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Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas ISSN: 1870-0195 rmcf@afmac.org.mx Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C. México Gómez R., Jacobo Alejandro; M., Marina Altagracia; Kravzov J., Jaime; Cárdenas E., Rosario; Rubio Poo, Consuelo Cáncer de mama y las actuales alternativas de tratamiento Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas, vol. 39, núm. 3, julio-septiembre, 2008, pp. 58-70 Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C. Distrito Federal, México Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=57911110008 Cómo citar el artículo Número completo Más información del artículo Página de la revista en redalyc.org Sistema de Información Científica Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto http://www.redalyc.org/revista.oa?id=579 http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=57911110008 http://www.redalyc.org/comocitar.oa?id=57911110008 http://www.redalyc.org/fasciculo.oa?id=579&numero=11110 http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=57911110008 http://www.redalyc.org/revista.oa?id=579 http://www.redalyc.org Volumen 39 • Número 3 • Julio - Septiembre 2008 58 Cáncer de mama y las actuales alternativas de tratamiento Breast cancer and Present Treatment alternatives Revisión Bibliográfica Jacobo Alejandro Gómez R.1, Marina Altagracia M.1, Jaime Kravzov J.1, Rosario Cárdenas E.1, Consuelo Rubio Poo2 1 Universidad Autónoma Metropolitana-Xochimilco, Departamentos de Sistemas Biológicos y de Atención a la Salud de la DCBS. 2Universidad Nacional Autónoma de México, Facultad de Estudios Superiores Zaragoza (FES-Zaragoza). Resumen En México, la mayor proporción de muertes por cáncer de mama (CM) ocurren entre los 45 y 56 años de edad. Se describe el estado del arte del CM a nivel mundial y en México. Se revisó la epidemiología del CM así como su etiología, farmacología y farmacoterapia. En México, el CM se detecta en estadios avanzados de III a IV, contrariamente a lo que sucede en países desa- rrollados. Los principales factores de riesgo para el CM son la edad y el sexo. No hay evidencia de que la dieta rica en grasas sea un factor de riesgo. La terapia de adyuvantes en combinación con la cirugía conservadora o radical permite curar el CM. México requiere un programa de salud pública mucho más intenso para la detección temprana del CM. Abstract In Mexico, the major proportion of deaths for breast cancer (BC) occurred between 45 and 56 years age. The objective was to describe the state of the art of BC worldwide and in Mexico. Epidemiological aspects of BC were revised as well as the etiolo- gy, the pharmacology, the pharmacotherapy, among others. In Mexico, BC is detected in advanced stages III to IV contrary to what happens in the developed countries. The principal risk factors of BC are age and sex. There is no evidence that a diet rich in fats constitutes a BC risk factor. The adjuvant treatment in combination with the conservative or radical surgeries has contri- buted to treat and cure BC. Mexico needs a much more intense public health program for the early detection of BC. Correspondencia: Dra. Marina Altagracia Martínez Calle La Joya #17 casa 5, Colonia San Juan Tepepan, México DF, C.P. 16020, Delegación Xochimilco Teléfono: 5483 7250 / 7098 Fax: 55 5606 0535 Email: altagracia14200@lycos.com Fecha de recepción: 28 de abril de 2008 Fecha de recepción de modificación: 11 de julio de 2008 Fecha de aceptación: 19 de julio de 2008 Introducción En la actualidad, el cáncer es la causa del 12% de las defun- ciones a escala mundial. Dentro de unos veinte años, el núme- ro anual de defunciones por cáncer pasará de unos 6 millones a 10 millones. 1 El cáncer de mama es uno de los cánceres tumorales que se co- noce desde épocas antiguas. La descripción más antigua del cáncer proviene de Egipto y es del 1600 AC, aproximadamen- te. El papiro de Edwin Smith (1862) describe 8 casos de tumo- res o úlceras del cáncer que fueron tratados con cauterización, Palabras claves: Cáncer, mama, epidemiología, terapia, adyuvante. Key words: cancer, breast, epidemiology, therapy, adjuvant. 59 con una herramienta llamada “la orquilla de fuego”. El escrito dice sobre la enfermedad, “No existe tratamiento”. Por siglos, los médicos han descrito casos similares, todos teniendo la misma triste conclusión. No fue sino hasta el siglo XVII que la cien- cia médica logró mayor entendimiento del sistema circulatorio y se lograron algunos avances.2 En dicho siglo, se pudo determinar la relación entre el cáncer de mama y los nódulos linfáticos axilares. El cirujano francés Jean Louis Petit (1674-1750) y posteriormente el cirujano Benjamín Bell (1749-1806) fueron los primeros en remover los nódulos linfáticos, el tejido mamario y los músculos pectorales (mastec- tomia radical). La comprensión y el avance fue seguida por Wi- lliam Stewart Halsted que inventó la operación conocida como “Mastectomia Radical de Halsted”, procedimiento que ha sido popular hasta los últimos años de la década de los setenta.2 El cáncer de mama es el más común en las mujeres a nivel mun- dial, en el año 2005 se estima que se diagnosticaron 1.1 millones de casos nuevos, lo que representa más del 10% de todos los casos nuevos de cáncer en el mundo. Con más de 410,000 muertes el mismo año, esta enfermedad constituye más del 1.6% de todas las muertes de mujeres en el mundo. Es uno de los principales problemas de salud pública sobre todo en países desarrollados, y empieza a incrementarse en naciones en vías de desarrollo con una tasa de 5% anual.3 En los Estados Unidos de América (EUA), recientemente, en- contraron que del 1975 al 2003, el porcentaje de muertes oca- sionadas por cáncer de mama no disminuyó significativamente en las mujeres que murieron en un plazo menor a 12 meses des- pués del diagnóstico. Asimismo, se encontró en dicho estudio que las mujeres que vivieron más de 12 meses y hasta 15 años después del diagnóstico, el número de muertes por cáncer de mama disminuyó significativamente.4 En México, el cáncer mamario representa un desafío en materia de salud pública, porque constituye la segunda causa de defun- ción por enfermedad neoplásica en la población femenina ma- yor de 25 años, después del cáncer de cérvix.5 El cáncer de mama se ha colocado en los primeros niveles de mortalidad en mujeres en edad productiva, la edad media de los fallecimientos por esta causa es de 56 años y la mayor pro- porción de muertes por cáncer de mama ocurren entre los 45 y los 55 años. En dicho grupo de edad constituye la segunda causa de muerte, sólo por debajo de la diabetes.6 Este tipo de padecimientos crónico degenerativos, se pueden tratar desde diferentes perspectivas farmacoterapéuticas, de- pendiendo del estadío de la enfermedad. Los tratamientos para tratar el cáncer de mama, son múltiples y difieren en seguri- dad, eficacia y costos. En la actualidad, en los países desarrollados, la mayor parte de las mujeres con cáncer de mama son detectadas en el estadio I o en el estadío II. La cirugía puede curar a la mayoría de las muje- res que presentan el tumor in situ, y aproximadamente a la mitad de todas las pacientes en el estadío II. En México al igual que en otros países de similar desarrollo la detección es tardía. La prevención y el control del cáncer figuran entre los retos cien- tíficos y de salud pública más importantes de nuestra época.7 En el presente trabajo se revisan los aspectos epidemiológicos de la enfermedad en el mundo y en México, la etiología, la far- macología, la farmacoterapia y el manejo clínico del cáncer de mama. El objetivo principal de la presente investigación bibliográfica es conocer el estado del arte del cáncer de mama a nivel mun- dial y en México y como se puede contribuir a su detección tem- prana y curación. Epidemiología en el mundo y en México En la actualidad, el cáncer es la causa del 12% de lasdefuncio- nes a escala mundial. Dentro de unos veinte años, el número anual de defunciones por cáncer pasará de unos 6 millones en el año 2000 a 10 millones antes del 2020. Los principales fac- tores que contribuirán a este aumento previsto serán la crecien- te proporción mundial de personas de edad avanzada (quienes se enferman de cáncer con más frecuencia que los jóvenes), el descenso general del volumen de defunciones por enfermedades transmisibles, la disminución de la mortalidad por enferme dades cardiovasculares, registrada en algunos países, y la incidencia cada vez mayor, de ciertos tipos de cáncer.7 El diagnóstico del cáncer es la primera medida que se necesita para hacer frente a la enfermedad. Exige una combinación de evaluaciones clínicas minuciosas e investigaciones diagnósticas que comprenden la endoscopia, la imaginología, la histopato- logía, la citología y los estudios de laboratorio. Una vez confirmado el diagnóstico hay que determinar la fase en que se encuentra el cáncer, principalmente para poder elegir la terapia, establecer un pronóstico y normalizar el diseño de los protocolos de tratamiento expe rimentales. Los objetivos básicos del tratamiento del cáncer son la cura- ción, la prolongación de la vida y el mejoramiento de la calidad de vida del paciente. El término «cáncer» se aplica genéricamente a más de un centenar de enfer medades diferentes entre las que figuran tumores malignos de distintas localizaciones (mama, cuello uterino, próstata, estóma- go, colon/recto, pul món, boca, etc.), la leucemia, el sarcoma óseo, la enfermedad de Hodgkin y los linfomas no hodgkinianos. Volumen 39 • Número 3 • Julio - Septiembre 2008 60 Un rasgo común a todas las formas de cáncer es la inoperancia de los mecanismos que regulan normalmente el crecimiento, la proliferación y la muerte de las células. El tumor resultante, que comienza como anomalía leve, pasa a ser grave, invade tejidos vecinos y, finalmente, se propaga a otras partes del cuerpo.8 En otro estudio Parkin y colaboradores presentan cifras muy parecidas a las anteriormente citadas y reportan que el cáncer de mama es el cáncer más común en mujeres, con un 23% de todos los casos.9 Más de la mitad de todos los casos registrados ocurren en países industrializados, en el año 2002, se registra- ron 361,000 casos nuevos en Europa (27.3% de cáncer en mu- jeres) y 230,000 en Norte América, la incidencia es más alta en países desarrollados excepto en Japón, donde el cáncer de mama ocupa el tercer lugar después del cáncer colon rectal y el cán- cer de estómago.9 También la investigación de Parkin y colaboradores, encon- tró que se registran menores índices de incidencia de cáncer de mama en algunas regiones como en Europa Oriental, Amé- rica del Sur, África del Sur y Asia Oriental; aunque el cáncer de mama sigue siendo el más común en las mujeres de todas las regiones del mundo. En contraste, la incidencia de cáncer de mama en la población judía de Israel es de las más altas del mundo (87.7/100,000) y la más baja se registra en África cen- tral (16.5/100,000).9 En la Tabla 1, se muestra la incidencia y mortalidad de cáncer de mama en el mundo por 100,000 habitantes. En algunos países, se han desarrollado programas para la de- tección temprana del cáncer. En 1980, algunos países nórdicos, Inglaterra y Holanda registraron un incremento en la incidencia, de 1 al 3% después del inicio del programa de detección.9 La mortalidad por cáncer de mama se incrementó en muchos países a partir de 1950 hasta 1980, particularmente en algu- nas regiones del este y sureste de Europa, y se redujo a partir de 1990, gracias a la evolución en las terapias.9 Aunque hay varia- ciones importantes en algunas regiones, en Australia cambió de 55 muertes en 1960 a 49 en 2002, en Alemania de 57 en 1970 a 60 en 2002, en Italia de 38 en 1960 a 55 en 2002, en Holan- da de 74 a 67 de 1960 a 2002, en Inglaterra de 74 a 67 de 1960 a 2002 y en Estados Unidos de América de 69 a 58.9 Tabla 1. Incidencia y mortalidad de cáncer de mama por 100,000 habitantes por regiones del mundo9,10 Regiones Incidencia Mortalidad Regiones Incidencia Mortalidad Norte América 99.4 19.2 Asia del Este 33.3 14.3 Europa del Este 84.6 22.3 Sur-Este de Asia 25.5 11.8 Australia 84.6 19.4 Norte de África 23.2 16.7 Europa del Norte 82.5 22.6 Malasia 22.1 10.5 Europa del Sur 62.4 18.1 Asia Central 21.8 11.1 América del Sur 46.0 15.1 Este de África 19.5 14.1 Polinesia 41.6 19.4 China 18.7 5.5 Sureste de África 33.4 16.3 África Central 16.5 12.1 Caribe 32.9 12.7 Oeste de África 27.8 19.6 Japón 32.7 8.3 América Central 25.9 10.5 61 En Latinoamérica se presentan variaciones de incidencia de cáncer de mama intermedia, aunque se ha observado un incre- mento en los niveles de mortalidad. Colombia, tiene los índices de mortalidad más altos de Latinoamérica. En Uruguay, Ar- gentina y Chile, se observan niveles de mortalidad ligeramen- te elevados en mujeres jóvenes, estos índices han permanecido constantes en las últimas décadas.9 Cáncer de mama en México La morbilidad por cáncer de mama muestra una tendencia cre- ciente año con año, según se observa en el registro histopatoló- gico de neoplasias malignas en México, cada año se diagnostican en México más de 11,000 pacientes con esta enfermedad, lo que representa un incremento del 18% al último reporte en el año 2000. El grupo de edad más afectado se encuentra en la quin- ta y sexta década de la vida. 11 Según registros de la Secretaria de Salud, para el año 2000, sólo se diagnosticaron entre el 5 y 10% de los casos nuevos de cáncer de mama en estadios tempranos, en contraste con lo que sucede en los países desarrollados, donde aproximadamente el 50% del cáncer de mama se diagnostica en estadios tempranos. En México, se tienen registros de que aproximadamente el 50% de los nuevos casos diagnosticados, corresponden a etapas avan- zadas de cáncer, con lo cual el costo del tratamiento se incre- menta y las posibilidades de curación son prácticamente nulas. Aunado a esto, se tienen registrados un alto número de reportes como “no clasificable” lo cual señala poco control y seguimiento de los casos por la unidad médica donde se diagnostica.12 El cáncer, en general, se presenta actualmente como la segun- da causa de muerte en nuestro país. Aproximadamente, el 6% de las defunciones por cáncer corresponden al mamario, ocu- pando el sexto lugar dentro de las causas de muerte por cán- cer, pero, el segundo lugar de muerte por cáncer en mujeres. Se considera hoy que en el año 2010 habrá una tasa de mortali- dad de 13 por 100,000 mujeres adultas y cerca de 4500 defun- ciones por año por esta causa en México.13 La tasa de muertes por cáncer de mama en mujeres de 25 años o más ha aumenta- do de 1990 al 2001. En 1990, se registraron aproximadamen- te 2200 defunciones y una tasa de 13 por 100 mil mujeres. En 2001, aumentó el número defunciones registrándose 3700 de- funciones y una tasa de mortalidad de cerca de 17 muertes por 100 mil mujeres. 14 A pesar de que la tendencia de la mortalidad por cáncer de mama se ha estabilizado en los últimos años, el número de muertes por esta causa ha igualado ya a la cifra correspondiente a las muer- tes por cáncer cérvico–uterino y se prevé que en los próximos cinco años asumirá plenamente su posición como el cáncer más frecuente entre las mujeres. La estabilización de la tasa de mortalidad es un éxito, pero debe considerarse que la tasa de incidencia de esta enfermedad sigue creciendo y que el control de la mortalidad exige mejores prác- ticas de diagnóstico y tratamiento. La realización de una mamografía al año, particularmente des- pués de los 40, ha probado ser una herramienta de invaluable valor para diagnosticar en etapas tempranas el cáncer de mama. No obstante esto, datos recientes muestran que sólo 20% de las mujeres mexicanas entre 40 y 69 años se someten a una mamo- grafía cada año. A nivel estatalla cifra más alta corresponde a Nuevo León, pero aun en este estado la proporción de mujeres con este estudio alcanza apenas el 35%.14 La incidencia del cáncer de mama es muy rara antes de los 20 años, pero después de los 25 la probabilidad de desarrollar esta enfermedad crece consistentemente hasta alcanzar su máximo alrededor de la menopausia. En México, la edad media de los fallecimientos por esta causa es de 56 años y la mayor propor- ción de muertes por esta causa ocurren entre los 45 y los 55 años. Existen muy amplias diferencias en la edad de muerte por esta causa en los diferentes estados. Mientras que en Chiapas, la edad promedio es de sólo 49 años, en Yucatán es de 72. La magnitud de las diferencias en la edad de muerte sugiere que las medidas de diagnóstico oportuno, ya sea a través de personal médico o a través de la autoexploración física, y la atención efectiva están funcionando adecuadamente en algunas entidades.8 En 2004, las tasas más altas de mortalidad por cáncer de mama se observaron en el Distrito Federal y Baja California Sur. Sin embargo, la falta de acceso a medios adecuados para ha- cer diagnósticos tempranos y la mayor dificultad para introdu- cir mejores prácticas de autoexploración, aunado al aumento en la prevalencia de conductas que favorecen el desarrollo de esta patología – obesidad, nuliparidad, ausencia de lactancia mater- na– seguramente harán que este cáncer se observe cada vez con más frecuencia en las zonas rurales y en las áreas urbanas alta- mente marginadas. Etiología Se predijo que habría cerca de 203,500 nuevos casos de cáncer de mama y cerca de 40,000 muertes por esta causa en mujeres de los EUA para el año 2002. 54,000 casos adicionales de carci- noma ductal in situ serían detectados, principalmente, mediante mamografía. Una de cada ocho o nueve mujeres americanas de- sarrollará cáncer de mama en el transcurso de su vida. La inci- dencia del cáncer de mama continúa aumentando en los EUA, pero la mortalidad continúa igual. La mamografía y la técni- ca” Imagen por Resonancia Magnética” (MRI por sus siglas en inglés) han resultado efectivas en los EUA para detectar cán- cer de mama en mujeres con susceptibilidad heredada al cán- cer de mama.15 Volumen 39 • Número 3 • Julio - Septiembre 2008 62 Los factores de riesgo incluyen retraso al nacer, historia familiar positiva de cáncer de mama o mutaciones genéticas (BRCA-1, BRCA-2) o algún tipo de displasia mamaria. La mayoría de las mujeres con cáncer de mama no tienen fac- tores de riesgo identificables. Los hallazgos tempranos del cáncer de mama son: retracción de la piel o de los pezones; linfoadenopatia axilar; alargamiento de las mamas, enrojecimiento, edema, dolor, fijación de la masa a la piel o a la pared del pecho. La edad y el sexo, son dos de los principales factores de riesgo para desarrollar cáncer de mama, en algunos estudios epidemio- lógicos, se asocian como factores de riesgo la genética, factores endocrinos y ambientales, sin embargo, la naturaleza exacta y la asociación de los factores no está del todo clara.16 Los factores endocrinos que se han ligado al desarrollo del cán- cer son: la duración de la vida menstrual de la mujer, en espe- cial la menarca, que es el inicio de la menstruación antes de los 12 años, el inicio temprano de la menopausia, la nuliparidad y el tener un hijo después de los 30 años de edad.17,18 En los EUA, del 10 al 20% de las mujeres con cáncer de mama y con cáncer de ovario tienen un pariente en primer o segundo grado con esas enfermedades.19 Las mujeres cuyas madres o hermanas tuvieron cáncer de mama tienen de tres a cuatro veces más posibilidades de desarrollar di- cha enfermedad. Este factor de riesgo es mayor sí el cáncer de mama de la madre o hermana ocurrió antes de la menopausia o fue bilateral y en aquellas en donde la historia familiar se re- monta a dos o más familiares de primer o segundo grado. Sin embargo, en el 75% de los casos de mujeres con cáncer de mama no tienen historia familiar de dicha enfermedad.19 Las mujeres que no han tenido hijos o que su primer embarazo completo fue después de los 35 años de edad tienen 1.5 veces de probabilidad de mayor incidencia de cáncer de mama que las que tuvieron varios partos antes de esa edad. Varios autores han des- crito la evidencia de que la paridad y la lactancia tienen un efec- to protector con respecto al cáncer de mama. Según López-Ríos y colaboradores, un estudio de casos y controles realizado en la Ciudad de México, también identificó dicho efecto.17, 20 En México, según algunos autores, la evolución de la fecundidad tiende hacia un patrón en el que las mujeres tienen una descen- dencia final baja y la tasa global de fecundidad o descendencia final ha disminuido de manera diferencial de acuerdo con las ca- tegorías socioeconómicas y las regiones en el nivel nacional.17 Las mujeres con menarca tardía y menopausia artificial están asociadas con una menor incidencia de cáncer, mientras que las que menstruaron a edades inferiores a los 12 años y tuvieron me- nopausia natural tardía (después de los 50 años) están asociadas a un ligero incremento de riesgo al cáncer de mama. La enfermedad fibrocística, cuando está acompañada por cam- bios proliferativos, papilomatosis, o hiperplasia epitelial atí- pica, se asocia con una incidencia creciente de cáncer21. Una mujer que desarrolla cáncer en un seno tiene una posibilidad creciente de desarrollarlo también en el otro. Tales mujeres desarrollan cáncer contralateral en una proporción de 1% o 2% por año. Las mujeres con cáncer de corpus uterino tienen riesgo de cán- cer de mama significativamente más alto que la población en general y las que tienen cáncer de mama presentan un riesgo incremental comparativo de cáncer endometrial. En los EUA, el cáncer de mama tiene mayor incidencia y pre- valencia en las mujeres de raza negra que en la blanca. Recien- temente, se publicó un estudio sobre el impacto del tratamiento y el estatus socioeconómico sobre la disparidad racial en sobre- vivientes entre mujeres adultas mayores con cáncer de mama; los investigadores encontraron que la disparidad racial entre las sobrevivientes no estaba presente después de haber controlado el tratamiento y el estatus socioeconómico. Concluyeron que los esfuerzos para eliminar dichas barreras tienen implicacio- nes importantes en la salud pública.22 Un estudio realizado en los EUA examinó la disparidad racial/ étnica en relación con la mortalidad y sobrevivencia en grupo de 35,029 mujeres americanas con cáncer de mama. Encontraron que las mujeres afroamericanas vivían en condiciones de mayor pobreza que las mujeres de raza blanca y que las que vivían en condiciones socioeconómicas de pobreza tenían una probabili- dad mayor de morir de cáncer de mama.23 Algunas de las variaciones en tasas de incidencia y prevalen- cia entre países que modifican los datos de países desarrollados versus en desarrollo se pueden deber a subregistros aunque de todas formas se estima que existe una diferencia real entre di- chos países. La epidemiología del cáncer de mama inflamatorio (IBC por sus siglas en inglés) difiere de otros tipos de cáncer de mama no inflamatorios. Parece existir un patrón geográfico para el IBC, la mayoría de los casos se reportan en el Norte de África y es- tán mejor documentado en Túnez. Los factores de riesgo aso- ciados al IBC son mujeres premenopáusicas obesas y mujeres jóvenes con un primer parto.24 63 Los factores dietéticos, particularmente el aumento en el consu- mo de grasas, también pueden ser causa de las variaciones en las tasas de incidencia y prevalencia de cáncer de mama.24 Freedman y colaboradores, realizaron una revisión extensa de estudios de cohortes publicados, en donde se planteaba como hipótesis un vínculo entre la dieta rica en grasas y el cáncer de mama y en di- chos estudios se concluía que dicho vínculo era iluso. Freedman y colaboradores en unmuy reciente y muy amplio estudio de me- ta-análisis de cohorte nutricional encontraron que existe una aso- ciación modesta entre la ingesta de grasa y el cáncer de mama, aunque se requieren mayores evidencias para afirmarlo.26 Los contraceptivos orales no aparecen como factores de riesgo que aumenten el cáncer de mama27. Los resultados del estudio de “Women’s Health Initiative” (WHI por sus siglas en inglés) mostraron que no existen evidencias suficientes para asegurar que existe una asociación de la terapia hormonal (HT por sus siglas en inglés) y el aumento de las tasas de incidencia de cán- cer en los EUA, esto de acuerdo a la revisión bibliográfica rea- lizada por ellos de 1987 al 2007.28 Hay evidencias de que la administración de estrógenos a mujeres después de la menopausia, puede resultar en un ligero aumento del riesgo pero sólo con altas dosis durante un largo período de tiempo. El uso concomitante de progesterona y estrógeno pue- de aumentar la incidencia de cáncer de mama en comparación con el uso de estrógeno sólo. 27,29 BRCA1 y BRCA2 (por sus siglas en inglés) son genes supresores de tumores que en condiciones fisiológicas inhiben el crecimien- to de células tumorales. Ambos genes son potentes activado- res de la transcripción y codifican para proteínas con múltiples funciones, pero su papel en la reparación del DNA dañado pa- rece ser lo más importante en la carcinogénesis.31 Algunos de los cánceres clasificados como hereditarios se aso- cian con un gen del cromosoma 17. Este gen, BRCAI, es mu- tado en familias con inicio temprano de cáncer de mama y de ovario30. Entre un 50 a 85% de las mujeres con mutaciones de genes BRCAI tendrán la posibilidad de desarrollar cáncer en el transcurso de sus vidas.31 Otros genes se asocian con un au- mento en el riesgo de cáncer de mama y otros tipos de cáncer, tales como BRCA2, mutación ataxia-telangiectasia y TP53, el gen supresor de tumor. Se han encontrado mutaciones de TP53 en aproximadamente el 1% de cánceres de mama en mujeres de menos de 40 años de edad.31 Hoy en día existe, comercialmente, una prueba genética para detectarlo en mujeres con riesgo de cáncer de mama. Las mu- jeres con mutaciones genéticas que desarrollan cáncer de mama deben ser tratadas de la misma manera que las que no tienen dichas mutaciones.31 Hay una gran variación entre las mujeres en relación a la densi- dad de parénquima de la mama como se observa en los mamo- gramas; la densidad también varía con la edad de las pacientes. La densidad depende de la cantidad de tejido conectivo y glan- dular de la mama. Las mujeres con mayor densidad de mama deben hacerse estudios regulares de mamografía y seguir todas las recomendaciones aplicables a las mujeres de su edad.32 Las mujeres con mutaciones genéticas, usualmente, eligen ser tratadas por mastectomía bilateral. Se han reportados conflic- tos sociales entre los intereses de las pacientes y las compañías de seguros para cubrir los gastos generados por dicho tratamien- to. En algunos estados de los EUA, han regulado dicha situa- ción para prevenir que las compañías de seguros consideren a las mutaciones genéticas como “condiciones de enfermedad pre- existentes” para asegurar a las mujeres afectadas.32,33 Las mujeres con riesgos mayores de los normales de cáncer de mama deben ser identificadas por sus médicos, para ser entre- nadas en las técnicas de auto-examen de las mamas y de segui- miento cuidadoso. El “National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project” (NSABP por sus siglas en inglés) de los EUA llevó a cabo el estudio “En- sayo de Prevención del Cáncer de Mama” (BCPT, por sus siglas en inglés), en el cual estudió la eficacia del tamoxifeno como un agente preventivo en mujeres que no tenían cáncer de mama pero que estaban en alto riesgo de desarrollarlo. Las mujeres que reci- bieron tamoxifeno tuvieron un 50% en la reducción de contraer cáncer no-invasivo en comparación del grupo control con pla- cebo. Sin embargo, las mujeres con edades mayores de 50 años que recibieron tamoxifeno tuvieron una incidencia creciente de cáncer endometrial y trombosis venosa profunda.34 Una revisión sobre como reducir del riesgo de cáncer de mama utilizando tamoxifeno y raloxifeno, agentes selectivos modula- dores de los receptores-estrógeno, para probar la hipótesis de que el riesgo de cáncer de mama puede ser reducido por anta- gonistas de estrógeno fue publicada en el 2000 y es consistente con el estudio anterior.35 Se han realizado estudios in vitro para demostrar que los com- puestos retinoides inhiben la proliferación de las células neoplá- sicas, particularmente, las de cáncer de mama. Sin embargo, en un estudio reciente encontraron que el ácido 13-cis-retinoico administrado concomitante con tamoxifeno no incrementa el efecto terapéutico de este último.36 La Tabla 2 resume todos los factores asociados con el aumento del riesgo de cáncer de mama.18 Volumen 39 • Número 3 • Julio - Septiembre 2008 64 Farmacología y farmacoterapia Consideraciones genéticas El cáncer de mama es una proliferación maligna de las células epiteliales que revisten los conductos o lobulillos de la mama. El cáncer de mama humano es una enfermedad clonal; una célula individual-el producto de una serie de mutaciones somáticas o de línea germinal-acaba por alcanzar la capacidad para expresar su potencial maligno completo. En consecuencia, el cáncer de mama puede existir por un período largo como enfermedad no invasora o una enfermedad invasora pero no metastásica. Este hecho tiene repercusiones clínicas muy importantes.37,38 Sólo el 10% de los casos de cáncer de mama en el ser humano guardan relación directa con mutaciones de la línea germinal. Existen varios genes que participan en los casos familiares. El síndrome de Li-Fraumeni se caracteriza por mutaciones here- ditarias en el gen supresor de tumores p53, con aumento en la incidencia de cáncer de mama, osteosarcomas y otros tumores malignos. También se ha informado sobre mutaciones heredi- tarias en el gen PTEN. 38 Otro gen supresor de tumores, el BRCA-1 (breast cancer), se ha identificado en el locus cromosómico 17q21; este gen co- difica una proteína de dedo de cinc, y su producto puede por tanto actuar como factor de transcripción. El gen está impli- cado en la reparación de genes. Las mujeres que heredan un alelo mutado de este gen a partir de cualquiera de sus proge- nitores tienen un riesgo aproximado de 60 a 80% de padecer cáncer de mama a largo de su vida, así como riesgo aproxima- do de 33% de presentar cáncer de ovario. Un cuarto gen, de- nominado BCA-2, que se ha ubicado en el cromosoma 13q12, también se vincula con una alta frecuencia de cáncer de mama en varones y mujeres.38 Existe también un oncogén dominante está implicado en 25% de los casos de cáncer de mama en el ser humano. El producto de este gen, un miembro de la superfamilia de receptores del fac- tor de crecimiento epidérmico denominado erb (HER-2, neu), se hiperexpresa en estos cánceres de mama por amplificación génica, y esta hiperexpresión puede transformar el epitelio ma- mario del ser humano.38 Farmacoterapia En la actualidad, la quimioterapia coadyuvante es el método que complementa sistemáticamente el tratamiento del cáncer de mama, la naturaleza del tratamiento oncológico y sus métodos fundamentales cambian constantemente.39 En la década pasa- da se observó una impresionante caída de las muertes por cán- cer de mama (15%) y dicho descenso se asocia al extenso uso de adyuvantes sistémicos.40 Los protocolos clínicos exploran ahora genoterapias, manipu- laciones del sistema inmunitario, estimulación de los elemen- tos hematopoyéticos normales, inducción de diferenciación en tejidos tumorales e inhibición de la angiogénesis. La investiga- ción en estos nuevos terrenos ha permitido su aplicación expe- rimental y en algunos casos sistemática.41 Las opciones terapéuticas de una paciente dependen de varios factores. Estosfactores incluyen la edad, el estado pre o posme- nopáusico, el estado general de salud, la localización del tumor, y el tamaño de las mamas. También se consideran ciertas ca- racterísticas de las células del tumor. El factor más importante es el estadio de la enfermedad. El estadío se basa en el tamaño del tumor y en su extensión.41 El tratamiento puede ser curativo o paliativo. El tratamiento curativo se recomienda para la etapa I y II de la enfermedad. Las pacientes en etapa III o localmente avanzada y con infla- mación tumoral se pueden curar con terapia de multimodali- dad. Sin embargo, a la mayoría se les da tratamiento paliativo. El tratamiento paliativo es el indicado para todos los pacientes en la etapa IV de la enfermedad y para aquellos previamente tratados que hayan desarrollado metástasis distante o quienes tienen cánceres locales no-resecables.41 El crecimiento potencial de los tumores y los factores de resisten- cia del huésped varían de paciente a paciente y pueden alterarse durante el curso de la enfermedad. La duplicación de las células cancerigenas oscila desde varias semanas en las lesiones de rápido Tabla 2. Factores asociados con aumento del riesgo de cáncer de mama Raza Blanco Edad Mayores de 50 años Historia familiar Cáncer de mama en la madre, hermana o hija (especialmente bilateral o pre-menopausia) Genéticos1 Mutaciones BRCA1 o BRCA 2 Histor ia médica previa Cáncer endometrial, formas prolifera- tivas de la enfermedad fibrocistica. Cáncer en otra mama Historia menstrual Primera menstruación (antes de los 12 años) Menopausia tardía (después de los 50 años) Embarazo Ninguno o primero tardío 65 crecimiento, hasta un año en las de lento crecimiento. El largo período preclínico de crecimiento y la tendencia del cáncer de mama a generar metástasis han convencido a los clínicos de que la mayoría de los cánceres de mama son una enfermedad sistémica al momento del diagnóstico. Existen controversias en relación con el momento en que se debe hacer la cirugía con respecto al ciclo menstrual de la pa- ciente. Algunos opinan que la operación durante el tiempo de antagonismo estrógeno, afecta adversamente la sobrevivencia de las pacientes, pero muchos estudios apoyan la idea de que no es mucho el efecto.17 Recientemente, se están probando los bifosfanatos para pacien- tes con cáncer de mama con metástasis.42,43 Los bifosfonatos, son fármacos que inhiben la resorción ósea mediada por el osteoclas- to, son el tratamiento estándar para la hipercalcemia asociada al tumor, y se ha demostrado reducir el dolor óseo, mejorar la calidad de vida, retardar eventos esqueléticos y reducir su nú- mero en pacientes con mieloma múltiple. Varios ensayos con- trolados aleatorios han evaluado la función de los bifosfonatos en el cáncer de mama.44 Elección de la terapia primaria La extensión de la enfermedad y la agresividad biológica son las determinantes principales de los resultados de la terapia prima- ria. El sistema de evaluación por etapas clínicas y patológicas ayuda para determinar el grado de extensión de la enferme- dad, aunque dichas etapas muestran cierto grado de impreci- sión. Otros factores tales como la citometria de flujo de DNA, grado del tumor, ensayos de receptores de hormonas y aplica- ción oncogénica pueden ser de valor prognóstico pero no son importantes en determinar el tipo de terapia local. Dado que dos terceras partes de las pacientes, eventualmente, manifies- tan enfermedades distantes, independientemente, de la forma de terapia primaria, hay una tendencia a pensar que el carcino- ma de mama es sistémico en la mayoría de los pacientes al mo- mento de presentarse. El gen HER2, el cual codifica al receptor del factor de creci- miento HER2, en el 25 al 30% de los cánceres de mama se encuentra amplificado y sobreexpresado, lo que incrementa la agresividad del tumor. Se encontró un estudio clínico que evaluó la eficacia y seguridad del “trastuzumab” (anticuerpo monoclo- nal recombinante contra HER2) en mujeres con metástasis de cáncer de mama que tenían sobreexpresado el HR2. El estudio concluyó que el “trastuzumab” aumenta los beneficios clínicos de la quimioterapia de primera elección en metástasis de cáncer de mama con HER2 sobreexpresado.45, 46 Hay controversia alrededor de la elección de la terapia prima- ria de las etapas I, II y III del carcinoma de mama. Un número importante de estados de los EUA requieren que los médicos informen a las pacientes sobre las alternativas existentes de los métodos de tratamiento en el manejo del cáncer de mama.17 Terapia de conservación de mama Muchos estudios no aleatorizados, el de Milan, y uno aleatoriza- do muy grande conducidos por el NSABP de los EUA, muestran que las tasas de sobrevientes libres de enfermedad son similares para las pacientes tratadas por mastectomia parcial más disec- ción axilar seguida por terapia de radiación y aquellas tratadas por mastectomía radical modificada (mastectomía total más disección axilar).45,46 Todas las pacientes cuyos nodos axilares contenían tumor recibieron quimioterapia adyuvante. La biop- sia de los nodos axilares puede predecir la presencia o ausencia de metástasis en pacientes con cáncer de mama.49 Se han realizado estudios aleatorizados para determinar si la lumpectomía con o sin terapia de radiación es tan efectiva como la mastectomía para el tratamiento de cáncer de mama invasivo y encontraron que la lumpectomía seguida de radiación de la mama continúa siendo apropiada para tratar a las mujeres con cáncer de mama y con resultados cosméticos aceptables.50 Otro estudio aleatorizado en el cual se les dio seguimiento a mu- jeres (durante 20 años) con cáncer de mama y en el que se desea- ba evaluar la sobrevivencia a la mastectomía radical (Halsted) en comparación con la cirugía con conservación de mama, encontra- ron que la sobrevivencia era igual en ambos grupos de mujeres Por lo tanto los investigadores concluyeron que la cirugía con conser- vación de la mama es el tratamiento de primera elección para las mujeres con cáncer de mama relativamente pequeño.51 Los resultados de estos y otros estudios han demostrado que con tratamientos quirúrgicos menos agresivos que los utilizados pre- viamente, se pueden obtener resultados terapéuticos equivalentes y se puede preservar una apariencia cosmética aceptable. Terapia sistémica adyuvante Después de la cirugía y de la terapia de radiación, quimioterapia o terapia hormonal, para la mayoría de las pacientes con cán- cer de mama curable se considera importante iniciar una tera- pia de adyuvante52. El objetivo de la terapia sistémica de adyuvante es eliminar la metástasis oculta que es responsable de recurrencias tardías mientras son microscópica y la más vulnerable a los agentes an- ticancerígenos53. La meta clínica del llamado tratamiento de neoadyuvante (tam- bién conocido como primario o preoperatorio) para el cáncer de mama resecable antes de la cirugía es reducir el tumor y la mas- tectomía; los ensayos clínicos con adyuvantes son caros y toman largos periodos de tiempo en ser completados. La tendencia ac- tual es usar tratamiento neoadyuvantes para buscar a corto plazo Volumen 39 • Número 3 • Julio - Septiembre 2008 66 marcadores sustitutos (clínicos, patológicos o biológicos) en en- sayos clínicos pequeños que puedan predecir con exactitud re- sultados a largo plazo.54 La quimioterapia adyuvante puede disminuir la recurrencia lo- cal en pacientes tratados que conservan la mama y el tamoxifeno disminuye la ocurrencia del cáncer de mama contralateral55. Se ha encontrado también que el tamoxifeno reduce el riesgo de recurrencia de muerte por cáncer de mama cuando se da como terapia adyuvante y provee de efecto paliativo para las pacientes con metástasis de cáncer de mama; por lo que esta indicado tanto para las pacientes en premenopausia y postmenopausia.56,57 En un estudio reciente, se encontró que la quimioterapia con tamoxifenodurante 2 o tres años e intercambiada por exemes- tano por el resto del ciclo (hasta 5 años) en comparación con el tratamiento estándar de 5 años continuo con tamoxifeno mejora significativamente la sobrevivencia sin enfermedad, en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama58. En otro estudio simi- lar, encontraron que la terapia con letrozol en comparación con placebo después del tratamiento estándar con tamoxifeno mejora significativamente la sobrevivencia sin enfermedad59. En los pacientes que están en etapa temprana de cáncer de mama y en riesgos substanciales de metástasis sistémica, hay tendencia creciente de conservación de mama con quimioterapia adyuvan- te. Sin embargo, la secuencia de la quimioterapia y la radiación aún no está muy clara; en un estudio clínico investigaron dicha secuencia y sugieren que a los pacientes con dicho riesgo se de- ben dar 12 ciclos de quimioterapia seguidos por radioterapia, en vez de radiación seguida por quimioterapia60. Han sido realizados numerosos estudios clínicos con varios regi- menes de adyuvantes quimioterapéuticos.61, 62, 63 Se tiene mayor experiencia clínica con ciclofosfamida, metotrexato y fluoraci- lo (CMF) que con otros adyuvantes.64 La ciclofosfamida puede ser dada ya sea de manera oral, en dosis de 100 mg/m2 diaria- mente durante 14 días o intravenosamente en una dosis de 600 mg/m2 en los días 1 y 8 del tratamiento. El metotrexato se administra intravenosamente en dosis de 40 mg/m2 en los días 1 y 8 del tratamiento. Este ciclo se repite cada 4 semanas. Algunos clínicos prefieren dar los medicamentos en el día 1 solamente cada 3 semanas. No hay ventajas obvias ex- cepto que se asegura el cumplimiento terapéutico por parte de la paciente cuando la ciclofosfamida se administra intraveno- samente. El régimen se continúa por 6 meses en las pacientes que padecen metástasis axilar. “The National Institute for Clinical Excellence (NICE) ha re- comendado la capecitabina como tratamiento de segunda lí- nea para la metastásis o para el cáncer de mama localmente avanzado. La capecitabina y otro antimetabolito, tegafur con uracilo, han sido recomendados como opciones de primera línea para el tratamiento de metástasis de cáncer de intestino. NICE recomienda la capecitabina en combinación con docetaxel para metastásis o cáncer de mama localmente avanzado, como tra- tamiento para cuando la terapia con antraciclina.65 La duración de la terapia adyuvante es incierta, períodos cor- tos pueden ser tan efectivos como los largos.65 Existen estudios donde se ha investigado el uso de dosis con- vencionales de citotóxicos versus altas dosis de los mismos más transplante de células autólogas hematopoyéticas para el cán- cer de mama y encontraron que no mejora la sobrevivencia de las mujeres con cáncer de mama66. Otro estudio similar encon- tró, posteriormente, que altas dosis de agentes alquilantes pue- den mejorar la sobrevivencia libre de recaída en pacientes en las etapas II o III de cáncer de mama y con 10 o más nodos linfá- ticos axilares positivos. Ese beneficio debe ser confinado a pa- cientes con tumores HER-2/neu-negativo67. En un estudio que incluyó datos de 145,000 mujeres con cáncer de mama, los investigadores encontraron que la quimioterapia conjuntamente con tratamientos hormonales mejoraban la tasa de sobrevivencia de cáncer del mama.68 El cáncer de mama en hombres tiene una incidencia de un 1% del total de cáncer de mama. Es mayor en hombres que tienen una historia familiar de cáncer de mama. En hombres el cáncer de mama se detecta en etapas más avanzadas que en las mujeres, el manejo y tratamiento es similar al de las mujeres.69 Prognosis La etapa del cáncer de mama es el indicador más confiable de prognosis.70 El nivel de ciclina E, parte de una red molecular que contro- la el ciclo célular, se encuentra aumentado en las líneas celu- lares en presencia de cáncer de mama. En los tejidos de cáncer de mama, altos niveles de ciclina E se correlacionan con resul- tados terapéuticos pobres, mientras que bajos niveles lo hacen con buenos resultados.70 En algunos estudios se han encontra- do que los niveles totales de ciclina E y de la ciclina E de bajo peso molecular, medidos con el ensayo Western blot, se corre- lacionan fuertemente con la sobrevivencia en pacientes con cán- cer de mama71. Se han realizado pruebas para probar si el nivel de células cance- rigenas circulantes puede predecir la sobrevivencia de pacientes con cáncer de mama72; el número de células cancerígenas circu- lantes antes del tratamiento es independiente de la sobreviven- cia en pacientes con metástasis de cáncer de mama73. 67 Manejo del cáncer de mama en México En México, el control, la prevención, el tratamiento y el diag- nóstico del cáncer de mama, se maneja de acuerdo a los linea- mientos de la Norma Oficial Mexicana, NOM-041-SSA2-2002, documento que permite unificar las acciones en salud y contri- buir a la disminución de las tendencias de mortalidad por esta patología.74 El objetivo de la norma es establecer los criterios de operación para la prevención, el diagnóstico, el tratamiento, el control y la vigilancia epidemiológica del cáncer de mama y es de obser- vancia obligatoria para todo el personal de salud, profesional y auxiliar de los sectores público, social y privado que brinden atención médica en México. Entre los puntos más importantes que maneja esta norma están los siguientes: Disposiciones generales, prevención primaria, secun- daria y terciaria, diagnóstico patológico y anatomopatológico. El cáncer de mama en México se maneja con el “tamaño del tumor, nodo linfático regional, metástasis distante” (TNM por sus siglas en inglés) que se corresponde con el sistema de clasi- ficación acordado por el “American Joint Comittee on Cancer” y la “UICC Internacional Union Against Cancer.” 75,76 Conclusiones En México, el cáncer de mama se ha colocado en los primeros niveles de mortalidad en mujeres en edad productiva, la edad media de los fallecimientos por esta causa es de 56 años y la ma- yor proporción de muertes ocurren entre los 45 y los 55 años, grupo en el cual se constituye en la segunda causa de muerte, sólo por debajo de la diabetes. La edad y el sexo, son dos de los principales factores de riesgo para desarrollar cáncer de mama. También se asocian como fac- tores de riesgo la genética, factores endocrinos y ambientales. Este tipo de padecimientos crónico degenerativos, se puede tratar desde diferentes perspectivas farmacoterapéuticas, dependien- do del estadío de la enfermedad. Los tratamientos para tratar el cáncer de mama, son múltiples y difieren en seguridad, efi- cacia y costos. En la actualidad, en los países desarrollados, la mayor parte de las mujeres con cáncer de mama son detectadas en el estadío I o en el estadio II. Sin embargo, en México, son generalmente detectadas en los estadíos avanzados o sea III o IV. Las estrategias de prevención son las que mejores resultados han aportado modificando el perfil de morbi-mortalidad. Depen- diendo también del estadío, la terapia adyuvante combinada con la cirugía conservadora o radical han contribuido, en muchos casos, a curar el cáncer de mama y a incrementar la calidad de vida de las mujeres afectadas por dicho padecimiento. Referencias 1. 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