canrenona. La acción de la
espironolactona se debe en gran medida al efecto de la canrenona, que ejerce un intenso bloqueo de
los mineralocorticoides. La espironolactona induce el citocromo P450 hepático.
5. Efectos adversos: La espironolactona causa con frecuencia molestias gástricas y puede producir
úlcera péptica. Dado su parecido químico con algunos esteroides sexuales, la espironolactona
puede actuar en los receptores de otros órganos e inducir ginecomastia en el hombre e
irregularidades menstruales en la mujer; este fármaco no debe administrarse a dosis altas durante
períodos prolongados. Su acción más eficaz se produce en los estados edematosos leves, en los
cuales se administra durante pocos días. A dosis bajas puede emplearse de modo crónico con
escasos efectos adversos. Puede producir hiperpotasemia, náuseas, somnolencia y confusión
mental.
B. Triamtereno y amilorida
E l triamtereno y la amilorida bloquean los canales de transporte del Na+, con disminución del
intercambio Na+/K+. Aunque poseen una acción de ahorro de K+ similar a la que ejerce la
espironolactona, su capacidad para bloquear el intercambio Na+/K+ en el túbulo colector no
depende de la presencia de aldosterona. Poseen actividad diurética incluso en los pacientes con
enfermedad de Addison. Al igual que la espironolactona, no son muy eficaces como diuréticos.
Tanto el triamtereno como la amilorida se usan con frecuencia en combinación con otros
diuréticos, habitualmente por su capacidad como ahorradores de potasio. Por ejemplo, de modo
muy parecido a la espironolactona, evitan la pérdida de K+ que se produce con las tiazidas y la
furosemida. Los efectos adversos del triamtereno consisten en calambres en las piernas, posible
aumento del nitrógeno ureico en sangre y retención de ácido úrico y K+.
VII. INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA
L a acetazolamida inhibe la enzima anhidrasa carbónica en las célulasepiteliales del túbulo
contorneado proximal. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica suelen utilizarse por el resto de sus
acciones farmacológicas, más que como diuréticos, ya que son mucho menos eficaces que las tiazidas
o los diuréticos de asa.
A. Acetazolamida
1. Mecanismo de acción: La acetazolamida inhibe la anhidrasa carbónica intracelular (en el
citoplasma) y de la membrana apical del epitelio tubular proximal (fig. 22.9). [Nota: la anhidrasa
carbónica cataliza la reacción de CO2 y H2O que conduce a la formación de HCO3
– que se ioniza
espontáneamente a H+ y HCO3
– (bicarbonato)]. La reducción de la capacidad para el intercambio
de Na+ por H+ en presencia de acetazolamida da lugar a una ligera diuresis. Además, se retiene
HCO3
– en la luz tubular, con elevación notable del pH urinario. La pérdida de HCO3
– causa una
acidosis metabólica hiperclorémica y una reducción de la eficacia diurética al cabo de varios días
de tratamiento. En la figura 22.10 se resumen los cambios en la composición de los electrólitos
urinarios inducidos por la acetazolamida. La excreción de fosfato aumenta por un mecanismo
desconocido.
Figura 22.9
Participación de la anhidrasa carbónica en la retención de sodio por parte de las células epiteliales del
túbulo renal.
Figura 22.10
Cambios relativos en la composición de la orina inducidos por la acetazolamida.
Figura 22.11
Resumen de los cambios relativos en la composición de la orina inducidos por los diuréticos.
2. Usos terapéuticos
a. Tratamiento del glaucoma: El uso más frecuente de la acetazolamida es para reducir el
aumento de presión intraocular en el glaucoma de ángulo abierto. La acetazolamida disminuye
la producción de humor acuoso, probablemente por bloqueo de la anhidrasa carbónica en el
cuerpo ciliar ocular. Es útil en el tratamiento crónico del glaucoma, pero no debe utilizarse en el
ataque agudo, donde es preferible la pilocarpina, cuya acción es inmediata. Los inhibidores de
la anhidrasa carbónica tópicos, como la dorzolamida y la brinzolamida, tienen la ventaja de no
producir ningún efecto sistémico.
b. Mal de altura: Con menos frecuencia, la acetazolamida puede utilizarse en la profilaxis del mal
de altura agudo en individuos sanos, físicamente activos, que ascienden rápidamente por encima
de los 3.000 m. La administración de acetazolamida durante las cinco noches anteriores a la
ascensión evita la aparición de astenia, disnea, mareos, náuseas y edema cerebral y pulmonar,
característicos del síndrome.
3. Farmacocinética: La acetazolamida se administra por v.o. entre una y cuatro veces al día. Se
excreta en el túbulo proximal.
4. Efectos adversos: Puede producir acidosis metabólica (leve), hipopotasemia, formación de cálculos
renales, somnolencia y parestesias. Debe evitarse su administración en los pacientes con cirrosis
hepática, ya que puede reducir la excreción de NH4
+.
VIII. DIURÉTICOS OSMÓTICOS
Algunas sustancias químicas hidrófilas simples que se filtran a través del glomérulo, como el manitol
y la urea, provocan cierto grado de diuresis por su capacidad para transportar agua al interior del
líquido tubular. Si la sustancia que se filtra no experimenta luego ninguna reabsorción, o ésta es
escasa, aumenta la diuresis. Sólo se excreta una pequeña cantidad de sal; dado que los diuréticos
osmóticos se emplean sobre todo para aumentar la excreción de agua, más que la de sodio, no son
útiles para tratar aquellos procesos con retención de sodio. Se emplean para mantener el flujo urinario
tras la ingestión aguda de sustancias tóxicas que pueden ocasionar una insuficiencia renal aguda. Los
diuréticos osmóticos son la base del tratamiento en los pacientes con hipertensión intracraneal o
insuficiencia renal aguda por choque, toxicidad farmacológica o traumatismos. La conservación del
flujo urinario preserva la función renal a largo plazo y puede evitar la diálisis. [Nota: el manitol no se
absorbe por v.o. y se ha de administrar por vía i.v.] Los efectos adversos consisten en expansión del
agua extracelular y deshidratación, así como hiponatremia o hipernatremia. La expansión del agua
extracelular se debe a que la presencia de manitol en el líquido extracelular induce la salida de agua de
las células y causa hiponatremia hasta que se produce la diuresis. Si no se repone el agua
adecuadamente, puede aparecer deshidratación. Debido a sus efectos osmóticos, estos agentes son
utilizados en pacientes con aumento de la presión intracraneal.
En la figura 22.11 se resumen los cambios relativos a la composición urinaria inducidos por los
diuréticos.
Preguntas de estudio
Elija la MEJOR respuesta.
22.1 Acude al servicio de urgencias una paciente de edad avanzada con historia de cardiopatía y que
presenta disnea. En la exploración física se observa la existencia de edema pulmonar. ¿Cuál de los
siguientes tratamientos está indicado?
A. Espironolactona.
B. Furosemida.
C. Acetazolamida.
D. Clortalidona.
E. Hidroclorotiazida.
Respuesta correcta = B. En esta situación, potencialmente letal, es importante administrar un diurético que reduzca la
acumulación de líquido en los pulmones y mejore la oxigenación y la función cardíaca. Los diuréticos de asa son los más eficaces
para extraer grandes volúmenes de líquido del organismo, y constituyen el tratamiento de elección en estas circunstancias. La
furosemida suele administrarse por vía i.v. Las otras opciones son inadecuadas.
22.2 Un grupo de estudiantes está planeando una ascensión a los Andes. ¿Cuál de los siguientes
fármacos sería apropiado para evitar el mal de altura?
A. Un diurético tiazídico.
B. Un anticolinérgico.
C. Un inhibidor de la anhidrasa carbónica.
D. Un diurético de asa.
E. Un antagonista adrenérgico β.
Respuesta correcta = C. La acetazolamida se utiliza de forma profiláctica durante varios días antes de ascender por encima de
3.000 m. Este tratamiento evita los problemas cerebrales y pulmonares asociados con el síndrome, además de otros trastornos
como las náuseas.
22.3 Un individuo alcohólico sufre cirrosis hepática. ¿Cuál de los fármacos siguientes se le ha
prescrito para controlar la ascitis y los edemas?
A. Hidroclorotiazida.
B. Acetazolamida.
C. Espironolactona.
D. Furosemida.
E. Clortalidona.
Respuesta correcta = C. La espironolactona es muy eficaz en el tratamiento de los edemas hepáticos. Estos pacientes a menudo
son resistentes a la acción de los diuréticos de asa, aunque puede ser beneficiosa su combinación con espironolactona. Los otros
fármacos no están indicados.
22.4 Un hombre de 55 años con cálculos renales recibe un diurético para disminuir la excreción de
calcio. Sin embargo, al cabo de algunas semanas presenta un ataque de gota. ¿Qué fármaco ha
recibido?
A. Furosemida.
B. Hidroclorotiazida.
C. Espironolactona.
D. Triamtereno.
E. Urea.
Respuesta correcta = B. La hidroclorotiazida es eficaz para aumentar la reabsorción de calcio, lo que reduce la cantidad excretada
y la formación de cálculos renales que contengan fosfato u oxalato cálcicos. Sin embargo, la acetazolamida también inhibe la
excreción de ácido úrico, que se acumula y puede provocar un ataque de gota en algunos individuos. La furosemida aumenta la
excreción de calcio, mientras que los diuréticos ahorradores de potasio, la espironolactona, el triamtereno y la urea carecen de
dicha acción.
22.5 Una mujer de 75 años con hipertensión recibe tratamiento con una tiazida. La presión arterial
responde y alcanza 120/76 mmHg. Al cabo de varios meses de tratamiento, se queja de cansancio y
debilidad. En el análisis de sangre, ¿cuál es el parámetro con cifras bajas?
A. Calcio.
B. Ácido úrico.
C. Potasio.
D. Sodio.
E. Glucosa.
Respuesta correcta = C. La hipopotasemia es un efecto adverso frecuente de las tiazidas y causa fatiga y somnolencia. Los
complementos de cloruro potásico o los alimentos ricos en K+ corrigen el problema. De forma alternativa se puede añadir un
diurético ahorrador de potasio, como la espironolactona. Las cifras de calcio, ácido úrico y glucosa suelen hallarse elevadas con laadministración de diuréticos tiazídicos. La pérdida de sodio no debilita a la paciente.
22.6 ¿Cuál de los siguientes fármacos está contraindicado en un paciente con hiperpotasemia?
A. Acetazolamida.
B. Clorotiazida.
C. Ácido etacrínico.
D. Clortalidona.
E. Espironolactona.
Respuesta correcta = E. La espironolactona actúa en el túbulo colector, donde inhibe la reabsorción de Na+ y la excreción de K+.
Es extremadamente importante controlar los niveles de K+ en todos los pacientes que reciban un diurético ahorrador de potasio. La
administración de complementos exógenos de potasio se suspende habitualmente al iniciar la de un tratamiento con un diurético de
esta clase. La espironolactona está contraindicada en los pacientes con hiperpotasemia. El resto de fármacos promueve la
excreción de potasio.
22.7 ¿Cuál sería el tratamiento de elección inicial para la hipertensión en una mujer afroamericana
con antecedentes de gota e intensa hipopotasemia?
A. Hidroclorotiazida.
B. Espironolactona.
C. Valsartán.
D. Atenolol.
E. Enalaprilo.
Respuesta correcta = B. Los pacientes afroamericanos con hipertensión responden mal a la administración de valsartán, atenolol
o enalapril. La hidroclorotiazida suele considerarse un fármaco de primera elección. Sin embargo, debido a los antecedentes de
hipopotasemia y gota, la espironolactona es el fármaco de elección en este caso. Además, los efectos hormonales feminizantes de
la espironolactona, desagradables en el hombre, no la contraindican en el sexo femenino.
SECCIÓN VIII
Antiinflamatorios y autacoides
Antiinflamatorios 41
I. GENERALIDADES
La inflamación es una respuesta protectora normal de los tejidos afectados por traumatismos físicos,
sustancias químicas nocivas o agentes microbianos. La inflamación representa un esfuerzo del
organismo por inactivar o destruir los patógenos invasores, eliminar las sustancias irritantes y sentar
las bases para la reparación de los tejidos. Cuando se completa la curación, habitualmente desaparece
el proceso inflamatorio, pero la activación inapropiada del sistema inmunitario puede dar lugar a que
la inflamación lleve a una artritis reumatoide (AR). Normalmente, el sistema inmunitario diferencia
entre lo propio y lo extraño o ajeno. En la AR, los leucocitos contemplan la sinovia (el tejido que nutre
el cartílago y el hueso) como un elemento ajeno e inician un ataque inflamatorio. La activación de los
leucocitos conduce a la de los linfocitos T (responsables de la inmunidad celular), que a su vez
reclutan a monocitos y macrófagos. Éstos secretan citocinas proinflamatorias en la cavidad sinovial,
como el factor de necrosis tumoral (FNT)-α y la interleucina 1 (IL-1). A continuación, estas citocinas
provocan: 1) un aumento de la infiltración celular en el endotelio por liberación de histaminas, cininas
y prostaglandinas vasodilatadoras; 2) un aumento de la producción de proteína C reactiva (un
marcador de la inflamación) por los hepatocitos; 3) un aumento de la producción y liberación de
enzimas proteolíticas (colagenasas y metaloproteinasas) por los condrocitos (células que mantienen el
cartílago), y la consiguiente degradación del cartílago y pinzamiento articular; 4) un aumento de la
actividad osteoclástica (los osteoclastos regulan la destrucción ósea), con erosiones óseas focales y
desmineralización periarticular, y 5) manifestaciones sistémicas con afectación de órganos como el
corazón, los pulmones y el hígado. Además de la activación de los linfocitos T, también intervienen
los linfocitos B, que producen factor reumatoide (marcador inflamatorio) y otros autoanticuerpos para
mantener la inflamación. Estas reacciones defensivas originan lesiones progresivas de los tejidos, así
como alteraciones y erosiones articulares, incapacidad funcional, dolores importantes y reducción de
la calidad de vida. La farmacoterapia de la AR incluye el uso de antiinflamatorios y/o
inmunnodepresores que modulen o reduzcan la inflamación y el dolor, y que detengan (o, al menos,
enlentezacan) la progresión de la enfermedad. Los fármacos a considerar son los antiinflamatorios no
esteroideos (AINE), el celecoxib (inhibidor de la ciclooxigenasa 2), el paracetamol y los fármacos
antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME). Además, se revisarán en este capítulo los
fármacos que se utilizan en el tratamiento de la gota (fig. 41.1).
Figura 41.1
Resumen de los antiinflamatorios. AINE, antiinflamatorios no esteroideos; COX, ciclooxigenasa.
(Continúa en la pág. siguiente.)
Resumen de los antiinflamatorios.
II. PROSTAGLANDINAS
Todos los AINE actúan por inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Por lo tanto, para conocer la
acción de los AINE es necesario repasar las acciones y la biosíntesis de las prostaglandinas (derivados
no saturados de los ácidos grasos que contienen 20 carbonos e incluyen una estructura cíclica en
anillo. [Nota: estos compuestos se denominan a veces eicosanoides; «eicosa» se refiere a los 20
átomos de carbono.]
A. Intervención de las prostaglandinas como mediadores locales
Las prostaglandinas y compuestos afines se producen prácticamente en todos los tejidos en
cantidades muy pequeñas. Suelen actuar localmente sobre los tejidos que los sintetizan y se
metabolizan rápidamente a productos inactivos en sus lugares de acción. Las prostaglandinas no
circulan por la sangre a concentraciones significativas. Los tromboxanos, los leucotrienos y los
ácidos hidroperoxieicosatetraenoico e hidroxieicosatetraenoico (HPETE y HETE, respectivamente)
son lípidos afines, sintetizados a partir de los mismos precursores que las prostaglandinas, y
utilizan vías interrelacionadas.
B. Síntesis de las prostaglandinas
El ácido araquidónico, un ácido graso con 20 carbonos, es el precursor primario de las
prostaglandinas y compuestos afines. El ácido araquidónico es un componente de los fosfolípidos
de las membranas celulares, principalmente fosfatidilinositol y otros lípidos complejos. El ácido
araquidónico libre se sintetiza a partir de los fosfolípidos hísticos por la acción de la fosfolipasa A2
y otras acilhidrolasas; el proceso de síntesis está bajo control hormonal y de otros estímulos.
Existen dos vías principales de síntesis de los eicosanoides a partir del ácido araquidónico.
1. Vía de la ciclooxigenasa. Todos los eicosanoides con estructuras en anillo, es decir, las
prostaglandinas, los tromboxanos y las prostaciclinas se sintetizan por la vía de la ciclooxigenasa.
Se han descrito dos isoformas afines de las ciclooxigenasas. La ciclooxigenasa 1 (COX-1) es
responsable de la producción fisiológica de prostanoides, mientras que la ciclooxigenasa 2 (COX-
2) da lugar a una producción elevada de prostanoides en los lugares con alguna patología e
inflamación. La COX-1 se describe como una «enzima guardián» (enzima constitutiva) que regula
los procesos celulares normales, por ejemplo, la citoprotección gástrica, la homeostasis vascular, la
agregación plaquetaria y la función renal. La COX-2 se expresa en tejidos como el cerebro, el riñón
y el hueso. Su expresión en otros lugares aumenta durante los estados inflamatorios (enzima
inducida). Ambas enzimas comparten una homología del 60% en la secuencia de aminoácidos, pero
la estructura de los lugares de unión con el sustrato y de las regiones catalíticas varían ligeramente.
Por ejemplo, la COX-2 posee un canal mayor y más flexible para el sustrato que la COX-1, y
además su espacio en el lugar de unión con los inhibidores es mayor (fig. 41.2). [Nota: las
diferencias estructurales entre COX-1 y COX-2 han permitido el desarrollo de inhibidores
selectivos de la COX-2.] Otra característica distintiva de la COX-2 es que la expresión es inducida
por mediadores inflamatorios como TNF-α e IL-1, pero también puede ser inhibida por medios
farmacológicos mediante los glucocorticoides (fig. 41.3), y esto puede contribuir a los
significativos efectos antiinflamatorios de estos fármacos.
2. Vía de la lipooxigenasa. Alternativamente, diversas lipooxigenasas pueden actuar sobre el ácido
araquidónicopara formar 5-HPETE, 12-HPETE y 15-HPETE, que son derivados peroxidados
inestables que se convierten en los correspondientes derivados hidroxilados (HETE) o en
leucotrienos o lipoxinas, según el tejido de que se trate (fig. 41.3). Los fármacos antileucotrienos,
como el zileutón, el zafirlukast y el montelukast, son útiles para el tratamiento del asma alérgica
moderada o grave (v. pág. 344).
Figura 41.2
Diferencias estructurales en los sitios activos de las
ciclooxigenasas (COX)-1 y COX-2.
C. Acciones de las prostaglandinas
Muchas acciones de las prostaglandinas están mediadas por su unión con una amplia variedad de
receptores de la membrana celular que actúan por vía de las proteínas G, que posteriormente
activan o inhiben la adenilato ciclasa o estimulan la fosfolipasa C. Esto aumenta la formación de
diacilglicerol y del inositol-1,4,5-trifosfato. La prostaglandina F2α (PGF2α), los leucotrienos y el
tromboxano A2 (TXA2) actúan como intermediarios de ciertas acciones al activar el metabolismo
del fosfatidilinositol, que produce un aumento del Ca2+ intracelular. Las prostaglandinas y sus
metabolitos, producidos endógenamente en los tejidos, actúan como señales locales para el ajuste
fino de la respuesta en un tipo específico de célula. Sus funciones son amplias, según el tejido y las
enzimas específicas en la vía que están disponibles en ese sitio dado. Por ejemplo, la liberación de
TXA2 a partir de las plaquetas desencadena el reclutamiento de nuevas plaquetas para su
agregación (el primer paso en la formación del coágulo) así como vasoconstricción local. Sin
embargo, la PGI2, producida por las células endoteliales, tiene efectos opuestos, como inhibir la
agregación plaquetaria y producir vasodilatación. El efecto neto en las plaquetas y los vasos
sanguíneos depende del equilibrio de estas dos prostaglandinas.
D. Prostaglandinas: usos terapéuticos
Las prostaglandinas tienen una participación importante en modulación del dolor, inflamación y
fiebre. También controlan muchas funciones fisiológicas, como secreción de ácido y producción de
moco en el tubo digestivo, contracciones uterinas, y flujo sanguíneo renal. Asimismo, las
prostaglandinas se encuentran entre los mediadores químicos que se liberan en procesos alérgicos e
inflamatorios.
1. Misoprostol: El misoprostol, un análogo de PGE1, se usa para proteger el recubrimiento mucoso
del estómago durante el tratamiento crónico con AINE. Reduce la incidencia de úlceras gástricas y
duodenales causadas por AINE. [Nota: existe un producto combinado que contiene diclofenaco y
misoprostol.] Un uso no oficial del misoprostol es la inducción del trabajo de parto en obstetricia.
(V. capítulo 28.)
a. Mecanismo de acción: El misoprostol interactúa con receptores de prostaglandina en células
parietales del interior del estómago, lo cual reduce la secreción gástrica de ácido. Además, el
misoprostol tiene un efecto citoprotector del tubo digestivo al estimular la producción de moco
y bicarbonato. Esta combinación de reducción del ácido y efectos citoprotectores da al
misoprostol una ventaja terapéutica única para contrarrestar la ulceración estomacal inducida
por AINE. El misoprostol aumenta las concentraciones uterinas al interactuar con receptores de
prostaglandina en el útero.
b. Efectos adversos: El misoprostol tiene una advertencia de recuadro negro debido al riesgo
potencial de inducir aborto (categoría de la FDA para el embarazo X). Por tanto, el fármaco está
contraindicado en embarazadas. Otros efectos comunes son diarrea, dolor abdominal, manchado
intermenstrual (en mujeres) y cefalea. Cuando se usa para fines no indicados como inducción
del trabajo de parto, terminación del embarazo o maduración cervicouterina, el misoprostol
puede causar complicaciones maternas o fetales como muerte, infección, lesión uterina y
bradicardia fetal.
Figura 41.3
Síntesis de prostaglandinas y
leucotrienos. COX, ciclooxigenasa.
2. Iloprost: El iloprost, un análogo sintético de la prostaciclina, o PGI2, es un vasodilatador pulmonar
muy potente que se usa para tratar la hipertensión arterial pulmonar. Imita los efectos de la
prostaglandina natural en las células endoteliales. Cuando se inhala, el iloprost causa una reducción
significativa de la hipertensión pulmonar. El hecho de que este fármaco se administre por
inhalación pulmonar representa una ventaja, debido a un efecto más localizado con menor
disminución de la presión arterial sistémica. Sin embargo, su semivida media breve hace necesaria
una administración frecuente (fig. 41.4).
a. Mecanismo de acción: El iloprost causa un descenso significativo de la resistencia arterial
pulmonar con un aumento ulterior en el ín-dice cardíaco y el suministro de oxígeno. Estas
acciones son mediadas por activación de los receptores IP (receptores de prostaciclina), lo cual
aumenta la producción de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) intracelular. El iloprost
también inhibe la producción de TXA2.
b. Efectos secundarios: Mareo, cefalea, rubor y desmayo suelen ser los efectos más comunes (fig.
41.5). También pueden ocurrir broncoespasmo y tos después de la inhalación de iloprost.
3. Latanoprost, travoprost y bimatoprost: El latanoprost es un análogo de PGF2α que está indicado
para el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto y la hipertensión intraocular. El travoprost es
un profármaco que se metaboliza al ácido libre activo. Se administran como soluciones oftálmicas
una vez al día y son tan eficaces como el timolol o mejores para reducir la presión intraocular. El
bimatoprost imita las prostamidas endógenas (prostaglandina-etanolamidas), de lo que resulta la
misma reducción eficaz de la presión intraocular. Asimismo, el bimatoprost aumenta la
prominencia, longitud y negrura de las pestañas, y se ha aprobado para el tratamiento de la
hipotricosis de éstas.
a. Mecanismo de acción: al unirse a los receptores FP de prostaglandinas, latanoprost y travoprost
aumentan el flujo de salida uveoescleral, lo que reduce la presión intraocular. Al parecer los
efectos del bimatoprost son similares.
b. Efectos secundarios: entre las reacciones oculares se incluyen visión borrosa, cambio de color
del iris (aumento de la pigmentación parda), aumento en el número y la pigmentación de las
pestañas, irritación ocular y sensación de cuerpo extraño.
4. Alprostadilo: El alprostadilo es una PGE1 producida de manera natural en algunos tejidos, como
vesículas seminales y tejidos cavernosos, placenta, y conducto arterioso del feto. El alprostadilo
puede usarse con fines terapéuticos para tratar la disfunción eréctil o para mantener el conducto
arterioso abierto en neonatos con cardiopatías congénitas hasta que sea posible la cirugía. La PGE1
mantiene la permeabilidad del conducto arterioso durante el embarazo. Ese conducto se cierra poco
después del parto para establecer la circulación sanguínea normal entre los pulmones y el corazón.
La infusión del fármaco mantiene el conducto abierto como estaba de manera natural durante la
gestación; esto da tiempo hasta que la corrección quirúrgica sea posible.
Figura 41.4
Administración y destino de iloprost.
Figura 41.5
Algunas reacciones adversas al iloprost.
a. Mecanismo de acción: La administración local de alprostadilo en la uretra (supositorio) o en
los cuerpos cavernosos (inyección) puede inducir una erección apropiada para el coito. Estos
efectos son mediados por un incremento en el cAMP intracelular que causa la activación de
proteína cinasa y la relajación del músculo liso. La sangre queda atrapada por la relajación de
los músculos lisos trabeculares y la dilatación de las arterias cavernosas.
b. Efectos secundarios: Cuando se usa en el tratamiento de la disfunción eréctil, el alprostadilo
puede causar hipotensión sintomática, mareo y síncope. Entre las reacciones adversas locales se
incluyen dolor peniano, uretral y testicular; erecciones prolongadas; y priapismo. Se han
informado apnea, fiebre, sepsis y convulsiones con el uso intravenoso (i.v.) en neonatos.
5. Lubiprostona:La lubiprostona es un derivado de PGE1 usado para tratar el estreñimiento
idiopático crónico y el síndrome de intestino irritable con estreñimiento.
a. Mecanismo de acción: La lubiprostona estimula los canales de cloruro (ClC-2) en las células
luminales del epitelio intestinal, con lo que aumenta la secreción de líquido intestinal. La mayor
concentración de cloruro dentro de la luz intestinal ablanda las heces y eleva la motilidad
intestinal.
b. Efectos secundarios: El efecto adverso más común de la lubiprostona son náuseas (fig. 41.6),
que pueden disminuir si el fármaco se toma con alimento. Diarrea dependiente de la dosis es la
segunda reacción adversa que más se informa, seguida por cefalea y dolor abdominal.
III. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Los AINE son un grupo de fármacos químicamente distintos, que difieren en sus acciones antipirética,
analgésica y antiinflamatoria. Actúan principal-mente al inhibir las enzimas ciclooxigenasas que
catalizan el primer paso en la biosíntesis de prostanoides. Esto da lugar a que disminuya la síntesis de
prostaglandinas y tiene efectos benéficos, pero también perjudiciales. La detección de fenómenos
cardiovasculares graves asociados con los inhibidores de la COX-2 ha llevado a retirar del mercado
los fármacos rofecoxib y valdecoxib (el celecoxib todavía puede utilizarse para los pacientes con AR).
Además, la U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha exigido que se actualice el etiquetado de los
AINE tradicionales y del celecoxib para incluir lo siguiente: 1) una advertencia sobre los riesgos
potenciales de fenómenos trombóticos cardiovasculares graves, infarto de miocardio e ictus, que
pueden ser letales; además, una advertencia de que el riesgo puede aumentar si se prolonga su
administración, y que los pacientes con patología cardiovascular o factores de riesgo para la misma
pueden presentar un mayor riesgo; 2) una advertencia de que su administración está contraindicada
para el tratamiento del dolor perioperatorio en la cirugía de derivación aortocoronaria, y 3) un aviso
de que existe un mayor riesgo de efectos gastrointestinales (GI) importantes, como hemorragias,
úlceras y perforación del estómago o el intestino, potencialmente letales. Estos fenómenos pueden
ocurrir en cualquier momento y sin síntomas premonitorios. Los ancianos tienen un mayor riesgo de
fenómenos GI graves. En cambio, el AAS ha demostrado ser beneficioso en la prevención primaria y
secundaria de los episodios cardiovasculares y se utiliza más comúnmente para este fin que para
controlar el dolor.
Figura 41.6
Algunas reacciones adversas
a la lubiprostona.
A. Ácido acetilsalicílico y otros derivados del ácido salicílico
El ácido acetilsalicílico (AAS), el prototipo tradicional de AINE, fue aprobada oficialmente por la
FDA en 1939. Es el AINE que se utiliza más habitualmente y el arquetipo con el que se comparan
los demás antiinflamatorios.
1. Mecanismo de acción: El AAS es un ácido orgánico débil, peculiar entre los AINE porque acetila
irreversiblemente (y, por lo tanto, inactiva) la ciclooxigenasa (fig. 41.7. Los otros AINE, incluido
el salicilato, son inhibidores reversibles de la ciclooxigenasa. El AAS es desacetilado rápidamente
por las esterasas en el organismo y se produce salicilato, que posee acciones antiinflamatoria,
antipirética y analgésica. Los efectos antipirético y antiinflamatorio del salicilato se deben
principalmente a que bloquea la síntesis de prostaglandinas en los centros termorreguladores
hipotalámicos y en los objetivos periféricos. Además, al disminuir la síntesis de prostaglandinas, el
salicilato también previene la sensibilización de los receptores nociceptivos frente a los estímulos
mecánicos y químicos. El AAS también puede reducir los estímulos dolorosos a nivel subcortical
(tálamo e hipotálamo).
2. Acciones: Los AINE, incluido el AAS, tienen tres efectos terapéuticos principales: reducen la
inflamación (antiinflamatorio), el dolor (analgésico) y la fiebre (antipirético) (fig. 41.8). Sin
embargo, como se expone más adelante en esta sección, no todos los AINE poseen la misma
potencia en cada una de estas acciones.
a. Acción antiinflamatoria: Como el AAS inhibe la actividad de la ciclooxigenasa, reduce la
formación de prostaglandinas y, por lo tanto, modula aquellos aspectos de la inflamación en los
que las prostaglandinas actúan de mediadoras. El AAS inhibe la inflamación en la artritis, pero
no detiene la progresión de la enfermedad ni induce su remisión.
b. Acción analgésica: Se cree que la prostaglandina E2 (PGE2) sensibiliza las terminaciones
nerviosas a la acción de la bradicinina, histamina y otros mediadores químicos que se liberan
localmente en el proceso inflamatorio. Así pues, al disminuir la síntesis de PGE2, el AAS y otros
AINE reducen la sensación de dolor. Los salicilatos se utilizan principalmente para el
tratamiento del dolor de baja o moderada intensidad que proviene de trastornos
osteomusculares, más que el dolor de tipo visceral. Las combinaciones de opioides y AINE son
eficaces para tratar el dolor causado por los procesos malignos.
c. Acción antipirética: La fiebre aparece cuando se eleva el punto de ajuste del centro
termorregulador hipotalámico anterior, que puede deberse a la estimulación de la síntesis de
PGE2 cuando un agente endógeno productor de fiebre (pirógeno), como una citocina, es liberado
por los leucocitos activados por una infección, hipersensibilidad, procesos malignos o
inflamación. Los salicilatos disminuyen la temperatura corporal en los pacientes con fiebre
debido a que impiden la síntesis y liberación de PGE2. El AAS reajusta el «termostato», lo
normaliza y disminuye rápidamente la temperatura corporal en los pacientes con fiebre, ya que
hace aumentar las pérdidas de calor por vasodilatación periférica y sudoración. El AAS carece de
efectos sobre la temperatura corporal normal.
Figura 41.7
Metabolismo del AAS y acetilación de la ciclooxigenasa por el AAS.
Figura 41.8
Acciones de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y el paracetamol.
d. Acciones respiratorias: A dosis terapéuticas, el AAS aumenta la ventilación alveolar. [Nota: los
salicilatos desacoplan la fosforilación oxidativa e inducen un aumento de CO2 y respiratorio.]
Las dosis más elevadas actúan directamente sobre el centro respiratorio bulbar, con
hiperventilación y alcalosis respiratoria, que habitualmente queda bien compensada por el riñón.
A concentraciones tóxicas se produce una parálisis respiratoria central, acompañada de acidosis
respiratoria por la producción continuada de CO2.
e. Efectos gastrointestinales: Normalmente, la prostaciclina (PGI2) inhibe la secreción de ácido
gástrico, mientras que PGE2 y PGF2α estimulan la síntesis del moco protector en el estómago e
intestino delgado. En presencia del AAS no se forman estos prostanoides, aumenta la secreción
ácida gástrica y disminuye el moco protector, ocasionando molestias epigástricas, úlceras,
hemorragias y anemia ferropénica. Las dosis de AAS de 1 a 4,5 g/día pueden provocar la pérdida
diaria de 2 a 8 ml de sangre por las heces. Los preparados tamponados y con cubierta entérica
sólo son marginalmente útiles para combatir este problema. Los fármacos que se utilizan para la
prevención de las úlceras gástricas y/o duodenales incluyen el derivado de la PGE1 misoprostol
y los inhibidores de la bomba de protones (IBP) esomeprazol, lansoprazol, dexlanzoprazol,
omeprazol, pantoprazol y rabeprazol. Los IBP pueden utilizarse también para el tratamiento de
las úlceras inducidas por los AINE y son especialmente apropiados si el paciente debe continuar
el tratamiento con estos fármacos. Los antihistamínicos H2 (cimetidina, famotidina, nizatidina y
ranitidina) alivian la dispepsia producida por los AINE, pero pueden enmascarar graves
problemas GI y es posible que no sean tan eficaces como los IBP para curar las úlceras y
prevenir su formación.
f. Efecto sobre las plaquetas: El TXA2 favorece la agregación plaquetaria, mientras que PGI2 la
reduce. Las dosis bajas (81 a 325 mg aldía) de AAS pueden inhibir irreversiblemente la
producción de tromboxano en las plaquetas por acetilación de la ciclooxigenasa (v. fig. 41.9).
Como las plaquetas carecen de núcleo, no pueden sintetizar nueva enzima, y la falta de
tromboxano persiste durante toda la vida de la plaqueta (3-7 días). A consecuencia del descenso
del TXA2, disminuye la agregación plaquetaria (el primer paso en la formación del trombo), y
se produce un efecto anticoagulante asociado al alargamiento del tiempo de sangría. Finalmente,
el AAS inhibe también la ciclooxigenasa en las células endoteliales, y disminuye la formación
de PGI2; sin embargo, estas células poseen núcleos capaces de resintetizar nueva
ciclooxigenasa.
g. Acciones sobre el riñón: Los inhibidores de la ciclooxigenasa impiden la síntesis de PGE2 y
PGI2, las prostaglandinas responsables de mantener el flujo sanguíneo renal, especialmente en
presencia de vasoconstrictores circulantes (fig. 41.10). La disminución de la síntesis de
prostaglandinas puede dar lugar a la retención de sodio y agua, y a edemas e hiperpotasemia en
algunos pacientes. También puede aparecer una nefritis intersticial con todos los AINE, a
excepción del AAS.
3. Usos terapéuticos
a. Uso antiinflamatorio, antipirético y analgésico: Los derivados del ácido salicílico se utilizan
en el tratamiento de la gota, fiebre reumática, artrosis y AR. Los procesos comunes que
requieren analgesia son cefaleas, artralgias y mialgias.
Figura 41.9
El ácido acetilsalicílico inhibe la ciclooxigenasa 1 plaquetaria.
Figura 41.10
Efecto renal de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas producida por el AAS. AINE,
antiinflamatorios no esteroideos.
b. Aplicaciones externas: El ácido salicílico se usa tópicamente para el tratamiento de
hiperqueratosis, callos y verrugas. El salicilato de metilo («aceite de gaulteria») se utiliza por
vía externa como anti-irritante en linimentos.
c. Aplicaciones cardiovasculares: El AAS se utiliza para inhibir la agregación plaquetaria. A dosis
bajas se emplea para: 1) disminuir el riesgo de repetición de ataques de isquemia transitoria
(AIT) e ictus o muerte en los individuos que han sufrido uno o varios episodios de AIT o ictus;
2) reducir el riesgo de muerte en los pacientes con infarto agudo de miocardio; 3) disminuir el
riesgo de infarto de miocardio recurrente no letal y/o de fallecimiento en los pacientes con
infartos previos o angina inestable; 4) reducir el riesgo de infarto de miocardio y muerte súbita
en los pacientes con angina de pecho estable crónica; 5) disminuir el riesgo cardiovascular en
los pacientes sometidos a ciertos procedimientos de revascularización.
4. Farmacocinética
a. Administración y distribución: Después de la administración oral, los salicilatos no ionizados
se absorben pasivamente en el estómago y el intestino delgado (la disolución de los
comprimidos se favorece en el pH intestinal, más elevado). La absorción rectal es lenta y no
fiable, pero es una vía útil en los niños que vomitan. Hay que evitar los salicilatos en los niños y
adolescentes (menores de 20 años de edad) con infecciones víricas, como varicela o gripe, para
prevenir el síndrome de Reye. Los salicilatos (excepto el diflunisal) atraviesan la barrera
hematoencefálica y la placenta y se absorben a través de la piel íntegra (especialmente el
salicilato de metilo).
b. Dosis: Los salicilatos presentan acción analgésica a dosis bajas, pero sólo a dosis altas tienen
actividad antiinflamatoria (fig. 41.11). Por ejemplo, dos comprimidos de AAS de 325 mg cuatro
veces al día producen analgesia, mientras que 12 a 20 comprimidos al día tienen efectos
analgésicos y antiinflamatorios. Para la profilaxis a largo plazo del infarto de miocardio, la
dosis es de 81 a 162 mg/día; en la AR o la artrosis, la dosis inicial es de 3 g/día; para la
profilaxis del ictus, 50 a 325 mg/día; en los pacientes con infarto agudo de miocardio se emplea
una dosis de 162 a 325 mg de aspirina sin cubierta entérica, masticada y deglutida de inmediato.
Figura 41.11
Efectos dependientes de la dosis del salicilato.
c. Metabolismo: A la dosis de 650 mg/día, el AAS hidrolizado a salicilato y ácido acético por
esterasas en los tejidos y en la sangre (v. fig. 41.7). En el hígado, el salicilato se convierte en
conjugados hidrosolubles que se eliminan rápidamente por el riñón, con una cinética de
eliminación de primer orden y una semivida sérica de 3,5 h. A dosis antiinflamatorias (> 4
g/día) se satura la vía metabólica hepática y tiene lugar una cinética de orden cero, con una
semivida de 15 h o más (figura 41.12). La saturación de las enzimas hepáticas requiere
tratamiento durante varios días a 1 semana. Al ser un ácido orgánico, el salicilato se secreta a la
orina y puede influir en la excreción del ácido úrico: a dosis bajas de AAS, disminuye la
secreción de ácido úrico, mientras que aumenta a dosis altas. Debe controlarse periódicamente
la función hepática y renal en los pacientes que siguen un tratamiento prolongado con altas
dosis de AAS. Se evitará la administración de este fármaco a los pacientes con depuración de
creatinina inferior a 10 ml/min.
5. Efectos adversos
a. Gastrointestinales: Los efectos GI más frecuentes de los salicilatos son molestias epigástricas,
náuseas y vómitos. La microhemorragia GI es casi universal en los pacientes tratados con
salicilatos. [Nota: el AAS es un ácido. Al pH gástrico, carece de carga eléctrica y llega
fácilmente a las células de la mucosa, donde se ioniza (adquiere carga negativa) y queda
atrapado, produciendo una posible lesión directa de dichas células. El AAS debe tomarse con los
alimentos y un gran volumen de líquidos, para disminuir la dispepsia. Además, se puede tomar
simultáneamente misoprostol o un IBP.]
b. Hematológicos: La acetilación irreversible de la ciclooxigenasa plaquetaria reduce la
concentración de TXA2 en las plaquetas, y esto inhibe la agregación de éstas y prolonga el
tiempo de sangría. Por este motivo, no debe tomarse AAS durante la semana anterior a una
intervención. Cuando se administran salicilatos, posiblemente hay que reducir la dosis de
anticoagulantes, y es necesario controlar y aconsejar cuidadosamente al paciente.
c. Respiratorios: A dosis tóxicas, los salicilatos causan depresión respiratoria y una combinación
de acidosis respiratoria y metabólica descompensada.
d. Procesos metabólicos: Las grandes dosis de salicilatos desacoplan la fosforilación oxidativa. La
energía que normalmente se utiliza para producir trifosfato de adenosina se disipa en forma de
calor, y esto explica la hipertermia causada por los salicilatos cuando se toman en cantidades
tóxicas.
e. Hipersensibilidad: Aproximadamente el 15% de los pacientes que toman AAS experimenta
reacciones de hipersensibilidad. Los síntomas de alergia verdadera son urticaria, broncoespasmo
o angioedema. Es raro el choque anafiláctico letal.
Figura 41.12
Efecto de las dosis sobre la semivida del AAS.
f. Síndrome de Reye: La administración de AAS u otros salicilatos en las infecciones víricas se ha
asociado con una mayor incidencia del síndrome de Reye, que consiste en una hepatitis
fulminante con edema cerebral, a menudo con desenlace fatal. Se observa especialmente en
pediatría; por lo tanto, a estas edades hay que administrar paracetamol, en lugar de AAS, para
reducir la fiebre. También es apropiado el ibuprofeno.
g. Interacciones farmacológicas: La administración simultánea de salicilatos con muchas clases
de fármacos puede producir efectos adversos. Como el AAS puede hallarse en múltiples
productos de venta sin receta, hay que aconsejar a los pacientes que lean el prospecto del
preparado, para evitar las sobredosis. El salicilato está unido en un 80 a 90 % a las proteínas
(albúmina) y puede desplazarse de su lugar de unión, con el consiguiente aumento de
concentración del salicilato libre; alternativamente, el AAS puede desplazar a otros fármacos
muy unidos a las proteínas, como la warfarina, la fenitoína o el ácido valproico, e inducir así el
aumento de las concentracioneslibres del otro fármaco (fig. 41.13). Hay que evitar el uso
crónico de AAS en los pacientes que reciben probenecid o sulfinpirazona, pues estos fármacos
aumentan la excreción renal de ácido úrico, mientras que el AAS (< 2 g/día) disminuye la
depuración de dicho ácido. Está contraindicada la administración simultánea de ketorolaco y
AAS por el incremento del riesgo de hemorragias GI e inhibición de la agregación plaquetaria.
h. En el embarazo: El AAS se incluye en la categoría C de riesgo de la FDA durante el primer y el
segundo trimestres del embarazo, y en la categoría D durante el tercer trimestre. Como los
salicilatos se excretan también por la leche, debe evitarse el AAS durante el embarazo y la
lactancia.
6. Toxicidad: La intoxicación por salicilatos puede ser ligera o grave. La forma leve se denomina
salicilismo y se caracteriza por náuseas, vómitos, intensa hiperventilación, cefalea, confusión
mental, mareos y acúfenos. Al administrar dosis más elevadas de salicilatos puede producirse una
intoxicación grave (v. fig. 41.11). Los síntomas antedichos van seguidos de agitación, delirio,
alucinaciones, convulsiones, coma, acidosis respiratoria y metabólica y muerte por insuficiencia
respiratoria. Los niños son especialmente propensos a la intoxicación por salicilato. La ingestión de
cantidades tan pequeñas como 10 g de AAS (o 5 ml de salicilato de metilo, este último empleado
como antiirritante en los linimentos) puede producir la muerte en la edad infantil. El tratamiento
del salicilismo incluye la medición de las concentraciones séricas de salicilato y del pH para
determinar el tratamiento más adecuado. En los casos leves suele ser suficiente un tratamiento
sintomático. El aumento del pH urinario favorece la eliminación del salicilato. En los casos graves
hay que recurrir a la hidratación i.v., diálisis (peritoneal o hemodiálisis) y valoración frecuente con
corrección del equilibrio acido-básico y electrolítico.
B. Derivados del ácido propiónico
El ibuprofeno fue el primero de esta clase de fármacos que estuvo disponible en Estados Unidos.
Posteriormente se han añadido naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno y oxaprozina.
Todos estos fármacos poseen acción antiinflamatoria, analgésica y antipirética; además, pueden
alterar la función plaquetaria y alargar el tiempo de sangría. Han ganado una amplia aceptación en
el tratamiento crónico de la AR y la artrosis, porque sus efectos GI son generalmente menos
intensos que los del AAS. Estos fármacos son inhibidores reversibles de las ciclooxigenasas y, por
lo tanto, al igual que el AAS, inhiben la síntesis de las prostaglandinas, pero no de los leucotrienos.
Todos se absorben bien por v.o. y se encuentran casi totalmente unidos a la albúmina sérica. [Nota:
l a oxaprozina tiene la semivida más prolongada y se administra una vez al día.] Experimentan
metabolismo hepático y se excretan por el riñón. Los efectos adversos más comunes son GI, desde
dispepsia hasta hemorragias. También se han descrito efectos adversos sobre el sistema nervioso
central (SNC), como cefalea, acúfenos y mareos. El ibuprofeno se usa por vía i.v. para cerrar el
conducto arterioso permeable. Al parecer tiene menos efectos adversos que la indometacina i.v.
Figura 41.13
Fármacos que interactúan con los salicilatos.
C. Derivados del ácido acético
Este grupo de fármacos incluye indometacina, sulindaco y etodolaco. Todos ellos tienen acción
antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Actúan por inhibición reversible de la ciclooxigenasa.
Generalmente no se utilizan como antipiréticos. A pesar de su potencia antiinflamatoria, la
toxicidad de la indometacina limita su uso al tratamiento de la artritis gotosa aguda, la espondilitis
anquilosante y la artrosis de cadera. El sulindaco es un profármaco inactivo que está estrechamente
relacionado con la indometacina. Aunque es menos potente que ésta, tiene utilidad en el
tratamiento de la AR, espondilitis anquilosante, artrosis y gota aguda. Las reacciones adversas del
sulindaco son similares, aunque menos intensas, a las producidas por los otros AINE, incluida la
indometacina. El etodolaco tiene efectos análogos a los de otros AINE. Los problemas GI son
menos frecuentes.
D. Derivados del oxicam
Piroxicam y meloxicam se utilizan para tratar la AR, la espondilitis anquilosante y la artrosis. Su
semivida es prolongada y permite administrarlos una vez al día. El fármaco original y sus
metabolitos se excretan por la orina. Se detectan trastornos GI aproximadamente en el 20% de los
pacientes tratados con piroxicam. El meloxicam inhibe la COX-1 y la COX-2, pero se une
preferentemente a la COX-2; a dosis bajas o moderadas muestra menos trastornos GI que el
piroxicam. Sin embargo, a dosis altas, el meloxicam es un AINE no selectivo, que inhibe la COX-1
y la COX-2. La excreción de meloxicam se realiza sobre todo a través de sus metabolitos, en
proporciones equivalentes por la orina y las heces.
E. Fenamatos
E l ácido mefenámico y el meclofenamato carecen de ventajas sobre otros AINE como
antiinflamatorios. Sus efectos adversos, como diarrea, pueden ser intensos y se acompañan de
inflamación intestinal. Se han descrito casos de anemia hemolítica.
F. Ácidos heteroarilacéticos
E l diclofenaco y la tolmetina están autorizados para una administración prolongada en el
tratamiento de la AR, la artrosis y la espondilitis anquilosante. El diclofenaco es más potente que la
indometacina y el naproxeno. Se dispone también de una presentación oftálmica. El diclofenaco se
acumula en el líquido sinovial, y la vía principal de excreción del fármaco y sus metabolitos es la
renal. La tolmetina es un eficaz antiinflamatorio, antipirético y analgésico, con una semivida de 5
h. Se halla unido en un 99% a las proteínas plasmáticas, y sus metabolitos se eliminan por la orina.
Las toxicidades de estos dos fármacos son similares a las de los otros AINE. El ketorolaco es un
potente analgésico, pero tiene una moderada actividad antiinflamatoria. Está disponible para su
administración por v.o., así como i.m., en el tratamiento del dolor posoperatorio, y para uso tópico
en la conjuntivitis alérgica. El ketorolaco experimenta metabolismo hepático y el fármaco y sus
metabolitos se eliminan por la orina. Está indicado para el tratamiento a corto plazo del dolor
moderado o intenso durante períodos de hasta 5 días, tras la administración de la primera dosis por
vía i.v. o i.m. en el consultorio médico o en el hospital. Hay que evitar este fármaco en pediatría y
en los dolores leves; en los procesos crónicos la dosis no debe superar los 40 mg/día. El ketorolaco
puede causar úlceras pépticas leales, hemorragias GI y/o perforación gástrica o intestinal.
G. Nabumetona
La nabumetona está indicada en el tratamiento de la AR y la artrosis. Presenta una baja incidencia
de efectos adversos. Se metaboliza en el hígado al metabolito activo, que posee la acción
antiinflamatoria, antipirética y analgésica. A continuación, el metabolito activo se transforma en el
hígado en metabolitos inactivos que se eliminan por vía renal. Este fármaco se ha de usar con
precaución en los pacientes con trastornos hepáticos. Además, deben ajustarse las dosis si la
depuración de creatinina es inferior a 50 ml/min.
H. Celecoxib
El celecoxib es significativamente más selectivo en la inhibición de la COX-2 que de la COX-1
(fig. 41.14). Esta selectividad contra COX-2 confiere una ventaja terapéutica sobre inhibidores de
COX no selectivos, y permite el manejo apropiado de trastornos inflamatorios crónicos. De hecho,
a las concentraciones que se alcanzan in vivo, el celecoxib no bloquea la COX-1. A diferencia de la
inhibición de COX-1 por el AAS (rápida e irreversible), la inhibición de COX-2 depende del tiempo
y es reversible. El celecoxib está aprobado para el tratamiento de la AR, la artrosis y el dolor, y
como tratamiento coadyuvante de pacientes con poliposis adenomatosa familiar a fin de reducir el
número de pólipos colorrectales adenomatosos. A diferencia del AAS, el celecoxib