Conclusões sobre Folotyn

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Conclusiones científicas y motivos de la denegación presentados 
por la Agencia Europea de Medicamentos 
 
 
 
 
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Conclusiones científicas y motivos de la denegación presentados por la 
Agencia Europea de Medicamentos 
Folotyn, solución para perfusión de 20 mg/ml, contiene pralatrexato, un análogo antineoplásico del 
folato. La indicación propuesta para el pralatrexato es el tratamiento de pacientes adultos con 
linfoma de linfocitos T periféricos (PCTL) (nodal, otros extranodales y leucémico/diseminado) que 
han sufrido progresión después de al menos una terapia previa. 
 Aspectos relacionados con la calidad 
Se considera que la calidad de este producto es aceptable. Se han investigado los aspectos 
fisicoquímicos y biológicos relevantes para el rendimiento clínico uniforme del producto y se 
controlan de forma satisfactoria. No queda ningún aspecto relacionado con la calidad pendiente de 
resolver: 
 Aspectos no clínicos 
Los datos no clínicos presentados se consideran adecuados como respaldo de la solicitud de la 
autorización de comercialización. No queda pendiente ningún aspecto no clínico. 
 Aspectos clínicos 
Los principales resultados de eficacia proceden del estudio fundamental PDX-008 (n = 109 
pacientes evaluables), respaldados por algunos datos del estudio anterior de búsqueda de dosis de 
fase I/II PDX-02-078 (n = 15 pacientes evaluables). 
El índice de respuesta (definido como el número de pacientes que respondió al tratamiento 
[respuesta completa (RC) + respuesta completa sin confirmar (RCnc) + respuesta parcial (RP)] 
dividido entre el número de pacientes evaluables) en el estudio PDX-008 fue del 29 %. Solo el 
15 % de los pacientes del grupo de eficacia alcanzó una respuesta confirmada de ≥14 semanas de 
duración. La respuesta al pralatrexato tuvo un inicio relativamente rápido; la respuesta del 63 % 
de los pacientes que respondieron al tratamiento se observó en el ciclo 1 de tratamiento, evaluado 
mediante una revisión central. Las respuestas también se observaron en pacientes resistentes a 
cualquier terapia previa y en pacientes ya tratados anteriormente con metotrexato. La mediana de 
la supervivencia sin progresión (SSP) fue de 106 días (IC del 95 %, 51-146), de acuerdo con la 
revisión central, y de 121 días (IC del 95 %, 77-148) en base a la respuesta evaluada por el 
investigador (43/109, 39 %). La supervivencia global (SG) fue de 14,5 meses (IC del 95 %, 10,6-
22,5) con un intervalo de 1,0-24,1 meses. La mediana de la duración de la respuesta (confirmada 
y sin confirmar) fue de 306 días (IC del 95 %, 103 no estimables) o de 10,1 meses, con un 
intervalo de 1-673 días. En el 44% de los pacientes que respondieron al tratamiento (con 
respuesta confirmada o sin confirmar) la duración de la respuesta fue mayor de 6 meses. Se 
presentan análisis no predefinidos que indican que el pralatrexato induce una SSP mayor y, en 
algunos análisis, un índice de respuesta más alto que las correspondientes estimaciones, incluido el 
tiempo hasta la progresión (TTP), observados en tratamiento(s) previo(s) del linfoma. No obstante, 
estos análisis tienen como puntos débiles que son análisis retrospectivos y se basan en 
suposiciones importantes que no se pueden analizar. 
La elección del diseño del estudio (una sola rama), así como el criterio de valoración principal 
(índice de respuesta) son obstáculos importantes para la interpretación del significado de los 
resultados obtenidos en el estudio PDX-008. Cabe destacar que, por esta razón, el CHMP, en la 
asistencia en protocolos proporcionada, señaló claramente que, en general, en esta situación, ni el 
diseño ni el criterio de valoración principal se consideraron adecuados para establecer el beneficio 
clínico de un nuevo medicamento. 
 
 
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El problema principal se refiere a la interpretación del beneficio clínico del criterio de valoración 
principal, la respuesta. Realmente no se sabe si, o en qué medida, una respuesta en esta situación 
de PTCL se traduce en un beneficio clínico. La respuesta del tumor no es un criterio de valoración 
de beneficio clínico per se y no se puede considerar un criterio de valoración sustituto establecido 
de los criterios de valoración importantes de beneficio clínico, como la SSP y la SG. Además, en el 
diseño de una sola rama del estudio fundamental (y en ausencia de una gran actividad) es difícil 
interpretar la SSP y la SG. 
Un problema relacionado es la interpretación de los resultados del estudio en términos de 
magnitud. Al carecer de recomendaciones de tratamiento generalmente aceptadas y de informes 
publicados de estudios aleatorizados de PTCL recidivante/resistente, no se dispone de ningún punto 
de referencia en el que basar el juicio de la respuesta. Asimismo, los resultados de otros estudios 
publicados de una sola rama con otros agentes tienen un valor muy limitado, principalmente 
debido al pequeño número de pacientes de las poblaciones de estudio, a menudo con entidades no 
comparables de linfoma de linfocitos T/citolíticos naturales. De un modo similar, por razones 
obvias, los datos de registro suponen una ayuda limitada y no se pueden utilizar para 
comparaciones directas. La comparación de los controles históricos presentada no es aceptable 
como prueba relevante de eficacia. Por tanto, sin una rama con fármaco comparador, la magnitud 
de la respuesta alcanzada con pralatrexato en el estudio PDX-008 no se puede evaluar desde un 
punto de vista crítico. Por consiguiente, la eficacia clínica de este agente no se puede considerar 
establecida en la indicación propuesta. 
La presente base de datos de seguridad, que incluye la experiencia de estudios realizados, así 
como la posterior a la comercialización, basta para poder caracterizar el perfil de toxicidad. La 
frecuencia global de los AA relacionados con el uso de pralatrexato fue alta. Los efectos 
secundarios más frecuentes fueron específicos de clase, previstos y tratables. Se observó una 
prevalencia elevada de mucositis. Se refirieron muertes relacionadas con el tratamiento con 
pralatrexato. El tratamiento con pralatrexato está asociado a un riesgo de reacciones 
dermatológicas graves y mortales que en la actualidad no se pueden predecir ni evitar. 
Como conclusión, no se han establecido los beneficios. En ausencia de beneficios establecidos, no 
se puede considerar establecida una relación riesgo/beneficio positiva. 
Tras las conclusiones científicas adoptadas por el CHMP el 19 de enero de 2012 de que Folotyn no 
podía aprobarse para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de linfocitos T periféricos 
(nodal, extranodal y leucémico/diseminado) en los que la enfermedad ha progresado tras al menos 
una terapia previa, ya que, en ausencia de beneficios establecidos, no se podía considerar 
establecida una relación riesgo/beneficio positiva, el solicitante presentó motivos detallados para la 
reevaluación de los motivos de la denegación. 
Motivos detallados para la reevaluación 
A petición del solicitante en el momento de la reevaluación, el CHMP reunió un Grupo Asesor 
Científico para Oncología con expertos para que expusieran sus opiniones sobre los motivos de la 
denegación del CHMP, teniendo en cuenta la respuesta del solicitante. 
El solicitante presentó por escrito y en una explicación oral los motivos por los que el dictamen 
emitido por el CHMP podría no haber considerado todos los datos en la situación clínica adecuada 
con el objetivo de evaluar los beneficios clínicos del pralatrexato en el contexto de enfermedad 
huérfana para la que no existe un tratamiento autorizado. El Solicitante proporcionó otros análisis 
de respaldo de la eficacia clínica del pralatrexato en la indicación propuesta. 
El solicitante destacó los siguientes motivos detallados a tener en cuenta durante la reevaluación. 
 
 
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Motivo 1 – La magnitud de la eficacia clínica del pralatrexato en el tratamiento de pacientes con 
PTCL que han sufrido progresióntras al menos una terapia previa (PTCL recidivante/resistente) se 
puede evaluar en base a los datos suministrados. Estos datos proporcionan suficiente evidencia 
para avalar la eficacia clínica del pralatrexato en base a: 
• Las características del mecanismo de acción único del pralatrexato han demostrado una 
actividad preferente en los linfomas de linfocitos T. 
• La eficacia clínica en el PTCL recidivante/resistente se ha demostrado en el estudio 
fundamental PDX-008 y en el estudio de soporte de fase 1/2 PDX-02-078. 
• La eficacia clínica del pralatrexato se demuestra en el estudio PDX-008 a través del índice 
de respuesta (29 % y 39 % según el revisor central y el investigador, respectivamente, con 
una mediana de la duración de la respuesta de 12,6 meses y una mediana de la duración 
de RC/RCnc de 44,2 meses), respuestas duraderas (59 % y 47 % de los pacientes que 
respondieron al tratamiento con > 6 y > 12 meses de respuesta, respectivamente) y los 
beneficios clínicos conseguidos a través de dichas respuestas, como los mejores resultados 
para los pacientes en comparación con su terapia inmediatamente anterior, donde los 
pacientes son sus propios controles. 
• La magnitud del beneficio de la eficacia clínica del pralatrexato se confirma también 
mediante comparaciones de la base de datos histórica y los análisis con controles 
equivalentes, en los que se demostró una supervivencia global (SG) mejor con pralatrexato 
(cociente de riesgos instantáneos de 0,39 [IC del 95 %: 0,26, 0,60] y la mediana de la SG 
de 19,0 meses para el pralatrexato frente a 5,8 meses para los controles equivalentes). 
Dado que la evolución natural de la enfermedad es bien conocida y está bien caracterizada, 
este enfoque debe considerarse adecuado para informar sobre la evaluación de la eficacia 
clínica. 
Motivo 2 – El PTCL es una enfermedad huérfana con una evolución clínica muy agresiva y en la UE 
no existe ninguna terapia aprobada específicamente para esta indicación; por tanto, el pralatrexato 
responde a un número importante de necesidades médicas no satisfechas. 
Motivo 3 – Un acceso inmediato del paciente por motivos de salud pública prima sobre riesgo 
inherente de las incertidumbres científicas que rodean a la evaluación de los beneficios. 
De acuerdo con el solicitante, el enfoque tomado para concluir una relación riesgo/beneficio 
positiva para el pralatrexato es coherente con los principios establecidos indicados en las 
directrices aplicables del CHMP, especialmente la “Directriz sobre la evaluación de medicamentos 
antineoplásicos en el hombre” y la “Directriz sobre ensayos clínicos en poblaciones pequeñas”. 
El CHMP evaluó todos los motivos detallados para la reevaluación y los argumentos presentados 
por el solicitante, y consideró las opiniones del Grupo Asesor Científico. 
Con respecto al Motivo 1, el CHMP mantuvo la opinión de que, sin una rama con fármaco 
comparador, la magnitud de la respuesta no se puede evaluar desde un punto de vista crítico. La 
actividad observada en términos del índice de respuesta no se puede considerar espectacular y no 
se ha demostrado si o en qué medida una respuesta se podría traducir en beneficios clínicos para 
este grupo de pacientes. 
 
 
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El solicitante presentó un análisis en el que el pralatrexato parece invertir la tendencia de 
disminución de la respuesta a sucesivas líneas de quimioterapia y de disminución de la mediana de 
la SSP. No obstante, este tipo de comparación no se puede considerar convincente para establecer 
la eficacia, ya que depende de suposiciones importantes, similar a una comparación histórica. 
El solicitante ha proporcionado análisis controlados históricos equivalentes, con comparaciones 
frente a los datos de SG. Los criterios especificados representan factores pronósticos clave, pero 
hay otras muchas posibles diferencias entre una población de ensayo clínico, que debe satisfacer 
una serie de criterios de inclusión/exclusión y las bases de datos históricas que incluirán un 
conjunto más amplio de pacientes. Los criterios de inclusión de un ensayo clínico podrían incluir 
una determinada esperanza de vida y estado funcional; los criterios de exclusión podrían incluir la 
presencia de otras neoplasias activas concurrentes, problemas cardíacos o hipertensión no 
controlada, VIH concurrente etc. Los sesgos introducidos por estas diferencias subyacentes no se 
incluirán en el análisis principal ni en los análisis de sensibilidad. 
El solicitante se ha servido de una revisión los datos médicos para determinar la comparabilidad de 
los grupos equivalentes, pero la posibilidad se sesgo sigue existiendo, ya que no se puede excluir la 
existencia de una disimilitud importante entre los grupos de tratamiento y control. Por ejemplo, no 
es posible determinar si se trató a los sujetos en una situación y de un modo similares (posibles 
diferencias en cumplimiento, tratamientos concomitantes y de soporte, idoneidad de la dosis y 
duración del tratamiento, estadio o gravedad de la enfermedad) y, por tanto, si los pares eran 
comparables, a excepción de las intervenciones que se están considerando. 
En general, los ensayos controlados externamente tienden a sobreestimar el efecto de las terapias 
de prueba y, a pesar de la magnitud del efecto descrito, la interpretación de que el pralatrexato 
mejoró la SG en comparación con los controles históricos equivalentes se puede considerar una 
hipótesis que solo se genera por los múltiples posibles sesgos que no se pueden excluir de forma 
convincente. 
Con respecto al Motivo 2, el CHMP reconoció que el PTCL es una enfermedad huérfana con una 
evolución clínica agresiva y un mal pronóstico. Actualmente no hay ninguna terapia aprobada en la 
UE específicamente para la indicación reivindicada y hay una necesidad médica no satisfecha. Por 
tanto, el comité acordó que existe una necesidad de nuevas terapias con una eficacia establecida 
en esta enfermedad. No obstante, los datos clínicos presentados para Folotyn no se consideran 
suficientes para informar una evaluación favorable de los riesgos y beneficios. Aunque actualmente 
no existe consenso sobre la terapia convencional para PTCL, los datos presentados no permiten 
extraer ninguna conclusión sobre la eficacia de Folotyn. Por tanto, sobre los argumentos 
presentados por el solicitante para el Motivo 3, el CHMP consideró que, dado que no se han 
demostrado los beneficios, la necesidad de un acceso inmediato no está justificada. 
En conclusión, tras la evaluación de los análisis proporcionados en respuesta a los motivos de la 
denegación, los datos presentados todavía se consideran insuficientes para establecer la eficacia de 
Folotyn en los pacientes con linfoma de linfocitos T periféricos (nodal, extranodal y 
leucémico/diseminado) que han sufrido progresión tras al menos una terapia previa. Por 
consiguiente, el CHMP ha mantenido su postura anterior de que la eficacia no se ha establecido. 
Motivos de la denegación 
Considerando: 
• En ausencia de beneficios establecidos, no se puede considerar establecida una relación 
riesgo/beneficio positiva. 
El CHMP opina que, conforme al artículo 12 del Reglamento (CE) Nº 726/2004, la eficacia del 
medicamento mencionado anteriormente no se ha demostrado ni adecuada ni suficientemente. 
 
 
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Por consiguiente, el CHMP ha recomendado la denegación de la concesión de la autorización de 
comercialización condicionada para Folotyn. 
 
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	Conclusiones científicas y motivos de la denegación presentados por la Agencia Europea de Medicamentos
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